Anda di halaman 1dari 15

The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE Percobaan Kontrol Plasebo Pemberian Terapi Anti Mikroba pada Otitis Media

Akut Paula A. Thtinen, M.D., Miia K. Laine, M.D., Pentti Huovinen, M.D., Ph.D., Jari Jalava, Ph.D., Olli Ruuskanen, M.D., Ph.D., and Aino Ruohola, M.D., Ph.D.

ABSTRAK LATAR BELAKANG Manfaat dari pengobatan anti mikroba pada anak-anak dengan otitis media akut masih mengalami kontroversi. METODE Sampel diambil secara random dengan percobaan double blind yang dilakukan pada anak-anak usia 6 sampai 35 bulan dengan OMA yang didiagnosis dengan kriteria yang ketat, dan mendapatkan terapi anti mikroba amoxicilin-clavulanate pada (161 anak) atau placebo (158 anak) selama 7 hari. Hasil awal yang diharapkan adalah perbaikan anatomi dan kondisi pasien yang dilihat dari hari pertama sampai hari ke delapan. HASIL Kegagalan pengobatan terjadi pada 18,6% anak yang menerima amoxicilinklavulanat dibandingkan dengan 44,9% anak yang menerima plasebo (P < 0,001). Perbedaan antara kelompok sudah tampak pada kunjungan pertama yang dijadwalkan pada hari ke tiga yang mana anak-anak yang menerima memiliki kegagalan terapi sekitar 13,7% pada kelompok yang menerima amoxicilinclavulanate dibandingkan dengan 25,3% yang menerima plasebo. Secara keseluruhan, amoksisilin-klavulanat mengurangi pengembangan untuk kegagalan pengobatan sebesar 62% (rasio hazard, 0,38; interval kepercayaan 95% [CI], 0,25 0,59;P<0,001) dan perlu untuk pengobatan tambahan atau bantuan sekitar 81% (6,8% vs 33,5%;rasio hazard, 0,19,95% CI,0,10 sampai 0,36; P <0,001). Analgesik

antipiretik atau agen diberikan kepada 84,2% dan 85,9% dari anak-anak di amoksisilin klavulanat dan kelompok plasebo. Efek samping secara bermakna lebih sering terjadi pada kelompok amoxicilin-klavulanat daripada kelompok plasebo. Sebanyak 47,8% kelompok amoxicilin-klavulanat mengalami diare, dibandingkan dengan 26,6% pada kelompok plasebo (P<0,001) dan 8,7% san 3,2% anak dalam kelompok masing mengalami eczema (P=0,04). KESIMPULAN Anak-anak dengan OMA mendapatkan manfaat dari pengobatan anti mikroba diabndingkan dengan plasebo, meskipun memiliki banyak efek samping. Studi selanjutnya harus mengidentifikasi pasien yang mungkin memperoleh manfaat yang terbesar lainnya dengan tujuan untuk meminimalkan pengobatan anti mikroba yang tidak perlu dan resistensi obat.

