Anda di halaman 1dari 44

7

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Definisi Malaria adalah penyakit infeksi parasit yang disebabkan oleh plasmodium yang menyerang eritrosit dan ditandai dengan ditemukannya bentuk aseksual di dalam darah. Infeksi malaria memberikan gejala berupa demam, menggigil, anemia dan splenomegali. Dapat berlangsung akut ataupun kronik. Infeksi malaria dapat berlangsung tanpa komplikasi ataupun mengalami komplikasi sistemik yang dikenal sebagai malaria berat. Sejenis infeksi parasit yang menyerupai malaria ialah infeksi babesiosa yang menyebabkan babesiosis (Sudoyo dkk., 2009). 2.2 Etiologi Penyebab infeksi malaria ialah plasmodium, yang selain menginfeksi manusia juga menginfeksi binatang seperti golongan burung, reptil dan mamalia. Termasuk genus plasmodium dari famili plasmodidae. Plasmodium ini pada manusia menginfeksi eritrosit (sel darah merah) dan mengalami pembiakan aseksual di jaringan hati dan eritrosit. Pembiakan seksual terjadi pada tubuh nyamuk yaitu anopheles betina. Secara keseluruhan ada lebih dari 100 plasmodium yang menginfeksi binatang (82 pada jenis burung dan reptil serta 22 pada binatang primata) (Sudoyo dkk., 2009). Plasmodium falciparum menyebabkan malaria falsiparum yang merupakan malaria yang dapat mengakibatkan hal yang paling serius dan dapat berakibat fatal apabila tidak segera diobati pada individu yang tidak kebal. Tiga spesies lainnya

yaitu Plasmodium vivax menyebabkan malaria vivax (tertiana) yang tersebar luas tapi jarang fatal, meskipun gejala selama serangan utama mungkin parah; Plasmodium malariae menyebabkan malaria kuartan yang umumnya ringan, tetapi dapat menyebabkan nefrosis fatal; dan Plasmodium ovale menyebabkan malaria ovale (Sweetman, 2009). 2.3 Morfologi dan Siklus Hidup Plasmodium Setiap siklus hidup Plasmodium memiliki beberapa bentuk morfologi yang berbeda-beda pada tiap fasenya (Kasper, et all, 2005). Adapun morfologi atau bentuk-bentuk dari Plasmodium falciparum dapat dilihat pada gambar 2.1 dimana bentuk-bentuknya dijelaskan sebagai berikut: 1. Sporozoit Bentuk sporozoit ini merupakan bentuk infektif dari parasit yang berada dalam kelenjar ludah nyamuk yang dibentuk dalam ookista melalui proses sporogoni. 2. Tropozoit muda Pada bentuk tropozoit muda dapat dilihat adanya cincin berbentuk halus dengan 2 - 3 bintik kromatin kecil, mengandung sedikit sitoplasma yang mengelilingi vakuola. Bentuk tropozoit merupakan suatu bentuk aseksual yang dapat ditemukan dalam eritrosit. 3. Tropozoit tua Pada bentuk ini ditemukan cincin yang semakin besar dan tidak teratur.

4.

Skizon Pada bentuk ini bintik yang ada didalam sel tersebut merupakan suatu merozoit, yang mana apabila skizon yang ada telah matang maka skizon yang ada akan pecah dan melepaskan merozoit yang terkandung dalamnya.

5.

Makrogametosit Bentuk makrogamet ini merupakan suatu bentuk gametosit betina yang hanya membentuk satu makrogamet. Pada bentuk ini ditemukan adanya sitoplasma yang berwarna kebiruan dengan kromatin yang padat. Bentuk dari makrogamet ini menyerupai bulan sabit. 6. Mikrogametosit Pada bentuk ini ditemukan adanya warna dari sitoplasma yang kemerahan dengan kromatin yang tidak padat.

Tropozoit muda

Tropozoit tua

Pigment

dalam

sel

polimononuklear dan tropozoit

10

Skizon

Makrogametosit

Mikrogametosit (Kasper, et all.editors, 2005)

Gambar 2.1. Morfologi Plasmodium falciparum

Plasmodium memiliki 2 hospes untuk melangsungkan hidupnya yaitu pada manusia dan nyamuk. Siklus aseksual yang berlangsung pada manusia disebut skizogoni dan siklus seksual yang membentuk sporozoit di dalam nyamuk disebut sporogoni (Zein, 2005).

Gambar 2.2. Siklus hidup Plasmodium (Zein, 2005)

11

Siklus aseksual dimulai dari sporozoit infeksius daari kelenjar ludah nyamuk anopheles betina dimasukkan ke dalam darah manusia melalui tusukan nyamuk tersebut. Dalam waktu tiga puluh menit jasad tersebut memasuki sel-sel parenkim hati dan dimulai stadium eksoeritrositik dari pada daur hidupnya. Di dalam sel hati parasit tumbuh menjadi skizon dan berkembang menjadi merozoit. Sel hati yang mengandung parasit pecah dan merozoit keluar dengan bebas, sebagian di fagosit. Oleh karena prosesnya terjadi sebelum memasuki eritrosit maka disebut stadium preeritrositik atau eksoeritrositiki. Siklus eritrositik dimulai saat merozoit memasuki sel-sel darah merah. Parasit tampak sebagai kromatin kecil, dikelilingi oleh sitoplasma yang membesar, bentuk tidak teratur dan mulai membentuk tropozoit, tropozoit berkembang menjadi skizon muda, kemudian berkembang menjadi skizon matang dan membelah banyak menjadi merozoit. Dengan selesainya pembelahan tersebut sel darah merah pecah dan merozoit, pigmen dan sisa sel keluar dan memasuki plasma darah. Parasit memasuki sel darah merah lainnya untuk mengulangi siklus skizogoni. Beberapa merozoit memasuki eritrosit dan membentuk skizon dan lainnya membentuk gametosit yaitu bentuk seksual (Zein, 2005). Siklus aseksual terjadi dalam tubuh nyamuk. Gametosit yang bersama darah tidak dicerna oleh sel-sel lain. Pada makrogamet (jantan) kromatin membagi menjadi 6-8 inti yang bergerak ke pinggir parasit. Di pinggir ini beberapa filamen dibentuk menjadi seperti cambuk dan bergerak aktif seperti mikrogamet. Pembuahan terjadi karena masuknya mikrogamet ke dalam makrogamet untuk membentuk zigot. Zigot berubah bentuk seperti cacing pendek disebut ookinet yang

12

dapat menembus lapisan epitel dan membrane basal dinding lambung. Di tempat ini ookinet membesar dan disebut ookista. Di dalam ookista dibentuk ribuan sporozoit dan beberapa sporozoit menembus kelenjar nyamuk dan bila nyamuk menggigit atau menusuk manusia maka sporozoit masuk ke dalam darah dan mulailah siklus pre eritrositik (Zein, 2005). 2.4 Patogenitas dan Gejala Klinis Perjalanan penyakit malaria berbeda antara orang yang tidak kebal (tinggal di daerah non-endemis) dan orang yang kebal (tinggal di daerah endemis malaria). Kesalahan atau keterlambatan diagnosis malaria pada orang non-imun, akan menyebabkan risiko tinggi terjadinya malaria berat atau malaria dengan komplikasi (Sutanto dkk., 2008). Perjalanan penyakit malaria dimulai dari serangan demam dengan disertai oleh gejala lainnya dimana dalam perjalanan ini akan diselingi oleh periode bebas penyakit juga. Gejala khas demamnya adalah periodisitasnya. Masa tunas instrinsik pada malaria adalah waktu antara sporozoit masuk dalam badan hospes sampai timbulnya gejala demam, biasanya berlangsung antara 8- 37 hari, tergantung pada spesies parasit (terpendek untuk P. falciparum, terpanjang untuk P. malariae), pada beratnya infeksi dan pada pengobatan sebelumnya atau pada derajat imunitas hospes. Di samping itu juga tergantung pada cara infeksi, yang mungkin disebabkan oleh tusukan nyamuk atau secara induksi, misalnya melalui transfusi darah yang mengandung stadium aseksual (Gandahusada dkk., 1998). Waktu terjadinya infeksi pertama kali sampai timbulnya gejala penyakit disebut masa inkubasi. Masa inkubasi maupun periode prapaten ditentukan oleh

