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Paolo Gazzetta Anatomia Patologica ___________________________________________________

PAOLO GAZZETTA

ANATOMIA PATOLOGICA
SINOSSI

Hic est locus ubi mors gaudet succurrere vitae

Introduzione allanatomia patologica


Prime indicazioni sulle finalit dellapprendimento dellanatomia patologica ci vengono dalla seconda met del 1400, con Antonio Benivieni; le prime osservazioni hanno chiaramente una stretta correlazione con il gesto autoptico e compaiono come semplici annotazioni degli anatomici. Marcello Malpighi (1628-1642) il fondatore dellanatomia microscopica e con Giovan Battista Morgagni (1682-1771) lanatomia patologica riceve il suo input fondamentale; lautopsia assume da questo

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momento una finalit clinica precisa, ovvero la localizzazione dei processi morbosi (De sedibus et causis morborum ac malorum per anatomen indagatis). 1845-1853: Bennet e Donaldson vengono chiamati al letto del malato; negli anni successivi per lanatomia patologica mostra uno sviluppo inferiore alle attese, soprattutto a causa del fatto che i patologi rifiutano inizialmente lutilizzo del microscopio. Rudolf Virchow (omnis cellula e cellula) si riallaccia alle funzioni elementari della vita e allo studio della citologia; nel 1887 viene chiamato al letto del Kaiser Federico III dal dott. McKenzie, per valutare una tumefazione laringea. Negli anni 60 (USA), Chang fa il primo esame intraoperatorio al congelatore (congelamento, taglio e valutazione in 10-15 minuti), valutazione che permette una rapida decisione chirurgica e terapeutica. Lanatomia patologica si afferma sempre pi come disciplina a carattere clinico: oggi il materiale oggetto di studio prevalentemente ottenuto ex corpore vivo; i prelievi bioptici vengono corredati di una scheda che fornisce dati precisi di identificazione. Il campione viene preparato per lo studio morfologico, immunoistochimico e di biologia molecolare. La fissazione blocca i processi autolitico degenerativi (formalina) ma anche congelamento e altre metodiche. Il patologo: 1. descrive il pezzo (colore, lesioni, consistenza, necrosi, emorragie) 2. misurazione e documentazione fotografica 3. taglio in sezioni di 3-5 mm di spessore (sezioni seriate poste in biocassette di materiale plastico; vengono poste in un apparecchio che disidrata e diafanizza i campioni 4. inclusione in paraffina: serve a creare una consistenza adeguata per il taglio 5. taglio al microtomo, in sezioni di 2-3 micron; pi la sezione fine, pi efficace sar la colorazione 6. colorazione (in mezzo acquoso) con procedure automatiche; la colorazione serve a produrre un contrasto tra le varie componenti di un tessuto colorazioni istomorfologiche (EE, Giemsa) e istochimiche (PAS; oggi abbandonate a favore dellimmunoistochimica). Le informazioni ottenute sono primariamente morfologiche, ma oggi queste non sono sufficienti a rispondere alle esigenze diagnostiche che richiedono informazioni biologico funzionali. Per esempio, di fronte ad una neoplasia a grandi cellule, come sapere se mi trovo di fronte ad un sarcoma, ad un linfoma, ad un carcinoma? Le metodiche immunoistochimiche (fine anni 80), ci permettono di caratterizzare una cellula e un tessuto in base alle strutture molecolari che presenta (es. LCA linfoma). Oggi lanatomia patologica soprattutto immunomolecolare con: - scopo diagnostico, (derivazione cellulare) - scopo prognostico, (grado di differenziazione / indice di proliferazione) - scopo terapeutico (utilizzo anticorpi monoclonali) riconoscimento istotipi (immunoistochimica); alterazioni biologico / molecolari (biologia molecolare, citogenetica, gene profile con applicazione a malattie genetiche, infettive, neoplastiche. Immunoistochimica: tecnica basata su una reazione antigene anticorpo; primi esperimenti di Coons negli anni 40-50. Come posso rendere visibile una reazione Ag/Ab virtuale. Coons lega allAb il fluorocromo (emissione di luce a lunghezza donda visibile e rilevazione di reazione). Oggi si utilizzano cromogeni che permettono il permanere nel tempo della visibilit della reazione. Analisi molecolare: ibridazione fra sonda genomica e sequenza di basi ad essa complementare. Tecniche: - ibridazione in situ (facile, di rapida esecuzione); - ibridazione su filtro - microarray - FISH - PCR: importante soprattutto per i linfomi; a volte gli infiltrati linfoidi non sono facilmente caratterizzabili come neoplastici, ma specifiche sequenze monoclonali identificano come anomala una proliferazione e un infiltrato linfoide. Oggi addirittura possibile eseguire tecniche molecolari

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su singola cellula (microdissezione laser); stato cos possibile dimostrare la provenienza Bcellulare del linfoma di Hodgkin. Lo scopo la diagnosi, pi o meno precisa. Microarray: fronte avanzato della ricerca biomedica oncologica. Array: allineamento del materiale biologico da analizzare valuta lespressione genica (mRNA) in 2 modi. Unsupervised analysis (hierarchical clustering): confronto tra molti tipi di tumore e ne classifico le omologie; Supervised analysis: correlazione pattern genetici di tumori omologhi; confronto tra categorie predeterminate di campioni. Il profilo di espressione genica importante perch: - distingue pazienti ad alto / basso rischio - permette lo sviluppo di nuovi farmaci molecolari. Esempio: carcinoma mammario: espressione gene Her2neu tirosina chinasi (17q) intracellulare; associazione tra iperespressione e prognosi sfavorevole (metastasi precosi). Lorganismo umano produce 90 TK e 43 TK-like. Trastuzumab: Ab monoclonale anti-TK Her2-neu. Pi del 50% del lavoro del patologo va oggi oltre la morfologia: - diagnosi - caratteristiche biologico funzionali - parametri prognostico predittivi.

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Anatomia Patologica

EMOLINFOPATOLOGI A

Patologia del midollo osseo, dei linfonodi, della milza e del timo

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EMOPOIESI
Le cellule del sangue compaiono nel sacco vitellino durante la terza settimana di sviluppo embrionale, generate da una primitiva popolazione di cellule staminali che differenziano esclusivamente in senso mieloide. Sembra che queste cellule originino dal mesoderma della regione intraembrionale dellaortagonade-mesonefro (AGM) o da un sottogruppo di cellule del sacco vitellino. Dal terzo mese le cellule staminali derivanti dallAGM/sacco vitellino migrano nel fegato, che da quel momento rappresenta la principale sede dellemopoiesi fetale, cio fino al momento della nascita. A partire dal quarto mese di sviluppo, le cellule staminali migrano nel midollo osseo e lemopoiesi inizia anche in questa sede. Alla nascita il midollo osseo di tutto lo scheletro emopoieticamente attivo, rappresentando lunica fonte di cellule ematiche, mentre lemopoiesi epatica si riduce al minimo e persiste solo in alcuni focolai che divengono inattivi poco dopo la nascita. Alla pubert inizia linvoluzione del midollo osseo soprattutto nelle sedi appendicolari distali e nel giovane adulto lemopoiesi attiva solo nel midollo delle vertebre, delle coste, dello sterno, del cranio, della pelvi e delle regioni epifisarie prossimali di omero e femore. Si calcola che in un adulto soltanto il 50% del midollo osseo sia emopoieticamente attivo. Il MIDOLLO OSSEO EMOPOIETICO costituito dalle cellule emopoietiche (staminali, progenitori e precursori) e da cellule di supporto che costituiscono, unitamente alla matrice extracellulare, il microambiente midollare. Le cellule di supporto sono rappresentate da osteoblasti, fibroblasti, adipociti, macrofagi e dalle cellule endoteliali dei sinusoidi midollari; le cellule di supporto elaborano la maggior parte dei fattori di crescita, delle citochine e dei componenti della matrice extracellulare necessari per la corretta differenziazione, maturazione e collocazione delle cellule emopoietiche nel microambiente midollare. La CELLULA STAMINALE EMOPOIETICA caratterizzata dalla capacit di automantenersi, di differenziarsi lungo le varie filiere cellulari midollari e di generare colonie cellulari se coltivata in vitro; la capacit del comparto staminale di non esaurirsi dipende proprio dalla capacit che la cellula staminale ha di effettuare una - divisione simmetrica, che produce cio due cellule figlie ancora staminali con il suo stesso grado di differenziazione e una - divisione asimmetrica, che produce invece cellule figlie con un pi avanzato grado di differenziazione e di maturazione. Limpiego dellanalisi della clonalit (tests di clonogenicit) ha permesso di definire le caratteristiche salienti delle cellule staminali emopoietiche: - sono capaci di creare un equilibrio tra automantenimento e differenziamento; - sono multipotenti; - ciascuna cellula in grado di generare una progenie di cellule figlie mature sufficiente a garantire la ripresa dellemopoiesi se trasferita in un organismo sottoposto a condizionamento mieloablativo; - sono rare; [rappresentano circa 1/10000 - 1/100000 della popolazione midollare]; - sono quiescenti (G0) o comunque possiedono un basso indice mitotico nel sistema emopoietico delladulto in steady-state. Limpiego dellanalisi dellimmunofenotipo ha permesso di definire che una popolazione cellulare in grado di ricostituire lemopoiesi in un paziente sottoposto a chemioterapia mieloablativa mostra positivit per il CD34 e lAC133 e negativit per il CD38 e lHLA-DR. Tali cellule si riscontrano nel midollo osseo, nel sangue del cordone ombelicale e in misura minore nel sangue periferico, dove possono essere mobilizzate utilizzando specifici chemioterapici antineoplastici o fattori di crescita. In condizioni fisiologiche le cellule CD34+ costituiscono circa l1-3% della popolazione midollare, lo 0,1-0,2% delle cellule mononucleate del sangue periferico e lo 0,8-1,2% delle cellule mononucleate del sangue del cordone ombelicale. Si tratta di cellule quiescenti che hanno la caratteristica di entrare frequentemente nel ciclo cellulare (ogni 30 giorni), contenute nelle NICCHIE MIDOLLARI che sono in grado di riconoscere e raggiungere, se infuse nel sangue periferico (homing), riconoscendo molecole della famiglia delle integrine (VLA-4) e recettori di adesione (CD44). Il c-KIT consente alla cellula di aderire allo stroma. La mobilizzazione della cellula staminale avviene per azione del G-CSF (fattore stimolante le colonie di granulociti) che indurrebbe i neutrofili a liberare proteasi dirette verso le proteine di adesione delle nicchie midollari. Da recenti studi sembra che le cellule staminali emopoietiche possiedano caratteristiche di plasticit tali da permettere loro la differenziazione in cellule mature di tessuti diversi da quello dorigine.

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Anatomia del midollo osseo Al microscopio elettronico, la cavit midollare appare come una vasta rete di sinusoidi con sottili pareti rivestite da un unico strato di cellule endoteliali adagiate su uno strato discontinuo di membrana basale e cellule avventizie. Nellinterstizio si trovano cluster di cellule emopoietiche e di adipociti; le cellule ematiche differenziate penetrano nei sinusoidi mediante migrazione transcellulare attraverso le cellule endoteliali. I megacariociti si dispongono attorno ai sinusoidi ed estendono propaggini citoplasmatiche che si liberano nel torrente circolatorio per produrre piastrine; i granulociti immaturi sono concentrati presso le trabecole ossee, mentre i granulociti maturi sono localizzati pi centralmente. Le malattie che modificano la normale architettura midollare possono indurre liberazione anomala di precursori immaturi nel sangue periferico (leucoeritroblastosi o screzio leucoeritroblastico). Una stima ragionevole dellattivit del midollo si ottiene valutando il rapporto ADIPOCITI/CELLULE EMOPOIETICHE che, nellindividuo normale prossimo a 1. Nelle malattie iperproliferative (anemie emolitiche) pu aumentare notevolmente la quota emopoietica, mentre nelle ipo/aplasie midollari il rapporto a favore degli adipociti. Lo striscio di sangue midollare asciugato allaria e colorato con MayGruenwald-Giemsa lesame delezione per lo studio della morfologia cellulare dei precursori midollari, mentre nelle malattie che producono fibrosi midollare (alcuni tumori, mielofibrosi idiopatica, hairy cell leukemia) e nei casi in cui sia necessaria la valutazione complessiva dellarchitettura midollare, la biopsia osteomidollare lesame di scelta: permette infatti di valutare i rapporti esistenti fra le diverse componenti cellulari (come suddetto).

LE CELLULE DELLIMMUNIT

Linfociti T I linfociti T si differenziano nel timo da precursori immaturi. Cellule T mature vergini (naive) si ritrovano nel sangue periferico, dove costituiscono circa il 60-70% dei linfociti e nelle aree a cellule T degli organi

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linfoidi periferici (cosiddette aree timo-dipendenti) come le aree paracorticali dei linfonodi e nelle guaine periarteriolari della polpa bianca splenica. Ogni linfocito T geneticamente programmato per riconoscere uno specifico antigene attraverso un recettore di membrana, il TCR. In circa il 95% dei T linfociti il TCR consiste di un eterodimero composto da una catena polipeptidica e da una . Il TCR/ riconosce peptidi presentati su molecole MHC da cellule presentanti lantigene. Le cellule T non sono attivabili da antigeni solubili. La presenza di riarrangiamenti del gene TCR un marker della linea cellulare T (analisi molecolare). Poich ogni cellula T mostra un caratteristico riarrangiamento del TCR, la sequenza specifica dei geni per il TCR riarrangiati e lo stesso TCR rappresentano dei sicuri marcatori di clonalit, utili per la distinzione di una proliferazione T cellulare policlonale da una monoclonale. Una piccola popolazione di cellule T esprime un TCR/ il quale in grado di riconoscere peptidi, lipidi, piccole molecole, senza necessit di presentazione da parte di proteine MHC (particolarmente efficace nei confronti di molecole quali le proteine da shock termico); questi particolari T linfociti tendono ad aggregarsi sulle superfici epiteliali (respiratoria, gastrointestinale) e nel liquido sinoviale. La loro funzione specifica, per, non nota. Il CD4 e il CD8 sono espressi su due sottoclassi di linfociti T/ (60% CD4+, 30% CD8+ in riferimento alle cellule T mature). Al legame MHC-I/TCR+CD8 e MHC-II/TCR+CD4 segue lattivazione del linfocito, fenomeno per il quale necessaria linterazione del CD28 linfocitario con il B7-1 (CD80) e B7-2 (CD86) espressi sulla cellula presentante lantigene. Linfociti B I linfociti B originano da precursori immaturi nel midollo osseo. Linfociti B maturi costituiscono il 10-20% della popolazione linfocitaria periferica circolante e sono presenti negli organi linfatici periferici, dove si aggregano in follicoli linfatici che, se stimolati, sviluppano un centro germinativo. Anche il BCR mostra specificit per un solo antigene e questa specificit deriva dal riarrangiamento dei geni per le immunoglobuline e dai fenomeni di ipermutazione somatica. La presenza di geni riarrangiati delle immunoglobuline un marcatore della linea B, utile per le analisi di clonalit. Sotto stimolo antigenico, i linfociti B si differenziano in plasmacellule producenti anticorpi altamente specifici. I linfociti B esprimono inoltre molecole non polimorfiche, come il CD40 e il recettore Fc. Il recettore-2 per il complemento (CD21) il recettore specifico per il virus di Epstein-Barr. Le plasmacellule risiedono negli organi linfoidi e nelle mucose; alcune plasmacellule possono migrare nel midollo osseo e ivi risiedere per parecchi anni. Per la risposta B-cellulare necessaria la corretta funzionalit del sistema Thelper che lega i linfociti B impegnando il CD40 con lo specifico recettore. Diverse citochine stimolano differenti classi anticorpali. Macrofagi Processano gli antigeni e presentano i frammenti peptidici alle cellule T; sono importanti effettori in alcune reazioni immunitarie cellulomediate. Sono stimolati soprattutto dai Th1 (IFN-). Inoltre fagocitano batteri opsonizzati (rivestiti da IgG o C3b). Cellule dendritiche Vi sono due tipi di cellule dendritiche funzionalmente abbastanza differenti. Traggono il loro nome dai fini processi citoplasmatici che hanno. Il primo tipo detto cellula dendritica interdigitata (o semplicemente cellula dendritica) e rappresenta il pi importante tipo di cellula presentante lantigene. Cellule dendritiche immature allinterno dellepidermide sono chiamate cellule di Langerhans. Il secondo tipo detto cellula dendritica follicolare ed presente nei centri germinativi dei linfonodi e della milza, importanti per lattivazione della risposta B cellulare e nella patogenesi dellAIDS. Cellule NK Rappresentano il 10-15% dei linfociti del sangue periferico e non presentano recettori T cellulari o immunoglobuline di superficie. Sono pi grandi dei piccoli linfociti e contengono molti granuli azurofili: vengono definiti anche grandi linfociti granulari. Rappresentano un efficace braccio dazione dellimmunit innata e sono efficaci in prima linea contro infezioni virali e nei confronti di cellule tumorali, senza precedente sensibilizzazione.

