W. Rivera M.

2011

Reduccin de cidos carboxlicos y sus derivados

Por: Wilbert Rivera Muoz wlbrtrivera@gmail.com

1. Reduccin de cidos carboxlicos

1.1. Reduccin con LiAlH4. El hidruro de litio y aluminio disuelto en un solvente aprtico como el Tetra Hidro Furano (THF), seguido de un tratamiento con agua acidulada, reduce a los cidos carboxlicos alifticos y/o aromticos a alcoholes primarios, con bastante facilidad y altos rendimientos.
COOH 1) LiAlH4, ter 2) H3O
+

OH

COOH COOH

1) LiAlH4, ter 2) H3O

+

OH HO

1.2. Reduccin con Diborano (B2H6) El diborano, tambin reduce selectivamente los carbonilos de los cidos carboxlicos alifticos y/o aromticos, antes que cualquier otro carbonilo (cetonas, aldehdos, etc) al correspondiente alcohol primario.
O COOH 2 (BH3) Diglima O OH

1.3. Aminacin reductiva de cidos pirvicos con NaBH3CN

O OH O N H NaBH3CN/MeOH, 25C O pH = 6 -8 N H NH2 OH

NH 4Br

O H O
O OH O

OH

NaBH3CN/MeOH, 25C NH 4Br pH = 6 -8 H2N O

OH

NaBH3CN/MeOH, 25C NH 4Br pH = 6 -8 NH2

OH

HO O

OH O

NaBH3CN/MeOH, 25C

NH 4Br pH = 6 -8

HO H2N

OH O

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O HO O
O OH O NaBH3CN/MeOH, 25C NH4Br pH = 6 -8 O H2N OH

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O OH NaBH3CN/MeOH, 25C NH4Br pH = 6 -8 HO H2N O O OH

1.4. Reduccin de cidos carboxlicos con NaBH4/BF3. Et2O El NaBH4 slo no puede reducir al grupo carboxlico, pero si se halla en presencia de un cido de Lewis, como por ejemplo el BF3, es capaz de reducir cuantitativamente el COOH al alcohol respectivo. Este sistema reductor no ataca a los grupos alquilo, -OH, -NO2, halgenos y OR. 1.5. Reduccin con AlH3 El cido carboxlico es reducido rpida y completamente por el AlH3 para formar un alcohol primario, en cambio grupos funcionales poco reactivos como los haluros no son atacados. Por lo tanto, esta diferencia puede aprovecharse, para reducir el grupo carboxilo en presencia de Cl haluros en una molcula, como se seala a continuacin:
O OH AlH3 89% Cl OH

1.5. Reduccin de cidos ,- insaturado carboxlicos 1.5.1. Catlisis con rutenio Los complejos de Rutenio con ligandos difosforano rgidos, con ngulos didricos grandes, son catalizadores altamente eficientes para la hidrogenacin asimtrica de cidos , -insaturados carboxlicos. X. Cheng, Q. Zhang, J.-H. Xie, L.-X. Wang, Q.-L. Zhou, Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44, 1118-1121.
COOR'' R R
1

0.25% catalizador R H2 ( 6 atm ) MeOH, r.t. 8 - 40 h

1

COOH R
1

Catalizador:
Ar' 2P (OAc) 2Ru Ar'2P

R: Aril, Alquil

R : alquil

Ar : 3,4,5 Me3C6H2 1.5.2. Catlisis con Iridio. Se ha observado una catlisis altamente eficiente del Iridio, en la hidrogenacin de cidos , insaturados carboxlicos en presencia de ligandos quirales de espiro-fosfino-oxazolina, con formacin de cidos carboxlicos quirales -sustituidos con enantioselectividades y reactividades excepcionalmente altos. S. Li, S.-F. Zhu, C.-M. Zhang, S. Song, Q.-L. Zhou, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 8584-8585. Catalizador:
COOH R R
1

H2 (6 atm) 0,25 - 1 mol% catalizador 0.5 eq. NEt3 Cs2CO 3 MeOH, r.t. 0.5 - 18 h R : Aril, alquil R : Alquil, fenil
1

COOH R R
1
BARF

O N
+

Ph

Ir(cod) PPh2

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1.6. Reduccin de steres

1.6.1. Reduccin Cataltica de steres La catlisis se efecta con con cromito de cobre. La hidrogenlisis (escisin con hidrgeno) de un ster, requie de condiciones ms severas que la hidrogenacin simple (adicin de hidrgeno) de un doble enlace carbono carbono. Se necesitan presiones y temperaturas elevadas. El catalizador de mayor uso es una mezcla de xidos denominada cromito de cobre, de composicin aproximada: CuO-CuCr2O4.
COOMe H2, CuO.CuCr 2O 4 8 OH alcohol lurico (1 - Dodecanol) 8 150C , 330 atm Laureato de metilo (Dodecanoato de metilo)