13

jenis plasmodiumnya. Masa prapaten berlangsung sejak saat infeksi sampai ditemukan parasit malaria dalam darah untuk pertama kali, karena jumlah parasit telah melewati ambang mikroskopik (microscopic threshold) (Gandahusada dkk., 1998). Berikut tabel periode prapaten dan masa inkubasi plasmodium: Tabel 2.1 Periode Prapaten dan Masa Inkubasi Plasmodium Jenis Plasmodium P. Vivax P. Falciparum P. malariae P. Ovale Periode Prapaten 12,2 hari 11 hari 32,7 hari 12 hari Masa Inkubasi 12-17 hari 9-14 hari 18-40 hari 16-18 hari

Umumnya manifestasi klinis yang disebabkan P.falciparum lebih berat dan lebih akut dibandingkan dengan jenis plasmodium yang lain, sedangkan gejala yang disebabkan oleh P.malariae dan P.ovale adalah yang paling ringan. Gambaran khas dari penyakit malaria ialah adanya demam yang periodik, pembesaran limpa (splenomegali), dan anemia (turunnya kadar hemoglobin dalam darah) (Depkes RI, 2008a). 1. Demam Sebelum timbul demam biasanya penderita malaria akan mengeluh lesu, sakit kepala, nyeri tulang dan otot, kurang nafsu makan, rasa tidak enak di bagian perut, diare ringan, dan kadang-kadang merasa dingin di punggung. Umumnya keluhan seperti ini timbul pada malaria yang disebabkan P.vivax dan P.ovale, sedangkan pada malaria karena P.falciparum dan P.malariae, keluhan-keluhan tersebut tidak jelas (DepKes RI, 2008a). Demam mulai timbul bersamaan dengan pecahnya skizon darah yang mengeluarkan bermacam-macam antigen. Antigen ini akan merangsang sel-sel

14

makrofag, monosit atau limfosit yang mengeluarkan berbagai macam sitokin, antara lain TNF (tumor nekrosis faktor). TNF akan dibawa aliran darah ke hipotalamus yang merupakan pusat pengatur suhu tubuh dan terjadi demam (DepKes RI, 2008b). Pada orang non imun biasanya demam terjadi lebih kurang 2 minggu setelah kembali dari daerah endemis malaria. Demam atau riwayat demam dengan suhu tubuh lebih dari 38C biasanya ditemukan pada penderita malaria. Pada permulaan penyakit, biasanya demam tidak bersifat periodik, sehingga tidak khas dan dapat terjadi setiap hari. Demam dapat bersifat remiten (febris remitens) atau terus menerus (febris kontinua) (Sutanto dkk., 2008). Demam pada malaria bersifat periodik dan berbeda waktunya, tergantung dari plasmodium penyebabnya. P.vivax menyebabkan malaria tertiana yang timbul teratur tiap tiga hari. P.malariae menyebabkan malaria quartana yang timbul teratur tiap empat hari dan P.falciparum menyebabkan malaria tropika dengan demam yang timbul secara tidak teratur tiap 24 48 jam. Serangan demam yang khas ini sering dimulai pada siang hari dan berlangsung selama 8 12 jam. Lamanya serangan demam berbeda untuk tiap spesies malaria (DepKes RI, 2008a). Serangan demam yang khas pada malaria terdiri dari tiga stadium, yaitu : a. Stadium menggigil Dimulai dengan perasaan kedinginan hingga menggigil. Penderita sering membungkus badannya dengan selimut atau sarung. Pada saat menggigil seluruh tubuhnya bergetar, denyut nadi cepat tetapi lemah, bibir dan jari-jari tangan biru, serta kulit pucat. Pada anak-anak sering disertai kejang-kejang. Stadium ini berlangsung 15 menit 1 jam dan dengan meningkatnya suhu badan.

15

b. Stadium puncak demam Penderita berubah menjadi panas tinggi. Wajah memerah, kulit kering dan terasa panas seperti terbakar, frekuensi napas meningkat, nadi penuh dan berdenyut keras, sakit kepala semakin hebat, muntah-muntah, kesadaran menurun, sampai timbul kejang (pada anak-anak). Suhu badan bisa mencapai 41C. Stadium ini berlangsung selama 2 jam atau lebih diikuti dengan keadaan berkeringat. c. Stadium berkeringat Seluruh tubuhnya berkeringat banyak, sehingga tempat tidurnya basah. Suhu badan turun dengan cepat, penderita merasa sangat lelah, dan sering tertidur. Setelah bangun dari tidur, penderita akan merasa sehat dan dapat melakukan tugas seperti biasa. Padahal, sebenarnya penyakit ini masih bersarang dalam tubuhnya. Stadium ini berlangsung 2-4 jam. (DepKes RI, 2008a) 2. Pembesaran limpa Limpa merupakan organ retikuloendotel, dimana parasit malaria dieliminasi oleh sistem kekebalan tubuh hospes. Pada keadaan akut limpa membesar dan tegang, penderita merasa nyeri di perut kwadran kiri atas. Pada perabaan konsistensinya lunak. Bila sediaan limpa diwarnai terlihat stadium parasit lanjut dan pigmen hemozoin yang tersebar bebas atau dapat juga ditemukan dalam monosit. Perubahan pada limpa biasanya disebabkan oleh kongesti. Kemudian limpa berubah berwarna hitam karena pigmen yang ditimbun dalam eritrosit yang mengandung parasit dalam kapiler dan sinusoid. Eritrosit yang tampaknya normal mengandung parasit dan butir hemozoin tampak dalam histosit di pulpa dan sel epitel sinusoid.

16

Hiperplasia, sinus melebar dan kadang-kadang trombus dalam kapiler dan fokus nekrosis tampak dalam pulpa limpa (Sutanto dkk., 2008). Dengan meningkatnya imunitas, limpa yang mula-mula kehitaman karena banyaknya pigmen menjadi keabuan karena pigmen dan parasit menghilang perlahan-lahan. Hal ini diikuti dengan berkurangnya kongesti limpa, sehingga ukuran limpa mengecil dan dapat menjadi fibrosis. Pada malaria menahun konsistensi limpa menjadi keras (Sutanto dkk., 2008). 3. Anemia Pada malaria terjadi anemia. Derajat anemia tergantung pada spesies parasit yang menyebabkannya. Anemia tampak jelas pada malaria falsiparum dengan penghancuran eritrosit yang cepat dan hebat yaitu pada malaria akut dan berat. Pada serangan akut kadar hemoglobin turun secara mendadak. Jenis anemia pada malaria adalah hemolitik, normokrom dan normositik atau hipokrom. Dapat juga makrositik bila terdapat kekurangan asam folat. Pada darah tepi selain parasit malaria, dapat ditemukan polikromasi, anisositosis, poikilositosis, sel target, basophilic stippling pada sel darah merah. Pada anemia berat dapat terlihat Cabots ring, Howel Jolly bodies dan sel darah merah yang berinti. Dapat terjadi trombositopenia baik pada infeksi P. falciparum dan P. vivax. Leukopenia ditemukan dalam penderita malaria tanpa komplikasi dan leukositosis pada penderita malaria berat. Pigmen malaria (hemozoin) dapat ditemukan dalam sel monosit atau sel PMN (Sutanto dkk., 2008). Anemia disebabkan oleh beberapa faktor:

17

a.

Penghancuran eritrosit yang mengandung parasit dan yang tidak mengandung parasit terjadi di dalam limpa. Dalam hal ini, faktor autoimun memegang peranan.

b.

Reduced survival time (eritrosit normal yang tidak mengandung parasit tidak dapat hidup lama)

c.