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LINFONODI E LINFOADENOPATIE
I linfonodi rappresentano la componente pi ampiamente distribuita e pi accessibile del tessuto linfoide. Sono strutture grossolanamente reniformi, di pochi millimetri, circondate da una capsula e costituite da tessuto connettivo e da una piccola componente di fibre elastiche. La capsula perforata da numerosi dotti linfatici che riversano il loro contenuto nel seno marginale; la linfa fuoriesce da esso e filtra attraverso il linfonodo, venendo poi convogliata nei sinusoidi midollari e fuoriuscendo dal vaso linfatico efferente a livello dellilo, che il punto di penetrazione di ununica vena e di ununica arteriola. Nella zona corticale, immediatamente sottostante al seno marginale periferico, stanno aggregati di linfociti B vergini definiti follicoli primari, separati dalle regioni parafollicolari che sono invece ricche di linfociti T. Sotto stimolo antigenico i follicoli primari aumentano di volume e si trasformano in centri germinativi, i quali assumono una colorazione istologica chiara. I centri germinativi sono circondati dalla zona mantellare istologicamente pi scura, che contiene soprattutto piccoli linfociti B vergini. In particolari condizioni reattive (non normalmente!) esternamente alla zona mantellare si accumula un orletto di cellule B con pi citoplasma: questa regione detta zona marginale ed invece costitutivamente presente nella milza. La porzione midollare del linfonodo occupata dai seni della midollare, che rappresentano la sede linfonodale del sistema monocito-macrofagico e della secrezione anticorpale. I follicoli sono la sede dellimmunit umorale: al loro interno vi sono linfociti B (CD20+). I progenitori dei linfociti B sono nel midollo osseo (TdT+) e divenuti linfociti B vergini maturi vanno a localizzarsi preferenzialmente nella zona periferica del follicolo, la zona mantellare. In occasione di presentazione antigenica da parte delle cellule dendritiche follicolari, questi linfociti vanno incontro a blastizzazione: il piccolo linfocito B vergine diventa un grosso immunoblasto e inizia a produrre IgM (REAZIONE IMMUNOLOGICA PRIMARIA). La cellula va in quello che divenuto un centro germinativo e prolifera; nel centro germinativo troviamo centroblasti e centrociti. Tre ordini di fenomeni avvengono nel centro germinativo: 1. RIARRANGIAMENTO dei geni delle immunoglobuline; 2. SWITCH ISOTIPICO: limmunoglobulina prodotta inizialmente sempre unIgM; cambia il tipo di catena pesante; 3. IPERMUTAZIONE SOMATICA Sono due le opzioni a cui pu andare incontro la cellula con affinit specifica per un antigene: - il linfocito pu divenire una cellula B della memoria, che si va a localizzare nelle vie aeree, digestive, milza, cute e, se incontrer nuovamente lantigene potr produrre IgA e IgG immediatamente e con alta affinit; - il linfocito pu divenire plasmacellula secernente IgG e IgA nei seni della midollare del linfonodo. Le aree parafollicolari/paracorticali sono la sede dellimmunit T cellulare e contengono piccoli linfociti T maturi che hanno gi acquisito specifiche competenze immunitarie nel timo e che quindi non vanno incontro ad ulteriori processi di differenziamento e selezione clonale. Le VENULE AD ENDOTELI ALTI rappresentano una valvola di controllo per lentrata/uscita dei linfociti T dal linfonodo. LINFOADENOPATIE (linfoadenite) (linfoadenopatia) NEOPLASIA primitiva/secondaria del linfonodo (linfoma/metastasi) LINFONODO DI DIMENSIONI AUMENTATE (dimensioni maggiori di 1 cm o di 2 cm se inguinale; nel bambino 2 cm in ogni caso): 15 giorni di terapia antimicrobica che si presume efficace e specifica; se non vi regressione indicato lo studio istopatologico da prelievo bioptico. Lo studio istologico permette di definire: - IL PATTERN DI REAZIONE: iperplasia follicolare (reazione B cellulare) iperplasia diffusa (interfollicolare, reazione T cellulare) misto sinusale (reazione monocito-macrofagica)
PATOLOGIA INFIAMMATORIA REAZIONE IMMUNITARIA

1. 2. 3.

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APPLICAZIONE DI MARCATORI SPECIFICI:

CD20 cellule B CD3 cellule T CD68 macrofagi CD34 endoteli CD21, CD23 cellule dendritiche

Linfoadenopatie: sede e possibili eziologie correlate - occipitali: inf cuoio capelluto, punture insetti - retroauricolari: rosolia - auricolari anteriori: inf oculocongiuntivali - cervicali posteriori: toxoplasmosi - cervicali anteriori: EBV, inf orofaringe, TBC - mediastino: sarcoidosi, miceti, TBC - ascellari: m da graffio di gatto, linfoadenite dermatopatica, brucellosi, inf da piogeni - epitrocleari: lue, virosi, sarcoidosi, tularemia - addominali: TBC, Yersinia - inguinali: lue, herpes, gonococco, linfogranuloma venereo 1- LINFOADENOPATIA CON PATTERN FOLLICOLARE A. IPERPLASIA FOLLICOLARE ASPECIFICA B. LINFOADENOPATIA IN ARTRITE REUMATOIDE C. LINFOADENOPATIA DA LUE D. LINFOADENOPATIA IN HIV E. M DI CASTLEMAN F. CENTRI GERMINATIVI PROGRESSIVAMENTE TRASFORMATI A.
IPERPLASIA FOLLICOLARE ASPECIFICA

I centri germinativi istruiscono i linfociti B (soprattutto in et infantile); mostrano polarit con porzioni esterne pi acuminate; elevata presenza di marcatori di sintesi (Ki67/Mib1) e ricca presenza di macrofagi. Iperplasia follicolare - soprattutto bambini - tanti macrofagi - molte mitosi - grande polimorfismo - bcl2+ solo attorno al centro germinativo (immunoblasti) Linfoma follicolare - soprattutto adulti - cellule monomorfe - meno mitosi - no macrofagi - cellule che tendono ad infiltrare il tessuto circostante al centro germinativo - bcl2+ in tutto il follicolo

Studi genetici: t(14;18) bcl2: cromosoma 14: geni immunoglobuline (promotori molto attivi) cromosoma 18: gene ciclina D2 (gene antiapoptotico); 75% dei casi mostra un infiltrato osteomidollare paratrabecolare CD20+; questo diagnostico di LNH follicolare anche una sede primitiva nota. B.
LINFOADENOPATIA IN ARTRITE REUMATOIDE

Forte stimolo alla produzione anticorpale accumulo di Ig nel centro germinativo (normalmente presenti solo nella midollare) corpi di Russel (corpi eosinofili). Complicanze: trasformazione neoplastica per iperstimolazione e neoplasia (LNH da metotrexate)

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C.

LINFOADENOPATIA DA LUE

Il linfonodo si presenta con una capsula fibrosa spessa: iperplasia follicolare + fibrosi capsulare. Molte plasmacellule: nucleo eccentrico, citoplasma basofilo, zona chiara perinucleare (Golgi). Altre caratteristiche: plasmacellule perivascolari; linfoadenopatie inguinali, reazione di Wassermann positiva (VDRL). D.
LINFOADENOPATIA DA

HIV

Centri germinativi senza mantello, senza polarit, con articolazione ad acciottolato (moulding). Infiltrazione di piccoli linfociti nel CG (dissecazione del centro germinativo). Il virus, nel linfonodo causa una iperplasia dei follicoli, depauperamento, atrofia, mentre in circolo presente una clearance T linfocitaria e Ig mediata. Gli immunocomplessi che si formano con il virus invadono le cellule dendritiche follicolari, che vengono distrutte da linfociti T CD8+ insufficienza funzionale delle cellule dendritiche elevata viremia insufficienza T/B cellulare. Nelle prime fasi invece c forte stimolo alla produzione anticorpale. Mialgie, perdita di peso, astenia. E. M DI CASTLEMAN Tipo ialinovascolare Ogni et. M=F. Sintomatici <10%. Lesione unica mediastinica/addominale, secondariamente anche sulla superficie cutanea. Asportazione risolutiva; vistosa linfoadenomegalia (fino a 15-16 cm), un solo linfonodo coinvolto. Talvolta associata a neoplasie da proliferazione stromale nei vasi, muscoli e tessuti molli (lesioni angiomioidi, sarcomi delle cellule FD). Il follicolo si presenta con un mantello a bulbo di cipolla (cellule dendritiche che proliferano attivamente a formare una specie di rotaia su cui si mettono in fila i linfociti). Ialino perch presente sostanza ialina; vascolare perch proliferano elementi CD34+ (endotelio) e ricca presenza di vasi sanguigni. aspetto a lecca-lecca. Le cellule dendritiche rimaste nel CG sono displastiche (scompare il CG). Compaiono cellule strane: monociti plasmocitoidi. Anomalia cariotipica clonale in cellule CD21+ che condiziona linsorgenza di neoplasie dei tessuti molli. Tipo plasmacellulare Presenza di sintomatologia sistemica. Movimento di VES, globuline (ipergammaglobulinemia policlonale), febbre, anemia, aumento PLT. Asportazione risolutiva. Massa unica di dimensioni minori rispetto alla MC ialinovascolare. Proliferazione cellule CD138+ (plasmacellule). La presenza di plasmacellule sostenuta dallIL6, responsabile della differenziazione linfocitaria in plasmacellule. Tipo multicentrico Gravissima. Probabilmente ne responsabile il virus HHV8/KSV (virus del sarcoma di Kaposi). Si associa a: HIV, s di Kaposi, LH, LNH, neoplasie epiteliali, coinvolge adulti-anziani, presenza di sintomi sistemici (febbre, piastrinosi), endocrinopatie, sindrome nefrosica, neuropatie, s POEMS (polineuropatia, organomegalie, endocrinopatie e diabete, mieloma, skin lesions da proliferazione vascolare), s sicca, artropatie, dermatopatie, mieloma osteosclerotico. KSV/HHV8 interessa le cellule del mantello del GC, ha una sequenza genomica identica al gene per IL6. Colpisce soprattutto immunodepressi. F.
CENTRI GERMINATIVI PROGRESSIVAMENTE TRASFORMATI

Trattasi di una linfoadenopatia recidivante in giovani peraltro sani. Il centro germinativo infiltrato da piccoli linfociti.

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1- forma sporadica 2- forma associata a LH (variante a predominanza linfocitaria nodulare; precede/segue/accompagna). Cellule popcorn CD20+, rosette di linfociti T/NK attorno alla cellula popcorn, rischio recidiva DLCBL. 2- LINFOADENOPATIA CON PATTERN DIFFUSO (PARAFOLLICOLARE) A. EBV B. LINFOADENOPATIA ANGIOIMMUNOBLASTICA A. EBV Nei paesi in via di sviluppo, il contatto con EBV neonatale/perinatale; le IgA forniscono protezione con il latte materno. Aree T: popolazione cellulare varia; cellule grandi, piccole, cellule che assomigliano alla ReedSternberg (non diagnostica di LH se non nel suo background infiammatorio caratteristico); qui il contesto di piccoli/grossi linfociti. Tante cellule T attivate dal punto di vista immunologico. EBV colpisce linfociti B (CD21) ed epitelio soprattutto tonsillare, almeno inizialmente. Perch liperplasia T allora? Effetto EBV: effetto citolitico +/- , soprattutto latente, cambia il self e il B linfocito infettato non viene pi riconosciuto dal sistema immunitario come self; si attivano quindi le cellule T; le grandi cellule mononucleate del sangue periferico sono linfociti T CD8+ citotossici. Reazione di Paul-Bunnel-Davidshon per la ricerca di anticorpi anti-cellula B infetta diagnosi sicura EBV. una malattia ad evoluzione benigna ma pu essere grave in condizioni di immunodepressione. Per esempio nei giovani maschi con malattia dei Duncan (dalla prima famiglia individuata), cio portatori di una mutazione che serve a far s che le cellule B infettate vengano eliminate, la mononucleosi infettiva evolve in modo sfavorevole; trattasi di una immunodeficienza antigene-specifica. Cronicizza: pu diventare linfoma, aplasia. Il sistema MALT pu andare incontro a trasformazione linfomatosa. Linfezione da EBV pu portare a: - infezione delle prime vie aeree - carcinoma nasofaringeo (notevolmente aggressivo, spesso si rivela con enormi metastasi laterocervicali; buona risposta a radio/chemioterapia) - encefalite - linfoadenopatia - esantema - epatite - splenomegalia (si pu arrivare a rottura di milza) Normalmente le cellule T eliminano linfezione. Linfoma di Burkitt africano: bambini poco immunocompetenti, regioni dellUganda, lago Vittoria. Dennis Burkitt, intorno agli anni 30 descrisse un sarcoma che interessava mandibola, mascella, orbita. Aspetto istologico a cielo stellato; macrofagi normali sparsi nel tumore. uno dei tumori a pi rapida crescita (Ki67 > 95% delle cellule). Grande attivit apoptotica. Linfoma molto aggressivo. Nei nostri paesi interessa soprattutto la giunzione ileocolica, il cieco, lovaio, la tiroide. Traslocazione t(8;14); cromosoma 8, gene c-myc cromosoma 14, geni Ig Se una porzione di 8 va sul 14 il gene c-myc viene iperespresso. C-myc un oncogene. EBV un potente mitogeno per le cellule B; cellule B altamente proliferanti possono commettere lerrore appena descritto. Radio/chemioterapia sono efficaci. Anche altri virus o reazioni a vaccinazioni (iniezioni nella mammella maschile degli ospedali militari) possono produrre un quadro simile. Aspetto identico a quello della mononucleosi infettiva. Tali quadri sono definiti

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motlet o pomellati. Equivale a dire che i buchettini sul linfonodo sono fatti da grandi cellule B (immunoblasti) stimolati da un virus. Gli aspetti pomellati in un linfonodo non sempre sono infezioni virali. Talvolta (citocheratine+) possono essere metastasi epiteliali (carcinoma lobulare della mammella: non ha desmosomi, non tende ad aggregare. B.
LINFOADENOPATIA ANGIOIMMUNOBLASTICA

Patologia particolarissima. Paziente di 60 anni, con importanti manifestazioni sistemiche, ipergammaglobulinemia, rash, febbre e artropatia. Nel linfonodo: tanti vasi, assenza di strutture tipiche, vasi + immunoblasti. Oggi inquadrata come iperplasia atipica che prelude al linfoma angioimmunoblastico T, molto grave, che porta a morte in breve tempo. Proliferazione oligoclonale neoplastica, diagnosi: tante cellule CD21+ (dendritiche), CD10+ (CALLA) stranamente su T linfociti. 3- LINFOADENOPATIA CON PATTERN MISTO A. TOXOPLASMOSI B. L A DERMATOPATICA C. L A GRANULOMATOSA (SARCOIDOSI) D. L A NECROTIZZANTE (M DI KIKUCHI) E. L A IN LES F. L A TIPO PSEUDOTUMORE INFIAMMATORIO A.
TOXOPLASMOSI

Linfoadenopatia occipitale, retrocervicale. Reazione sierologica o biopsia: pattern misto follicoli + paracorticale. Peculiarit: aree rosa chiaro, grosse cellule (istiociti epitelioidi); epitelioidi in quanto tra loro adesi come in un epitelio. Granulomi che interessano le aree paracorticali e B cellulari. Come si forma un granuloma: T linfociti che producono linfochine, istiociti, cellule epitelioidi. Aree paracorticali: granulomi soprattutto in aree T; in questa patologia i granulomi sono tipici anche nei centri germinativi. LINFOADENOPATIA DI PIRINGER-KUCHINKA: LINFOADENITE DELLA TOXOPLASMOSI. ESCLUSIVO. GRANULOMI NEL FOLLICOLO, PATTERN MISTO CON IPERPLASIA FOLLICOLARE, CELLULE B MONOCITOIDI. Toxoplasmosi: contagio attraverso contatto con feci gatto, verdura nei campi e carne poco cotta. Terapia con sulfamidici. Pericolosa soprattutto nei primi mesi di gravidanza: encefalo e occhio calcificazioni oculari e orbitarie. Pericolosa negli immunodepressi (HIV, trapiantati) toxoplasmosi nel miocardio. B.
LINFOADENOPATIA DERMATOPATICA

Cute eritematosa (donna giovane che si depila le ascelle), linfonodo ascellare ingrandito; forma mista, soprattutto paracorticale; grande stimolazione antigenica, soprattutto cellule dendritiche e tanti melanofagi; la ferita che guarisce sempre pi pigmentata della cute circostante (incontinentia pigmenti). Si chiama anche linfoadenopatia di Pautrier. Curata la cute, guarisce. C.
L A GRANULOMATOSA

Sarcoidosi. Linfoadenite mediastinica, interstiziopatia polmonare, nodosit, granulomi non caseosi fatti da istiociti epitelioidi che talvolta formano cellule giganti con corpi asteroidi e corpi di Schaumann: concrezioni lamellari di calcio e proteine. Ipergammaglobulinemia. Aumento dellACE, ipercalcemia. Necessari tutti questi parametri per la diagnosi. Broncoaspirato: aumento linfociti T con aumento TCD4+ rispetto ai TCD8+ (BAL). Linfonodi a patata. Escludere micosi, TBC, morbo di Crohn, LH, carcinomi (granulomi senza metastasi). Se c necrosi caseosa, il processo di natura tubercolare.