CH 3OH

1.6.2. Reduccin qumica de steres La reduccin qumica de steres se efecta con sodio metlico en alcohol, o ms comnmente, con hidruro de aluminio o hidruro de litio y aluminio. 1.6.2.1. Reduccin con AlH3 El hidruro de aluminio puede lograr la reduccin de un ster, transformndolo en un alcohol primario con buenos rendimientos, por otro lado se conoce que los grupos poco reactivos, como los halgenos y nitros, no son atacados por este hidruro, razn por la cual se pueden lograr las siguientes transformaciones:
Br COOEt AlH3 Br OH

OH

OH

NO 2 COOMe

AlH3 80%

NO 2 OH

1.6.2.2. Reduccin con LiAlH4 Esta es una de las reducciones ms importantes y corrientes de los steres, para transformarlos en alcoholes primarios, sus limitaciones relacionadas con el costo y la accin del reactivo sobre casi todos los grupos funcionales, excepto las insaturaciones, ha ocasionado la bsqueda de nuevas alternativas.
LiAlH4 12 COOEt H
+

OH 12 1 - Hexadecanol

COOMe 1) LiAlH4, ter 2) H3O

+

CH2OH

Palmitato de etilo (Hexadecanoato de etilo)

1.6.2.3. La reduccin de Bouveault-Blanc Este mtodo es un sustituto de bajo costo para la reduccin de los steres con el Hidruro de Litio y Aluminio (LAH), hasta hace poco el ms utilizado en la industria.

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O R OR
1

Este agente reductor de metal en disolucin tambin se relaciona con la reduccin de Birch.

Na EtOH R

OH

R OH

Sustrato

Producto
OH

Rend .%

Sustrato
COOEt

Producto

Rend.

%
OH

COOMe HO
HO

93
OH

MeO

98
MeO

COOEt

78
H2N
H2N

O O

OH OH

96

OH

COOEt

36
O 2N
COOMe F3 C

COOEt 6 C8 H17
COOEt

6 C8H17

OH

99

O 2N

OH

OH

64
MeO MeO

98

Ph

COOMe

Ph

OH

81

O O
OH

OH

96

Ph

COOEt

Ph

COOEt

99
C8 H17

COOEt 6

6 C8H17

OH

99

Tabla No 24.Reduccin de Bouveault-Blanc de steres con Na-SG

Una variante de esta reaccin utiliza el sodio metlico en un gel de slice (Na-SG) para la reduccin de steres alifticos distintos, conocida como la reduccin de Bouveault-Blanc. Los alcoholes primarios se preparan con un rendimiento excelente en condiciones suaves de reaccin. B. S. Bodnar, P. F. Vogt, J. Org. Chem., 2009, 74, 2598-2600.
O R OR
1

Na - SG (l) (15 eq. Na) 26 eq, MeOH (adicionado cada 5 min) THF, aprox 10C, 35 min R

OH

Na - SG(l) Sodio en silicagel 27.1 wt %

R : alquil, bencil

1.6.2.4. Reduccin con Borohidruro de cinc (Zn(BH4)2) Este reactivo se prepara a partir de la reaccin entre el cloruro de cinc y el NaBH4, segn se observa en la siguiente reaccin:
THF NaBH4 H B H
-

H Zn H

H H

H B
-

ZnCl 2

Los steres alifticos, as como los aromticos son reducidos al correspondiente alcohol, con rendimientos bastante altos.

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R y R: alquil, aril 1.6.2.5. Reduccin de steres con PMHS

RCOOR'

Zn(BH4)2/THF

RCH 2OH

R'OH

1) TBAF RCOOR' + PMHS 2) H MeOH

+

RCH2OH

RCOOR'

PMHS

Ti(OiPr) 4 THF

RCH2OSiR

TBAF NaOH

RCH2OH

1.6.2.6. Reduccin de steres con DIBAL-H La reduccin de estos grupos funcionales con hidruro de litio y aluminio (LiAlH4) no puede detenerse en la etapa de aldehdo y la reaccin proporciona alcoholes (en el caso de los steres) o aminas (en el caso de nitrilos y amidas). La reduccin de steres, amidas y nitrilos con hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) proporciona aldehdos. Lo anterior es posible, porque la reduccin con DIBAL-H proporciona un intermedio que no puede seguir reducindose. Dicho intermedio se hidroliza a aldehdo durante la finalizacin de la reaccin.
H O O O DIBAL - H Tolueno, - 60C H3 O O Al O
+

