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UNIVERS IDA D DEL ZULIA FACULTA D DE MEDICIN A ESCUELA DE MEDICINA CTEDRA DE FARMACOLOGA Junio 201 2

FARMACOS ANTIPALUDICOS
El paludismo, o malaria, es una enfermedad potencialmente mortal (en particular la causada por P. falciparum ) causada por parsitos que se transmiten al ser humano por la picadura de mosquitos infectados, constituyendo la enfermedad parasitaria ms devastadora a nivel mundial. Segn el Informe mundial sobre el paludismo (2011), en 2010 hubo 216 millones de casos y se produjeron unas 655.000 defunciones, la mayora de los fallecimientos fueron de nios que vivan en frica. El paludismo es una enfermedad prevenible y curable, pero la resistencia a los frmacos antipaldicos se ha propagado con gran rapidez, y ha socavado los esfuerzos por controlar la enfermedad. En nuestro pas, en los estados Sucre, Bolvar y Amazonas se encuentran el 90% de los casos reportados. BIOLOGA DE LA INFECCIN MALRICA . La Malaria o Paludismo humano es una enfermedad parasitaria causada por cuatro especies de protozoarios intracelulares del gnero Plasmodium (vivax, ovale, malariae, falciparum ) de las cuales la especie ms peligrosa es el P. falciparum ya que produce la forma aguda de la enfermedad rpidamente fulminante. P. vivax produce una forma ms leve (especie ms frecuente en nuestro medio, 83%), P. ovale produce una forma semejante a la de P. vivax pero menos intensa, y P. malariae por lo regular causa una infeccin indolente ms frecuente en zonas tropicales. Clnicamente se presentan con fiebre, escalofros, cefalea, mialgias, malestar general y sntomas gastrointestinales. Cabe destacar que existe una quinta especie P. knowlesi , patgena principalmente en monos, pero en los ltimos aos se ha reconocido como causa de enfermedad en humanos en algunas zonas de Asia suroriental. Los humanos se infectan comnmente por Esporozoitos inoculados con la picadura de mosquitos femeninos del gnero Anopheles . Estos parsitos llegan rpidamente a la circulacin, localizndose en los hepatocitos, donde se transforman, multiplican y desarrollan en esquizontes tisulares. Este estado o Fase Preeritroctica o Exoeritroctica puede durar de 5 a 16 das dependiendo de la especie de Plasmodium , y es asintomtica. El esquizonte tisular se rompe, cada uno liberando miles de merozoitos, lo cuales entran a la circulacin, invaden los eritrocitos e inician la Fase Eritroctica o el Ciclo de Infeccin. Una vez que los esquizontes tisulares se convierten en infeccin por P. falciparum y P. malariae no quedan formas parasitarias en el hgado (cediendo la infeccin heptica en forma espontnea en menos de 4 semanas). Pero en las infecciones por P. vivax y ovale, algunas formas parasitarias tisulares persisten (hipnozoitos) y son causantes de recurrencias de infeccin eritroctica meses y aos despus del ataque primario. En los eritrocitos la mayora de los parsitos se desarrollan asexualmente para formar trofozoitos y posteriormente esquizontes maduros. Los eritrocitos cargados con esquizontes eritrocticos se rompen liberando cada uno de 6 hasta 24 merozoitos, dependiendo de la especie de Plasmodium . Es este proceso el que produce el ataque febril clnico. Los merozoitos liberados invaden ms eritrocitos para continuar el ciclo, el cual contina hasta la muerte del husped, modulacin por drogas o adquisicin de inmunidad. La periodicidad de la parasitemia y la manifestacin clnica febril depende del tiempo esquizognico de la generacin de parsitos eritrocticos. Para P. falciparum , ovale y vivax toma 48 horas para completar el ciclo esquizognico eritroctico, la ruptura sincrnica de los eritrocitos infectados y la liberacin de merozoitos a la circulacin originan el ataque febril tpico en los das 1 y 3, de all la designacin de fiebre terciana. Para P. malariae este proceso requiere 72 horas, resultando en episodios febriles los das 1 y 4 o fiebre cuartana. Algunas formas eritrocticas se diferencian en formas sexuales o gametocitos. Luego de la ingestin por el mosquito de sangre humana infectada, ocurre la gametognesis y fertilizacin en el intestino del mosquito, originando el Cigoto que se desarrolla en la pared intestinal como ooquiste, el cual origina el esporozoito infectante que invade las glndulas salivales del mosquito. (Ver grfico)