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Scrofula: simile alla cute del maiale; (tbc); fistole da cui fuoriesce materiale caseoso. Ragazzino con gatto in casa, linfonodo duro e dolente. Paziente febbrile, defervescenza il linfonodo diventa molle e si riduce un po area granulomatosa con necrosi colliquativa a carta geografica. Reazione epitelioidea + linfociti. M. da graffio di gatto (Bartonella henselae). Guarisce. Soprattutto in primavera. Anche encefaliti, epatiti gravi. Quadro identico in adulti allinguine: linfogranuloma venereo (Chlamydia trachomatis). Bambino con forti dolori addominali, sospetto appendicite acuta. Masse linfonodali mesenteriche: linfoma? Follicoli con granulomi paracorticali, linfociti, cellule epitelioidi, PMN che colliquano. Granulomi che colliquano: Yersinia pseudotuberculosis. D.
L A NECROTIZZANTE DI KIKUCHI

Giovane adulto maschio, linfonodo laterocervicale enorme. Febbre. Due grandi aree chiare nel linfonodo con detriti cellulari. Molte cellule sono andate in necrosi; quando c necrosi ci si aspetta di trovare una reazione per lo meno granulocitaria; in questo caso ci sono molti istiociti, immunoblasti, ma non reazione infiammatoria granulocitaria. Linfoadenite necrotizzante. Necrosi senza reazione infiammatoria, con molti immunoblasti T e cellule in apoptosi. Soprattutto donne giapponesi < 30 anni, soprattutto linfonodi laterocervicali. Fatta la diagnosi non occorre far nulla, guarisce per conto suo. Pu evocare molte DD con aspetto simile. - Se presenti ANA, artralgie LES; - grosse cellule CD30+ LH con aree di necrosi - LNH immunoblastico con necrosi. 4- LINFOADENOPATIA CON PATTERN SINUSALE A. ISTIOCITOSI DEI SENI (M DI ROSAI-DORFMAN) B. M DI WHIPPLE C. ISTIOCITOSI A CELLLULE DI LANGERHANS D. ISTIOCITOSI EMOFAGOCITICA E. M DI GAUCHER A. ISTIOCITOSI DEI SENI Si riferisce alla distensione e alla prominenza dei sinusoidi linfatici. Sebbene sia aspecifico, questo tipo di pattern pu risultare particolarmente evidente in linfonodi che drenano regioni affette da neoplasie. Lendotelio linfatico appare marcatamente ipertrofico e i macrofagi sono aumentati di numero. Bambino, 12 anni, febbre, leucocitosi, ipergammaglobulinemia. Tolto il linfonodo si vede che ha una spessa capsula e seni enormi linfoadenopatia con istiocitosi massiva dei seni. L'istiocitosi dei seni con massiva linfoadenopatia, o malattia di Rosai-Dorfman, una rara sindrome caratterizzata dalla proliferazione non neoplastica di cellule istiocitiche/fagocitiche all'interno dei seni linfonodali. L'eziologia della malattia di Rosai-Dorfman non nota. La malattia di Rosai-Dorfman solitamente una sindrome clinica, ma raramente pu rappresentare un reperto casuale in linfonodi infiltrati da lesione linfomatose, istiocitosi a cellule di Langerhans, o iperplasia reattiva aspecifiche nel corso di reazioni infiammatorie, autoimmunitarie o neoplasie varie. I pazienti con malattia di Rosai-Dorfman solitamente si presentano con masse linfonodali voluminose e non dolenti, ma a volte coesistono sintomi variabili a seconda della localizzazione extra-nodale che, comunque, molto rara. Non esiste una terapia codificata della malattia di Rosai-Dorfman che stata trattata, di volta in volta, con vincristina o vinblastina associate a cortisonici o altri farmacia, con chirurgia e/o radioterapia. Qualche volta interessa occhio e cute: istiociti che nel citoplasma hanno linfociti non digeriti (emperipolesi); marcatore S100, tipico non degli istiociti ma delle cellule dendritiche.

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B. M DI WHIPPLE Seni pieni di istiociti, artropatia, febbre, anemia. Ecografia endocardite. Istiociti ripieni di glicoproteine PAS+; a livello ileale: villi appiattiti, vie linfatiche dilatate, carcasse batteriche PAS+ (Tropheryma whippelii) m di Whipple. Stasi linfatica e malassorbimento. Fatta la diagnosi, talvolta su linfonodo, la terapia antibiotica. C. ISTIOCITOSI A CELLULE DI LANGERHANS Il termine istiocitosi una definizione generale indicante disordini proliferativi delle cellule dendritiche e dei macrofagi. Un piccolo gruppo di malattie sono caratterizzate da proliferazione di un particolare tipo di cellula dendritica immatura, la cellula di Langerhans. Nella maggior parte dei casi queste proliferazioni sono monoclonali e pertanto di probabile origine neoplastica. Nel passato questa patologie erano indicate come istiocitosi X ed erano suddivise in tre categorie: - sindrome di Letterer-Siwe; - malattia di Hand-Schuller-Christian; - granuloma eosinofilo. Queste condizioni sono oggi considerate espressioni differenti dello stesso disordine di base. In ognuna le cellule tumorali esprimono HLA-DR, S100 e CD1a. Presentano abbondante citoplasma spesso vacuolato e nuclei vescicolari contenenti solchi lineari o ripiegamenti. La presenza di granuli di Birbeck nel citoplasma tipica: al m.e. i granuli di Birbeck hanno unapparenza pentalaminare a bastoncino e a volte unestremit dilatata, simile ad una racchetta da tennis. Dato che i granuli non si osservano in tutte le cellule tumorali, lidentificazione dellespressione di S100 e CD1a mediante tecniche immunoistochimiche aiuta considerevolmente a porre la diagnosi. La distribuzione delle cellule neoplastiche nei tessuti linfoidi e nei visceri probabilmente attribuibile allanormale espressione dei recettori della chemochina; mentre le cellule dendritiche normali della cute esprimono CCR6, la loro controparte neoplastica esprime CCR6/7. Questo consente alle DC anomale di migrare nei tessuti che esprimono le chemochine CCL20 in cute e ossa (ligando di CCR6) e CCL19/21 negli organi linfoidi (ligandi di CCR7). Listiocitosi a cellule di Langerhans si presenta sotto forma di tre entit clinicopatologiche: 1. ISTIOCITOSI A CELLULE DI LANGERHANS MULTIFOCALE MULTISISTEMICA (M DI LETTERER-SIWE): si verifica in genere prima dei due anni det, ma occasionalmente colpisce gli adulti. Una caratteristica clinica predominante lo sviluppo delle lesioni cutanee simili a eruzione seborroica, causate da infiltrati di cellule di Langerhans, sulla fronte, sul retro del tronco e sul cuoio capelluto. La maggior parte dei soggetti affetti presenta una concomitante epatosplenomegalia, linfoadenopatia, lesioni polmonari e lesioni osteolitiche. Lestesa infiltrazione del midollo causa anemia, trombocitopenia e predisposizione ad infezioni come otite media e mastoidite. Il decorso della malattia non trattata rapidamente letale; con CT intensiva, il 50% dei pazienti sopravvive a 5 anni. 2. ISTIOCITOSI A CELLULE DI LANGERHANS UNIFOCALE MONOSISTEMICA (GRANULOMA EOSINOFILO): caratterizzate da accumuli erosivi in espansione di cellule di Langerhans, in genere entro le cavit midollari delle ossa. Gli istiociti sono variabilmente mescolati con eosinofili, linfociti, plasmacellule e neutrofili. Linfiltrato eosinofilo prevalente nella maggior parte dei casi. Qualunque osso pu essere coinvolto; in genere la volta cranica, le coste, il femore. Meno comunemente le lesioni monosistemiche di identica istologia compaiono nella cute, nei polmoni, nello stomaco; le lesioni unifocali in genere interessano il sistema scheletrico nei bambini pi grandi e negli adulti. Possono essere asintomatiche o causare dolore, fragilit ossea, fratture patologiche. Si tratta di un disturbo indolente che pu talvolta guarire spontaneamente o essere trattato con irradiazione/chirurgia. 3. Listiocitosi MONOSISTEMICA MULTIFOCALE (MALATTIA DI HAND-SCHULLER-CHRISTIAN) (osso, cute) colpisce i bambini piccoli che si presentano con multiple masse ossee erosive che si espandono nei tessuti molli adiacenti. Nel 50% dei pts linteressamento del lobo ipofisario posteriore porta a diabete insipido. La combinazione di: difetti ossei della volta cranica + diabete insipido + esoftalmo triade di HandSchuller-Christian. Molti pazienti vanno incontro a risoluzione spontanea, altri possono essere trattati con successo con la chemioterapia.

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4. Listiocitosi polmonare a cellule di Langerhans rappresenta una categoria particolare osservata in


adulti fumatori. Pu regredire con la sospensione del fumo e in genere costituita da una popolazione policlonale di cellule di Langerhans, il che suggerisce che essa rappresenti pi uniperplasia reattiva che una vera neoplasia. Bambino con adenopatia retroauricolare, seni dilatati su fondo di tessuto linfatico. Due popolazioni: istiociti (S100 e CD1+) particolari che presentano lantigene, granulociti eosinofili. Nel citoplasma vi sono bacchettine a racchetta da tennis. Cellula di Langerhans generalmente situata nei siti dentrata degli agenti esterni nellorganismo. Proliferano moltissimo istiocitosi a cellule di Langerhans. Soprattutto bambini. Prognosi legata al numero di sistemi interessati. D. ISTIOCITOSI EMOFAGOCITICA Bambino, 7 anni, sottoposto a BMT; citopenia, epatosplenomegalia, febbre. Istiociti che autofagocitano globuli rossi e causano anemia. Malattia VAHS (virus associated hemofagocytic syndrome) CMV, EBV, HSV. una sindrome grave. E. M DI GAUCHER Lesioni scheletriche, splenomegalia, linfoadenopatie, cellule con nucleo alla periferia. Malattia da accumulo con deficit di sfingolipidasi (cerebrosidi). Non metabolizzano la membrana di globuli rossi vecchi.

MILZA E SPLENOMEGALIE
Equivalente circolatorio dei linfonodi nel sistema linfatico. Filtra le sostanze estranee dal sangue, incluse le cellule ematiche senescenti e danneggiate e la partecipazione alla risposta immunitaria degli antigeni circolanti. il principale deposito dei fagociti mononucleati (polpa rossa) e delle cellule linfoidi (polpa bianca). Normalmente pesa circa 150 g nelladulto e ha dimensioni di 12x7x3 cm. racchiusa in una sottile capsula traslucida di connettivo grigio, attraverso la quale si osserva il fragile parenchima splenico rosso scuro. La superficie di taglio punteggiata di chiazze grigie: i follicoli splenici o malpighiani (polpa bianca). La POLPA BIANCA consiste di aggregati di cellule linfoidi che circondano le arterie spleniche di media grandezza. Una sezione a croce di tale arteria rivela un colletto eccentrico di linfociti T (guaina linfatica periarteriolare). A intervalli questa guaina si espande su un lato dellarteria, formando noduli linfoidi composti da linfociti B. Su stimolazione antigenica, entro queste aree follicolari si formano i tipici centri germinativi. Il mantello di linfociti che circonda le arteriole penicillari scompare quando questi vasi penetrano nella polpa rossa. La POLPA ROSSA della milza attraversata da numerosi sinusoidi vascolari a pareti sottili, separati dai cordoni splenici o cordoni di Billroth. Il rivestimento endoteliale del sinusoide discontinuo, consentendo il passaggio delle cellule ematiche tra i sinusoidi e i cordoni. I cordoni splenici sono simili a spugne e consistono

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di un labirinto di macrofagi lassamente connessi attraverso lunghi prolungamenti dendritici che creano un filtro sia fisico che funzionale attraverso il quale il sangue filtra lentamente. Il sangue percorre due strade per raggiungere le vene spleniche: - una parte fluisce attraverso i capillari nei cordoni splenici, da cui poi filtra nei sinusoidi splenici circostanti e raggiunge le vene (circolazione aperta o compartimento lento); - una parte passa direttamente dai capillari alle vene spleniche; questo circuito chiuso il comparto con il flusso ematico pi rapido. Sebbene solo una piccola frazione del sangue che entra nella milza in ogni momento segua il percorso aperto, nellarco di un giorno lintero volume ematico passa attraverso i letti di filtrazione dei cordoni splenici, dove viene selezionato dai macrofagi sinusoidali. Le funzioni della milza possono essere cos definite: - rimozione di elementi non desiderati dal sangue per fagocitosi nei cordoni; - funzionalit di organo linfatico secondario: le cellule dendritiche della guaina linfatica intrappolano gli antigeni e li presentano ai linfociti T; le cellule T e B interagiscono ai margini dei follicoli della polpa bianca; nei seni della polpa rossa si trovano plasmacellule secernenti anticorpi; - la milza pu fungere da serbatoio di cellule emopoietiche; normalmente lemopoiesi splenica cessa prima della nascita, ma pu essere riattivata in casi di anemia grave; - la milza sequestra una porzione non insignificante di elementi ematici; negli animali con milze contrattili possono essere mobilizzati e costituiscono un importante pool di riserva; la milza umana non contrattile; nelluomo la milza normale contiene 30-40 mL di RBC ma in presenza di splenomegalia questa quantit notevolmente aumentata; ospita anche il 30-40% dellintero volume piastrinico dellorganismo. La milza pu sequestrare fino all80-90% del volume piastrinico totale circolante e un numero sufficiente di WBC, inducendo leucopenia; - linsufficienza splenica caratterizzata da una singola manifestazione clinica principale, qualunque ne sia la causa: maggiore suscettibilit allinfezione disseminata da batteri capsulati, come H. influenzae, pneumococco, meningococco. La milza si ingrossa per: - grossa risposta immunologica; - grossa risposta monocitomacrofagica; - entrambe (soprattutto). I linfociti ricircolano ogni giorno in numero di 500x109; in 30 minuti fanno tutto il giro del torrente circolatorio. Vanno a tutto il MALT, linfonodi, organi (fegato, polmone e sottocute), tornano poi al sangue; possono raggiungere il midollo osseo (che non ha vasi linfatici). La gran parte raggiunge esclusivamente la milza, ricircola e torna al sangue. Milza: impalcatura stromale in cui sono inseriti vasi afferenti (arterie) che poi capillarizzano e versano il flusso nei seni della milza (circolazione chiusa, relativamente rapida). Altri capillari si aprono nei cordoni della milza (polpa rossa, travate macrofagiche che delimitano seni venosi; il sangue pu passare nei cordoni, essere filtrato (circolazione aperta, molto lenta). CD68: macrofagi che formano un reticolo. Strutture con analogie e differenze con i linfonodi. Vi sono follicoli e zone T cellulari; nella milza per la regione mantellare presenta unarea eccentrica espansa a contatto con i seni molto strettamente: zona marginale, presente nella milza e nel MALT, che contiene i B linfociti della memoria; si trova a contatto diretto con gli antigeni circolanti nei seni; pu differenziare immediatamente in plasmacellula IgG/IgA secernente. Nel linfonodo la zona marginale presente solo in caso di particolare reattivit. I seni sono recettori canalicolari di sangue, che vi arriva direttamente o dopo filtraggio nei cordoni. I cordoni contengono soprattutto macrofagi; presenza di endotelio (FVIII, CD34) con funzione macrofagica (CD8+). Nelluomo la milza non contrattile come nel cane; si ingrandisce ipersplenismo con citopenia generalmente trilineare. Attraverso la membrana basale spesso interrotta gli antigeni possono entrare/uscire dalla milza e cos i linfociti: architettura ad anelli incastrati con aperture tra loro. Splenectomia indicata in caso di: - ipersplenismo (pancitopenia); - neoplasie; - volumi eccezionali.

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1. SPLENOMEGALIE INFETTIVE
O O O O O VIRUS (EBV, CMV) BATTERI (BRUCELLA, SALMONELLA, MICOBATTERI, LUE) PROTOZOI (TOXOPLASMA, LEISHMANIA, TRIPANOSOMA) MICETI (HISTOPLASMA) ELMINTI (SCHISTOSOMA, ECHINOCOCCO)

EBV Recettore nellepitelio tonsillare (faringodinia, raramente carcinoma nasofaringeo); infetta i linfociti B con meccanismo citolitico o latenza (attivazione policlonale B); le cellule B non sono pi riconosciute come self ed evocano una blastizzazione CD8+ nel sangue periferico: rischio di diagnosi di leucemia acuta. Reazione sierologica di Paul-Bunnel: anticorpi anti B linfociti infettati. Grande proliferazione di T linfociti (iperplasie parafollicolari). Le cellule modificate dal genoma virale assumono aspetti simili alle cellule RS del LH. Si pu arrivare alla rottura di milza con emoperitoneo. TORCH Nei neonati che presentano una delle seguenti condizioni: - problemi oculari (congiuntivite e cataratta); - problemi cerebrali (calcificazioni); - cardiopatie (perviet setto); - epatosplenomegalia; - emorragie petecchiali; - polmoniti. T toxoplasmosi (occhio, cervello); R rosolia (malformazioni cardiache); C CMV; la cellula infetta assume un nucleolo enorme a occhio di civetta; epatite, encefalite, petecchie; 2/3 delle gravide sono portatrici immunologicamente competenti; H herpesvirus per via transvaginale (congiuntivite); O others (anche lue, tbc). Anche la milza interessata: nel gatto si compie il ciclo completo del protozoo; problemi alla donna se acquisita nei primi mesi di gravidanza; microcefalia fetale, calcificazioni cerebrali. Grave negli immunodepressi (HIV, trapiantati). Leishmania Produce milze enormi. Protozoo diffuso nei paesi in via di sviluppo, anche in Sicilia. Ciclo che si attua in un pappatacio (flebotomo); linfezione cutanea produce il quadro del bottone doriente. I protozoi possono essere scaricati in circolo dai macrofagi se il soggetto poco immunocompetente e producono: epatosplenomegalia, infiltrazione midollare, colorito brunastro della cute (kala-azar, febbre nera), linfoadenopatie, ipergammaglobulinemia. Milza: polpa bianca ridottissima, aree occupate da macrofagi che fagocitano Leishmania (agenti con 2 m di diametro con un piccolo nucleo detto cinetocore), plasmacellule. Malaria In forma cronica pu portare a milze di 5 Kg. Ogni anno muore un milione di persone per malaria. Lagente in cui si compie il ciclo la zanzara Anopheles che trasmette sporozoiti che vanno nel fegato. Gli sporozoiti vanno a localizzarsi nei RBC, dove si riproducono. Possono indurre una situazione ischemica e rompersi liberando parassiti (accesso febbrile violento); i detriti vanno al rene e formano cilindri insufficienza tubulare. Nefrosi emoglobulinica (crash syndrome). La milza si riempie di macrofagi e pigmento emoglobinico e malarico (ematina, emozoina) milza verde. I plasmodi sono tutti controllabili dalle clorochine, meno il falciparum, che richiede terapie pi complesse.