Otitis media akut atau OMA adalag infeksi yang paling sering atau umum terjadi pada anak-anak usia dini.1 Agen anti mikroba telah menjadi pengobatan utama untuk infeksi ini sejak 1950-an, ketika studi tentang anti mikroba ini menunjukan bahwa terapi ini memberikan hasil yang baik.2,3 namun demikian tidak ada konsensus yang menyatakan atau membahas mengenai anti mikroba yang optimal untuk OMA.1 karena pengobatan anti mikroba untuk OMA ini digunakan untuk pasien yang rawat jalan saja. Para ahli telah menyerukan agar penggunaan anti mikroba digunakan secara bijaksana.4,5 Beberapa pedoman pengelolaan OMA merekomendasikan pemberian waktu observasi sebelum diberikan terapi antibiotik. Rekomendasi ini sebagian besar berdasarkan hasil meta analisis yang menyimpulkan bahwa untuk menghilangkan gejala harus digunakan terapi anti mikroba.11-15 Bagaimanapun para ahli menyatakan bahwa penelitian meta analisis tersebut masih memiliki keterbatasan atau kekurangan yang penting, seperti adanya bias dalam pemilihan pasien, kriteria diagnostik. Dan suboptimalnya spektrum atau dosis agen anti mikroba.1,16-20 Kami melakukan pengambilan sampel secara acak, double blind, kontrol plasebo pada studi efektivitas terapi anti mikroba pada kelompok usia anak-anak yang sering mengalami OMA. Tujuan penelitian kami adalah untuk menilai efikas pengobatan anti mikroba untuk OMA dengan kriteroa diagnostik yang ketat dan menggunakan anti mikroba denga cakupan dan dosis pengobatan aktif yang adekuat. METODE PASIEN DAN KRITERIA DIAGNOSTIK Anak usia 6 sampai 35 bulan dengan gejala akut adalah pasien yang memenuhi syarat untuk skrining diagnostik kami. Sebuah daftar kriteria eksklusi dapat dilihat dari appendix yang dilampirkan. Anak-anak dengan OMA per protokol yang memenuhi syarat di masukan ke dalam penelitian. Terdapat tiga kriteria yang diperlukan untuk mendiagnosis OMA (lihat media, video 1,2,3). Pertama telinga bagian tengah cairan harus di deteksi dengan cara pneumatik otoskopi. Pemeriksaan ini menunjukan paling tidak harus menemukandua dari membran timfani, sebagai berikut : pertama, membran timfani tampak menonjol atau bulging, penurunan atau tidak ada mobilitas, berwarna abnormal atau opaq yang bukan karena jaringan parut,

atau terdapat air fluid interface. Kedua, setidaknya salah satu mengikuti tanda-tanda inflamasi akut pada timfani, yaitu adanya bercak eritematosa atau coretan atau vaskularisasi yang meningkat, timfani menonjol, atau berwarna kuning pada membran. Ketiga, anak harus memiliki gejala akut seperti demam, nyeri telinga, atau gejala pernapasan. Orang tua masing-masing anak diberikan persetujuan secara tertulis. DESIGN STUDI Ini adalah pengambilan secara acak, double blind, kontrol plasebo, penelitian yang dilakukan secara independen dari setiap komersial entitas. Tujuannya adalah untuk mempelajari khasiat pengobatan anti mikroba sehubungan dengan resolusi gejala dan tanda-tanda-tanda OMA. Hipotesis kami adalaha bahwa amoxicilin-clavulanate akan mengurangi resiko kegagalan pengobatan. Pada kunjungan pertama, kami menganamnesis dan mendata rekam medis pasien, demografi dan karakterisitik klinis. Pengambilan sampel nasofaring juga dilakukan dan pemeriksaan secara menyeluruh yang mencakup pemeriksaan otoskopi dan timfanometri. Sampel nasofaring akan dilakukan kultur dan analisa resistensi bakteri untuk anti mikroba. Pasien yang memenuhi syarat akan secara acak diambil untuk diberikan terapi anti mikroba amoxicilin (40 mg/KgBB/hari) ditambah clavulanate (5,7 mg/KgBB/hari) dibagi menjadi 2 dosis atau plasebo selama 7 hari. Orangtua diberikan buku harian dan di minta untuk mencatat gejala, dosis obat studi dan obat lain. Suhu tubuh diakatakan demam apabila mencapai 38 C. Kami mendorong penggunaan analgesik dan antipiretik dan memungkinkan penggunaan obat tetes telinfa dan tets hidung dekongestan atau semprot. Kunjungan pertama setelah kunjungan pendaftaran adalah dijadwalkan selama 2 hari setelah mulai dari penelitian (hari ketiga). Kunjungan akhir pengobatan adalah dijadwalkan hari setelah dosis terakhir dari obat diberikan (hari ke 8). Pada saat kunjungan, buku harian yang digunakan dilihat utnuk melihat kepatuhan minum obat. Orang tua diminta untuk menghubungi seorang dokter studi setiap kali mereka berpikir kondisi anak mereka tidak membaik. Kunjungan tambahan juga diatur pada setiap hari dalam seminggu. Dokter studi pertama memimnta orang tua anak meinilai apakah anak mereka mengalami perbaikan atau tidak atau malah lebih buruk. Anak itu kemudian diperiksa oleh dokter pada setiap kunjungan. Dokter bisa