Ciclo evolutivo del Plasmodium

CLASIFICACIN DE LOS AGENTES ANTIMALRICOS

Las drogas antipaldicas se pueden categorizar segn la fase del parsito que ellas afectan en: ESQUIZON TIC IDA S TIS U LA RES o HS TICOS : eliminan las formas hepticas, ESQUIZON TIC IDA S SAN GUNEOS : actan sobre los parsitos eritrocticos, GAMETOCIDA S : destruyen las etapas sexuales e impiden la transmisin a los mosquitos. Asimismo, se pueden categorizar segn su correspondiente objetivo, sea para profilaxis o para tratamiento. La utilidad de los antipaldicos en la profilaxis o teraputica depende de su farmacocintica e inocuidad. Por ejemplo, la quinina y primaquina tienen semividas breves y efectos txicos comunes, por ello se reservan para tratar infecciones establecidas y no como profilaxis para viajero sano. Por el contrario, la cloroquina es relativamente inocua y con una semivida prolongada, lo cual es un factor cmodo para administrarla con fin profilctico, adems de su uso teraputico. Los perfiles de actividad clnicamente tiles pertenecen a tres clases generales: CLA SE I: no son seguros contra las etapas primarias o hepticas latentes, ni contra los gametocitos de P. falciparum . Su accin se dirige contra las formas eritrocticas asexuales. Los frmacos en cuestin tratan o evitan el paludismo sintomtico clnico. Cuando se utilicen con fin profilctico deben ser administrados durante varias semanas despus de la exposicin, hasta que los parsitos terminen su fase heptica y se tornen susceptibles al tratamiento. CLA SE II: Actan no solo sobre las formas eritrocticas asexuales, sino tambin contra las etapas hepticas primarias de P. falciparum . Dicha actividad disminuye (en varios das) el perodo necesario para la profilaxis luego de la exposicin. CLA SE III: La PRIMAQUINA tiene la singularidad de su espectro de actividad que incluye eficacia contra las etapas primarias y latentes en hgado, y tambin contra gametocitos. Este frmaco no tiene cabida en el tratamiento del paludismo sintomtico, se utiliza para erradicar los hipnozoitos de P. vivax y ovale, que son los que causan las infecciones recidivantes.

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EFECTO DEL FARMACO SOBRE LA VIABILIDAD DEL PARASITO FORMAS HEPATICAS FORMAS SANGUINEAS ESPOROZOITO PRIMARIA HIPNOZOITO ASEXUALES GAMETOCITOS + + + + + + + + + + + + +/+/+/+

GRUPO FARMACO 1 Artemisininas Cloroquina Mefloquina Quinina/Quinidina Pirimetamina Sulfadoxina Tetraciclina 2 3 Proguanilo/ Atovacuona Primaquina

Conceptos bsicos: Cura cl nica : Los frmacos curan el ataque clnico porque eliminan las formas asexuadas del parsito, ya que se comportan como esquizonticidas sanguneos: CLOROQUINA, QUININA, PIRIMETAMINA, MEFLOQUINA, DERIVADOS DE LA ARTEMISININA, PROGUANILO. Cura Radical : Pretenden suprimir tanto las formas asexuadas sanguneas como tisulares. En el caso de P. falciparum y malariae basta con un esquizonticida sanguneo ya que las formas exoeritrocticas terminan por desaparecer, pero en la infeccin por P. vivax y ovale la eliminacin de hipnozoitos requiere la administracin de un esquizonticida tisular: PRIMAQUINA. Profi l a x i s cl nica : Se lleva a cabo por los mismos frmacos que producen cura clnica, siempre que se administren antes, durante y despus de un posible contacto. Profi l a x i s causal : Se emplean los esquizonticidas tisulares que actan sobre las formas primarias hepticas; de este modo se evita la posterior invasin de los hemates y transmisin ulterior a los mosquitos. Se emplean PROGUANILO y PRIMAQUINA. Gametocidas : Destruyen las formas sexuadas eritrocticas. Tienen esta actividad la PRIMAQUINA, sobre todo frente a P. falciparum , y CLOROQUINA y QUININA frente a P. vivax y malariae . Los frmacos antipaldicos siguen siendo una de las herramientas ms poderosas para el tratamiento y control del paludismo, reduciendo la morbi-mortalidad y previniendo su transmisin, al disminuir el reservorio del parsito. Uno de los mayores desafos para el tratamiento del paludismo es el desarrollo de resistencia a los frmacos antipaldicos por parte del parsito. Varios medicamentos ampliamente utilizados en los ltimos aos en programas de erradicacin de paludismo, como cloroquina y ms recientemente sulfadoxina-pirimetamina y mefloquina, son ahora ineficaces para el tratamiento del paludismo en muchas partes del mundo, por el desarrollo de resistencia a la accin de los mismos, en particular en los casos de paludismo por P. falciparum . Los medicamentos antipaldicos ms eficaces actualmente son las combinaciones que contienen un medicamento derivado de la artemisinina asociado a otro medicamento antipaldico, lo que ha permitido retardar la aparicin y propagacin de resistencia a dichos frmacos. Sin embargo, ya existen estudios que han confirmado aumento en las tasas de fracaso de este tipo de combinacin en Asia. Asimismo, cabe destacar, que la lucha antivectorial es el medio principal de reducir la transmisin del paludismo en la comunidad. Se trata de la nica intervencin que puede reducir la transmisin de niveles muy elevados a niveles cercanos a cero. A nivel individual, la proteccin personal contra las picaduras de los mosquitos es la primera lnea de defensa en la prevencin del paludismo.