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Micobatteriosi atipiche I bacilli tubercolari producono una reazione di difesa; il M. avium/intracellulare d diffusione sistemica ed difficilmente eradicabile (M.A.I.= m. avium/intracellulare); colpiscono soprattutto immunodepressi (++ HIV). 2. SPLENOMEGALIE IMMUNOLOGICHE
O O O O O

LES
SARCOIDOSI AMILOIDOSI ARTRITE REUMATOIDE S. DI

FELTY

Arteria circondata da fibrosi concentrica lamellare a bulbo di cipolla (LES). Pu colpire le grandi sierose, articolazioni, midollo osseo, rene, milza (costantemente interessata). S. di Felty: AR + splenomegalia; alcuni casi possono essere associati a LGL; indolente. Facilit infezioni, accessi di anemizzazione. 3.
MILZE CON GRANULOMI SIMIL-SARCOIDI O O O O O O O O O O O MICOBATTERI CROHN BRUCELLOSI LEBBRA LUE LEISHMANIA ZIRCONIO, BERILLIO (LAMPADE AL NEON)

LH LNH DEFICIT IGA


DRENAGGIO CARCINOMI IDIOPATICI (ESCLUSI TUTTI GLI ALTRI).

Granuloma: reazione del sistema macrofagico stimolato da cellule T. Cellula epitelioide con corpo asteroide al suo interno (soprattutto sarcoidosi); milze enormi anche in caso di amiloidosi, prognosi nefasta. Birifrangenza verde mela: dicroismo. Diversissimi tipi di amiloide diversa. Amiloidosi AL, AA (++). 4. SPLENOMEGALIE SU BASE CIRCOLATORIA

(dilatazione e sclerosi della parete dei seni); (piastrinosi, disturbi coagulativi); CIRROSI EPATICA (soprattutto alcolica, emocromatosica, molto meno quelle postvirali); INFARTI SPLENICI (una grossa milza spesso irrorata male; infarto rilascio pigmenti dai globuli rossi; linfarto ha forma triangolare con base alla periferia e apice al vaso occluso). ENDOCARDITI DEL CUORE SINISTRO (infarti da embolizzazione: necrosi suppurativa): accessi febbrili con dolore splenico parossistico emocoltura, ecocardiografia; MILZA DA STASI: seni dilatati, sclerosi delle pareti; gli elementi del sangue rallentati vengono pi facilmente eliminati o tesaurizzati.
INSUFFICIENZA CARDIACA TROMBOSI PORTALE SPLENICA

5. SPLENOMEGALIE EMATOLOGICHE

o
O

ANEMIA EMOLITICA

(anemia falciforme con HbS)

PORPORA TROMBOCITOPENICA IDIOPATICA

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Anemia falciforme. HbS soffre molto della ipoossigenazione. Polimerizza e forma bracci molto rigidi; i RBC sono indeformabili e rigidi, con aspetto a falce; - trombi nei vasi - osteomielite - insufficienza cardiaca - infarti polmonari - insufficienza renale - trombosi cerebrale Milza inizialmente ingrandita per stasi, poi va incontro ad infarto generalizzato, si sclerotizza e va in atrofia. Vantaggio di resistenza nei confronti della malaria: i merozoiti hanno un circolo molto rallentato e vengono fagocitati meglio. PTI Milza enormemente ingrandita. Istiociti con citoplasma schiumoso che hanno fagocitato membrane piastriniche lisate in seguito alla presenza di anticorpi: marcatore CD68 (macrofagi); terapia: 1. immunosoppressione steroidea (danazolo); 2. splenectomia di seconda linea. Nei bambini/adolescenti, trombocitopenie gravi su base immunologica possono sopravvenire dopo uninfezione virale; rischio di emorragie cerebrali; cortisone ad alte dosi; guarigione in un mese di terapia. 6. SPLENOMEGALIE DA MALATTIE DA ACCUMULO

o
O O

M DI M DI

GAUCHER (manca -glicosidasi) NIEMANN-PICK

MUCOPOLISACCARIDOSI

M di Gaucher Si accumulano nel citoplasma dei macrofagi i glicolipidi; la milza molto ricca di macrofagi (milza + midollo emopoietico + fegato) cellule di Gaucher che si accumulano nel midollo causando sclerosi midollare e fratture patologiche. Epatosplenomegalia + anemia + fratture BMT. Cellule a seta sfrangiata o a carta accartocciata m di Gaucher. M di Niemann-Pick La forma pi grave riguarda il SNC in cui si accumulano sfingomieline. Nelle forme non neuropatiche si accumulano nella milza, linfonodi, polmone. Cellule con microvacuoli (sfingomieline): al m.e. corpi zebrati, malattia di Niemann-Pick. Mucopolisaccaridosi Gravissime. Si accumulano mucopolisaccaridi (glicosamminoglicani). Eparina e cheratansolfati sono componenti soprattutto delle ossa e delle cartilagini. Sono 6-7 entit cliniche diverse. Deformit scheletriche e acondroplasia. 7. SPLENOMEGALIE NEOPLASTICHE
O O O O O O O LEUCEMIE LNH LH M MIELOPROLIFERATIVE MASTOCITOSI SISTEMICA TUMORI STROMALI SPLENICI BENIGNI/MALIGNI METASTASI

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Leucemie Ad esordio con splenomegalia. Anziano con anemia, leucopenia, neutropenico, piastrinopenia. Milza sostituita da piccoli linfociti e da una quota minore di prolinfociti pi grandi (LLC-B). Linfocito B neoplastico marcato con CD5 (tipico marcatore T), CD23. Il linfocito blastizza per dividersi (paraimmunoblasti, precursori dei piccoli linfociti o prolinfociti). Pazienti molto a rischio di secondo tumore (polmone, intestino, melanoma). Le proliferazioni linfatiche a bassa malignit si curano malissimo. Trasformazione prolinfocitica della LLC progressione molto pi rapida. Lesioni cutanee, splenomegalia, linfociti, knobby cells (cellule bernoccolute); piccoli linfociti T; interessa cute e milza LLC-T, molto pi rara nei paesi occidentali, molto pi grave. Leucemia a grandi linfociti granulati: splenomegalia, artropatie, anemia; allo striscio periferico: - corpi di Howell-Jolly negli eritrociti (residui nucleari); - grosso linfocito granulare (LGL) marcati con CD8+ oppure a fenotipo NK. Hairy-cell leukemia: splenomegalia enorme; piastrinopenia, non linfoadenopatie, linfocitosi nel sangue periferico a tricoleucociti. Fibrosi midollare: no aspirazione midollare: punctio sicca perch il midollo pieno di fibre reticolari. Cellule con marcatori particolari B: CD20+, fosfatasi acida tartrato-resistente (marcatore delle cellule neoplastiche periferiche). Terapia con cladribina: una terapia mirata. Nel fegato i tricoleucociti occupano i seni epatici e vi aderiscono. Linfomi non Hodgkin

Basso grado: microgranularit non confluenti: occupano le aree in cui abita la loro controparte normale. Stadio avanzato (III/IV). Alto grado: enormi nodosit confluenti che occupano il tessuto con effetto destruente. Diagnosticati in stadio non avanzato, spesso consentono anche una RT locale.

Dal punto di vista prognostico lo stadio avanzato di un LNH a basso grado ha solo significato terapeutico, non prognostico. (bcl2 t(14;18)) (infiltrano parete vasi, polpa rossa) LINFOMA DELLA ZONA MARGINALE (MZL cellule B memoria, caratteristico della milza e del MALT): tessuti con lunga stimolazione immunologica: stomaco (H. pylori), tiroidite di Hashimoto, s Sjoegren. Sono cellule che tornano sempre nella loro nicchia di origine e tendono ad essere localizzati. Eliminato lo stimolo immunologico queste neoplasie regrediscono in misura variabile. In circolo possono mandare grosse cellule con molto citoplasma. Nel midollo si dispongono lungo i capillari (cellule simili ai tricoleucociti).
LINFOMA FOLLICOLARE LINFOMA MANTELLARE LNH A GRANDI CELLULE B:

soprattutto nelle tonsille (anziano), milza, linfonodi e fegato; in genere diagnosi in stadio precoce limitato alla sede di insorgenza. T EPATOSPLENICO /: gravissimo linfoma del giovane; nella milza interessa solo i sinusoidi (soprattutto CD3+ e CD5+); nel fegato occupano tutti i seni. Piastrinopenia, adenopatie, prognosi grave.
LINFOMA

Linfoma di Hodgkin Linfiltrazione splenica indicativa di III stadio. Per LH importante la stadiazione per la prognosi, in quanto il tumore si sviluppa per catene linfonodali contigue; stadio avanzato un fattore negativo. IV stadio indica interessamento midollare e grave prognosi. Nellanziano la prognosi peggiore. Malattie mieloproliferative

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MIELOFIBROSI IDIOPATICA:

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punctio sicca, enorme splenomegalia, midollo: megacariociti che crescono creando fibrosi. I megacariociti rilasciano FGF, PFIV, TGF, osteoprotegerina (collagene, reticolo). Anemia, piastrinopenia, leucopenia, emopoiesi splenica (inefficace) metaplasia mieloide. MPO+ (serie bianca). Glicoforina (marcatore serie rossa); eccesso di CD34+ staminali circolanti che vanno a cercare homing in giro per lorganismo (milza, fegato, meningi, parete toracica). Digressione su alcune entit cliniche particolari:
Pseudotumore infiammatorio: curiosa entit. Il processo flogistico raggiunge dimensioni notevoli. costituita pressoch solo da processo infiammatorio. La diagnosi pu essere sospettata dallecografia (massa che si espande internamente) a paziente asintomatico o il paziente pu presentare movimento degli indici infiammatori, dolori addominali, trombocitosi modesta, febbre, anemia, leucocitosi. Esame istologico: milza sovvertita sclerosi allinterno della quale ci sono linfociti, plasmacellule, fibroblasti (cellule di tipo flogistico cronico); non vi sono cellule neoplastiche. Lasportazione risolutiva. Tumore a cellule follicolari dendritiche: aspetti pseudotumorlike. Pu dar luogo a falsa diagnosi di pseudotumor. Si tratta per di un vero tumore con cellule atipiche, cellule follicolari dendritiche tutte simili con funzione di presentare lantigene al sistema immunitario: attenzione a - atipie - cellule di tipo sinciziale questa neoformazione clonale e contiene il genoma di EBV: malignit limitata, non metastatizza. Neoplasia dei mastociti: segni e sintomi: frequenti: pi rari: flushing ipotensione dolori addominali shock, anafilassi intermittenti testa vuota, cefalea diarrea irritabilit nausea deficit memoria vomito cambiamenti cardiopalmo personalit artralgie ulcera peptica dolori ossei esofagite sintomi respiratori infiltrazione splenica perivasale (mastociti). I mastociti sono marcati con triptasi. Cellule ricchissime di granuli metacromatici (contengono istamina ed eparina, cio glicopolisaccaridi acidi). Epatosplenomegalia e infiltrazione midollare; mastocito citochine che richiamano eosinofili, inducono angiogenesi, inducono fibrogenesi, vasodilatazione (istamina). Sulla cute forma la cosiddetta orticaria pigmentosa.

MEDIASTINO E PATOLOGIA DEL TIMO


Il mediastino unarea compresa fra la colonna vertebrale, la parete toracica, il diaframma e la prima costa. III/IV vertebra toracica (divide il mediastino in superiore e inferiore). Mediastino anteriore/mediastino posteriore. Nel mediastino medio alloggia il cuore. I diversi compartimenti possono ospitare patologie diverse tra loro; c differente incidenza anche per et. Mediastino superiore: pu scendervi la TIROIDE (gozzo ploujant cfr);

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TIMO LINFONODI

PARATIROIDI (possono scendervi). Mediastino posteriore: GANGLI NERVOSI che accompagnano i tronchi del simpatico cervicale/toracico (tumori delle strutture nervose); Mediastino medio: CISTI DA PATOLOGIA PERICARDICA; CISTI DA PATOLOGIA BRONCHIALE; LINFOMI; Mediastino anteriore: TUMORI DEL TIMO TUMORI TIROIDE LINFOMI TUMORI GERMINALI (soprattutto testicolari, anche senza riscontro nella gonade).

TIMO Il timo, insieme con le paratiroidi inferiori, deriva embriologicamente dalla III e, variabilmente IV coppia di tasche faringee (struttura endodermica). Una o due paratiroidi vengono sporadicamente racchiuse nella capsula timica. Il timo o una sua parte, possono presentare localizzazioni ectopiche nel collo o sulla superficie pleurica. Alla nascita il timo pesa 10-35 g, continua ad aumentare di dimensioni fino alla pubert, quando raggiunge i 20-50 g. Da allora in poi subisce una progressiva atrofia (si riducono i lobuli e viene infarcito di tessuto adiposo) che lo porta nellanziano ad avere un peso di 5-15 g. Linvoluzione accompagnata dalla sostituzione del parenchima da parte di tessuto fibroadiposo. La crescita e linvoluzione hanno ritmi molto variabili; linvoluzione pu avvenire rapidamente anche nel giovane in seguito a periodi di forte stress (come in corso di infezione di HIV). Ha una forma piramidale ed ben capsulato e composto da due lobi fusi; le estensioni fibrose della capsula dividono ogni lobo in numerosi lobuli, ciascuno dei quali possiede uno strato corticale esterno che racchiude una zona midollare centrale. Predominano le cellule epiteliali timiche e i linfociti immaturi della linea T. direttamente sotto la capsula sono presenti cellule epiteliali in una fila quasi continua ma pi in profondit esse sono organizzate in una lassa rete entro cui i linfociti si sviluppano e maturano. Queste cellule hanno abbondante citoplasma e pallidi nuclei vescicolari; le estensioni citoplasmatiche vengono a contatto con le cellule adiacenti. Al contrario le cellule epiteliali della midollare sono raggruppate pi densamente e possono essere affusolate con nuclei ovali scuri e hanno solo scarso citoplasma privo di prolungamenti di interconnessione. Spirali di queste cellule creano i corpuscoli di Hassal, con le loro parti centrali cheratinizzate (perle cornee). Le cellule linfatiche immature migrano dal midollo osseo al timo e, una volta maturate, raggiungono le aree timo-dipendenti degli organi periferici (zone paracorticali dei linfonodi, guaine periarteriolari della milza). La produzione timica di cellule T diminuisce lentamente durante let adulta. Oltre ai timociti e alle cellule epiteliali, nel timo si trovano macrofagi, cellule dendritiche, una piccola popolazione di linfociti B, rari neutrofili ed eosinofili, cellule mioidi disperse. Le cellule mioidi sono di particolare interesse per lo sviluppo della myasthenia gravis pseudoparalytica. Per riconoscere una struttura timica bisogna evidenziare la presenza di spazi perivasali clamorosamente ampi, che nessun altro organo ha. Questi spazi servono a creare una barriera timica che impedisce agli antigeni di entrare a contatto con i linfoblasti T e permette di uscire solo ai linfociti T. La midollare chiara: pochi linfociti; la corticale scura: molti linfociti. Nella midollare ci sono cellule pi cellule epiteliali che possono raccogliersi a formare perle di cheratina. Due componenti molto integrate tra loro: cellule epiteliali e linfociti strettamente in relazione: addirittura qualche linfocito compreso dentro ad una cellula epiteliale che labbraccia (emperipolesi, dal greco abbracciare, serve ad educare i linfociti). Il linfocito T deve riarrangiare il TCR (a.). Nel timo c un grosso cimitero di cellule in apoptosi (tutti linfociti riusciti male, non educabili); le cellule epiteliali formano una rete: 1. cellule nurse; 2. cellule M (macrofagi);

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3. 4.