beralih dari obat studi untuk menyelamatkan pengobatan jika kondisi anak secara keseluruhan atau adanya perubahan pada tanda-tanda otoskopi. Hasil Hasil utama adalah waktu untuk pengobatan yang gagal, yang merupakan hasil gabungan yang terdiri dari enam komponen independen : tidak ada perbaikan dalam kondisi secara keseluruhan pada yang pertama dijadwalkan yaitu hari ke 3 (kecuali, orang tua berpikir kondisi anak membaik, kasus keseluruhan dikategorikan sebagai kegagalan pengobatan). Memburuknya kondisi anak setiap saat dan tidak ada tandatanda perbaikan hasil otoskopi pada hari ke 8, perforasi membran timfani setiap waktu, infeksi yang parah (disertai mastoiditis atau pneumonia) memerlukan anti mikroba yang sistemik tambahan dan menghentikan obat studi. Hasil sekunder yang di nilai adalah waktu inisiasi pengobatan tambahan atau penolong (rescue) seperti antipiretik dan analgetik. Hasilnya dilihat pada akhir studi berdasarkan penilaian orang tua dari kondisi anak secara keseluruhan yang dilaporkan ke dokter studi dan berdasarkan tanda-tanda otoskopi. Efek samping juga dilaporkan oleh orang tua dari hasil catatan harian. Analisis Stastistik Kami memperkirakan bahwa dengan 260 pasien, studi ini akan memiliki kekuatan sebesar 90% untuk mendeteksi pengurangan mutlak dari 15% dalam tingkat kegagalan pengobatan pada amoxicilin-clavulanate dibandingkan dengan kelompok plasebo, dengan asumsi tingkat kegagalan 25% pada kelompk plasebo dengan kesalahan (error) tipe I sebesar 0,05. Metode kaplan-meier digunakan untuk menganalisis data waktu ke waktu dengan menggunakan log rank test dan CI digitung berdasarkan model regresi Cox. Hasil katagori dibandingkan dengan penggunaan uji chi-kuadrat student t-test digunakan untuk membandingkan. Persentasi nilai absolut dengan perbedaan tingkat dan interval kepercayaan sebesar 95%. Semua analisa dilakukan pada data dari populasi intention-to-treat. Semua melaporkan nilai p dua sisi dan belum disesuaikan dengan beberapi pengujian. Semua analisis dilakukan dengan SPSS versi 16,0