O O O DIBAL - H H N Al H3 O
+

O O

H CN O

N N O DIBAL - H Et2O H Al O H3 O
+

H O

1.6.3. Reduccin de steres a teres Una eficiente sntesis de teres asmetricos, se consigue por una desoxigenacin reductiva directa de los steres utilizando el sistema reductor cataltico: InBr3/Et2SiH. Este sencillo sistema cataltico es muy tolerante a varios grupos funcionales. (N.Sakai, T. Moriya, T. Konakahara, J. Org. Chem., 2007, 72, 5920-5922.)
O R R O
1

5 mol% InBr3 4 eq, Et3SiH CHCl 3, 60C, 1 - 6 h

R : alquil, bencil R : alquil, bencil

1

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Sustrato
O 2N O

t(h)

Sustrato
O H17 C8

t(h)

3
O
O Ph O

61

OMe

69

1
O

71

O
O

84

Br

6
OMe

82

Ph NH

n.r.

Tabla No 25 Reduccin de steres con InBr3/Et2SiH

1.6.4. Reduccin de cetosteres Una hidrosililacin leve, enatioselectiva de los cidos 3-oxo-3-arilpropinico u sus steres de etilo, utilizando difenilfosfina silano el reactivo quiral BINAM, de conformidad al siguiente esquema: El mecanismo de la reaccin, puede ser el siguiente:
InBr3

Et3SiH R R O
1

HInBr2

Et3SiBr

- InBr 2

RCOOR

HInBr2 Et3SiOSiEt3 R Et3SiH Et3SiOInBr2 Et3SiH OR

1

O R

InBr2
2

OR

catalizador

O Ar
-

O O

2 eq, Ph 2SiH 2 2 mol%, catalizador THF, 15C, 72 h

N Rh
5-

HO Ar
-

O O

O R = Me, Et

1.7. Reduccin de haluros de cido carboxlico (haluros de acilo y/o benzoilo)

1.7.1. Hidrogenacin con Catalizador de Lindlar El catalizador de Lindlar: (H2, Pd/BaCO3), es posible utilizar tambin en la reduccin de un haluro de cido:
O Cl H2, Pd/BaCO3 O H

b - Naftaldehdo - Naftaldehdo b

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1.7.2. Tris (trimetilsilil) silano El tris (trimetilsilil) silano reduce cloruros de cido a los hidrocarburos descarboxilados correspondientes, a travs de un mecanismo de reaccin en cadena de radicales libres.
RCOCl + (Me3Si)3SiH iniciador de radicales libres calor RHl + (Me3Si)3SiCl + CO

1.7.3. La reduccin de Rosenmund La hidrogenacin cataltica de cloruros de cido permite la formacin de aldehdos. En esta reaccin denominada reduccin de Rosenmund, el catalizador Pd debe ser envenenado, con BaSO4, porque el catalizador no tratado es muy reactivo y se pueden producir sobrereducciones. Alguno de los productos secundarios formados en la reaccin, pueden ser evitados si la misma se lleva a cabo en disolventes estrictamente anhidros.
O R Cl H2,Pd/BaSO4 R O H

HCl

El mecanismo de la reaccin puede explicarse con el siguiente esquema:

O R Cl H2 O O O R R OH Cl R O R R O R O O R O H2,Pd/BaSO4 - HCl R O H H2,Pd/BaSO4 - 2HCl R OH H2,Pd/BaSO4 - HCl O Cl R CH3

1.8. Reduccin de Amidas

1.8.1. Reduccin de amidas primarias Reduccin con LiAlH4 El carbonilo de la amida (primaria, secundaria o terciaria) es transformado en el respectivo metileno con el LiAlH4. Prcticamente es la nica reaccin donde el LiAlH4, produce esta transformacin, puesto que en la reduccin de los carbonilos de otros grupos funcionales, los transforma generalmente en alcoholes
O R NH2 1) LiAlH4/THF 2) H 3O
+

NH2

R: Puede ser un grupo alquilo o arilo En el mecanismo de la reduccin, se postula que el carbonilo, primero se transforma en un intermediario imina, que reaccionando con un segundo equivalente de LiAlH4, se transforma en la amina correspondiente. Reduccin con NaBH4/BF3 Et2O Bull Korean Chem. Soc. 2004, Vol 25, N3, pg. 407. La reduccin ms comn de las amidas, se la efecta con LiAlH4, pero debido al costo y el manejo especial de ste reactivo, se ha buscado, algunas alternativas de reduccin, como la de combinar NaBH4 con BF3 en ter como solvente.