cellule dendritiche; cellule muscolari striate; Nel timo avvengono altri due fenomeni: b. riconoscimento del self (tolleranza); c. selezione (fenomeno per cui i T linfociti vengono abituati ad agire solo per legame con MHC II). La capsula del timo si introflette a formare spazi perivascolari con grossi aggregati di cellule B (CD20). Sono presenti follicoli di B linfociti che aumentano enormemente in certe patologie. TdT cellule B/T immature (enzima che serve a riarrangiare il TCR e scompare nella porzione midollare, dove i linfociti sono pi maturi terminal-desossi-nucleotidil-transferasi.). Nel timo: PROLIFERAZIONE TOLLERANZA DIFFERENZIAZIONE RESTRIZIONE Aplasia Timica (sindrome di DiGeorge) Delezione 22q11. tetania paratireopriva (mancano le paratiroidi) deficit T clamoroso (infezioni intracellulari) malformazioni cardiache malformazioni degli archi branchiali (agenesia della mandibola) In altri casi il timo piccolo e displastico, senza linfociti SCID (immunodeficienza grave combinata). Se manca ADA (adenosin-deaminasi), i linfociti si riempiono di sostanze tossiche e non agiscono; se mutata la catena i linfociti T sono irresponsivi. TUMORI DEL TIMO Classificazione WHO Classificazione clinicopatologica A.. TIMOMA BENIGNO AB............... TIMOMA BENIGNO B1. TIMOMA MALIGNO CATEGORIA 1 B2. TIMOMA MALIGNO CATEGORIA 1 B3. TIMOMA MALIGNO CATEGORIA 1 C.TIMOMA MALIGNO CATEGORIA 2 (metastatizzano) A e AB derivati dalla componente meno proliferante (midollare); B1, B2, B3 derivati da porzione corticale proliferante. Timoma: problemi legati alla massa; presenza coincidente di sindromi paraneoplastiche. Il timoma un tumore sempre delladulto, che coinvolge entrambi i sessi, con unet media di 40-50 anni. TIMOMI (WHO, 2003) A atrofico (simili al timo in involuzione, midollare) B bioattivo (simili al timo proliferante, corticale) C cancro Massa mediastinica rilevata con imaging agoaspirato (fine needle aspiration) eritrociti, cellule epiteliali con linfociti nel citoplasma indicativo di timoma intervento chirurgico esame istopatologico: citocheratine (cellule epiteliali), linfociti diagnosi istologica. Caratteristiche dei timomi: pattern organoide

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componente epiteliale/linfocitaria no atipie

Pezzo operatorio volume della massa si vedono i setti (il tumore mantiene lorganizzazione del timo); generalmente ben circoscritto. Istologia: molti setti che suddividono la struttura tumorale e si riuniscono a formare una specie di puzzle. Uno dei criteri pi importanti per la prognosi lo stadio (estensione) e il grado (aspetto). Stadio 1 2 3 4 5 6 1. tutto contenuto nella capsula viene fuori poco sporge molto dalla capsula impianti extratimici (pleura) metastasi linfonodali metastasi a distanza (polmone, fegato) Timoma A

Cellule atrofiche, allungate, esprimono citocheratine. Sembrano fibroblasti; non ci sono linfociti; cellule che non producono sostanze di richiamo per i linfociti. 2. Timoma B

Passando da B1 a B3 aumenta il numero di cellule epiteliali, si riduce il numero di linfociti e aumenta linvasivit. CD1a mette in evidenza linfoblasti (T?); aspetto organoide con formazione di strutture timosimili e corpi di Hassal (tende a differenziare la porzione midollare. B2: setti, linfociti e buchetti chiari che corrispondono alle cellule epiteliali. Grandissimo numero di spazi perivasali.
SINDROMI PARANEOPLASTICHE

- Myasthenia gravis - Aplasia pura eritroide (eritroblastopenia selettiva acquisita) Inoltre: s Cushing, s Addison, neuromiotonia, anemia emolitica, ipogammaglobulinemia, miocardite, panipopituitarismo, polimiosite, sindrome delluomo rigido (stiff man syndrome), artrite reumatoide, LES, tiroiditi, sclerodermia. Lasportazione generalmente normalizza la situazione. Myasthenia gravis: sindrome dei cercatori di stelle, dei guardatori di vetrina (per la ptosi palpebrale e per lastenia). 80% ha anomalie timiche (15% timoma, 85% iperplasia linfoide timica), 20% ha un timo normale. Iperplasia timica: sono presenti nodulotti formati da cellule B; nel timo sono presenti miocellule striate (marcate con desmina, mioglobina e actina). I tumori pi frequentemente associati a MG sono i timomi B (bioattivi). Generalmente, fattori prognostici per i tumori sono il grading, lo staging e il performance status. 3. Timoma C (carcinoma timico)

Sintomi da massa. Et 50 anni. Metastatizzano. Sono formati da cellule epiteliali (carcinosarcoma, papillare, indifferenziato, epidermoide). EBV: donne giovani carcinoma linfoepiteliale, pu localizzarsi nel timo, ghiandole salivari(rinofaringe).

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I setti non sono cos evidenti, pu essere presente cheratina (epidermoidale cheratinizzante, simile al carcinoma squamoso del polmone: importante differenziarli). Sistema prognostico semplificato Istologia Non-C Non-C C C 4. Stadio I/II III/IV I/II III/IV Prognosi Eccellente Intermedia Intermedia Prognosi povera

Tumori neuroendocrini

Nel timo sono presenti anche cellule neuroendocrine tumori neuroendocrini: carcinoide (CaNeWD1) carcinoma a piccole cellule (CaNePD2): sembrano linfociti, ma positivo alle citocheratine; raddoppiano in 24-48h. la chemioterapia molto attiva. Marcatori esclusivi delle cellule neuroendocrine: cromogranina, somatostatina, etc. 5. Tumori germinali mediastinici

Soprattutto maschi giovani; frequenti; 15% di tutte le neoplasie mediastiniche. Sintomi di massa, compressione vena cava. Prevalgono quelli Teratomatosi (70% infanzia), in cui spesso si sviluppa tessuto pancreatico secernente insulina. Non seminomatosi: producono HCG (placenta) AFP (seno endodermico = vitellino). Associazione con neoplasie ematologiche (isocromosoma 12). Sviluppo di tessuti somatici; molti aggregati di linfociti (seminoma), reazioni granulomatose. Questo perch la linea germinale normalmente isolata dal sistema immunitario e in questo caso viene a contatto con esso e, riconosciuta come non self, genera reazioni granulomatose. PLAP: fosfatasi acida placentare: trovarlo nel siero o nei tessuti ci permette di porre diagnosi di seminoma. Tumori germinali: mediastino, testicolo, retroperitoneo, ipofisi (tutta la linea mediana). Tumori non seminomatosi Gonade (che una porzione di mesonefro); nel testicolo/ovaio risponde molto bene alla RT e pu guarire; nel mediastino decisamente pi grave. Nel tumore possono essere presenti tutte e tre le derivazioni embrionali teratoma. Carcinoma embrionale: simile ad un adenocarcinoma. Marcato con CD30, che un marcatore della cellula RS. Risponde molto bene a chiemioterapia con metalli pesanti (cis-platino), anche se presentano gi metastasi. Tumore del sacco vitellino: producono AFP; tipico dei bambini piccoli (orchioblastoma); ottima prognosi nel bambino. Teratoma mediastinico: maturo (derivati di tutti i foglietti embrionali), immaturo (tessuti immaturi, prognosi non buona). Corioncarcinoma: secerne HCG. Cellule = placenta attivit angiotrpa. Tropismo per i vasi. Possono partire dal testicolo e andare nel polmone. Grave, metastatizza facilmente. Nellovaio risponde bene al metotrexate; risponde meno bene nel mediastino (++ maschi). Se rapida crescita necrosi, emorragie (non ha il tempo di acquisire adeguata vascolarizzazione). 6. Altre patologie del mediastino

1 2

Carcinoma neuroendocrino well differentiated. Carcinoma neuroendocrino poorly differentiated.

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CISTI TIMICA DA INVOLUZIONE: il timo in involuzione forma cisti che possono rompersi e creare una reazione necrotico-infiammatoria. Talora cisti simili si formano nel contesto di un timoma o di un linfoma di Hodgkin. Cisti: benignit/tumore contiguo seminoma timico, LH. LINFOMA DI HODGKIN, VAR SCLEROSI NODULARE: massa, tosse, astenia; aspirato cellule RS a occhio di gufo; cellule lacunari CD30+. Sintomi sistemici, localizzazione. Importante la stadiazione. FEBBRE SEROTINA SUDORAZIONI NOTTURNE PERDITA DI PESO > 10% PRURITO DOLORE NEL LINFONODO INTERESSATO SE BEVE ALCOL

LINFOMA B PRIMITIVO DEL MEDIASTINO: molto aggressivo. Tipico delle donne giovani; d strane metastasi (rene, pleura); CD20+ comprese in un tessuto sclerotico, CD23+. LINFOMA LINFOBLASTICO: bambino con massa nel mediastino anteriore. Grossi elementi linfoidi. Tdt+; se occupa anche il sangue periferico leucemia/linfoma linfoblastico T (il B non d massa mediastinica). Va a testicolo/meningi. M DI CASTLEMANN: patologia tipica del mediastino (cfr. linfoadenopatie). TUMORI DEL SNP: cellule gangliari, filamenti nervosi; cellule molto differenziate (ganglioneuroma); neuroblastoma: forma rosette, molto maligno, del bambino.

NEOPLASIE LINFOIDI
I linfomi costituiscono un gruppo eterogeneo di neoplasie linfoidi caratterizzate dalla proliferazione clonale e dallaccumulo di elementi linfoidi neoplastici. I vari tipi istologici presentano notevoli differenze nella presentazione clinica, nella storia naturale e nella risposta alla terapia. Possono originare da elementi linfoidi B o T. Il modo pi comune con cui si presenta allosservazione clinica un paziente affetto da linfoma lingrandimento progressivo e persistente di uno o pi linfonodi superficiali (cervicali, ascellari, inguinali); i linfonodi non sono generalmente dolenti. Se il linfoma esordisce in sede mediastinica o addominale, i sintomi possono essere vaghi e legati alla massa o alla compressione delle strutture vasculonervose o parenchimali viciniori. Quando insorge in sedi extranodali (tonsille, stomaco, intestino, cute, polmone, tiroide, testicolo, cervello) i sintomi saranno legati allalterazione della normale funzionalit della sede anatomica interessata. Ladenopatia pu essere accompagnata dai cosiddetti sintomi sistemici. In alcuni casi di linfoma di Hodgkin pu comparire prurito intrattabile (non compreso fra i sintomi sistemici). Negli ultimi anni stato possibile rilevare un aumento considerevole dellincidenza di neoplasie linfoidi, principalmente a causa delluso di sostanze chimiche e radiazioni elettromagnetiche che hanno il potere di alterare cellule molto sensibili; una spiegazione pratica data inoltre dallo sviluppo di tecnologie farmaceutiche innovative in campo ematologico. Da circa cinquantanni lo studio dei linfomi ha portato ad unevoluzione della conoscenza di queste patologie e ad una conseguente incessante attivit classificativa. I percorsi classificativi, il cui processo stato dettato dalla necessit di una pi stretta associazione tra le nuove conoscenze biologiche delle neoplasie linfoidi e i quadri clinico-prognostici che esse producono, hanno portato alla classificazione WHO, 2001, cui noi oggi facciamo riferimento. Limpulso a classificare uno degli istinti fondamentali della specie umana, come limpulso al peccato. Classificazioni principali - Rappaport, 1966 - British ILN, 1973 - KIEL (prof. Lennert), 1974 - Working Formulation, 1982 - REAL, 1994 - WHO, 1997-2001.

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RAPPAPORT,

1966 Diffuso -

Nodulare well/poorly differentiated lymphocytic lymphoblastic convoluted/non convoluted - histiocytic - Burkitts type Criteri morfologici, architetturali; divide in nodulari/diffusi; presenta una modesta correlazione clinica. Poorly differentiated lymphocytic; Mixed cell histiocytic
KIEL,

1974 PROF. LENNERT La definizione del tipo istologico contiene un riferimento allimmunofenotipo ed allo stadio di differenziazione della linea linfoide a cui lelemento neoplastico pu essere attribuito. una classificazione pi raffinata che distingue in basso grado / alto grado si tratta di un riferimento allaspetto citologico, non prognostico. Adottata da tutti i patologi europei; classificazione in base alla supposta origine cellulare (controparte normale). Low grade (piccole cellule) - lymphocytic - lymphoplasmacitoid - centrocytic - centroblastic/centrocytic High grade (grandi cellule atipiche) - centroblastic - lymphoblastic o Burkitts type o Convoluted type o Others - Imunoblastic

Gli americani non accettarono la classificazione Kiel e ne producono altre. Al National Cancer Institute di Bethesda viene creata la WORKING FORMULATION, 1982 (mal riuscita). Si tratta di una classificazione operativa per uso clinico basata su criteri puramente morfologici. Distingue tre categorie fondamentali con prognosi diversa (aspettativa di vita di 7,3,1 anni). Basso grado - piccoli linfociti - follicolare, piccole cellule - follicolare, piccole e grandi cellule Grado intermedio - follicolare, grandi cellule - diffuso, piccole cellule - diffuso, misto - diffuso, grandi cellule Alto grado di malignit - immunoblastico a grandi cellule; - linfoblastico; - a piccole cellule (Burkitt e non Burkitt).

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Rappresenta un compromesso terminologico confuso; le categorie prognostiche non tengono conto dei dati biologici, ma solo della sopravvivenza. Negli anni 90 vi stata una continua diatriba tra gli Americani e gli Europei che passa attraverso la revisione della Kiel nel 1992. Nel frattempo lapproccio allo studio dei linfomi diventa francamente biologico. Nel 1994 la diatriba si conclude con la stesura di una Revised European/American Lymphoma Classification, REAL, 1994. Utilizza dati biologici, fenotipici, clinici, molecolari, morfologici; evita la diatriba, ma i buoni propositi non sono sostenuti da dati clinici. International Lymphoma Study Group proposta di nuova classificazione (WHO, 2001) LINFOMI B - neoplasie dei precursori B LEUCEMIA/LINFOMA LINFOBLASTICO DEI PRECURSORI B - neoplasie a cellule B mature LEUCEMIA LINFOCITICA CRONICA / LINFOMA A PICCOLI LINFOCITI LEUCEMIA PROLINFOCITICA A CELLULE B LINFOMA LINFOPLASMOCITICO LINFOMI DELLA ZONA MARGINALE NODALE E SPLENICO LINFOMA DELLA ZONA MARGINALE EXTRANODALE LINFOMA MANTELLARE LINFOMA FOLLICOLARE LEUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE PLASMOCITOMA / MIELOMA PLASMACELLULARE LINFOMA DIFFUSO A GRANDI CELLULE B LINFOMA DI BURKITT LINFOMA DI HODGKIN LH CLASSICO SCLEROSI NODULARE CELLULARIT MISTA RICCO IN LINFOCITI DEPLEZIONE LINFOCITARIA LH A PREDOMINANZA LINFOCITARIA NODULARE LINFOMI T - neoplasie dei precursori T LEUCEMIA / LINFOMA LINFOBLASTICO DEI PRECURSORI T - neoplasie a cellule T/NK periferiche LEUCEMIA PROLINFOCITICA A CELLULE T LEUCEMI A LINFOCITI GRANDI GRANULARI MICOSI FUNGOIDE / SINDROME DI SZARY LINFOMA A CELLULE T PERIFERICHE NON SPECIFICATO LINFOMA A GRANDI CELLULE ANAPLASTICO LINFOMA ANGIOIMMUNOBLASTICO A CELLULE T LINFOMA A CELLULE T ASSOCIATO A ENTEROPATIA LINFOMA PANNICULITICO A CELLULE T LINFOMA EPATOSPLENICO A CELLULE T/ LEUCEMIA / LINFOMA A CELLULE T DELLADULTO LINFOMA A CELLULE NK/T TIPO NASALE LEUCEMIA A CELLULE NK

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Cellule di origine delle pi comuni neoplasie linfoidi. CLP: precursore linfoide comune; BLB: linfoblasto pre-B; NBC: cellula B nativa; MC: cellula B mantellare; GC: cellula B del centro germinativo; MZ: cellula B della zona marginale; DN: cellula pre-T CD4/CD8 doppio negativo; DP: cellula pre-T doppio positivo; PTC: cellula T periferica; PC: plasmacellula.

Meccanismi patogenetici molecolari dei linfomi Nei disordini linfoproliferativi spesso presente unalterazione dei geni che controllano i processi del ciclo e della crescita cellulare; in pratica si verifica un blocco del processo apoptotico, cio del processo di morte cellulare programmata, che avviene per tutti i cloni linfoidi sviluppatisi nel nostro organismo non utili alle esigenze del sistema immunitario. I meccanismi responsabili dellalterata funzione genica nei linfomi sono: 1. 2. 3. 4. traslocazioni cromosomiche amplificazioni geniche mutazioni somatiche delezioni geniche

TRASLOCAZIONI CROMOSOMICHE

Trattasi di riarrangiamenti cromosomici non casuali che giustappongono i geni delle immunoglobuline o del recettore della cellula T con numerosi altri geni; questi ultimi perdono le loro sequenze regolatorie e vengono posti sotto il controllo di sequenze che regolano lespressione di geni codificanti per le Ig o il TCR. Tali traslocazioni, considerate patognomoniche dei disordini linfoproliferativi, sono probabilmente causate da errori verificatisi durante il processo di ricombinazione somatica dei geni delle Ig o del TCR; ci sarebbe confermato dal fatto che, nelle traslocazioni che coinvolgono i geni Ig, a livello del punto di rottura situato nella regione DJ dei geni delle catene pesanti, vengono aggiunti nucleotidi random N forse per azione della stessa ligasi coinvolta nella ricombinazione VDJ; la cellula bersaglio di tali traslocazioni potrebbe perci essere il linfocito proB/preB. Altri dati lasciano supporre che la traslocazione avvenga a livello del centro germinativo (punto di rottura nella regione di switch delle catene pesanti). Bcl1 t(11;14)(q13;q32): si osserva nel 70% dei linfomi mantellari. Si verifica la giustapposizione tra cene bcl1 e locus IgH. Il gene bcl1 (ciclina D1) viene cos ad essere posto sotto il controllo di regioni enhancer che promuovono la trascrizione IgH. La deregolazione di bcl1 impedisce il passaggio dalla fase G1 alla fase S.