HASIL STUDI PASIEN Rata-rata kepatuhan pasien minum obat sekitar 94% yang dinilai berdasarkan catatan keseharian orang tua pasien dan 99% yang dinilai berdasarkan jumlah obat yang dikembalikan dan tidak ada perbedaan antara kedua kelompok studi. HASIL UTAMA Kegagalan terapi muncul pada 30 orang anak dari 161 atau sekitar 18,6% pada kelompok anti mikroba amoxicilin-clavulanate dan 71 dari 158 anak atau 44,9% pada kelompok plasebo dengan (P<0.001). Analisis Kaplan-Meier menunjukan bahwa terdapat jarak yang nyata antara kurva kedua kelompok yang sudah terlihat pada kunjungan pertama, hari ketiga (Gambar. 2A). Pada saat itu didapatkan 13.7% anak-anak dari kelompok dengan anti mikroba dan 25,3% pada kelompok plasebo mengalami kegagalan terapi. Jarak antara kedua kurva berlanjut melebar selama kontrol berikutnya dan memuncak pada kunjungan akhir pemberian terapi pada hari ke delapan. Secara keseluruhan amoxicilin-clavulanate menurunkan resiko kegagalan terapi sebedar 62% dengan (hazard ratio, 0.38; 95% CI, 0,25 0,59). Untuk mencegah kegagalan terapi pada 1 orang anak, 3,8 anak-anak dengan (95% CI, 2.7-6.2) membutuhkan terapi amoxicilin-clavulanate. Masing-masing dari enam kelompok hasil evaluasi utama didapatkan kejadiannya lebih kurang pada kelompok amoxicilin-clavulanate dibandingkan kelompok plasebo (Gambar. 3). Penentuan kegagalan terapi berdasarkan secara keseluruhan kondisi 27 anak pada kelompok amoxicilin-clavulanate dan 48 pada kelompok plasebo. Secara keseruluhan kondisi dan tanda-tanda otoskopi terdapat dari 0 sampai 6 pada anak dikedua kelompok. Berdasarkan tanda-tanda otoskopi pada 2 dan 15 orang anak dan penyebab lain dilakukan pemberhentian studi pada 1 dan 2 orang anak. HASIL SEKUNDER Terapi tambahan diberikan pada 11 orang dari 30 orang anak pada kelompok amoxicilin-clavulanate atau sekitar 36.7% dan pada 53 anak dari 71 anak pada kelompok plasebo atau sekitar 74,6% yang mendapatkan kegagalan terapi (P<0.001). kebutuhan terapi tambahan menurun pada kelompok amoxicilin-

clavulanate dibandingkan dengan kelopmpok plasebo (hazard ratio, 0.19;95%, CI 0.10 0.36; p<0.001) (lihat gambar. 2B).

Sehingga pengobatan diperlukan pada kasus 6.8% pada kelompok amoxicilin-clavulanate dan 33.5% pada kelompok plasebo. Otitis media akut berkembang pada 13 anak dari 159 pada kelompok amoxicilin-clavulanate, yaitu 8.2% dan 29 dari 156 anak pada kelompok plasebo, yaitu sekitar 18.6% (P<0.007) (gambar. 3). Tidak didapatkn perbedaan yang signifikan pada kedua kelompok yang menggunakan analgesik dan antibiotik (gambar. 3). Diantara anak-anak yang mendapatkan analgesik dan antipiretik rata-rata penggunaannya adalah sekitar 3.6 3.4 hari pada kelompok amoxicilin-clavulanate dan kelompok plasebo (P=0.45). Pada akhir dari pengobatan, hasil pengobatan dari kelompok amoxicilin-clavunalate lebih baik dibandingkan dengan plasebo (P<0.001) (Gambar. 4). Kondisi secara keseluruhan tidak membaik atau memburuk pada 11 anak (6,8%) pada kelompok amoxicilin-clavulanate, dibandingkan dengan 47 anak (29,7%) pada kelompok plasebo dengan perbedaan 22,9% lebih kurang pada kelompok amoxicilin-clavulanate (95%, CI, -31.4 hingga -14.4). tanda-tanda otoskopi tidak membaik maupun memburuk pada 8 anak (5.0%) dan 60 anak (38.0%) dikelompok amoxicilin-clavulanate dan kelompok plasebo, (persentase berkurang 33.0 pada kelompok amoxicilin-clavulanate; 95% CI, -42.0 hingga 24.0). Pada satu orang anak (0.6%) di kelompok amoxicilin-clavulanate dan 10 anak (6,3%) pada kelompok plasebo, baik kondisi secara keseluruhan dan tanda-tanda otoskopi mengalami perburukan (kejadian ini mengalami penurunan sebesar 5.7% pada kelompok amoxicilin-clavunalate, 95% CI, -9.7 hingga -1.7). sedangkan 13 anak (8.1%) pada kelompok amoxicilin-clavunalate dan 4 (2.5%) pada kelompok plasebo, menjadi sehat dilihat dari kondisi secara keseluruhan dan hasil otoskopi (perbaikan ini meningkat 5.5% pada kelompok amoxicilin-clavunalate, 95% CI, 0.6 10.5). Pengobatan dengan amoxicilin-clavunalate secara signifikan mempercepat resolusi demam yang terlihat pada 6 jam setelah pemberian dosis pertama diberikan. Dan efek resolusi pada keluhan nafsu makan menurun, aktivitas menurun dan iritabilitas muncu pada hari kedua studi. Tidak ada efek yang signifikan dari amoxicilin-clavunalate pada resolusi nyeri telinga sebagaimana yang dilaporkan oleh para orang tua.