Diseritropoesis (gangguan dalam pembentukan eritrosit karena depresi eritropoesis dalam sumsum tulang, retikulosit tidak dilepaskan dalam peredaran perifer). (Sutanto dkk., 2008) Perbedaan yang penting antara P. falciparum dan lainnya adalah bahwa P.

falciparum dapat memodifikasi permukaan eritrosit yang terinfeksi sehingga stadium aseksual dan gametosit dapat melekat ke endotel kapiler alat dalam dan plasenta. Akibatnya hanya bentuk cincin P. falciparum yang dapat ditemukan dalam sirkulasi darah tepi. Permukaan eritrosit yang terinfeksi trofozoit dan skizon P. falciparum akan diliputi dengan tonjolan yang merupakan tempat parasit melekat dengan sel hospes. Bila parasit melekat pada sel endotel, maka parasit tersebut tidak akan dibawa aliran darah ke limpa yang merupakan tempat eliminasi parasit. Reseptor endotel pada hospes sangat bervariasi dan parasit yang berbeda dapat melekat dan pada berbagai kombinasi reseptor tersebut. Suatu protein yang dikenal sebagai P. falciparum erythrocyte membrane protein-1 (PfEMP1) diekspresikan pada permukaan eritrosit yang terinfeksi dikode oleh famili gen var yang cukup besar dan sangat bervariasi. Gen ini dikatakan memegang peranan penting dalam patogenesis P. falciparum (Sutanto dkk., 2008).

18

Pada sebagian besar kasus malaria falsiparum, ikatan antara knob dengan endotel hospes tidak selalu menyebabkan malaria berat. Penyebab infeksi P. falciparum tanpa komplikasi menjadi malaria berat seperti malaria otak, sampai saat ini belum diketahui secara pasti. Kemungkinan adalah ekspresi reseptor hospes yang berbeda pada sekuestrasi akan mempengaruhi terjadinya patogenesis tertentu (Sutanto dkk., 2008). Secara garis besar eritrosit yang terinfeksi dapat menimbulkan 3 jenis gangguan yaitu hemodinamik, imunologik dan metabolik. Gejala klinis malaria yang kompleks merupakan keseluruhan interaksi ketiga gangguan tersebut. Eritrosit yang terinfeksi parasit akan bersifat mudah melekat. Eritrosit cenderung melekat pada eritrosit di sekitarnya yang tidak terinfeksi, sel trombosit dan endotel kapiler. Hal tersebut akan menyebabkan pembentukan roset dan gumpalan dalam pembuluh darah yang dapat memperlambat mikrosirkulasi. Akibatnya secara klinis dapat terjadi gangguan fungsi ginjal, otak dan syok. Kelainan metabolik yang berhubungan dengan infeksi Plasmodium merupakan konsekuensi dari gangguan pada membran eritrosit, kebutuhan nutrisi parasit,peningkatan gangguan

hemodinamik dan imunologik dan efek pengobatan (Sutanto dkk., 2008). Penderita malaria falsiparum berat biasanya datang dalam keadaan kebingungan atau mengantuk dan keadaanya sangat lemah (tidak dapat duduk atau berdiri). Pada pemeriksaan darah ditemukan P. falciparum stadium aseksual (trofozoit atau skizon) dan penyebab lain (infeksi bakteri atau virus) disingkirkan. Selain itu, dapat ditemukan satu atau lebih keadaan di bawah ini: 1. Malaria otak dengan koma

19

2. 3. 4. 5.
6. 7.

Anemia normositik berat Gagal ginjal akut Asidosis metabolik dengan gangguan pernapasan Hipoglikemia Edema paru akut (acute respiratory distress syndrome) Syok dan sepsis (malaria algida) Pendarahan abnormal Kejang umum yang berulang

8. 9.

10. Gangguan keseimbangan cairan dan elektrolit


11. Jaundice (ikterus)

12. Haemoglobinuria 13. Demam tinggi 14. Hiperparasitemia (Sutanto dkk., 2008) Kelompok risiko tinggi untuk menderita malaria berat adalah di daerah hiper/holoendemik yaitu anak berumur lebih dari 6 bulan (angka kematian tertinggi pada 1-3 tahun) dan ibu hamil. Selain itu, di daerah hipo/mesoendemik yaitu anakanak dan orang dewasa. Pendatang (transmigran) dan pelancong (travellers) juga memiliki risiko tinggi (Sutanto dkk., 2008). Mortalitas malaria berat masih cukup tinggi, yaitu 20-50% dan hal ini tergantung umur penderita, status imun, asal infeksi, fasilitas kesehatan serta kecepatan menegakkan diagnosis dan pengobatan. Prognosis penderita malaria

20

falsiparum berat akan jauh lebih baik bila penderita sudah ditangani dalam 48 jam sejak masuk ke stadium malaria berat (Sutanto dkk., 2008). 2.5 Malaria Berat Malaria berat adalah penyakit malaria akibat infeksi P.falciparum yang disertai gangguan berbagai sistem/organ tubuh. Kriteria diagnosis malaria berat yang ditetapkan WHO, yaitu adanya satu atau lebih komplikasi, seperti malaria serebral, anemia berat, gagal ginjal akut, edema paru, hipoglikemia (kadar gula <40 mg%), syok, pendarahan spontan dari hidung, gusi, dan saluran cerna, kejang berulang, asidemia dan asidosis (penurunan pH darah karena gangguan asam-basa di dalam tubuh), serta hemoglobinuria makroskopik (adanya darah dalam urine) (DepKes RI, 2008a). Infeksi malaria falciparum pada ibu hamil dapat menyebabkan anemia pada ibu dan janinnya, dan bayi yang dilahirkannya akan mempunyai berat badan rendah. Tentu hal ini dapat meningkatkan angka kematian ibu dan bayi. Komplikasi infeksi malaria pada kehamilan dapat berupa abortus, bayi dengan berat badan lahir rendah (BBLR), anemia, edema paru oleh karena penimbunan cairan di jaringan paru-paru, gangguan fungsi ginjal, dan malaria kongenital. Oleh karena itu, pemberian obat pencegah malaria pada ibu hamil yang tinggal di daerah endemis malaria sangat penting (DepKes RI, 2008a). Meskipun hanya 1-2% penderita malaria falciparum yang mengalami malaria berat, tetapi sering menimbulkan kematian. Sekurang-kurangnya 2 juta orang setiap tahun di seluruh dunia meninggal terutama oleh malaria serebral (DepKes RI, 2008a).

21

Berikut ini beberapa komplikasi malaria berat: 1. Malaria serebral Malaria serebral adalah malaria falciparum yang mengenai otak, yang disertai kejang-kejang dan koma tanpa penyebab lain dari koma. Malaria serebral merupakan komplikasi yang paling sering menimbulkan kematian. Diduga penyebabnya adalah sumbatan kapiler pembuluh darah otak oleh sel darah merah yang mengandung parasit malaria sehingga otak kekurangan oksigen (anoksia otak). Gejala dapat timbul secara lambat atau mendadak. Biasanya didahului oleh sakit kepala dan rasa mengantuk, disusul dengan gangguan kesadaran, kelainan saraf, dan kejang-kejang. Penurunan tingkat kesadaran bisa berupa gangguan ringan (seperti apatis, somnolen, delirium, dan perubahan tingkah laku) sampai berat (keadaan koma). Biasanya, koma pada anak berlangsung satu hari, sedangkan pada orang dewasa bisa 2-3 hari. 2. Gagal ginjal akut Pada malaria falsiparum yang berat, kelainan fungsi ginjal sering terjadi terutama pada penderita dewasa, jarang pada anak-anak. Angka kematian pada malaria berat dengan gangguan fungsi ginjal dapat mencapai 45%, dibandingkan tanpa kelainan fungsi ginjal yang hanya 10%. Diduga gangguan pada ginjal diakibatkan oleh sumbatan pada kapiler darah ginjal oleh parasit malaria sehingga menyebabkan penurunan aliran darah ke ginjal. Akibatnya, terjadi penurunan filtrasi pada glomerulus ginjal. Komplikasi gagal ginjal akut dapat menimbulkan asidosis metabolik, hiperurisemia (peningkatan kadar asam urat dalam darah), gagal