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Bcl2 t(14;18)(q32;q21): presente nel 90% dei linfomi follicolari. La traslocazione pone il gene bcl2 sotto lazione di un enhancer (promotori di IgH). La proteina bcl2 determina cos un blocco apoptotico in grado di dare un vantaggio alle cellule affette, che sono in grado di differenziare in cellule B esprimenti IgM/D di membrana. Bcl6 gene 3q27: si ritiene che il gene bcl6 sia necessario per la differenziazione e regolazione della cellula B; si tratta di un gene promiscuo, trovandosi riarrangiato con numerosi partners cromosomici; una traslocazione di bcl6 si osserva nel 5-10% dei casi di linfoma follicolare. t(2;5)(p23;q35): si tratta di un riarrangiamento cromosomico che non coinvolge i geni Ig, presente nel 40-60% dei pazienti giovani (per lo pi bambini) con linfoma anaplastico a fenotipo T/null. La traslocazione determina la giustapposizione tra il gene ALK (cr. 2) e il gene NPM (nucleofosmina, cr. 5). Il gene alk, codificante per una chinasi normalmente non espressa nel tessuto linfoide sano, viene sovraespresso.
AMPLIFICAZIONE GENICA

Trattasi di un processo che determina un aumento dellespressione dei geni che regolano la proliferazione cellulare e che eventualmente possono determinare chemioresistenza. Lesame cromosomico convenzionale mostra talvolta la presenza di double minutes (doppi minuti) e di homogeneously staining regions (HSR, regioni colorate in modo omogeneo). FISH e metodiche molecolari dimostrano che tali frammenti sono espedienti che la cellula mette in atto per amplificare i geni Myc, Rel, Bcl2.
MUTAZIONE SOMATICA

a mutazione si verifica pi frequentemente a carico delle regioni 5 regolatorie dei geni Myc, Bcl2, Bcl6. La non infrequente mutazione di bcl6 in entrambi gli alleli rende non necessaria la traslocazione con i geni Ig. Si ritiene che una mutazione di bcl6 identifichi la cellula dorigine con il linfocito B del centro germinativo.
DELEZIONI GENICHE

La perdita delleterozigosi (LOH) stata la metodica molecolare che ha dimostrato come alcune regioni cromosomiche siano frequentemente delete nei linfomi non-Hodgkin. Si tratta di porzioni del genoma il cui contenuto tuttora sconosciuto. In molti linfomi a basso grado di malignit si verifica delezione delle braccia lunghe dei cromosomi 6 e 7: del(6q), del(7q). Diagnosi e stadiazione La diagnosi di linfoma viene formulata, in ultima analisi sulla base dellesame istologico, eseguito su biopsia di un linfonodo e/o di altri tessuti interessati. Il corretto inquadramento del paziente deve includere una serie di accertamenti che consentono di definire lestensione della malattia (stadiazione) e di definire precisamente la prognosi. La classificazione di Ann Arbor, originariamente creata per il linfoma di Hodgkin, oggi utilizzata anche per la stadiazione dei linfomi non Hodgkin. Linteressamento dei vari organi e apparati viene effettuato tramite una serie di esami strumentali (TC torace, addome, pelvi, mieloaspirato, biopsia osteomidollare). Lo studio di eventuali localizzazioni extranodali pu richiedere ad esempio biopsie gastriche multiple, valutazione ORL con esame bioptico dellanello di Waldeyer, rachicentesi con esame citologico del liquor (Burkitt e linfoma linfoblastico). I linfomi pi aggressivi si manifestano generalmente in forma localizzata, mentre quelli cosiddetti indolenti giungono alla diagnosi in stadio III/IV.

Stadiazione di Ann Arbor dei linfomi di Hodgkin e non Hodgkin


STADIO DISTRIBUZIONE DELLA MALATTIA

I II III IV

Interessamento di una sola regione linfonodale (I) o extranodale singolo (IE) Interessamento nodale dallo stesso lato del diaframma (II) o con interessamento del solo tessuto extranodale contiguo (IIE). Interessamento delle regioni linfonodali su entrambi i lati del diaframma (III) che pu comprendere la milza (IIIS) e/o il solo organo/tessuto extranodale contiguo (IIIE, IIIES). Focolai multipli/disseminati di interessamento di uno o pi organi o tessuti extranodali, con o senza coinvolgimento nodale.

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Ogni stadio poi suddiviso in A/B a seconda che siano assenti/presenti i seguenti sintomi sistemici: sudorazioni notturne profuse febbre significativa perdita di peso > 10% del peso corporeo.

CONSIDERAZIONI PRELIMINARI ALLA TRATTAZIONE SISTEMATICA DELLE NEOPLASIE LINFOIDI nella maggior parte dei casi, il riarrangiamento dei geni per il recettore antigenico precede la trasformazione neoplastica; le cellule neoplastiche avranno pertanto il medesimo recettore per lantigene e produrranno la stessa immunoglobulina / TCR. Lanalisi di questi geni pu fornire utili informazioni sulla natura clonale della proliferazione; la maggior parte delle neoplasie linfoidi di origine B cellulare; i pi rari linfomi in assoluto sono quelli a cellule NK; i linfomi sono neoplasie che alterano la normale funzionalit del sistema immunitario; si possono verificare sia una perdita di vigilanza che della tolleranza; le cellule linfatiche neoplastiche tendono ad imitare il comportamento della loro controparte normale e a proliferare in sedi particolari con quadri di accrescimento caratteristici; a differenza del LH, i LNH sono ampiamente disseminati al momento della diagnosi; lhoming linfocitario tuttavia determinato dallespressione di particolari recettori per molecole di richiamo che sono responsabili della formazione di masse pi o meno localizzate.

Neoplasie da precursori B e T cellulari


LEUCEMIA

/ LINFOMA LINFOBLASTICO

Comprende un gruppo di neoplasie costituite da precursori linfocitari immaturi B (85%) o T cellulari (10%). Le neoplasie linfoblastiche B si manifestano tipicamente come leucemia acuta linfoblastica con un coinvolgimento diffuso del midollo osseo e un variabile coinvolgimento periferico. Le pi rare neoplasie T linfoblastiche tendono a manifestarsi con massa mediastinica timica in maschi adolescenti, versamento pleurico e raro interessamento midollare allesordio. I linfoblasti B/T sono morfologicamente indistinguibili; la distinzione si basa sullimmunofenotipo. Il picco di incidenza delle ALL B intorno ai 4 anni, mentre delle ALL T nelladolescenza. Le ALL delladulto sono molto meno frequenti e si associano ad una prognosi pi sfavorevole. I linfoblasti sono cellule di medie dimensioni hanno citoplasma chiaro privo di granulazioni, cromatina fine indistinta. Il nucleo pu avere aspetto convoluto. Nelle forme linfomatose talora possibile un pattern macrofagico a cielo stellato, a causa dellelevato tasso mitotico. Hanno un immunofenotipo caratteristico TdT+ e, a seconda della linea cellulare: B CD10 (CALLA), CD19, CD79a, CD34 T CD3, CD7, CD1a +/- ; il CD1a un marcatore tipicamente timico. Circa il 90% presenta alterazioni strutturali/numeriche dei cromosomi. Molto comune liperploidia, ma anche la poliploidia e le traslocazioni t(12;21) e t(9;22) Ph e t(4;11). Queste alterazioni correlano con limmunofenotipo e a volte sono predittive per la prognosi. Il cromosoma Philadelphia predittivo di una prognosi nettamente pi sfavorevole. Queste alterazioni portano verosimilmente allarresto maturativo dei linfoblasti con accumulo di cellule neoplastiche. Clinica La maggior parte dei pts ricorre al medico per sintomi di insufficienza midollare: pallore, astenia, affaticabilit, palpitazione (anemia); petecchie, ecchimosi, emorragie cutaneo-mucose (piastrinopenia); e infezioni (leucocitosi con granulocitopenia). Fra i segni pi frequentemente apprezzabili vi sono le linfoadenomegalie, splenomegalie, epatomegalia, legate allinfiltrazione leucemica; nel 15% dei casi presente un impegno mediastinico con sintomi correlati (tosse stizzosa, dispnea e versamento pleurico). Un quadro clinico particolare relativo alla localizzazione testicolare / ovarica, rara in fase desordio, ma particolarmente rilevante nelle recidive. Coinvolgimento del SNC (meningosi leucemica), con segni di ipertensione endocranica, quali vomito, cefalea, rigidit nucale, disturbi oculari (fotofobia e diplopia). Linquadramento diagnostico della ALL prevede lesame emocromocitometrico (anemia, piastrinopenia, leucocitosi/leucopenia; la leucopenia particolarmente frequente nella forma pre-B common, tipica dei

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bambini), valutazione microscopica dello striscio di sangue periferico, della funzionalit cardiaca, renale, epatica ed il mieloaspirato per valutazione morfologica, analisi cromosomica e fenotipo immunologico. Fattori prognostici negativi t(9;22), t(1;19), ipodiploidia. Immunofenotipo pre-T e pro-B. Et < 6 mesi e > 35 anni. Leucociti > 30000/L. Tempo per remissione completa ematologica > 4 settimane.

Neoplasie a cellule B periferiche


LEUCEMIA LINFATICA CRONICA

/ LINFOMA A PICCOLI LINFOCITI

Si tratta di due disordini linfoproliferativi morfologicamente, immunofenotipicamente e genotipicamente indistinguibili, differendo unicamente nel grado di linfocitosi nel sangue periferico. La maggior parte dei pazienti presenta una linfocitosi sufficiente a soddisfare i criteri diagnostici per LLC (linfociti > 10000/L). Costituisce la forma di leucemia pi comune nei paesi occidentali. SLL costituisce solo il 4% dei LNH. Molto meno frequenti nei paesi asiatici. Larchitettura linfonodale diffusamente alterata con una popolazione prevalente di piccoli linfociti del diametro di 6-12 m con nuclei tondi o lievemente irregolari, con cromatina addensata e scarso citoplasma. Queste cellule sono frammiste ad un numero variabile di cellule di maggiori dimensioni, definite prolinfociti. Nella maggior parte dei casi i prolinfociti si riuniscono insieme per formare dei distinti aggregati focali definiti centri di proliferazione per il loro contenuto relativamente alto di cellule in elevata attivit mitotica. Quando presenti, i centri proliferativi sono patognomonici per LLC/SLL. Nella LLC il sangue periferico contiene un alto numero di piccoli linfociti: queste cellule sono fragili, spesso si rompono durante lallestimento dello striscio, determinando le cosiddette ombre cellulari (ombre di Gumprecht). Linteressamento del midollo osseo si osserva in tutti i casi di LLC e nella maggior parte dei casi di SLL (infiltrati interstiziali e di aggregati non paratrabecolari di piccoli linfociti). Generalmente infiltrata la polpa bianca e rossa della milza e larea periportale epatica. Studi molecolari dellipermutazione somatica dei geni IgvH (regioni variabili delle catene pesanti delle Ig), evento che avviene nel passaggio nel centro germinativo del follicolo linfatico; due possibili forme di LLC: forma derivante da cellule naive pre-centro germinativo, che non presentano ipermutazione somatica dei geni vH; stadio avanzato alla diagnosi; richiedono un trattamento specifico e hanno una sopravvivenza ridotta; forma derivante da cellule B memoria post-centro germinativo, in cui lipermutazione somatica dei geni vH presente. 50-70% pts; malattia che esordisce negli stadi iniziali con scarsa tendenza allevolutivit e una buona prognosi generale. La conoscenza dello stato mutazionale IgvH ha quindi valore prognostico e terapeutico. La tecnica molecolare per molto costosa; si soliti allora valutare con limmunofenotipo marcatori surrogato dello stato mutazionale IgvH: lespressione del CD38 correla con lo stato mutato; la proteina ZAP70, se presente in pi del 20% delle cellule neoplastiche correla con una malattia pi severa. Limmunofenotipo presenta: CD19, CD20, CD23, CD5. Esprimono Ig di superficie a bassa densit, con restrizione clonale per le catene leggere o . Clinica Molto variabile. Alcuni soggetti rimangono asintomatici per diversi anni, altri presentano un andamento clinico aggressivo. Le principali complicanze sono dovute allinsorgenza di infezioni, manifestazioni autoimmunitarie e seconde neoplasie o allevoluzione della malattia in un quadro di leucemia prolinfocitica o di sindrome di Richter. Le infezioni sono soprattutto batteriche e sono dovute principalmente allipogammaglobulinemia, alla neutropenia e alla riduzione dellattivit cellulomediata (60% delle cause di morte). I fenomeni autoimmuni insorgono per deficit della tolleranza; possibile la positivit del Coombs diretto con autoanticorpi caldi antieritrocitari anemia emolitica autoimmune. Lautoanticorpo pi spesso dalle cellule normali residue che non dai linfociti patologici. Anche piastrinopenia autoimmune ed eritroblastopenia autoimmune. Anemia + Piastrinopenia autoimmuni in corso di LLC sindrome di Evans. La sindrome di Richter (3-10%) si configura come evoluzione in un linfoma non hodgkin diffuso a grandi cellule (immunoblastico) con rapida comparsa di sintomi sistemici, masse linfomatose asimmetriche, LDH

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elevata. Il decadimento rapido. La sindrome di Richter pu insorgere anche a livello midollare sotto forma di infiltrazione a grandi cellule. La trasformazione prolinfocitica caratterizzata da masse linfomatose diffuse, splenomegalia progressiva, citopenia, comparsa di prolinfociti nel sangue periferico e midollare e resistenza alla chemioterapia. Particolarmente elevata lincidenza di seconde neoplasie (epiteliomi, carcinoma broncogeno, melanomi). deficit di immunosorveglianza antineoplastica ed effetti secondari della chemioterapia alchilante.

Stadiazione di Rai della leucemia linfatica cronica


STADIO DISTRIBUZIONE DELLA MALATTIA

0 I II III IV

Linfocitosi periferica con infiltrato midollare > 30% Linfocitosi + adenomegalie Linfocitosi + splenomegalia (con o senza epatomegalia e linfoadenopatie) Linfocitosi + anemia (Hb < 11 g/dL) Linfocitosi + piastrinopenia (PLT < 100 x 109/L) con o senza anemia o epatosplenomegalia

Stadiazione di Binet della leucemia linfatica cronica


STADIO DISTRIBUZIONE DELLA MALATTIA

A Linfocitosi periferica e midollare con meno di 3 aree linfoidi interessate; non anemia, non piastrinopenia B Idem, con 3 o pi aree linfoidi interessate C Anemia (Hb < 10 g/dL) e/o piastrinopenia (PLT < 100 x 109/L)

LINFOMA FOLLICOLARE

Costituisce il 35% dei LNH ed il pi frequente linfoma a cellule B nei paesi occidentali. Si presenta in et medio-avanzata (media di 59 anni), ed pi raro nelle popolazioni asiatiche. Lo si pu osservare in pazienti anche pi giovani con malattia localizzata. Alla diagnosi generalmente in stadio avanzato. composto da cellule morfologicamente e immunofenotipicamente simili ai linfociti dei normali centri germinativi; nella maggior parte dei casi, a piccolo ingrandimento, si osserva un coinvolgimento linfonodale con un pattern di crescita prevalentemente nodulare o nodulare-diffuso; due sono i tipi cellulari osservati, in diverse proporzioni: piccole cellule con contorno nucleare irregolare o clivato e citoplasma scarso, definiti centrociti (piccole cellule clivate) e cellule grandi con cromatina nucleare dispersa, diversi nucleoli e una modesta quantit di citoplasma, definiti centroblasti. Di solito nei linfomi follicolari le piccole cellule clivate costituiscono la maggioranza delle cellule; un interessamento del sangue periferico in grado di produrre linfocitosi (abitualmente < 20000/L) osservabile nel 10% dei pazienti. Il coinvolgimento del midollo osseo si osserva nell85% dei pazienti e caratteristicamente appare sotto forma di aggregati linfoidi paratrabecolari (CD20+)). Frequentemente sono colpite anche la polpa bianca della milza e la triade portale epatica. Lo studio immunofenotipico mostra una forte espressione delle immunoglobuline di superficie, positivit per CD19, CD20, CD10. La negativit del CD5 lo distingue dal linfoma mantellare. Dal punto di vista molecolare, il linfoma follicolare caratterizzato dalla traslocazione t(14;18) che sposta loncogene bcl2 sul cromosoma 14. Variabile positivit del bcl6. La proteina bcl2 ha un effetto antiapoptotico e protegge le cellule dal danno proapoptotico della chemioterapia e radioterapia, determinando la sostanziale inguaribilit dei linfomi follicolari. La bcl2 pu essere valutata con immunoistochimica (Ab monoclonali) o FISH (pi costosa). Dal punto di vista clinico le condizioni generali sono buone e i sintomi sistemici sono rari, cos come la malattia bulky; vi di solito unadenopatia generalizzata e splenomegalia in oltre 30%. Il decorso indolente, senza rischio di morte a breve termine, ma le recidive della malattia sono continue anche dopo molti anni. La chemioterapia non altera significativamente la storia naturale. La sopravvivenza mediana di 8 anni.