4 CLOROQUINA
Es una 4-aminoquinolina ampliamente utilizada en el tratamiento y prevencin del paludismo. El desarrollo de resistencia a este frmaco, ampliamente extendida a nivel mundial, ha hecho que sea poco til en infecciones por P. falciparum en la mayora de los pases. Sin embargo, en la actualidad, sigue siendo tratamiento de primera eleccin para infecciones por P. vivax, ovale y malariae , y en casos de P. falciparum en aquellas zonas donde se reportan cepas sensibles a ella. Posee actividad amebicida (tisular) y antiinflamatoria. Es un esquizonticida sanguneo, eficaz contra las formas eritrocticas de P vivax, malariae, ovale y falciparum (cepas sensibles), por lo que se utiliza como profilaxis y tratamiento en dichos casos. Tiene accin gametocida sobre las tres primeras especies pero no sobre falciparum , no tiene accin sobre la forma hepticas primarias, ni latentes (P. vivax y ovale) por lo que no produce cura radical. Mecan i s mo de Accin : Se identifican diversos mecanismos a travs de los cuales la cloroquina mata al Plasmodium : a) Lesin mediada por el Hem acumulado: la cloroquina ingresa en los eritrocitos e interfiere con la accin de una enzima que es esencial para la supervivencia del parsito. Los parsitos, en sus vacuolas digestivas cidas, digieren la Hb de los eritrocitos para obtener aminocidos esenciales y el Fe que necesitan. Este proceso libera radicales libres y de Hemo (ferriprotoporfirina IX) como productos secundarios altamente reactivos, txicos para el parsito. Con la participacin de protenas (sintetizadas por el parsito) el hemo es secuestrado en forma de un pigmento paldico no reactivo insoluble llamado hemozona. La Cloroquina se concentra en las vacuolas digestivas de los plasmodios susceptibles, sitio en donde se une al hemo liberado de la degradacin de la Hb, interrumpiendo el secuestro de dicha molcula. La incapacidad de inactivar al hemo y la mayor toxicidad de los complejos cloroquina-hemo formados, destruye los parsitos por dao oxidativo de la membrana, y posiblemente intervencin de otras biomolculas de suma importancia. b) Alcalinizacin de la vacuola digestiva lo que conlleva a la incapacidad del parsito para efectuar la digestin de la Hb. c) Disminucin de la sntesis de ADN en el interior del parsito al alterar la estructura terciaria del cido nucleico. La resistencia a la cloroquina se ha relacionado con cambios genticos en los transportadores que reducen las concentraciones de cloroquina en la vacuola digestiva del parsito, que es su sitio principal de accin. La cloroquina y la hidroxicloroquina (la cual difiere solo por la sustitucin de un grupo hidroxietil por un etil en el aminonitrgeno terciario de la cadena lateral de la cloroquina) se utilizan adems en el tratamiento de enfermedades reumticas. El mecanismo de accin de estas drogas, implicado para este fin, no est completamente dilucidado. Se ha propuesto que tanto la cloroquina como la hidroxicloroquina incrementan el pH en las vacuolas intracelulares y alteran el proceso de degradacin de protenas por las hidrolasas cidas en los lisosomas, el ensamblaje de macromolculas en los endosomas y las modificaciones post-traslacionales de protenas en el aparato de Golgi, todo lo cual conduce a una interferencia con el procesamiento antignico en los macrfagos y otras clulas presentadoras de antgenos. Los compartimentos citoplasmticos cidos se requieren para que la protena antignica sea digerida y se acople con las cadenas alfa y beta del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) de clase II. Como resultado disminuyen la formacin de complejos de protenas del CMH y los pptidos antignicos que se requieren para estimular a los linfocitos T CD4+, producindose una disminucin en la respuesta inmune contra autoantgenos. Far ma coci n t i ca : Se absorbe bien en el tracto gastrointestinal y rpidamente despus de la aplicacin IM y SC. Es mejor evitar la administracin EV, pero si no se dispone de otro frmaco para uso parenteral cuando se amerite, debe aplicarse en goteo lento y en pequeas dosis para evitar efectos adversos. Se distribuye lentamente en un gran volumen aparente, debido a la amplia acumulacin en tejidos, particularmente hgado, bazo, rin, pulmn, tejidos poseedores de melanina, cerebro y mdula espinal. Se une en un 60% a protenas plasmticas. Se metaboliza a nivel heptico dando algunos metabolitos con