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CONH 2 R R : -OH, -NO 2, -Halgenos, -OR NaBH4/BF3, Et2O R NH2

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1.8.2. Reduccin de amidas secundarias Las amidas secundarias, pueden reducirse de manera controlada a iminas, aldehdos y aminas, a baja presin y temperatura ambiente. El proceso incluye una activacin quimioselectiva de la amida secundaria con anhdrio triflico en presencia de 2 fluoropiridina
H R R O R R N H
1 1

65 a 99%

H control de la Reduccin R O 64 a 95%

R N H

71 a 95%

La amida electroflica activa, se puede reducir al iminio correspondiente utilizando trietilsilano, un reactivo barato, bastante inerte y disponible comercialmente. La imina puede ser aislada o ser fcilmente transformada en aldehdo en medio cido. La amina se puede obtener a travs de una aminacin reductora secuencial mediante la adicin de hidruro de ster de silano (ster de Hantzsch). Por otra parte, esta reduccin tolera varios grupos funcionales que suelen ser reactivos en condiciones reductoras y es muy selectivo para amidas secundarias. (J. Am. Chem Soc, 2010, 132(6), pp 1770 1771) Asimismo, el reductor LiAlH4, tambin transforma a las amidas secundarias en las respectivas aminas secundarias:
O NH 1) LiAlH4/Et2O 2) H 3O
+

NH

NH

1) LiAlH4/Et2O 2) H 3O
+

NH

1) LiAlH4/Et2O NHEt 2) H3O

+

H NHEt

Las lactamas (amidas secundarias cclicas) tambin son reducidas por el LiAlH4, a las aminas secundarias cclicas, sin que se produzca la apertura del anillo: 1.8.3. Reduccin de amidas terciarias

O 1) LiAlH4/Et2O NH 2) H3O
+

H NH

Aplicacin del Borohidruro de cinc: Zn(BH4)2 Una reduccin de amidas terciarias con (EtO)3SiH, catalizada por Zn(AcO)2 en tetrahidrofurano a 40C, muestra una quimioselectividad notable, la presencia de los grupos ster, ter, nitro, ciano,

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azo y los sustitutos ceto, en la estructura del sustrato no son afectado por este reactivo. Sntesis, 2010, 132, 1770 1771.
O R R N R
1 1

0.1 eq. Zn(AcO)2 3 eq. (EtO)3SiH THF, r..t. a 40C 22 h R R N R

1 1

R = Aril, alquil, vinil R = alquil

1

Sustrato RCONH2 RCONHR RCONR2 RCONR2 RCONH2 RCONR2 RCONH2

Reactivo Borano-THF, BMS Borano-THF, BMS Borano-THF, BMS Sia2BH Sia2BH 9-BBN 9-BBN

Producto RCH2NH2 RCH2NHR RCH2NR2 RCHO RCH2OH Para la desprotonacin

Tabla N 26. Reduccin de amidas con varios reactivos de boro.

Reduccin con el sistema: Zn(AcO)2/PhMe2SiH La reduccin de amidas terciarias, es bastante difcil, razn por la cual existen muy pocas opciones para lograrlo. En general se probaron con xitos moderados, los reductores LiAlH4, BH3 y otros hidruros, en condiciones drsticas y quimiosectividad dudosa.
O R N
2

Silanos R
1

N R
2

R 1 2 R , R : Alquil. heterocclico, alicclico. R : alquil, aril, heterocclico, alicclico Tolerancia de : ster, ter, nitro, ciano, azo y ceto sustituyentes

Zn(AcO) 2 como catalizador reflujo r.t. 40C

> 98%

Felizmente el trabajo de Beller et al. (Rostock Alemania), permiti superar las anteriores limitaciones, para ello utilizaron silanos como fuente de hidruro (PhSiH3, Ph2SiH2), siendo el de mayor rendimiento el (ETO)3SiH. Como catalizador seleccionado fue el acetato de cinc. Zn(AcO)2. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132(6) pp 1770 -1771 El protocolo implica la mezcla de Zn(AcO)2 (10% mol) y (ETO)3SiH (300% mol) en THF durante 30 min a temperatura ambiente. A continuacin, se aade la amida en THF y se agita el sistema de 20 a 30 h. Los rendimientos son superiores al 70%. La selectividad de este mtodo es excelente, pues, las cetonas, nitrilo, steres, nitro, y dobles enlaces (conjugados o n) son resistentes al sistema reductor. Reduccin con Ester de Hantzsch/ Tf2O La reduccin se produce en condiciones suaves y el sistema es tolerante con varios grupos funcionales, sealados en el anterior apartado.

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EtOOC O R R N R
2 1

2011
COOEt (HEH) 2.5 eqv . R Tf 2 O (1.1. equiv ) DCM N R
2

Me

Me

Reduccin con LiAlH4/THF

Est claro, que los rendimientos, de esta reduccin no alcanzan los que se obtienen con los silanos, sin embargo, es uno de los mtodos ms utilizados.
O
O NEt 2 1) LiAlH4/THF 2) H 3O
+

H 1) LiAlH4/THF N 2) H 3O
+

H N

H NEt 2

10