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La trasformazione istologica (30-50%) di solito verso forme di linfoma diffuso a grandi cellule B, raramente in linfoma tipo Burkitt (generalmente in questo caso compare una nuova traslocazione che interessa il locus di c-Myc). Questi tumori conservano comunque la bcl2+. La prognosi comunque da rivalutare, dopo lintroduzione in terapia di radioimmunoconiugati (zevalin, antiCD20 marcato con radioimmunoisotopo) e anticorpi monoclonali (rituximab, anti-CD20), oltre che per lintroduzione di pi equilibrati regimi di condizionamento al trapianto di midollo, che lo rendono accessibile anche a pazienti meno giovani e delle procedure di purging in vitro. Viene suddiviso in gradi di malignit a seconda del numero di centroblasti (grandi cellule) per campo: 0-5 grado 1 6-15 grado 2 > 15 grado 3
LINFOMA DIFFUSO A GRANDI CELLULE

B (DLBCL)

Si tratta di un gruppo eterogeneo di neoplasie che insieme costituiscono il 20% di tutti i LNH e il 60-70% delle neoplasie linfoidi aggressive. Leggera prevalenza nel sesso maschile, con et media allesordio di circa 60 anni. Costituisce comunque anche il 5% dei linfomi dellinfanzia. Ne esistono una serie di sottotipi (centroblastico, centrocitico, anaplastico). Dimensioni cellulari relativamente grandi (abitualmente 4-5 volte il diametro di un piccolo linfocito) e un quadro di accrescimento diffuso; grado di variazione morfologica discreto; nella maggior parte dei casi le cellule tumorali hanno nucleo tondo/ovale che appare vescicolato a causa della collocazione marginale della cromatina a ridosso della membrana nucleare, ma talora sono ben evidenti grandi nuclei multilobati o clivati. I nucleoli possono essere due o tre, posti vicino alla membrana nucleare o uno singolo localizzato centralmente. Il citoplasma moderatamente abbondante e pu essere pallido o basofilo; tumori pi anaplastici possono contenere cellule multinucleate con grandi nucleoli che assumono laspetto di inclusioni che assomigliano alle cellule di Reed-Sternberg. Immunofenotipo (al confine col linfoma follicolare): CD20, CD19, CD79a; possono esprimere CD10, bcl6 e bcl2. Sono tutti negativi per Tdt. Gli studi citogenetici e molecolari indicano che i DLBCL sono eterogenei riguardo alla patogenesi. Un frequente evento lalterazione di bcl6, un regolatore trascrizionale a dito di zinco, necessario per la formazione dei normali centri germinativi. I bcl2+ si ritiene originino dalle cellule B del centro germinativo e sono generalmente bcl6-. Linfoma a grandi cellule B associato a immunodeficienza. Si verifica nelle gravi immunodeficienze T cellulari (ad es stadio finale infezione HIV, SCID, dopo allo-BMT e trapianti dorgano). Le cellule B neoplastiche spesso sono infettate in maniera latente da EBV, che si ritiene abbia un ruolo fondamentale nella patogenesi. Il ripristino dellimmunit T pu condurre alla regressione di tali proliferazioni. Linfoma a grandi cellule delle cavit dellorganismo. Insorge come un versamento pleurico/ascitico maligno, soprattutto in pazienti con HIV in stadio avanzato, ma anche in anziani HIV-. Le cellule tumorali spesso non esprimono markers B/T ma presentano riarrangiamento clonale IgH. In tutti i casi le cellule tumorali sono infettate da KSV/HHV8 che pu avere un ruolo eziologico; tra i linfomi maligni, linfezione da KSV stata osservata solo in questo particolare sottotipo. I pts con DLBCL di presentano con rapido aumento della massa neoplastica in singola sede. Comunemente sono confinati allanello di Waldeyer; linteressamento primitivo/secondario del fegato/milza pu assumere la forma di tumefazioni destruenti di grandi dimensioni. La malattia extranodale pu insorgere nel gastrointestinale, cute, osso, SNC, altre sedi. Il coinvolgimento del midollo osseo tardivo; raro il quadro leucemico. Il DLBCL molto aggressivo e conduce, se non trattato, il paziente rapidamente ad exitus. Con gli attuali protocolli chemioterapici, nel 60-80% dei pazienti pu essere ottenuta la remissione completa e circa il 50% rimane libero da malattia per molti anni, potendosi considerare guarito. I pazienti con malattia localizzata hanno una prognosi migliore. 3 categorie: - tipo 1: germinal centre type - tipo 2: post germinal centre type - tipo 3: activated (prognosi migliore) (prognosi peggiore)

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Entit particolare: linfoma non-Hodgkin B a grandi cellule primitivo del mediastino: 5% dei LNH; coinvolge soprattutto donne di 30-35 anni con algie toraciche, massa bulky allRX, tosse, sindrome della vena cava superiore. Ha una storia naturale rapida (settimane 3 mesi). Frequente infiltrazione degli organi contigui. un linfoma extranodale che si ritiene origini da un piccolo subset di cellule B timiche (cellule B asteroidi prossime ai corpi di Hassal?). Sintomi: tosse, dolore toracico, disfonia, sindrome della vena cava superiore (edema a mantellina, palpebrale), raramente linfoadenomegalia sovraclaveare; non vi coinvolgimento midollare; un linfoma extranodale. Caratteristicamente angiotrpo, aggredisce i vasi, forma sclerosi mediastinica; le cellule hanno dimensioni variabili; immunofenotipo: CD20, CD23, CD30+/ triade caratteristica. Citogenetica: anomalie cromosoma 9 (75%, frequente anche in caso di LH); probabilmente esiste analogia con LH, ma levento mutazionale porterebbe la cellula pi verso il fenotipo B.
LINFOMA DI

BURKITT

Linfoma ad elevata aggressivit clinica, caratterizzato dalla t(8;14), o dalle varianti t(8;22) o t(2;8) che comportano la fusione delloncogene myc sul cromosoma 8 con i geni per le catene pesanti (14) o leggere (2 kappa, 22 lambda) delle immunoglobuline. La t(8;14) conferisce un potere di crescita cellulare aggressivo. Allinterno di questa categoria sono compresi: 1. linfoma di Burkitt africano (endemico), particolarmente associato a EBV; 2. linfoma di Burkitt sporadico (non endemico); 3. gruppo di linfomi aggressivi che colpiscono soggetti HIV+. Queste diverse forme di linfoma sono istologicamente identiche, anche se presentano alcune differenze dal punto di vista clinico, genotipico e virologico. I tessuti coinvolti sono sovvertiti da un diffuso infiltrato di cellule linfoidi di medie dimensioni (10-25 m) con nuclei tondeggianti/ovalari con cromatina grossolana, molti nucleoli e discreta quantit di citoplasma debolmente basofilo o amfofilo. Le dimensioni del nucleo sono simili a quelle dei macrofagi benigni presenti nel tessuto neoplastico. caratteristico un alto indice mitotico (Ki67 > 95%) come anche la morte cellulare per apoptosi evidenziata dalla presenza di numerosi macrofagi tissutali ricchi di detriti nucleari. I macrofagi benigni sono diffusamente distribuiti fra le cellule tumorali e presentano un abbondante citoplasma chiaro che crea un caratteristico aspetto a cielo stellato. Nei casi caratterizzati da coinvolgimento midollare, le cellule presenti nel mieloaspirato hanno una cromatina nucleare leggermente condensata, da 2 a 5 nucleoli distinti e citoplasma blu con numerosi vacuoli chiari. Immunofenotipo: sono neoplasie a cellule B mature che esprimono IgM di superficie, catene leggere monotipiche , CD19, CD79a, CD20, CD10, bcl6: fenotipo molto simile a cellula B in rapida divisione allinterno delle zone scure dei normali centri germinativi. Sia i casi endemici che sporadici sono osservati nei bambini e giovani adulti (generalmente), costituendo circa il 30% dei LNH pediatrici. La maggior parte si manifesta in sedi extranodali; il Burkitt endemico spesso interessa la mandibola e manifesta una strana predilezione ad interessare reni, ovaie, surreni. Al contrario quello sporadico si presenta spesso come tumefazione addominale che interessa il cieco e il peritoneo; linteressamento del midollo raro, ma possibile, cos come quello del SNC. Il linfoma di Burkitt molto aggressivo, ma risponde bene alla CT ad alte dosi a breve termine. La prognosi peggiore negli adulti di et pi avanzata. Linfezione da EBV porta alla comparsa dellantigene EBNA, proteina virale con propriet oncogenetiche. Il sistema di stadiazione pi utilizzato quello secondo Murphy. La sensibilit ai farmaci molto elevata e questo determina tumor lysis syndrome: ipercalcemia per liberazione di potassio intracellulare, fino allarresto cardiaco o nefropatia uratica. Necessaria liperidratazione, lalcalinizzazione, lallopurinolo (o la rasburicasi). Nelladulto lapproccio terapeutico complicato dal fatto che il 25-30% dei LB insorgono in soggetti HIV+. Stadiazione di Murphy del linfoma di Burkitt
STADIO DISTRIBUZIONE DELLA MALATTIA

I II III IV

Una sola sede di malattia nodale/extranodale con lesclusione di mediastino e addome Due o pi sedi dallo stesso lato del diaframma oppure localizzazione primaria resecabile al tratto gastroenterico Localizzazione ad ambedue i lati del diaframma o localizzazione intratoracia/intraaddominale estesa e non resecabile Qualunque delle precedenti associata ad interessamento del midollo osseo o del SNC

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LINFOMA LINFOPLASMOCITICO

Neoplasia a cellule B dei soggetti adulti/anziani, che di solito si presenta nella VI/VII decade di vita. Costituito da varie entit comprendenti: linfoma a piccoli linfociti con differenziazione plasmacellulare; immunocitoma. Aspetto in apparenza simile alla LLC/SLL, ma differisce per il fatto che una sostanziale frazione di cellule neoplastiche va incontro a differenziazione terminale in plasmacellule. Pi frequentemente le PC neoplastiche secernono IgM monoclonali, spesso in quantit sufficienti a dare origine ad una sindrome da iperviscosit nota come macroglobulinemia di Waldenstroem; a differenza del mieloma multiplo, la sintesi delle catene pesanti solitamente bilanciata e perci le complicanze derivanti dalla secrezione di catene leggere libere, per esempio insufficienza renale e amiloidosi, sono rare. Tipicamente il midollo osseo contiene un diffuso infilitrato di linfociti, plasmacellule e linfociti plasmocitoidi intermedi. Spesso accompagnati da iperplasia reattiva dei mastociti. La proporzione tra le componenti cellulari pu essere molto variabile e alcuni tumori contengono anche una popolazione di cellule linfoidi pi grandi, con pi cromatina nucleare vescicolare e nucleoli prominenti. Le inclusioni PAS+ contenenti Ig si osservano frequentemente nel citoplasma (corpi di Russell) o nel nucleo (corpi di Dutcher) delle cellule plasmocitoidi. Non compaiono masse causanti lisi ossee, come nel mieloma multiplo. Spesso il tumore disseminato anche a milza, linfonodi e fegato al momento della diagnosi; pu inoltre verificarsi infiltrazione delle radici nervose, delle meningi e del cervello con la progressione della malattia. Immunofenotipo: CD20, Ig monoclonali, CD10-. Non presenta traslocazioni che coinvolgono i geni Ig. La pi comune anomalia citogenetica una delezione del(6q). Sintomi: insufficienza midollare, iperviscosit (neurologici e della vista), crioglobulinemia. Malattia inguaribile, progressiva.
LINFOMA MANTELLARE

Il linfoma mantellare unisce la peggiore caratteristica dei linfomi indolenti, linguaribilit, alla peggiore caratteristica dei linfomi ad alto grado, laggressivit. Rappresenta circa il 7-9% dei LNH. Si presenta generalmente nella V/VI decade di vita ed evidenza una prevalenza nei maschi. Le cellule tumorali sono molto simili alle normali cellule virgin mantellari; costituito da piccole cellule con pattern diffuso/nodulare con nuclei indentati che ricordano i centrociti. Ne esiste una variet blastica ancora pi aggressiva. Le cellule neoplastiche possono circondare i normali centri germinativi, producendo un aspetto vagamente nodulare a basso ingrandimento. Proliferazione omogenea di piccoli linfociti con contorni nucleari da rotondi a clivati (indentati). Generalmente non sono presenti grandi cellule simili a centroblasti e neanche centri di proliferazione (diversamente dai linfomi follicolari e dal SLL). La cromatina nucleare addensata, i nucleoli poco evidenti, il citoplasma scarso. Coinvolgimento del sangue periferico 20-40%. Sedi frequenti di interessamento extranodale: midollo osseo, milza (polpa bianca), aree periportali epatiche e intestino. Occasionalmente linteressamento multifocale della mucosa intestinale provoca poliposi linfomatoide. il linfoma a prognosi peggiore di tutti. Diagnosi in stadio III/IV con interessamento midollare. Prognosi a 5 anni molto bassa, mentre secondo la vecchia classificazione sarebbe un linfoma a basso grado (!!). Frequenti recidive (< 20 mesi); peggior free survival (< 11%); necessari BMT o altre terapie aggressive. Immunofenotipo: esprime CD19, CD20, CD5, CD23- (distingue da SLL/LLC), bcl1+ (ciclina D1, t(11;14), esclusiva del linfoma mantellare, presente nel 70% dei casi). Mentre la presentazione pi frequente una linfoadenopatia indolente, i sintomi relativi alla splenomegalia (50%) o allinteressamento del tratto gastrointestinale non sono frequenti. La prognosi infausta e la sopravvivenza media di 3-4 anni. Non guaribile con la chemioterapia convenzionale e la maggior pare dei pazienti soccombe a disfunzioni dorgano dovute allinfiltrazione tumorale.

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LINFOMA DELLA ZONA MARGINALE

Categoria che racchiude un gruppo eterogeneo di tumori a cellule B che si presentano variabilmente nei linfonodi, nella milza o nei tessuti extranodali. Inizialmente osservati in sede mucosa e quindi definiti neoplasie del MALT. Quindi sono divisibili in: MZL nodale MZL extranodale splenico (colpisce la polpa bianca, produce splenomegalia, trombocitopenia, frequente interessamento midollare; basso rischio di trasformazione in LH aggressivo). MZL extranodale del MALT Nella maggior parte dei casi le cellule tumorali assomigliano alle normali cellule B della zona marginale, che rappresentano una popolazione di linfociti B memoria post centro germinativo. I MZL extranodali meritano una particolare attenzione a causa della loro peculiare patogenesi: 1. spesso insorgono in tessuti interessati da patologie infiammatorie croniche / autoimmuni o a eziologia infettiva (ghiandole salivari nella s di Sjoegren, tiroide nella tiroidite di Hashimoto e stomaco nella gastrite da H. pylori); 2. restano localizzati per prolungati periodi, diffondendo sistemicamente solo tardivamente nel loro decorso; 3. possono regredire se lagente causale eradicato. La MZ poco rappresentata nei linfonodi normali (aumenta nei linfonodi reattivi). Sono pi frequenti i MZL extranodali (stomaco, milza, cute, sottocute). La comparsa di MZL extranodali potrebbe essere inserita in un continuum tra iperplasia linfoide reattiva e il linfoma a cellule B vero e proprio. Il processo inizia come una risposta immunitaria policlonale reattiva. Sono compatibili con unottima qualit di vita e hanno una prognosi che nella maggior parte dei casi supera i 10 anni. H. pylori gastrite follicolare reattiva MZL La milza un ricettacolo di antigeni; uno dei possibili fattori patogenetici lHCV; un virus double-face (infetta il fegato ma ha anche un tropismo diverso con reservoir extraepatici: milza/cute). Espressione CD81, proteina in grado di legare il capside virale. Istologia: zona marginale iperespansa; non ha un fenotipo specifico; esprimono CD20 CD79a IgM superficie IgD superficie Diagnosi per esclusione: infatti CD5CD10Bcl2MALToma: 7-8% di tutti i linfomi. Trattamento con agenti antimicrobici (antibiotici, interferone, antivirale) si cura la causa scatenante. 50% di tutti i linfomi del tratto gastroenterico. Adulti/anziani, soprattutto donne, prevalenza in alcune aree (veneto) o solo problema di sovradiagnosi? Associati a malattie autoimmuni: s Sjogren, t di Hashimoto. Sedi: stomaco, polmone, bronchi, ghiandole salivari/lacrimali, tiroide, mammella. Milza (HCV) non un maltoma

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Stomaco Hp Ghiandole lacrimali Chlamydia Cute Borrelia burgdorferi un linfoma a basso grado. Lesioni caratteristiche linfoepiteliali delle mucose non sono sinonimo di linfoma. Liperplasia della zona marginale diversa dal linfoma della zona marginale. MALTomi regrediti? In alcuni casi possibile che proliferazioni iperplastiche vadano in regressione; se iperplasia alla diagnosi istologica: ricampionamento dopo 3 mesi; se persiste MZL.
LEUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE