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actividad antipaldica: desetilcloroquina y bidesetilcloroquina. Se excreta lentamente por va renal en un 50%, aumentando su excrecin cuando se acidifica la orina. Su media vida de eliminacin vara de 30 a 60 da, siendo posible detectar pequeas fracciones del medicamento en orina aos despus del tratamiento. La dosis debe ajustarse en pacientes con insuficiencia renal. Usos: Su utilidad ha disminuido en zonas donde han surgido cepas de P. falciparum resistentes. Si el paciente no mejora al segundo da de tratamiento, hay que sospechar la presencia de cepas resistentes y emprender la administracin de otro esquizonticida sanguneo de accin rpida. Es muy eficaz en la profilaxis y el tratamiento de ataques agudos de paludismo causados por P. vivax, ovale y malariae ya que controla rpidamente la parasitemia y los sntomas clnicos. Para evitar recidivas por P. vivax y ovale se debe administrar con primaquina, o se reserva el uso de esta ltima hasta que la persona salga del rea endmica. til como amebicida tisular, reservndose su uso a las formas graves de amibiasis. Tiene eficacia clnica en AR, LES, lupus discoide, sarcoidosis, etc. Efectos Adver sos : A dosis adecuadas es una droga bastante segura. Sin embargo su margen de seguridad es estrecho, y es muy peligrosa en sobredosis. Se utilizan dosis ms altas de cloroquina para el tratamiento de enfermedades reumticas (LES, AR) que para el tratamiento de paludismo, por lo que los efectos adversos se observan ms frecuentemente en el primero caso. Los efectos txicos agudos aparecen principalmente cuando se administran rpidamente por va endovenosa y a dosis altas, y son fundamentalmente cardiovasculares (hipotensin, anormalidades electrocardiogrficas, supresin de la funcin miocrdica y posible paro cardiaco) y en el SNC (confusin, convulsiones y coma). Dosis orales utilizadas en el tratamiento del paludismo pueden causar malestar gastrointestinal, cefalea, trastornos visuales, urticaria y prurito (ms a menudo en personas de piel oscura). La administracin prolongada de altas dosis, como las que se utilizan para tratar enfermedades reumticas, puede causar ototoxicidad irreversible, retinopata, neuropata perifrica, miopata txica, cardiopata y trastornos neuropsiquitricos. Se prefiere utilizar la hidroxiclroroquina para tratar la AR y el LES, porque ante la necesidad de usar dosis altas puede causar menores efectos txicos en los ojos que cloroquina. Infrecuente (casos aislados): hemlisis en personas con deficiencia de G6PD. Precauc ion es : No se recomienda su uso en personas epilpticas o con miastenia gravis, ni en pacientes con psoriasis en quienes puede desencadenar ataques agudos. Se debe utilizar con cautela en pacientes con hepatopatas, o con trastornos gastrointestinales, del SNC y hemticos graves. Su dosis debe ajustarse en casos de IR. Los agentes acidificantes de orina aumentan la excrecin del medicamento. No administrar junto con mefloquina ya que incrementa el riesgo de crisis convulsivas. Aumenta el riesgo de arritmias ventriculares por coadministracin con amiodarona o halofantrina. Incrementa los niveles plasmticos de digoxina y ciclosporina aumentando el riesgo de efectos txicos. La cloroquina es un frmaco generalmente seguro durante el embarazo, aunque se han demostrado casos de ototoxicidad y retinopata. Durante el embarazo se necesita mayor dosis del frmaco, ya que su aclaramiento es mayor. La hidroxicloroquina es segura durante el embarazo.

QUININA
Deriva del polvo de la corteza de un rbol llamado cinchona, un remedio tradicional para las fiebres intermitentes en Suramrica, purificado de la corteza de dicho arbol en 1820. La quinidina, estereoismero dextrorrotatorio de la quinina, tiene la misma eficacia (por va parenteral) que la quinina en el tratamiento del paludismo grave por P. falciparum . Tiene accin contra formas eritrocticas asexuales, siendo un esquizonticida sanguneo de accin rpida contra las cuatros especies, no tiene accin sobre formas hepticas. Tiene accin gametocida sobre P. vivax y ovale, no sobre falciparum . Como droga profilctica y teraputica la quinina es ms txica y menos efectiva que la cloroquina, sin embargo la droga es particularmente til en el tratamiento de la enfermedad por P. falciparum cloroquina-resistente en cuyo caso puede combinarse con otros medicamentos con accin antipaldica, por ejemplo con antibiticos como clindamicina, doxiciclina, etc.