22

jantung kongestif, aritmia jantung (gangguan irama jantung), dan perikarditis (peradangan pada perikardium jantung). 3. Demam kencing hitam (black water fever) Black water fever adalah sindroma dengan gejala serangan akut, berupa demam, menggigil, penurunan tekanan darah, hemolisis (penghancuran sel darah merah) intravaskuler, hemoglobinuria (adanya darah dalam urine), dan gagal ginjal. Namun, parasit malaria yang dijumpai dalam darah hanya sedikit. Penderita adalah orang yang tidak kebal malaria, yang terinfeksi P.falciparum secara berulang-ulang, dan pernah mendapat pengobatan dengan kina secara tidak teratur. Biasanya, penderita mengeluh nyeri pinggang, muntah, diare, gangguan berkemih, dan kencing yang berwarna hitam. Mekanisme timbulnya black water fever sampai saat ini masih belum jelas, mungkin disebabkan oleh sumbatan dan gangguan mikrosirkulasi di ginjal. 4. Anemia berat Anemia berat timbul akibat penghancuran sel darah merah yang cepat dan hebat. Anemia berat lebih sering dijumpai pada penderita anak-anak. Pada 30% kasus malaria dengan anemia diperlukan transfusi darah. Anemia berat sering memberikan gejala serebral, seperti tampak bingung, kesadaran menurun sampai koma, serta gejala-gejala gangguan jantung-paru. Diagnosis anemia ditentukan dengan pemeriksaan kadar hemoglogin dalam darah. Anemia paling berat adalah yang disebabkan oleh P.falciparum. 5. Gangguan fungsi hati

23

Pada gangguan fungsi hati akibat infeksi malaria falciparum, timbul ikterus (kuning pada kulit, selaput lendir, mata dan mukosa) akibat peningkatan kadar bilirubin dalam darah. Jika gangguan fungsi hati disertai gangguan organ vital lain seperti gagal ginjal akut, maka prognosisnya lebih buruk. Gangguan fungsi hati dapat menyebabkan hipoglikemia, asidosis metabolik, dan gangguan metabolisme obat di dalam tubuh. 6. Komplikasi lain Malaria berat juga dapat menimbulkan komplikasi lainnya, seperti edema paru, pendarahan spontan, hiperpireksia (suhu tubuh di atas 41C), dan sepsis (timbulnya reaksi inflamasi yang mengenai seluruh tubuh akibat adanya infeksi). (DepKes RI, 2008a) 2.6 Diagnosis Malaria Diagnosis malaria ditegakkan seperti diagnosis penyakit lainnya berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan laboratorium. Diagnosis pasti malaria harus ditegakkan dengan pemeriksaan sediaan darah secara mikroskopik atau tes diagnostic cepat (RDT-Rapid Diagnostik Test). Diagnosis malaria dapat sulit dilakukan, bila : a. Malaria bukan merupakan penyakit endemik (seperti di AS). Petugas kesehatan tidak familiar dengan penyakit ini. Petugas kesehatan yang memeriksa dapat lupa untuk mempertimbangkan adanya penyakit tersebut dan tidak meminta dilakukan tes diagnostik. Petugas laboratorium dapat kurang berpengalaman terhadap malaria dan gagal mendeteksi parasit saat meneliti sampel darah dalam mikroskop.

24

b. Di beberapa area penyebaran malaria cukup besar, sehingga sebagian besar

populasi terinfeksi tetapi penderita tidak sampai sakit. Beberapa pembawa (carier) mempunyai cukup imunitas untuk melindungi dari sakit malaria, tetapi tidak dari infeksi malaria. c. Pada banyak daerah endemik malaria, kurangnya sumber daya merupakan hambatan besar untuk menentukan diagnosis. Petugas kesehatan kurang terlatih, kurang cukup perlengkapan dan kurang mendapat imbalan. Mereka juga harus membagi perhatian untuk malaria dan penyakit lain seperti pneumonia, diare, TB dan HIV/AIDS. (DepKes RI, 2008a) 2.6.1 Anamnesis Pada anamnesis sangat penting diperhatikan: a. Keluhan utama: demam, menggigilm berkeringat dan dapat disertai sakit kepala,mual, muntah, diare, dan nyeri otot atau pegal-pegal. b. Riwayat berkunjung dan bermalam 1-4 minggu yang lalu ke daerah endemik malaria. c. Riwayat tinggal di daerah endemik malaria. d. e. f. Riwayat sakit malaria. Riwayat minum obat malaria satu bulan terakhir. Riwayat mendapat transfusi darah.

25

Selain hal di atas pada penderita tersangka malaria berat, dapat ditemukan keadaan di bawah ini: a. b. c. d. e. f. g. h. i. j. k. Gangguan kesadaran dalam berbagai derajat. Keadaan umum yang lemah (tidak bisa duduk atau berdiri). Kejang-kejang. Panas sangat tinggi. Mata atau tubuh kuning. Pendarahan hidung, gusi, atau saluran pencernaan. Nafas cepat dan atau sesak nafas. Muntah terus menerus dan tidak dapat makan minum. Warna air seni seperti the tua dan dapat sampai kehitaman. Jumlah air seni kurang (oliguria) sampai tidak ada (anuria). Telapak tangan sangat pucat. (DepKes RI, 2008b) 2.6.2 Pemeriksaan fisik 1. 2. 3. Demam (pengukuran dengan termometer 37,5C). Konjungtiva atau telapak tangan pucat. Pembesaran limpa (splenomegali).

26

4.

Pembesaran hati (hepatomegali). Pada tersangka malaria berat ditemukan tanda-tanda klinis sebagai berikut:

1. Temperatur rektal 40C. 2. Nadi cepat dan lemah atau kecil. 3. Tekanan darah sistolik <70 mmHg pada orang dewasa dan pada anak-anak

<50mmHg.
4. Frekuensi nafas >35 kali per menit pada orang dewasa atau > 40 kali per menit

pada balita, anak di bawah 1 tahun > 50 kali per menit.


5. Penurunan derajat kesadaran dengan Glasgow coma scale (GCS) < 11. 6. Manifestasi pendarahan (petekie, purpura, hematom). 7. Tanda dehidrasi (mata cekung, turgor, dan elastisitas kulit berkurang, bibir

kering, produksi air seni berkurang).


8. Tanda-tanda anemia berat (konjungtiva pucat, telapak tangan pucat, lidah pucat

dan lain-lain).
9. Terlihat mata kuning atau ikterik. 10. Adanya ronki pada kedua paru. 11. Pembesaran limpa dan atau hepar.

12. Gagal ginjal ditandai dengan oliguria sampai dengan anuria.

27

13. Gejala neurologi (kaku kuduk, reflek patologik).

(DepKes RI, 2008b) 2.6.3 Diagnosis atas dasar pemeriksaan laboratorium 1. Pemeriksaan dengan mikroskop Tetesan preparat darah tebal merupakan cara terbaik untuk menemukan parasit malaria karena tetesan darah cukup banyak dibandingkan preparat darah tipis. Sediaan mudah dibuat khusunya untuk studi di lapangan. Ketebalan dalam membuat sediaan perlu untuk memudahkan identifikasi parasit. Tetesan darah tipis digunakan untuk identifikasi jenis plasmodium, bila dengan preparat darah tebal sulit ditentukan. Pengecatan dilakukan dengan cat Giemsa, atau Leishmans atau Fields dan juga Romanowsky. Pengecatan Giemsa yang umum dipakai pda beberapa laboratorium dan merupakan pengecatan yang mudah dengan hasil yang cukup baik (Sudoyo dkk., 2009). Pemeriksaan sediaan darah (SD) tebal dan tipis di puskesmas/lapangan/rumah sakit untuk menentukan: a. b. c. Ada tidaknya parasit malaria (positif atau negatif). Spesies dan stadium plasmodium Kepadatan parasit:

1. Semi kuantitatif

28

(-)

= Negatif (tidak ditemukan parasit dalam 100 LPB/lapangan pandang besar)

(+) (++) (+++) (++++) 2. Kuantitatif

= positif 1 (ditemukan 1-10 parasit dalam 100 LPB) = positif 2 (ditemukan 11-100 parasit dalam 100 LPB) = positif 3 (ditemukan 1-10 parasit dalam 1 LPB) = positif 4 (ditemukan > 10 parasit dalam 1 LPB)

Jumlah parasit dihitung per mikro liter darah pada sediaan darah tebal (leukosit) atau sediaan darah tipis (eritrosit). Contoh: a. Bila dijumpai 1500 parasit per 200 leukosit, sedangkan jumlah leukosit 8.000/l maka hitung parasit= 8.000/200 x 1500 parasit= 60.000 parasit/l. b. Bila dijumpai 50 parasit per 1000 eritrosit = 5% dan jumlah eritrosit 450.000 maka hitung parasit= 450.000/1000 x 50 = 225.000 parasit/l. Untuk penderita tersangka malaria berat perlu memperhatikan hal-hal sebagai berikut: a. Bila pemeriksaan sediaan darah pertama negatif, perlu diperiksa ulang setiap 6 jam sampai 3 hari berturut-turut. b. Bila hasil pemeriksaan sediaan darah tebal selama 3 hari berturut-turut tidak ditemukan parasit maka diagnosis malaria disingkirkan. (DepKes RI, 2008b)
2.

