RESUMO IMUNOLOGIA

(baseado no livro: Imunologia Celular e Molecular 6Ed Abbas)

SUGESTO PARA ESTUDO: Leia primeiramente o captulo original do livro para depois fazer uso deste resumo, pois necessrio o conhecimento prvio sobre imunologia para melhor entender os conceitos utilizados neste resumo.

O LINFCITO B
Desenvolvimento LB O desenvolvimento dos linfcitos B ocorre na medula ssea, sendo divididos em estgios caracterizados por diferentes padres de rearranjos e expresso dos genes da Ig. Nos precursores iniciais, durante a transio de clula pr-B para pr-B, ocorre recombinao dos genes V(D)J do lado de cada cadeia pesada da Ig. Aps este processo expresso um RNA primrio contendo a cadeia pesada recombinada mais a regio constante, que codifica um pr-BCR, juntamente com as molculas de sinalizao Ig e Ig na membrana. A expresso deste pr-receptor importante, pois sua ativao gera sinais de sobrevivncia e proliferao para clula continuar seu desenvolvimento. Aps este primeiro ponto de verificao, as clulas B maduras comeam a expressar o receptor BCR completo (IgD/IgM) e passam pelo processo de seleo negativa e positiva na medula, sendo que aqueles LB que no possuem receptores funcionais ou com alta afinidade para antgenos prprios so induzidos re-editar os genes do seu receptor ou so eliminados. As clulas B maduras que expressam uma IgM funcional deixam a medula ssea e migram para os tecidos linfoides perifricos onde completam o seu desenvolvimento. Sendo que os linfcitos B circulantes nos linfonodos so chamados de B foliculares e os que residem somente no bao so chamados de linfcito B da zona marginal. Linfcitos B-1: Se desenvolvem a partir de clulas tronco hematopoiticas no fgado fetal, possuindo diversidade limitada, migram para o peritnio e mucosas onde se tornam uma populao auto-renovvel que produzem continuamente os chamados anticorpos naturais. Ativao da clula B e produo de anticorpos Processo Geral: As respostas imunes humorais so iniciadas pelo reconhecimento direto do antgeno (que pode ser a parte de uma protena, polissacardeos, lipdio ou outras macromolculas) pelo BCR (IgM/IgD de membrana do LB) que entram nos rgos linfoides pela linfa ou no bao pelo

sangue ou ainda, antgenos que so reciclados pelas clulas dendrticas e expostos intactos nas suas membranas para reconhecimento pelo LB. O reconhecimento do antgeno leva a ativao do LB de modo dependente ou independente da clula T. Aps ativao, ocorre a expanso clonal das clulas B especficas para o antgeno e a diferenciao em plasmcitos secretores de anticorpos e em clulas B de memria. Respostas contra antgenos proteicos (T dependentes) A resposta do linfcito B a antgenos proteicos requer a participao dos LT, pois esta classe de antgenos no capaz de fornecer sinais bastante fortes para ativao completa do LB. O inicio da resposta ocorre nas zonas LT e nos folculos primrios, resultando na ativao do LT e LB, proliferao e secreo inicial de anticorpos e mudana da classe de Ig. A fase tardia da resposta humoral T dependente ocorre no centro germinativo dentro dos folculos linfoides e resulta na maturao da afinidade dos anticorpos, gerao de clulas B de memria e muito mais mudanas de istipo da Ig. A sequncia de eventos para ativar a resposta do LB dependente de LT iniciase quando o antgeno proteico capturado e apresentado pelas APCs ao LT nas zonas de LT dentro do linfonodo. As clulas T ativadas migram em direo as clulas B (no folculo) seguindo gradiente de citocinas. Por sua vez, as clulas B tambm encontram o mesmo antgeno, que pode estar solvel ou sendo exibido intacto pelas clulas dendrticas foliculares. As clulas B tambm endocitam o antgeno e migram em direo aos LT para apresentar o antgeno na borda do folculo primrio. Neste local, as clulas B que conseguem apresentar o antgeno aos LT ativados, recebem sinais de ativao via interao CD40-CD40L e citocinas, isto estimula a proliferao da clula B ativada e a formao do centro germinativo, que o local onde ir ocorrer a maturao de afinidade dos anticorpos e a troca de istipos das Igs. Maturao de afinidade dos anticorpos: As clulas B que foram ativadas por LT so induzidas a proliferar no interior do folculo primrio, formando uma zona escura, onde ocorre um processo acelerado de mutaes nos genes IgV destas clulas B onde ento, migram para a zona clara, dentro deste mesmo folculo, onde encontram clulas dendrticas foliculares exibindo o antgeno intacto. As clulas B que possuem receptores Ig de maior afinidade aos antgenos exibidos pelas clulas foliculares so selecionadas para sobreviver e diferenciam-se em clulas secretoras de anticorpos e em clulas B de memria.