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Mecan i s mo de Accin : Igual a la CLOROQUINA Far ma coci n t i ca : Se absorbe rpidamente despus de administracin oral o intramuscular. Alcanza su pico mximo a las 3 horas, y su vida media de eliminacin es de 11 a 18 horas. Alta unin a protenas plasmticas. Se metaboliza ampliamente en el hgado. Excrecin renal, la alcalinizacin de la orina disminuye su excrecin. Amplia distribucin, atraviesa placenta siendo txica para el feto, atraviesa poco BHE. La quinidina tiene una vida media ms breve. Usos: El diclorhidrato de quinina es el tratamiento de eleccin para el paludismo grave por P. falciparum , se debe administrar en forma lenta por va EV, aunque tambin se puede administrar por va IM. Tan pronto como el paciente mejore, y pueda tolerar la va oral, el tratamiento debe cambiarse a quinina por va oral. El artemeter IM constituye una alternativa para esta indicacin. El sulfato de quinina (VO) se utiliza en el tratamiento del paludismo no complicado por P. falciparum (siempre que la infeccin se haya adquirido en una zona con resistencia documentada a la cloroquina), utilizndose por lo general con un segundo frmaco (doxiciclina o clindamicina) para reducir la duracin del uso de quinina y as limitar su toxicidad. La quinina es menos eficaz que la cloroquina contra las otras especies y es ms txica, por lo que no se utiliza en dichos casos. Por lo general no se utiliza en la quimioprofilaxis por su toxicidad y vida media breve. Efectos adve rsos : El frmaco a dosis teraputicas origina tres efectos adversos: cinchonismo (quininismo), hipoglicemia e hipotensin. Surgen con frecuencia las formas leves del cinchonismo: tinnitus, incapacidad de percibir sonidos de tono alto, perturbaciones visuales, cefalea, disforia, nuseas, vmitos e hipotensin postural que desaparecen poco despus de terminado el tratamiento. La afectacin del octavo par se traduce en tinnitus, disminucin de la capacidad auditiva y vrtigo, la afectacin visual consiste en visin borrosa, trastorno en la percepcin de colores, fotofobia, diplopa, escotomas, alteracin de campos visuales, hasta incluso ceguera. En raras ocasiones aparecen reacciones alrgicas (asma, prurito, urticaria) y hematolgicas (hemlisis, prpura trombocitopnica, agranulocitosis). Tanto quinina como quinidina aun a dosis teraputicas pueden causar hiperinsulinemia e hipoglicemia severa, debido a su poderosa estimulacin de las clulas beta del pncreas; esto representa un problema especial en las embarazadas que tiene mayor sensibilidad a la insulina. Asimismo la quinina puede estimular las contracciones uterinas sobretodo en el tercer trimestre de embarazo, sin embargo este efecto es leve y la quinina sigue siendo frmaco de eleccin en el tratamiento del paludismo grave en embarazadas. La hipotensin es ms rara y ms grave, por lo general depende de la administracin EV en forma rpida. En casos raros puede causar hemlisis masiva, hemoglobinemia y hemoglobinuria, que culmina en anuria, insuficiencia renal y muerte. Puede causar hemlisis menos intensa en pacientes con deficiencia de glucosa 6-Fosfato deshidrogenasa. Alarga el perodo refractario a nivel del msculo estriado disminuyendo su respuesta a estmulos, antagoniza las acciones de inhibidores de acetilcolinesterasas, por lo que est contraindicada en pacientes con miastenia gravis ya que en ellos puede producir disfagia e insuficiencia respiratoria grave. Rara vez causa complicaciones cardiovasculares, salvo se excedan las dosis; puede ocasionar prolongacin del QT. La sobredosis aguda puede ocasionar arritmias graves. Las soluciones parenterales son muy irritantes; puede ocasionar abscesos en los sitios de inyeccin IM, y tromboflebitis cuando se administra por va EV Precauc ion es : Se debe suspender su uso si aparecen signos de cinchonismo grave, hemlisis o hipersensibilidad. Se debe evitar su uso en pacientes con problemas visuales o auditivos subyacentes, y con precaucin en pacientes con patologas cardacas. Contraindicado su uso en pacientes con miastenia gravis. No se debe administrar concomitantemente con mefloquina, ni en pacientes que la hayan recibido recientemente. Aumenta las concentraciones de warfarina y digoxina. Debe reducirse la dosis en pacientes con IR. Intensifica el efecto de bloqueadores neuromusculares y antagoniza la accin de los inhibidores de acetilcolinesterasa. Su absorcin se reduce con el uso de anticidos que contienen aluminio.