Pemeriksaan dengan tes diagnostik cepat (Rapid Diagnostic Test) Mekanisme kerja tes ini berdasarkan deteksi antigen parasit malaria dengan

menggunakan metode imunokromatografi, dalam bentuk dipstick. Tes ini sangat

29

bermanfaat pada unit gawat darurat, pada saat terjadi kejadian luar biasa dan di daerah terpencil yang tidak tersedia fasilitas lab serta untuk survei tertentu. Tes yang tersedia di pasaran saat ini mengandung:
a.

HRP-2 (Histidine rich protein 2) yang diproduksi oleh trofozoit, skizon dan gametosit muda P. falciparum.

b.

Enzim parasite lactate dehydrogenase (p-LDH) dan aldolase yang diproduksi oleh parasit bentuk aseksual atau seksual Plasmodium falciparum, P. vivax, P. ovale dan P. malariae. Kemampuan rapid test yang beredar pada umumnya ada 2 jenis yaitu:

a. b.

Single yang mampu mendiagnosis hanya infeksi Plasmodium falciparum. Combo yang mampu mendiagnosis infeksi Plasmodium falciparum dan non falsiparum. Oleh karena teknologi baru sangat perlu untuk memperhatikan kemampuan

sensitivitas dan spesifisitas dari alat ini. Dianjurkan untuk menggunakan rapid test dengan kemampuan minimal sensitifitas 95% dan spesifisitas 95% . Hal yang penting lainnya adalah penyimpanan RDT ini sebaiknya dalam lemari es tetapi tidak dalam frezzer pendingin (DepKes RI, 2008b). Kelemahan rapid test adalah: a. Kurang sensitive bila jumlah parasit dalam darah rendah (kurang dari 100 parasit/l darah).

30

b. c.

Tidak dapat mengukur densitas parasit (secara kuantitatif). Antigen yang masih beredar beberapa hari-minggu setelah parasit hilang memberikan reaksi positif palsu.

d. Gametosit muda (immature), bukan yang matang (mature) mungkin masih

dapat dideteksi. e. f. Biaya tes ini masih cukup mahal. Tidak stabil pada suhu ruang di atas 30C. (Sutanto dkk., 2008) 3. Tes serologi Tes serologi mulai diperkenalkan sejak tahun 1962 dengan memakai teknik indirect fluorescent antibody test. Tes ini berguna mendeteksi adanya antibodi spesifik terhadap malaria atau pada keadaan dimana parasit sangat minimal. Tes ini kurang bermanfaat sebagai alat diagnostik sebab antibodi baru terjadi setelah beberapa hari parasitemia. Manfaat tes serologi terutama untuk penelitian epidemiologi atau alat uji saring donor darah. Titer > 1:200 dianggap sebagi infeksi baru dan tes > 1:20 dinyatakan positif. Metode-metode tes serologi antara lain indirect haemagglutination test, immuno-precipitation technique, ELISA test, dan radio-immunoassay (Sudoyo dkk., 2009).
4. Pemeriksaan PCR (Polymerase Chain Reaction)

31

Pemeriksaan ini dianggap sangat peka dengan teknologi amplifikasi DNA, waktu dipakai cukup cepat dan sensitivitas maupun spesifitasnya tinggi. Keunggulan tes ini walaupun jumlah parasit sangat sedikit dapat memberikan hasil positif. Tes ini baru dipakai sebaga sarana penelitian dan belum untuk pemeriksaan rutin (Sudoyo dkk., 2009). 5. Pemeriksaan penunjang untuk malaria berat:
a. b. c.

Hemoglobin dan hemotokrit. Hitung jumlah leukosit dan trombosit. Kimia darah lain (gula darah, serum bilirubin, SGOT dan SGPT, alkali fosfatase, albumin/globulin, ureum, kreatinin, natrium dan kalium, analisis gas darah).

d. e. f. g. h.

EKG. Foto toraks. Analisis cairan serebrospinalis. Biakan darah dan uji serologi. Urinalisis. (DepKes RI, 2008b)

32

2.6.4 Diagnosis banding Malaria Demam merupakan salah satu gejala malaria yang menonjol, yang juga dijumpai pada hampir semua penyakit infeksi seperti infeksi virus pada sistem respiratorius, influenza, bruselosis, demam tifoid, demam dengue, dan infeksi bakterial lainnya seperti pneumonia, infeksi saluran kencing, dan tuberkulosis. Pada daerah hiper-endemik sering dijumpai penderita dengan imunitas yang tinggi sehingga penderita dengan infeksi malaria tetapi tidak menunjukkan gejala klinis malaria. Pada malaria berat diagnose banding tergantung manifestasi malaria beratnya. Pada malaria dengan ikterus, diagnose banding ialah demam tifoid dengan hepatitis, kolesistitis, abses hati, dan leptospirosis. Hepatitis pada saat timbul ikterus biasanya tidak dijumpai demam lagi. Pada malaria serebral harus dibedakan dengan infeksi pada otak lainnya seperti meningitis, ensefalitis, tifoid ensefalopati, tripanososmiasis. Penurunan kesadaran dan koma dapat terjadi pada gangguan metabolic (diabetes, uremi), gangguan serebrovaskular (stroke), eklampsia, dan tumor otak (Sudoyo, dkk., 2009). 2.7 Pencegahan dan Vaksin Malaria Tindakan pencegahan infeksi malaria sangat penting untuk individu yang nonimun, khususnya pada turis nasional maupun internasional. Kemo-profilaksis yang dianjurkan ternyata tidak memberikan perlindungan secara penuh. Oleh karenanya masih sangat dianjurkan untuk memperhatikan tindakan pencegahan untuk menghindarkan diri dari gigitan nyamuk yaitu dengan cara:
1. Tidur dengan kelambu, sebaiknya dengan kelambu impregnated (kelambu yang

dicelup dengan pemethrin atau deltamethrin).

33

2. Menggunakan obat pembunuh nyamuk baik dalam bentuk spray, lotion, asap,

atau elektrik.
3. Mencegah berada di alam bebas dimana nyamuk akan dapat menggigit dan

harus memakai proteksi (baju lengan panjang, kaos kaki/stocking). Nyamuk akan menggigit di antara jam 18.00 sampai jam 06.00. Nyamuk jarang pada ketinggian di atas 2.000m.
4. Memproteksi tempat tinggal atau kamar tidur dengan kawat anti nyamuk.

(Sudoyo dkk., 2009) Tabel 2.2 Obat-obat untuk mencegah malaria pada wisatawan No 1 Nama Obat Klorokuin Penggunaan Daerah tanpa P.falciparum resisten 2 Meflokuin Daerah dengan P.falciparum resisten kloroquin 3 Doksisiklin Daerah dengan P.falciparum resisten multiobat 4 Klorokuin ditambah Proguanil 5 Primakuin Profilaksis terminal infeksi P.vivax dan P.ovale Regimen alternatif menggantikan meflokuin 500 mg kloroquin setiap minggu ditambah 200 mg proguanil setiap hari 26,3 mg (15 mg base) setiap hari selama 14 hari setelah perjalanan (Katzung, 2006) 100 mg setiap hari 250 mg setiap minggu Dosis Dewasa 500 mg setiap minggu

34

Sehubungan dengan laporan tingginya tingkat resistensi terhadap klorokuin, maka doksisiklin menjadi pilihan untuk kemoprofilaksis. Doksisiklin diberikan setiap hari dimulai 1-2 hari sebelum pergi ke daerah endemis malaria dengan dosis 2 mg/kg BB selama tidak lebih dari 4-6 minggu. Doksisiklin tidak boleh diberikan pada anak umur <8 tahun dan ibu hamil (DepKes RI, 2008a). Vaksinasi terhadap malaria masih tetap dalam pengembangan. Hal yang menyulitkan ialah banyaknya antigen yang terdapat pada plasmodium selain pada masing-masing bentuk stadium pada daur plasmodium. Oleh karena yang berbahaya adalah adalah P. falciparum sekarang baru ditujukan pada pembuatan vaksin untuk proteksi terhadap P. falciparum. Pada dasarnya ada 3 jenis vaksin yang dikembangkan yaitu vaksin sporozoit (bentuk intra hepatik), vaksin terhadap bentuk aseksual dan vaksin transmission blocking untuk melawan bentuk gametosis (Sudoyo dkk., 2009)
2.8 Pengobatan Malaria Falciparum

Semua individu dengan infeksi malaria yaitu mereka dengan ditemukannya plasmodium aseksual di dalam darahnya, malaria klinis tanpa ditemukan parasit dalam darahnya perlu diobati. Prinsip pengobatan malaria:
1.