EFEK SAMPING Efek samping terjadi pada 85 anak (52.8%) pada kelompok amoxicilin-clavulanate dan 57 anak (36.1%) pada kelompok plasebo (peningkatan sebesar 16.7% dengan amoxicilinclavunalate, 95% CI, 5.8 27.6; P = 0.003) (Tabel 2). Tidak terdapat adanya kasus mastoiditis. 2 anak pada kelompok plasebo mengalami infeksi berat. Salah satunya terkena pneumokokus bakteremia dan yang lainnya hanya menunjukan gambaran radiografi yang dikonfirmasi sebagai pneumonia. Kejadian yang paling umum adalah diare yang mengenai 77 anak (47.8%) pada kelompok amoxicilin-clavunalate dan 42 (26.6%) pada kelompok plasebo (peningkatan dari 21.2% pada kelompok amoxicilin-clavunalate; 95% CI, 10.6-31.9). tidak ada diare berair maupun berdarah yang dilaporkan, dan adanya kejadian diare ini tidak mengakibatkan penghentian obat studi. Adanya echzem secara signifikan lebih umum terjadi pada kelompok amoxicilin-klavulanate dibandingkan kelompok plasebo. Anak-anak dengan infeksi berat dan perforasi membran timfani diberikan obat tambahan (rescue). Semua kejadian buruk lainnya diselesaikan secara spontan dengan kunjungan akhir perawatan, yaitu hari ke 8, kecuali dari ketiga anak dengan diare dalam setiap kelompok dan satu anak pada kelompok plasebo dengan eksantema yang berkembang pada hari kedelapan dan berlangsung selama 4 hari. DISKUSI Studi kami menunjukan bahwa amoxicilin-clavulanatelebih unggul dibandingkan dengan plasebi dalam mengobati OMA. Hasil utama yang menilai waktu kegagaln pengobatan, terdiri dari enam komponen independen, termasuk gejala akut dan tanda-tanda otoskopi yang diperlukan untuk diagnosis OMA. Selain itu, kami juga menilai efek samping dari pengobatan. Penelitian ini tidak melakukan penilaian pengaruh perlakuan pada setiap komponen. Meskipun demikian, amoxicilin-clavulanate secara signfikan mengurangi 2 komponen, yaitu, pemburukan kondisi anak dan kurangnya perbaikan tanda-tanda otoskopi. Seta terjadinya gabungan perforasi membran timfani dan infeksi berat. Pengobatan anti mikroba memiliki efek yang lebih unggul pada OMA pada penelitian kami. Penelitian sebelumnya telah menunjukan bahwa tingkat kegagalan lebih tinggi pada kelompok plasebo dan pengobatan yang antimikroba lebih unggul. Dalam studi oleh Kaleida et al, rata-rata kegagalan terjadi 8% pada kelompok palsebo dengan sakit yang tidak parah dan 24% pada pasien yang sakit parah, perbedaan dengan kelompok anti mikroba seberar 4 pada kelompok