ARTEMISININA Y SUS DERIVADOS

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La Artemisinina es un endoperxido derivados de la planta Artemisia annua, conocida popularmente como qing hao, planta originaria de China que es utilizada desde hace siglos como antipirtico. De dicha planta se obtuvo el derivado antimalrico: qinghaosu o artemisinina en 1972, del cual se han desarrollado derivados sintticos con mayor actividad antimalrica, de mayor potencia y biodisponibilidad, que han sustituido a la artemisinina: ARTESUNATO, ARTEMETER Y DIHIDROARTEMISININA. Son esquizonticidas sanguneos de accin rpida. Actan sobre formas exoeritrocticas asexuales de P. vivax y falciparum , teniendo una potencia mayor (10 a 100 veces ms que otros antipaldicos), la sensibilidad a estos frmacos aumenta paradjicamente en parsitos resistentes a la cloroquina. Tienen actividad gametocida, pero no tienen accin sobre las formas hepticas. Mecan is mo de accin: Su actividad antipaldica se debe a la rotura del puente endoperxido, provocada por el Fe en la vacuola alimenticia del parsito, con la consiguiente produccin de radicales libres orgnicos. La artemisinina interacta con el hemo de los parsitos, actuando el Fe del hemo como catalizador. Los radicales libres formados se fijan despus a las protenas de membrana conllevando a la destruccin del parsito. Tambin se ha descrito que inhibe una ATPasa de calcio del parsito. Far ma coci n t i ca : artesunato y artemeter son convertidos en vivo en dihidroartemisinina y el efecto antimalrico de los primeros depende en su mayor parte de la accin de este ltimo, cuya vida media es de 1 a 2 horas. Administracin: se utilizan por varias vas: oral (dihidroartemisinina, artemeter, artesunato) absorbindose de forma incompleta, intramuscular (artemeter y artesunato), endovenosa (artesunato) y rectal (artesunato). Distribucin: Alcanza concentraciones plasmticas elevadas desde minutos a horas, dependiendo del frmaco y de la va de administracin; es variable su unin a las protenas plasmticas. Metabolismo heptico, por el cual artemeter y artesunato se convierten en dihidroartemisinina. Excrecin Renal (metabolito principal un glucurnido). Usos terapu ti cos: Dada su actividad rpida y potente, incluso contra parsitos resistentes a mltiples frmacos, las artemisininas son tiles para el tratamiento inicial de infecciones graves por P. falciparum, teniendo el artemeter (IM) una eficacia equivalente a la de la quinina. Los frmacos de este grupo por lo general no se utilizan solos sino combinados, para mejorar la eficacia y evitar la aparicin de resistencia; adems la adicin de otros frmacos antipaldicos (de vida media ms prolongada) ayuda a contrarrestar el desarrollo de recadas con el uso de artemisininas solas, cuya tasa es alta debido a sus vidas medias cortas. El artesunato es muy til en combinacin con otros antipaldicos como tratamiento de primera lnea para el paludismo no complicado por P. falciparum (cloroquina resistente), en diferentes regiones de frica, Asia y Amrica del Sur, incluyendo nuestro pas. Algunas de las combinaciones a base de artemisininas son: artesunato-pirimetamina-sulfadoxina, artesunato-mefloquina, artemeter-lumefantrina, dihidroartemisininapiperaquina. No deben utilizarse en profilaxis, dada su vida media breve, por su poca confiabilidad teraputica cuando se utilizan solos y porque se desconoce su inocuidad en personas sanas. Efectos adver sos: Bien tolerado en seres humanos. Algunos efectos adversos reportados son: nuseas, vmitos, diarrea, mareos. Infrecuentes: neutropenia, anemia, hemlisis, aumento de transaminasas. En animales: efectos neurotxicos irreversibles (con dosis muy altas), embriotoxicidad (en humanos no se ha observado elevacin de riesgo de anomalas congnitas, mortinatos ni abortos). La OMS recomienda el uso de las combinaciones durante el 2do y 3er trimestre de embarazo. En caso de paludismo grave o complicado puede utilizarse artesunato IV en el 1er trimestre de embarazo.