Penderita tergolong malaria biasa (tanpa komplikasi) atau penderita malaria berat atau dengan komplikasi. Penderita dengan komplikasi atau malaria berat memakai obat parenteral, malaria biasa diobati dengan per oral.

2.

Penderita malaria harus mendapatkan pengobatan yang efektif, tidak terjadi kegagalan pengobatan dan mencegah terjadinya transmisi yaitu dengan pengobatan ACT (Artemisinin base Combination Therapy).

35

3.

Pemberian pengobatan dengan ACT harus berdasarkan hasil pemeriksaan malaria yang positif dan dilakukan monitoring efek atau respon pengobatan.

4.

Pengobatan malaria klinis atau tanpa hasil pemeriksaan malaria memakai obat non-ACT. (Sudoyo dkk., 2009) Menurut Gandahusada, dkk. (1998) ada lima golongan obat yang dapat

digunakan pada pengobatan kausal berdasarkan mekanisme kerjanya, kelima golongan itu adalah : 1. Skizontosida jaringan primer Obat obat ini mampu membasmi praeritrosit sehingga mencegah parasit ini untuk masuk ke dalam eritrosit. Biasanya digunakan sebagai profilaksis kausal, yaitu pengobatan yang dilakukan untuk mencegah terjadinya infeksi atau timbulnya gejala. Contoh obat golongan ini, yaitu pirimetamin, proguanil 2. Skizontosida jaringan sekunder Obat ini mampu membasmi parasit pada daur hidup eksoeritrosit dan digunakan untuk pengobatan radikal infeksi sebagai obat anti relaps. Namun dalam pengobatan malaria Tropikana ini, obat yang termasuk dalam golongan ini tidak dapat digunakan sebab parasit Plasmodium falciparum tidak mengalami fase eksoeritrosit. Contoh obatnya adalah primakuin. 3. Skizontosida darah Obat- obat ini memiliki kemampuan dalam membasmi parasit pada stadium eritrosit dengan cara mengakhiri serangan yang terjadi, dimana hal ini berhubungan

36

dengan penyakit akut yang disertai gejala klinis. Obat golongan ini dibagi menjadi 2 yaitu yang kerjanya lambat dan yang kerja cepat. Contoh obat golongan skizontosida kerja lambat yaitu; golongan penghambat sintesis folat dan antibiotik kecuali antibiotik golongan sepalosporin dan Contoh obat skizontosida kerja cepat yaitu: derivate artemisin, amodiaquin, chloroquin, kinin dan kinidin, antibiotik golongan sepalosporin, meflokuin, atovaquone, dan halofantrin. 4. Gametositosida Obat ini memiliki kemampuan dalam penghancuran semua bentuk seksual termasuk pada stadium gametosit sehingga transmisinya menuju ke nyamuk dapat dicegah. Contoh obatnya adalah primakuin. 5. Sporontosida: Obat ini memiliki kemampuan dalam mencegah atau menghambat gametosit dalam darah untuk membentuk ookista dan sporozoit dalam nyamuk Anopheles. Contoh obatnya adalah primakuin dan proguanil. Obat-obat malaria yang ada, dapat dibagi dalam 9 golongan menurut rumus kimianya, yaitu:
1. 4-aminoquinolons contohnya kloroquin dan amodiaquin. 2. Diaminopiridins contohnya pirimetamin, trimetoprim. 3. Biguanida contohnya proguanil dan klorproguanil. 4. 8-aminoquinolon contohnya Primakuin. 5. Alkaloid cinchonae contohnya quinin dan quinidin. 6. Sulfon dan Sulfonamida contohnya sulfadoksin.

37

7. Kuinolinmetanol dan fenantrenmetanol contohnya meflokuin. 8. Antibiotik contohnya tetrasiklin, doksisiklin, klindamisin, dan minosiklin. 9. 9-aminoakridin contohnya mepakrin.

(Gandahusada dkk., 1998) 2. 8.1 Penatalaksanaan terapi malaria falsiparum menurut DepKes RI (2008) Di Indonesia saat ini terdapat 2 regimen ACT yang digunakan oleh program malaria, yaitu Artesunate Amodiaquin serta Dihydroartemisinin - Piperaquin 1. Pengobatan lini pertama Saat ini Pada Program Malaria untuk pengobatan lini pertama Malaria falsiparum digunakan obat Artemisinin Combination Therapy (ACT), yaitu Artesunat + Amodiakuin + Primakuin atau Dihydroartemisinin + Piperakuin + Primakuin. Obat program yang tersedia saat ini adalah sediaan artesunate amodiaquin dan dihydroartemisinin piperaquin. Setiap kemasan artesunate amodiaquin terdiri dari 2 blister, yaitu blister amodiakuin 200 mg ( setara amodiakuin basa 153 mg) 12 tablet dan blister artesunat 50 mg 12 tablet. Obat diberikan selama 3 hari dengan dosis tunggal harian amodiakuin basa 10 mg/kg BB dan artesunat 4 mg/kg BB, primakuin 0,75 mg/kg BB.

38

Tabel 2.3 Pengobatan lini pertama malaria falsiparum dengan artesunatamodiakuin-primakuin berdasarkan umur

Dosis menurut Berat Badan: a. b. c. Amodiakuin basa 10 mg/kg BB Artesunat 4 mg/kg BB Primakuin 0,75 mg/kg BB Artesunat + Amodiakuin + Primakuin, untuk anak umur kurang dari satu tahun dan ibu hamil serta penderita defisiensi G6PD tidak boleh menerima primakuin. Obat program untuk dihidroartemisinin - piperakuin adalah Fixed Dose combination (FDC) setiap kemasan terdapat 8 tablet, setiap tablet mengandung dihydroartemisinin 40 mg dan piperakuin 320 mg. Dosis obat Dihydroartemisinin 2-4 mg/kg BB, piperakuin 16-32 mg/kgBB, dan primakuin 0,75 mg/kg BB. Sebaiknya dosis ditentukan berdasarkan berat badan. Regimen dosis untuk anak berdasarkan umur dapat dilihat pada tabel dibawah ini.

39

Tabel 2. 4 Pengobatan lini pertama malaria falsiparum dengan dihidroartemisinin piperakuin- primakuin berdasarkan umur

Anak dengan berat badan dibawah 10 kg diberikan sesuai dengan dosis dengan melarutkan 1 tablet dengan 5 ml air minum atau sirup. 2. Pengobatan lini kedua Bila pengobatan lini pertama tidak efektif, gejala klinis tidak memburuk tapi parasit aseksual tidak berkurang (persisten) atau timbul kembali (rekrudesensi) maka diberikan pengobatan lini kedua malaria falsiparum. Obat lini kedua adalah kombinasi Kina + Doksisiklin /Tetrasiklin + Primakuin. Kina diberikan per oral, 3 kali sehari dengan dosis 10 mg/kg BB/hari selama 7 hari. Dosis maksimal kina adalah 9 tablet untuk dewasa. Kina yang beredar di Indonesia adalah tablet yang mengandung 200 mg kina fosfat atau sulfat. Doksisiklin yang beredar di Indonesia adalah kapsul atau tablet yang mengandung 50 mg dan 100 mg Doksisiklin HCl. Doksisiklin diberikan 2 kali perhari selama 7 hari, dengan dosis orang dewasa adalah 4 mg/kg BB/hari. Sedangkan untuk anak usia 8-14 tahun adalah 2 mg/kg BB/hari. Bila tidak ada doksisiklin dapat digunakan tetrasiklin.Tetrasiklin diberikan 4 kali sehari selama 7 hari dengan dosis 4-5 mg/kg