Processo de mudana de istipos da cadeia pesada da Ig: A mudana de istipo dos anticorpos ocorre sob a influncia dos linfcitos T ativados dentro do centro germinativo, onde os LT efetores produzem citocinas e interagem com os LB via CD40-CD40L, induzindo a expresso do gene AID no LB ativado, que ir controlar o processo de mudana de istipo da Ig. Assim, LB que so ativados na presena de IFNy (que so produzidos pelo linfcito T efetor do perfil Th1 em resposta a vrus e bactrias) produzem mudanas de classe de Ig para IgGs opsonizantes e fixadoras do complemento, que auxiliam na resoluo de infeces bacterianas e virticas. J LB que so ativados (ou estimulados) por IL-4 (produzida pela populao de LT do perfil Th2 frente a helmintos e alrgenos) produzem IgE, que se ligam aos receptores de alta afinidade presente nos mastcitos e eosinfilos, participando das reaes de hipersensibilidade imediata e nas respostas a parasitos extracelulares. As clulas B de stios da mucosa, preferencialmente produzem IgA em respostas aos antgenos, devido neste local haver fontes de TGF que induzem a produo deste tipo de anticorpo, que tambm mais eficientemente transportado pelo epitlio para as secrees nas mucosas. Respostas contra antgenos no proteicos (independente de LT) So respostas frente a antgenos como polissacardeos e glicolipdeos que no podem ser apresentados via MHC ao LT, mas que so capazes de realizar vrias ligaes cruzadas com o BCR (antgenos polivalentes) amplificando o sinal de ativao do LB. Este tipo de resposta iniciado no bao, na medula, na cavidade peritonial e nos stios mucosos, gerando anticorpos de baixa afinidade (IgG e IgM), porm oferecem imunidade protetora prolongada. Vias de sinalizao para ativao do LB A ligao cruzada dos antgenos com o BCR leva a fosforilao dos ITAMs presentes nas cadeias citoplasmticas de Ig e Ig pela enzima SRC (cinases) recrutadas. A cauda de Ig e Ig fosfolirada sitio de ligao para SyK, que quando ativada promove a fosforilao de varias protenas citoplasmticas levando a ativao das vias de sinalizao RAS-MAP cinases, fosfolipase C e tirosina cinase PKC que culminam na ativao de fatores de transcrio como Fos, Jun e NFB. Os sinais estimuladores para LB so provenientes do receptor do complemento (CR2 lembrando que geralmente as protenas do sistema Complemento opsonizam os micro organismos extracelulares que ativam o LB), reconhecimento de PAMPs pelos PRR presentes no LB e principalmente via interao CD40-CD40L com LT efetores e as citocinas produzidas por essas

clulas. As clulas B ativadas por antgenos aumentam a expresso de MHC-II, molculas B7 e se tornam eficientes apresentadoras de antgenos aos LTCD4+ Vias de atenuao da ativao do LB Alm de expressarem molculas inibitrias como o CTLA-4, PD1 e FosL, o principal mecanismo de atenuao de LB ocorre atravs do feedback negativo de anticorpos que se ligam ao receptor Fc do LB o que suprime a produo de anticorpos. Mecanismos Efetores da Imunidade Humoral A imunidade humoral mediada por anticorpos, cuja principal funo as defesas contra micro organismos extracelulares e toxinas. Funo dos anticorpos: Neutralizao: nica funo mediada somente pela poro FAB e no requer a participao da regio Fc ou de outras clulas do Sistema Imune, sendo importantes para evitar infeces virais e a ao de toxinas. Opsonizao: IgGs opsonizantes promovem a fagocitose mediada pelo receptor Fc que estimula a atividade microbicida dos fagcitos alm de ativarem o complemento. Citoxicidade mediada por clulas dependente de anticorpos: clulas revestidas por anticorpos ativam a desgranulao de clulas NK e a fagocitose por outros leuccitos mediada pelo receptor Fc. Anticorpos IgA e IgE que revestem helmintos podem ativar a desgranulao de eosinfilos que importante para destruio destes parasitos. Mastcitos revestidos por IgE podem ser ativados pela ligao ao antgeno e iniciar respostas da hipersensibilidade imediata. IgG: opsonizao de antgenos para fagocitose mediada por receptor Fc, ativao da via clssica do complemento, citoxidade mediada por clulas dependente de anticorpo, imunidade neonatal e feedback negativo para produo de anticorpos pro clulas B. IgM: receptor de antgeno LB, ativao do complemento via clssica. IgA: Imunidade mucosas (o transporte pelo epitlio mediada pela ligao da cadeia J no receptor de Ig das clulas da lamina prpria que realiza o transporte para o lmen do TGI e TR. IgE: desgranulao de mastcitos IgD: receptor LB