MEFLOQUINA

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Es un esquizonticida sanguneo contra P. falciparum y P. vivax , no tiene accin sobre formas hepticas tempranas y ni latentes, ni sobre gametocitos. Mecan i s mo de accin : No se conoce el mecanismo de accin exacto, pero aparentemente daa la membrana plasmtica del parsito, al formar un complejo con la ferriprotoporfirina IX (producto de la degradacin de la hemoglobina generada por el plasmodio), que resulta txico para el parsito (mecanismo similar al de la cloroquina). Far ma coci n t i ca : Se absorbe bien luego de su administracin oral mejorando su absorcin con la ingesta de alimentos, amplia distribucin en los tejidos, se concentra en hgado y pulmn. Alta unin a protenas (98%). Vida media larga de 17-20 das debido a su concentracin en los tejidos y a la recirculacin continua por los sistemas enterohepticos, lo que permite su administracin semanal con fines profilcticos. Va principal de eliminacin: las heces, solo un 10% se elimina por orina, como droga original. Usos: Eficaz en la quimioprofilaxis contra la mayor parte de las cepas de P. falciparum y, tal vez, contra todos los parsitos que causan paludismo en humanos (excepto en aquellas zonas donde no hay resistencia a la cloroquina, donde se prefiere esta ltima). Eficaz para el tratamiento del paludismo no complicado por P. falciparum , en cuyo caso la combinacin ARTESUNATO+MEFLOQUINA ha demostrado una excelente eficacia, siendo tratamiento de primera lnea en muchos pases, incluyendo el nuestro. Efectos adve rsos : A las dosis que se utiliza como quimioprofilctico (dosis semanales) puede producir nuseas, vmitos, mareos, trastornos del sueo y de la conducta, epigastralgia, diarrea, cefalea y exantema. Tambin se ha descrito leucocitosis, trombocitopenia y aumento de transaminasas. A dosis teraputicas surgen con mayor frecuencia los efectos ya descritos, adems son mucho ms frecuentes los sntomas neuropsiquitricos: depresin, confusin, psicosis aguda, convulsiones, disminucin del nivel de la conciencia, vrtigo incapacitante. Puede modificar la conduccin cardaca, induciendo la aparicin de arritmias y bradicardia. Precauc ion es : Su uso est contraindicado en personas con antecedentes de epilepsia, trastornos psiquitricos, arritmias y defectos en la conduccin cardaca. No se debe administrar simultneamente con quinina, quinidina o bloqueadores beta, porque puede producir anormalidades ECG y paro cardaco. No esta totalmente establecida su inocuidad en el embarazo, los datos disponibles indican que la mefloquina es segura durante todo el embarazo, aunque es limitada la experiencia en el 1er trimestre y se evita durante en ese perodo. Debe suspenderse el uso de mefloquina si aparecen sntomas neuropsiquitricos importantes. No se debe utilizar en individuos cuyas ocupaciones exigen gran destreza.

LUMEFANTRINA
Se comercializa slo en combinacin con una dosis fija de artemeter, que en la actualidad es tratamiento de primera eleccin para el paludismo no complicado por P. falciparum en muchos pases de frica, siendo tratamiento de segunda lnea, para dicho fin, en nuestro pas. Dicha combinacin es muy eficaz cuando se administra dos veces al da por tres das. Far ma coci n t i ca : Administracin oral, absorcin variable, mejora cuando se toma con los alimentos grasos. Vida media: 4,5h. Efectos adve r sos : La combinacin ARTEMETER+LUMEFANTRINA es muy bien tolerada. Los efectos adversos ms frecuentes son: trastornos GI, cefalea, mareos, exantema y prurito. Puede producir prolongacin del intervalo QT, pero no conlleva a riesgo de aparicin de arritmias peligrosas. Su uso est contraindicado en el embarazo.