40

BB. Doksisiklin maupun Tetrasiklin tidak boleh diberikan pada anak dibawah 8 tahun dan ibu hamil. Primakuin diberikan seperti pada lini pertama. Dosis maksimal primakuin 3 tablet untuk penderita dewasa. Pengobatan lini kedua untuk anak berdasarkan umur dapat dilihat pada table 5 dan 6 dibawah ini. Tabel 2. 5 Pengobatan lini kedua malaria falsiparum kombinasi kina doksisiklin berdasarkan umur

Keterangan: * Dosis di berikan dalam kg/BB ** 2x 50 mg doksisiklin *** 2 x 100 mg doksisiklin

41

Tabel 2.6 Pengobatan lini kedua malaria falsiparum kombinasi kina tetrasiklin berdasarkan umur

Keterangan: * Dosis di berikan dalam kg/BB ** 4 x 250 mg tetrasiklin 2.8.2 Kombinasi Artesunat dan Amodiaquin Kombinasi obat malaria adalah pemberian secara bersamaan dua atau lebih obat skizontosida darah yang mempunyai cara kerja atau target biokimia yang berbeda. Kombinasi berbasis artemisin adalah kombinasi yang menggunakan artemisin sebagai salah satu komponen obat kombinasi. Terapi kombinasi dapat berupa fixed combination dimana semua komponen diformulasikan dalam satu tablet atau kapsul yang sama, atau setiap komponen berupa tablet atau kapsul yang berbeda, tetapi diberikan secara bersamaan (co-administrated) (Sutanto, 2008). Terapi kombinasi berbasis derivat artemisin seperti direkomendasikan oleh WHO berdasarkan adanya argumentasi: a. Obat-obat dengan mekanisme kerja yang berbeda dapat meningkatkan efikasi.

42

b.

Obat-obat ini dapat meningkatkan efikasi yang lebih tinggi dan penurunan jumlah gametosit dan menurunkan penyebaran malaria.

c.

Obat-obat ini dapat memperlambat resistensi oleh karena kemungkinan resistensi parasit terhadap obat-obat ini lebih rendah dan oleh karena artesunat dengan cepat mengurangi resistensi multidrug parasit, dapat membunuh parasit dengan konsentrasi yang tinggi dari obat kombinasi ini. (Zein, 2005) Hasil studi Adjuik tahun 1999 di Gabon, menunjukkan bahwa kombinasi

artesunat dan amodiaquin dapat meningkatkan efikasi pengobatan di Gabon dan Kenya dan juga di Senegal. Kombinasi artesunat dan amodiaquin merupakan kombinasi yang efektif dan ditoleransi dengan baik. Angka kesembuhan parasit selama 14 hari pemberian kombinasi > 90% pada semua tempat studi. Kombinasi artesunat dengan amodiaquin merupakan pilihan pada daerah dimana efikasi klorokuin sudah diketahui (Zein, 2005). 2.8.2.1 Artesunat Artesunat merupakan salah satu derivat dari artemisin. Qinghaosu (artemisin) merupakan obat antimalaria golongan seskuiterpen lakton yang bersifat skizontosida darah untuk P. falsiparum dan P. vivax. Sebenarnya obat ini merupakan obat tradisional Cina untuk penderita demam yang dibuat dari ekstrak tumbuhan Artemesia annua (qinghao) yang sudah dipakai sejak ribuan tahun lalu. Obat ini terutama digunakan untuk pengobatan malaria falsiparum resisten

43

klorokuin atau multidrug dan malaria berat atau dengan komplikasi karena efek obat yang sangat cepat dan toksisitas rendah (Tjitra, 1994). Artesunat terikat sangat kuat dengan parasit pada membrane eritrosit. Gugus fungsi yang bertanggung jawab pada aktifitas antimalaria dari artesunat ini adalah adanya ikatan endoperoksid. Dihasilkannya oksigen aktif dari ikatan inilah yang membunuh parasit jika terakumulasi dalam sel eritrosit. Oksigen aktif ini juga menekan produksi atau aktifitas dari enzim antioksidan dalam eritrosit sehingga menyebabkan lisis pada sel parasit akibat adanya radikal bebas (Hardman, et all. 2001). Artemisin khususnya artesunat dan artemeter memainkan peranan penting dalam mengobati malaria tropika yang resisten terhadap berbagai macam obat dimana obat golongan ini merupakan satu-satunya obat yang efektif terhadap strain yang resisten kinin. WHO merekomendasikan pengunaan artesunat untuk malaria falsiparum tanpa komplikasi. Artesunat ketika digunakan dengan obat antimalaria lainnya (amodiakuin, meflokuin atau pirimetamin-sulfadoksinj) diberikan secara oral kepada dewasa dan anak-anak dengan dosis 4 mg/kg) (Sweetman, 2009). a. 1. Spektrum aktifitas Skizontisida darah Artesunat efektif terhadap stadium aseksual Plasmodium falciparum, Plasmodium vivas, Plasmodium ovale dan Plasmodium malariae. Artesunat mempunyai waktu paruh yang pendek dan obat bekerja sangat cepat sehingga penggunaan artesunat harus dikombinasikan dengan obat anti malaria lainnya, seperti amodiakuin (Menkes RI, 2006).

44

2.

Gametosida Artesunat membunuh stadium gametosit muda Plasmodium falciparum. Untuk

pengobatan radikal penderita malaria falsiparum diperlukan penambahan primakuin. Sama dengan artemisin, efektif melawan Plasmodium falciparum yang resisten terhadap obat anti malaria lainnya. Tidak bersifat hipnozoidal tetapi menurunkan angka gametosit karier artemisin potent dan aktifitasnya cepat terhadap skintosida darah, waktu parasit menghilang lebih pendek daripda klorokuin/kinina dan respon simptomatik yang cepat. Derivat artemisin ini hanya sedikit larut dalam minyak. Beberapa studi menunjukkan bahwa artemisin efektif melawan parasit yang resisten terhadap penggunaan seluruh obat antimalaria. Senyawa ini tidak bersifat hipnozoitisidal dan menurunkan gametosid bawaan atau carrier (Menkes RI, 2006). b. Penggunaan Artesunat (tablet) digunakan sebagai bagian dari kombinasi artesunat dan amodiakuin. Obat ini menggantikan klorokuin sebagai lini pertama untuk malaria falsiparum tanpa komplikasi. Khusus artesunat injeksi digunakan untuk pengobatan penderita malaria berat atau malaria dengan komplikasi terutama di Rumah Sakit. Pengobatan malaria berat atau malaria dengan komplikasi di fasilitas kesehatan lainnya menggunakan artemeter intramuscular atau kina parenteral (intramuscular atau intravena). Sebagai bagian dari kombinasi artesunat untuk pengobatan malaria tanpa komplikasi digunakan artesunat dengan dosis harian tunggal 4mg/kgBB

45

selama 3 hari dengan amodiakuin basa dosis harian tunggal 10 mg/kgBB selama 3 hari. Artesunat parenteral tersedia dalam vial yang berisi 60 mg serbuk kering asam artesunik dan pelarut dalam ampul yang berisi 0,6 ml natrium bikarbonat 5% (Menkes RI, 2006). c. Farmakokinetik Farmakokinetik artesunat menyerupai artemeter, setelah pemberian oral atau parenteral, artesunat dengan cepat dihidrolasi menjadi metabolit aktif yaitu dihidroartemisin. Pada pemberian oral penyerapan obat sangat cepat dan hanya mencapai 60%. Kemudian obat tersebut terakumulasi dalam jaringan hati, sedangkan sebagian kecil pada kulit dan mata. Konsentrasi puncak dalam plasma tercapai 1-2 jam setelah pemberian oral (Menkes RI, 2006). d. Toksisitas dan efek samping Artemisin dan turunannya umumnya dapat ditoleransi dengan baik, meskipun terdapat laporan gangguan pencernaan ringan (termasuk muak, muntah, diare dan sakit perut), pusing, sakit kepala, tinnitus, neutropenia, nilai enzim hati yang tinggi dan abnormalitas ECG termasuk perpanjangan interval QT. Bukti neurotoksisitas parah telah terlihat pada hewan bila diberikan pada dosis tinggi (Sweetman, 2009). e. Kontraindikasi Seperti artemeter yaitu tidak diberikan pada kehamilan trisemester 1 (MenKes RI, 2006).