yang sakit tidak berat dan 12 pada kelompok yang sakit berat. Dalam kelompok plasebo penelitian kami, tingkat kegagalan bahkan lebih tinggi yaitu, 44.9% dengan perbedaan 26% dengan kelompok amoxicilin-clavulanate. Jumlah yang dibutuhkan untuk mengobati 1 anak pada penelitiaan kami adalah 3.8 dibandingkan dengan 7 -17 dari hasil metaanalisis. Perbedaan antara kelompok amoxicilin-clavunalate dengan plasebo dapat dilihat dari kebutuhan mereka terhadap terapi tambahan yang mana kelompok aniti mikroba lebih sedikit yang memerlukannya, hasil ini sama dengan penelitian-penelitian sebelumnya. Sebaliknya, sepertiga dari anak-anak kelompok plasebo penelitian kami membutuhkan perawatan penyelamatan, diabndingkan dengan rata-rata 12% pada kelompok penelitian lain. Kami memutuskan untuk memberikan terapi tambahan bagi anak-anak yang mengalami perbaikan pada kondisi umum tetapi tidak tanda-tanda otoskopi. Manfaat pemberian anti mikroba pada penelitian kami lebih bedar dibandingkan penelitian sebelumnya. Studi hasil terutama dikarenakan perbedaan metodelogi. Hanya anak-anak yang lulus kriteria diagnositik secara ketat yang masuk menjadi sampel penelitian kami, dan kami tidak mengecualikan psien sesuai dengan tingkat keparahan gejala atau tanda-tanda otoskopi. Selain itu kami juga melakikan pengobatan aktif dengan dosis yang memadai dan cakupan antimkiroba yang adekuat.

Resolusi beberapa gejala lebih cepat dengan amoxicilin-clavulanate dibandingkan dengan plasebo. Ini adalah hasil yang tak terduga karena banyak dari pasien yang menerima terapi tambahan seperti analgesik atau antipiretik dan sangat mengejutkan resolusi terjadi begitu cepat. Selanjutnya meskipun bakteri hampir selalu dapat ditemukan pada telinga tengah selama episode OMA. Karena kita menganalisi efek pengobatan pada gejala dengan pendekatan waktu ke waktu, seperti yang disarankan oleh para ahli, kami mampu mengamati bahwa efek amoxicilinclavunalate muncul lebih cepat. Hasil penelitian kami menentang pandangan bahwa anti mikroba OMA harus dipotong untuk melihat apakah gejala terselesaikan tanpa pengobatan. Karena tidak ada gejal khusu untuk OMA anak-anak usia preverbal, juga penting untuk menguji pengaruh perlakuan pada daerah dari infeksi itu sendiri, yaitu telinga tengah. Pada akhir pengobatan, tanda-tanda otoskopi tidak membaik 5.0% pada kelompok amoxicilin-clavunalate dan 38.0% pada kelompok plasebo. Apakah anak-anak ini beresiko untuk terjadinya cairan di telinga tengah adalah pertanyaan untuk penelitian lebih lanjut. Hasil penelitian ini konsisten dengan hasil studi OMA sebelumnya.

Dari perspektif yang berbeda, hasil penelitian kami dapat diinterpretasikan, dari sebagian anak-anak kelompok plasebo tidak mendapatkan mengalami kegagalan terapi dan dua pertiganya tidak membutuhkan terapi tembahan. Dengan kata lain bahwa tidak semua pasien dengan OMA memerlukan pengobatan anti mikroba. Ini penting untuk kedepannya mengkatagorikan karakteristik pasien yang memerlukan anti mikroba dan yang tidak memerlukan anti mikroba. Kesimpulan dari penelitian kami adalah bahwa anak-anak usia 6 35 bulan dengan OMA yang diobati menggunakan anti mikroba dengan cakupan dan dosis yang adekuat seperti amoxicilin-clavunalate mengalami perkembangan yang baik. Anti mikroba mengurangi resiko kejadian kegagalan terapo dan emningkatkan perbaikan kondisi secara keseluruhan dan tanda-tanda otoskopi.