PRIMAQUINA

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Erradica las formas exoeritrocticas primarias de todas las especies (esquizontes tisulares primarios), predominantemente P. falciparum y P. vivax, y las formas exoeritrocticas secundarias (esquizontes tisulares secundarios) de P. vivax y ovale (cura radical). Asimismo destruye en sangre todas las formas sexuales o gametocitos de las cuatro especies (en particular P. falciparum ), interrumpiendo la transmisin de la enfermedad. Mecan i s mo de Accin: No se conoce bien, se cree que puede ser convertida a un compuesto electrofilico, que origina radicales libres que interfieren con el transporte de electrones en el parsito. Far ma coci n t i ca : Se administra slo por va oral debido a que por va parenteral causa hipotensin severa. Se absorbe bien por va oral, con niveles mximos a las 3 horas y vida media de eliminacin de 6 horas. Su volumen de distribucin es varias veces el del agua corporal total, pero slo una pequea cantidad se fija a tejidos. Se metaboliza rpidamente y se excreta por orina. Sus principales metabolitos tienen menos potencia antipaldica pero mayor potencial para provocar hemlisis que el compuesto original. Usos terap ut icos : Se usa primordialmente en la profilaxis terminal y cura radical de paludismo (recidivante) por P. vivax y P. ovale, dada su gran actividad contra las formas hepticas latentes de dichas especies. Se administra junto a un esquizonticida sanguneo para erradicar las etapas eritrocticas y aminorar la posibilidad de que surja resistencia a los frmacos. En la profilaxis terminal, los regimenes con primaquina son iniciados poco antes o inmediatamente despus de que la persona abandona un rea endmica. Su uso en la quimioprofilaxis ha sido estudiado, observndose proteccin contra paludismo por P. falciparum y P. vivax ; sin embargo los efectos txicos potenciales de su uso a largo plazo hacen que se utilice para ese fin nicamente cuando no se puedan utilizar otros frmacos (como mefloquina, doxiciclina, cloroquina, etc). Efectos Adver sos : Se considera inocuo a dosis teraputicas. Puede causar trastornos GI: nuseas, dolor abdominal, que mejoran al ingerir el medicamento con las comidas. Ms raramente puede causar anemia, metahemoglobinemia y leucocitosis. A dosis altas: agranulocitosis, hipertensin arritmias y sntomas del SNC. Causa anemia hemoltica en pacientes con deficiencia de Glucosa 6-Fosfato deshidrogenasa (G6PD). La deficiencia de G6PD (que cataliza la conversin de Glucosa 6 fosfato en 6 fosfogluconolactona en la va de la pentosa fosfato) da como resultado la disminucin de la sntesis de NADPH (coenzima que interviene en el intercambio de electrones) y glutatin reducido GSH (antioxidante), lo que vuelve a la clula ms susceptible a los agentes pro-oxidantes como primaquina y esto causa hemlisis, la primaquina oxida el GSH y lo transforma en GSSG, quedando menos GSH disponible para neutralizar compuestos txicos. Precauc ion es : Si se administra a dosis altas es recomendable realizar exmenes hematolgicos y examen de orina (en busca de hemoglobinuria) peridicos. Contraindicado en pacientes con deficiencia de G6PD (por lo general pacientes de ascendencia mediterrnea y asitica). No debe administrarse en embarazadas por el riesgo de hemlisis materna y fetal (el feto tiene una deficiencia relativa de G6PD), ni en pacientes que reciben otros frmacos potencialmente hemolticos o mielosupresores. Estn contraindicados en pacientes gravemente enfermos.

ANTIBIOTICOS
Diversos antibiticos tienen actividad antipaldica moderada. Algunos antibiticos que son inhibidores de la sntesis de protenas en bacterias, actan sobre el plasmodium inhibiendo la sntesis proteica en el apicoplasto. No deben utilizarse como monoterapia en el tratamiento del paludismo dado que su accin es mucho ms lenta que la de los antipaldicos estndar. La tetraciclina y doxiciclina son esquizonticidas sanguneos activos contra todas las especies que causan patologa en humanos. No tienen actividad sobre formas hepticas. La DOXICICLINA se utiliza en el tratamiento del paludismo por P. falciparum con quinina, lo que permite un ciclo de tratamiento ms breve y mejor tolerado. La doxiciclina tambin se ha convertido en un frmaco quimioprofilctico estndar en reas con resistencia documentada a cloroquina y mefloquina.

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La CLINDAMICINA es un esquizonticida sanguneo de accin lenta, y se puede utilizar en pacientes en quienes no se recomienda el uso de doxiciclina, como en nios y mujeres embarazadas. Las sulfonamidas tambin poseen actividad antipaldica. Son esquizonticidas sanguneos de accin lenta. Se usan junto con la pirimetamina (antifolato), y a menudo combinado con quinina, para combatir el paludismo por P. falciparum resistente a cloroquina en algunas zonas de frica. Sin embargo dicha combinacin (pirimetamina+sulfadoxina) se ha tornado ineficaz en muchas regiones del mundo, por la alta tasa de resistencia; asimismo su uso como quimioprofilctico no se recomienda por los efectos txicos, posiblemente graves, de las sulfonamidas cuando se utilizan por tiempo prolongado. Bibl iogr af i a cons ul tada : 1. Brunton L y col. Goodman & Gilmans: The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th edition. 2011. 2. Florez J. Farmacologa humana. 5ta edicin. Elsevier Masson. 2008. 3. Global malaria control and elimination: report of a technical review. World Health Organization. January 2008. 4. Global report of antimalarial drug efficacy and drug resistance: 2000-2010. World Health Organization. 5. Guidelines for the treatment of malaria. World Health Organization. Second edition. 2010. 6. Katzung B. Farmacologa Bsica y Clnica, 11a. Edicin. 2009. 7. Pauta Nacional para el tratamiento de la Malaria. Ministerio del Poder Popular para la Salud. Diciembre 2009. Enlace: http://malariaportuguesa.globered.com 8. Rial M, Checa MA, Genovs J, Carreras R. Malaria y embarazo: fisiopatologa y manejo. Ginecologa y Obstetricia Clnica 2009;10(3):157-164 9. Trejo y col. Fundamentos de Farmacologa. Editorial Trillas. Mxico. 2010. 10. Velzquez: Farmacologa bsica y clnica. 17 edicin. Editorial Panamericana. 2005. Junio, 2012