46

2. 8. 2. 2 Amodiakuin a. Spektrum aktifitas obat Amodiakuin adalah senyawa 4 aminokuinolin merupakan obat antimalaria dimana struktur dan aktivitasnya mirip dengan klorokuin yaitu: 1. Skizontisida darah Efektif terhadap stadium aseksual Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale dan Plasmodium malariae. 2. Gametositosida Membunuh stadium gametosit Plasmodium vivax, Plasmodium ovale dan Plasmodium malariae. Seperti klorokuin, senyawa ini juga mempunyai efek antipiretik dan antiradang. Pada beberapa studi di Afrika menunjukan bahwa bereaksi baik terhadap Plasmodium falciparum yang telah resisten terhadap klorokuin. Sebagai bagian dari kombinasi artesunat untuk pengobatan malaria tanpa komplikasi digunakan artesunat dengan dosis harian tunggal 4mg/kgBB selama 3 hari dengan amodiakuin basa dosis harian tunggal 10 mg/kgBB selama 3 hari. b. Penggunaan: Amodiakuin digunakan bersama artemisinat terutama untuk pengobatan malaria falsiparum tanpa komplikasi yang resisten klorokuin atau resisten

47

multidrug. Kombinasi artesunat dan amodiakuin dipilih sebagai pengganti klorokuin untuk pengobatan malaria falsiparum tanpa komplikasi. Khusus untuk darah yang mempunyai masalah dengan Plasmodium vivax yang resisten klorokuin (antara lain Papua, Lampung), kombinasi obat ini dapat juga digunakan sebagai pengganti. c. Farmakokinetik Penyerapan melalui usus cepat dan sempurna, dan segera diubah dalam hati menjadi metabolit aktif desetilamodiakuin. Metabolit ini memiliki efek sebagai antimalaria. Data kurang lengkap tentang eliminasi waktu paruh dalam plasma dari desetilamodiakuin. Amodiakuin dan desetilamodiakuin dapat dideteksi melalui urine beberapa bulan setelah minum obat. d. Toksisitas dan efek samping Toksisitas amodiakuin sama dengan klorokuin. Amodiakuin mempunyai rasa yang lebih enak daripada klorokuin, namun resiko yang tinggi untuk terjadi agranulositosis letal, hepatitis toksik bila digunakan sebagai profilaksis yaitu terjadi 1:1000 dan 1:5000. Belum jelas apakah resiko lebih rendah bila amodiakuin digunakan sebagai pengobatan. Dosis yang berlebihan dapat menimbulkan kardiotoksik tapi kasus lebih kecil dibandingkan klorokuin, spastic, pingsan, konvulsi, gerakan involunter. Efek samping pengobatan (dosis standard) untuk terapi malaria adalah sama dengan klorokuin seperti mual, muntah, sakit perut, diare dan gatal-gatal. Penanganan efek samping dengan pengobatan simtomatik. e. Kontraindikasi

48

Penderita dengan hipersensitif terhadap amodiakuin, klorokuin dan gangguan hepar.

f.

Interaksi obat Tidak ada data yang cukup tentang interaksi obat. (MenKes RI, 2006)

2. 8. 3 Kombinasi Dihydroartemisinin dan Piperaquin Hasil penelitian di Timika ( Papua) Obat antimalaria Dihydroartemisinin Piperaquin, efikasinya lebih dari 95 % dan efek samping yang lebih rendah /sedikit dibanding ArtesunatAmodiakuin. Selanjutnya obat tersebut diharapkan dapat digunakan di seluruh Indonesia, terutama jika terjadi efek samping terhadap obat Artesunat Amodiakuin (Depkes RI, 2008a). 2. 8. 3. 1 Dihydroartemisin Dihydroartemisinin adalah metabolit aktif utama derivat artemisinin, tetapi dihidroartemisinin dapat juga diberikan langsung secara oral atau melalui rektal. Dihidroartemisinin relatif tidak larut dalam air dan membutuhkan bahan tambahan lain untuk menjamin absorpsinya. Efektifitas pengobatannya sebanding dengan artesunat oral. Saat ini, kombinasi fixed-dose dihydroartemisinin dengan piperakuin sedang dievaluasi sebagai kombinasi berbasis artemisinin (ACT) baru yang menjanjikan (DepKes RI, 2008a).

49

Dihydroartemisin cepat diabsorbsi bila diminum oral, puncak level dicapai setelah 2,5 jam. Absorbsi melalui rektal lambat, dengan puncak level terjadi 4 jam setelah digunakan. Ikatan protein plasma sekitar 55%. Eliminasi waktu paruh 45 menit melalui usus dan glukuronidase hepatik (Depkes RI, 2008b). Artemisin dan turunannya umumnya dapat ditoleransi dengan baik, meskipun terdapat laporan gangguan pencernaan ringan (termasuk muak, muntah, diare dan sakit perut), pusing, sakit kepala, tinnitus, neutropenia, nilai enzim hati yang tinggi dan abnormalitas ECG termasuk perpanjangan interval QT. Bukti neurotoksisitas parah telah terlihat pada hewan bila diberikan pada dosis tinggi (Sweetman, 2009). 2. 8. 3. 2 Piperaquin Piperaquin adalah derivate bisquinoline yang pertama disintesa pada tahun 1960 dan digunakan luas di China dan Indochina sebagai profilaksis dan pengobatan selama lebih dari 20 tahun. Sejumlah penelitian dari China melaporkan bahwa ini ditoleransi baik pada chloroquine untuk membunuh Plasmodium falciparum dan Plasmodium vivax. Obat ini merupakan salah satu campuran yang aman untuk ACT (Artemisinin Combination Therapy), dimana mempunyai keuntungan antara lain murah, terapi jangka pendek dengan penyembuhan yang sangat baik dan toleransi yang baik dan dapat menurunkan transmisi dan munculnya resistensi parasit (DepKes RI, 2008b). Beberapa studi melaporkan hasil efikasi kombinasi DihydroartemisininPiperaquin kombinasi (cure rate 28 hari > 95%) dan regimen tidak berhubungan dengan sifat kardiotoksik dan efek samping yang lain. Karakteristik piperaquin

50

baru-baru ini diungkapkan bahwa obat ini larut dalam minyak dengan volume yang besar untuk didistribusikan saat bioavaibilitas, waktu paruh yang panjang yang terjadi pada anak dibandingkan dengan dewasa. Toleransi, efikasi, profil dan biaya murah dari piperaquin membuatnya menjanjikan sebagai partner ACT (DepKes RI, 2008b).

2. 8. 4 Primakuin Termasuk golongan 8 aminokuinolin yang mempunyai aktivitas gametositosida terhadap 4 strain Plasmodium dan hipnozoitisida terhadap P. vivax dan P. ovale. Merupakan satu-satunya obat di pasaran yang dapat digunakan untuk mencegah relaps. Derivat lainnya yaitu bulakuin dan tafenokuin masih dalam penelitian. Pemakain primakuin untuk profilaksis masih dalam penelitian (Sutanto dkk., 2008) Primakuin diberikan secara oral dan diabsorpsi baik dari saluran cerna. Metabolismenya terjadi cepat dan sangat sedikit obat yang tertinggal dalam tubuh setelah 10-12 jam. Waktu paronya 3-6 jam. Tafenokuin terurai lebih lambat sehingga menguntungkan dan dapat diberikan per minggu. Pada dosis terapi primakuin menyebabkan nyeri abdominal jika diberikan dalam keadaan lambung kosong. Efek samping lain meliputi anemia dan leukositosis ringan. Overdosis dapat menimbulkan leukopenia, agranulositosis, simptom saluran cerna, anemia hemolitik dan methemoglobinemia dengan sianosis. Hindari penggunaan primakuin bersama obat-obat yang dapat meningkatkan risiko hemolisis atau yang mensupresi sumsum tulang (DepKes RI, 2008a).