Rara ma caratteristica neoplasia a cellule B. 2% di tutte le neoplasie, 4 volte pi frequente nei maschi e soprattutto caucasici di mezza et. Lhairy cell leukemia deriva il suo nome dallaspetto delle cellule leucemiche, che presentano sottili prolungamenti simili a capelli (ben visibili in contrasto di fase); negli strisci periferici i tricoleucociti presentano nuclei rotondi, ovalari o reniformi e una modesta quantit di citoplasma blu pallido; spesso hanno estensioni simili a fili o a bolle. Il numero di cellule circolanti altamente variabile; il midollo osseo sempre interessato da un diffuso infiltrato interstiziale di cellule con nuclei ovalari/reniformi, cromatina addensata, citoplasma pallido abbondante. Queste cellule sono intrappolate in una matrice extracellulare composta da fibrille di reticolina e quindi non possono essere normalmente aspirate dal midollo osseo (punctio sicca). La polpa rossa della milza infiltrata in modo preferenziale, portando ad un aspetto macroscopico rosso carnoso e alla cancellazione della polpa bianca. Le triadi portali epatiche sono frequentemente interessate. Immunofenotipo: CD19, CD20, CD22 (linea B); CD5-, IgH superficie, CD11c, CD25 (monocitari). Origine probabilmente dalle cellule B memoria post centro germinativo. A livello del sangue periferico presente leucopenia (< 3000/mm3) con neutropenia (< 1000/mm3) e monocitopenia spiccata. Sono presenti inoltre unanemia normocromica, normocitica e piastrinopenia dovuta a ridotta produzione, sequestro splenico ed emodiluizione. I tricoleucociti sono lelemento patognomonico della malattia e costituiscono il 10-30% dei leucociti circolanti. Sono positivi alla reazione della fosfatasi acida tartarato resistente; la biopsia osteomidollare essenziale per la diagnosi. Vi un infiltrato lasso da parte di elementi linfoidi (70-80% del MCN). Ipoplasia delle altre linee maturative, fibrosi reticolinica dimostrabile con impregnazione argentica. Milza: infiltrazione massiva della polpa rossa e dei seni da parte dei tricoleucociti. Clinica. Linsorgenza della malattia insidiosa e graduale. Compaiono inizialmente sintomi aspecifici

e solo in una fase successiva disturbi direttamente correlati alla malattia; il rilievo obiettivo pi frequente la splenomegalia (di vario grado, ma spesso molto voluminosa); pu essere presente epatomegalia; in genere assenti le adenomegalia superficiali, mentre con discreta frequenza sono rilevabili nelle stazioni profonde. Gli episodi infettivi da granulocitopenia sono estremamente importanti e spesso rivelatori della malattia.
MIELOMA MULTIPLO

Rappresenta la pi importante e comune gammopatia monoclonale sintomatica. caratterizzato da molteplici masse tumorali sparse in tutto il sistema scheletrico costituite da proliferazione clonale plasmacellulare. Il mieloma solitario una variet rara che consiste in una massa neoplastica solitaria nel midollo o in tessuti molli. Il mieloma multiplo una malattia neoplastica a elettiva localizzazione nel midollo osseo, caratterizzata da una proliferazione incontrollata di cellule linfoidi B (plasmacellule) con infiltrazione plasmocitaria midollare, produzione di immunoglobuline strutturalmente omogenee e spesso lesioni osteolitiche e insufficienza renale. Lincidenza di 3-4 casi ogni 100.000/anno. Let mediana alla diagnosi di 60-70 anni; pi frequente nei maschi. Il mieloma multiplo si presenta generalmente sotto forma di lesioni multifocali osteolitiche e composte da plasmacellule (plasmocitomi); le ossa dello scheletro assiale sono le pi colpite; la distribuzione seguente la

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pi frequente: colonna vertebrale, coste, cranio, pelvi, femore, clavicola, scapola (in ordine decrescente di frequenza). Queste lesioni focali iniziano nella cavit midollare, erodono losso trabecolare e distruggono progressivamente quello corticale, determinando spesso fratture patologiche, pi comuni nella colonna vertebrale, dove possono anche essere di tipo mielico (a differenza di ci che avviene generalmente nellosteoporosi). Le lesioni ossee appaiono radiologicamente a margini netti, spesso di 1-4 cm di diametro; sono macroscopicamente costituite da masse tumorali gelatinose, molli, rossastre. Meno comunemente possono determinare demineralizzazione diffusa (osteopenia), piuttosto che difetti focali. Allesame microscopico il midollo presenta un aumentato numero di plasmacellule che costituiscono pi del 30% del MCN; come la loro controparte benigna, le plasmacellule neoplastiche hanno una zona perinucleare chiara (Golgi) e nucleo eccentrico; possono prevalere plasmacellule morfologicamente relativamente normali o plasmoblasti con cromatina nucleare vescicolare e un prominente nucleolo singolo o cellule bizzarre multinucleate. Con la progressione della malattia, infiltrati simili possono riscontrarsi nella milza, nel fegato, nei reni, nei polmoni, nei linfonodi o in altri tessuti molli. Negli strisci di sangue periferico, lelevato livello sierico di proteina monoclonale porta allimpilamento dei RBC (formazione di rouleaux), fenomeno per non specifico (LES, HIV precoce). Patogenesi. Eziologia sconosciuta. Lincidenza aumenta nei soggetti esposti a radiazioni ionizzanti o a tossici chimici; anche stimolazioni antigeniche croniche e infezioni virali (HHV8) possono rappresentare possibili concause. Gli elementi mutati sono cellule staminali pre-B midollari che presentano riarrangiamento dei geni delle Ig. LIL6, prodotta da cellule stromali (paracrina) e da cellule mielomatose stesse (autocrina); il clone produce anche IL1 e TNF, citochine che attivano gli osteoclasti (OAF = osteoclast activatin factors), responsabili dei fenomeni osteolitici tipici della malattia. Il tempo di raddoppiamento inizialmente di 3-6 mesi, fino a raggiungere un plateau. Perch sia evidente un picco monoclonale allelettroforesi delle sieroproteine, il clone deve raggiungere una massa di 5 x 109 cellule. La fase preclinica varia da 1 a 3 anni. Pi raramente si presenta come un quadro evolutivo di MGUS. Alterazioni del cariotipo nel 30-50%, documentate mediante citogenetica convenzionale (basso indice mitotico). La FISH rileva aberrazioni fino al 90% dei casi. Le pi frequenti anomalie citogenetiche sono: monosomia 13, del(13q14), t(11;14) e t(4;14); queste ultime tre associate a prognosi particolarmente grave. Pu essere presente un cromosoma 14 aggiuntivo. Esistono diverse varianti del mieloma multiplo, definite in base alla tipologia delle Ig secrete (classi immunochimiche): 1. IgG (65%), := 2:1, 60% secernenti; 2. IgA (25%), :=2:1, 60% secernenti; 3. , (10%), :=2:1, 100% secernenti; 4. IgD (1%), :=1:9, 90% secernenti; 5. non secernenti (1%). I
SINTOMI POSSONO ESSERE RIFERITI ALLA SOSTITUZIONE MIDOLLARE, ALLAUMENTATO RIASSORBIMENTO OSSEO, ALLA COMPONENTE MONOCLONALE E ALLA RIDOTTA PRODUZIONE DELLE NORMALI IG.

Lanemia origina da: sostituzione della componente proliferativa midollare; produzione di fattori sideropessici tipici delle malattie croniche (epcidina); insufficienza renale. Linsufficienza renale determinata da: danno prodotto dalle Ig monoclonali (catene leggere); ipercalcemia (12 mg/dL) da osteolisi. La sindrome da iperviscosit comprende: sintomi neurologici (vertigini, cefalea); alterazioni dellemostasi secondaria per interferenza con i fattori della coagulazione (I, II, V, VII, VIII) e dellemostasi primaria (interazione con la membrana piastrinica); emodiluizione (falsa anemia);

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deposito nei tessuti (amiloidosi secondaria AL).

Le complicanze pi temibili sono neurologiche (oltre che renali), dovute a: ipercalcemia e sindrome ipercalcemica (Ca++ > 15 mg/dL): NAUSEA VOMITO ASTENIA MARCATA OBNUBILAMENTO COMA IPERCALCIURIA (con danno tubulare renale da aumentato riassorbimento di calcio) PRECIPITAZIONE INTERSTIZIALE NEFROCALCINOSI POLIURIA OSMOTICA (da eliminazione del calcio non riassorbito) GRAVE DISIDRATAZIONE SECONDARIA INSUFFICIENZA RENALE ACUTA compressione radici nervose per alterazioni anatomiche della colonna vertebrale (neuropatia radicolare); fratture vertebrali mieliche esitanti in para/tetraplegia flaccida. Il danno renale per primariamente dovuto alla proteinuria di Bence-Jones (oltre che allipercalcemia) precipitazione intratubulare di catene leggere libere monoclonali e deposizione nella membrana basale di tubuli e glomeruli renali. In corso di mieloma multiplo si pu osservare deposito di catene leggere nei parenchimi e amiloidosi secondaria AL con organomegalie e danno funzionale: epatosplenomegalia, macroglossia, nefropatia glomerulare con albuminuria e IRC, cardiomiopatia, turbe di conduzione AV, scompenso cardiaco congestizio, sindrome del tunnel carpale, lesioni ai nervi periferici con neuropatia, sindrome da malassorbimento (deposito intestinale) diagnosi con biopsia del grasso periombelicale o rettale.

Stadiazione di Durie-Salmon del mieloma multiplo


STADIO DISTRIBUZIONE DELLA MALATTIA

II III

Tutti i seguenti parametri: - Hb > 10 g/dL - calcemia < 12 mg/dL - osteolisi assenti o lesione litica solitaria - IgG < 5 g/dL - IgA < 3 g/dL - BJ urine < 4 g/24 h Tutti i pazienti non in stadio I o III. Uno o pi dei seguenti parametri: Hb < 8,5 g/dL calcemia > 12 mg/dL osteolisi multiple IgG > 7 g/dL IgA > 5 g/dL BJ urine > 12 g/24 h

Ciascuno stadio viene sottoclassificato in A/B: A se creatinina < 2 mg/dL, B se creatinina > 2 mg/dL.

Altri parametri prognostici sono costituiti dalla 2-microglobulina (massa tumorale), labeling index (aggressivit biologica della malattia; indice di marcatura con timidina triziata delle plasmacellule midollari), proteina C reattiva (prodotta sotto stimolo di IL6).

Neoplasie a cellule T/NK periferiche

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Pi frequenti in Asia. 12% di tutti i LNH nei paesi occidentali. Associati ad EBV. Molte cellule T possono differenziare in senso citotossico ed esprimere marcatori tipici delle cellule NK (perforina, granzime); in base alla struttura del TCR distinguiamo linfociti T: TCR / CD4/CD8 + TCR / CD4- e CD8Non abbiamo altri marcatori immunoistochimici di clonalit. Usiamo la biologia molecolare che valuta il riarrangiamento del TCR diagnosi solo in centri specializzati. Spesso perdono CD3, CD2 e CD5. Non facili da diagnosticare. Sedi soprattutto extranodali (es primitivi cutanei). WHO: T leucemici (rarissimi) T cutanei T extranodali di altro tipo T nodali (rari): ALCL Angioimmunoblastico Periferico non specificato

Il CD30 una molecola chiave nel linfoma T: grande porzione di linfomi T ha questa positivit; una molecola che appartiene alla superfamiglia del recettore del TGF. un dato molto importante per la prognosi dei linfomi T pediatrici; se CD30+ prognosi migliore.
LINFOMA A CELLULE

T PERIFERICHE NON SPECIFICATO

I linfomi a cellule T periferiche sono eterogenei. stata perci creata una categoria diagnostica cestino: il linfoma a cellule T periferiche non specificato. Le neoplasie alterano diffusamente larchitettura nei linfonodi periferici e sono composte da una miscela polimorfa di cellule T maligne piccole, intermedie e grandi. Possono presentare un rilevante background reattivo, come eosinofili e macrofagi. Immunofenotipo: T maturo; Tdt-, CD2, CD5, CD3, variamente CD4/CD8. Molti tumori hanno per fenotipi molto diversi dalle cellule T periferiche normali. Analisi DNA riarrangiamenti monoclonali di almeno un locus TCR. Linfoadenopatia generalizzata, spesso eosinofilia, prurito, febbre, perdita di peso.
LINFOMA A GRANDI CELLULE ANAPLASTICO

(ALCL) CD30+ NODALE

Si tratta di un linfoma T aggressivo che esprime il marker di attivazione CD30/Ki-1; se ne distingue una forma sistemica linfonodale ed una forma primitivamente cutanea (cfr linfomi cutanei primitivi). Rappresentano il 3% di tutti i linfomi non-Hodgkin ed il 30% dei LNH pediatrici. Spesso il tumore comprende grandi cellule anaplastiche, alcune delle quali tipicamente contengono nuclei a ferro di cavallo e citoplasma voluminoso (hallmark cell); le cellule tumorali a volte si raggruppano attorno alle venule e imbottiscono i seni linfonodali, mimando laspetto dei carcinomi metastatici o delle metastasi da melanoma. Sono per CD30+, TIA1+, ALK+/- (positivo soprattutto nei bambini). Tende a coinvolgere sedi extranodali; spesso vanno bene ma possono coinvolgere molte sedi (anche midollo, nel 10-20% dei casi). Neoplasia aggressiva a grandi cellule con t(2;5) ALK+ soprattutto nei bambini. la traslocazione t(2;5) avviene tra il gene della nucleofosmina (5q35) e il gene alk (recettore tirosinchinasico, 2p23). La proteina ALK associata a prognosi nettamente pi favorevole (tipica delle forme pediatriche) sopravvivenza 80%.
LEUCEMIA/LINFOMA A CELLULE

T DELLADULTO

Si tratta di una neoplasia delle cellule T CD4+. Si osserva in adulti (soprattutto maschi) infettati da HTLV1 (retrovirus). Si riscontra pi frequentemente nelle regioni dove lHTLV1 endemico (Giappone meridionale,

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Africa occidentale e bacino dei Caraibi). caratterizzato da lesioni cutanee, linfoadenopatia generalizzata, epatosplenomegalia, linfocitosi nel sangue periferico e ipercalcemia. La morfologia delle cellule tumorali varia ampiamente, anche se frequentemente si riscontrano nei tessuti e nel sangue cellule con nuclei multilobati, descritte come cellule a trifoglio o a fiore. Meno comunemente sono presenti cellule giganti multinucleate somiglianti alle RS. Le cellule tumorali contengono il provirus clonale HTLV1. La maggior parte dei pazienti presenta una malattia rapidamente progressiva, fatale entro pochi mesi un anno. Meno comunemente il tumore interessa soprattutto la cute e segue decorso indolente, che ricorda la micosi fungoide. Linfezione HTLV1 pu anche dare origine a una malattia demielinizzante progressiva del SNC.
LEUCEMIA A LINFOCITI GRANDI E GRANULARI

(LGL)

Anche detta linfocitosi CD8, TCLL CD8+. Sono riconosciute due varianti: a cellule T a cellule NK Si presentano soprattutto negli adulti. La variante a cellule T presenta lieve linfocitosi e splenomegalia, senza linfoadenopatia ed epatomegalia. La malattia a cellule NK si presenta in modo pi ristretto, con poca/nessuna linfocitosi o splenomegalia. La caratteristica citologica la presenza di linfociti nel sangue periferico e nel midollo osseo con abbondante citoplasma blu contenente grossolani granuli azurofili sparsi. Linteressamento del midollo osseo generalmente focale, senza significativa alterazione architetturale dei normali elementi ematopoietici. La polpa rossa della milza e i sinusoidi epatici sono usualmente infiltrati. Neutropenia e anemia dominano il quadro clinico (riduzione delle forme mieloidi tardive nel midollo osseo). Meno comunemente si presenta aplasia eritroide pura. Elevata incidenza di patologie reumatiche. Alcuni pazienti con malattia di Felty (artrite reumatoide + splenomegalia + neutropenia) hanno una LGL sottostante. Il decorso variabile a seconda del grado di citopenia. Le forme NK sono pi aggressive.
LINFOMA A CELLULE

T/NK EXTRANODALE

Anche granuloma letale della linea mediana e reticulosi maligna della linea mediana. Molto rara in Europa. Si presenta come massa distruttiva della linea mediana (rinofaringe, cute, altri siti extranodali come testicolo). Linfiltrato circonda i piccoli vasi, causando unestesa necrosi ischemica; gli elementi neoplastici consistono soprattutto in grandi cellule linfoidi; il citoplasma contiene grandi granuli azurofili simili a quelli presenti nelle cellule NK normali. Non presenta riarrangiamenti del TCR ed esprime marcatori NK. I singoli tumori contengono identici episomi dellEBV.
LINFOMA

T ENTEROPATICO

Il linfoma intestinale a cellule T solitamente associato ad un assorbimento di lunga durata, come nel caso di morbo celiaco; questo linfoma insorge in individui giovani (30-40 anni) dopo 10-20 anni dallinsorgenza di un malassorbimento; insorge in genere nel tenue prossimale e la sua prognosi infausta. Si tratta di lesioni di alto grado. Soprattutto in soggetti con morbo celiaco. Non molto frequente. Aggressivo. Sintomi peritonitici. Survival < 4 mesi.

Linfoma di Hodgkin
Il linfoma di Hodgkin una malattia linfoproliferativa caratterizzata dal punto di vista istopatologico dalla presenza di una minoranza di cellule neoplastiche (cellule di Reed-Sternberg, cellule di Hodgkin) di derivazione linfocitaria per lo pi di linea B, inserite in un background di cellule infiammatorie. La derivazione linfocitaria certa ed ha indotto a sostituire la vecchia denominazione morbo di Hodgkin. Lincidenza del LH pari a 2-3 casi/100000/anno ed il rapporto M:F=1,5:1. La curva dellet di incidenza bimodale, con un picco tra 15-30 anni e uno dopo i 60 anni. Rappresenta circa il 30% di tutti i linfomi.

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Il LH generalmente circoscritto ad un singolo gruppo assiale di linfonodi (cervicale, mediastinico, paraaortico); la diffusione avviene per contiguit (la stadiazione ha dunque un determinante valore prognostico); linteressamento extranodale raro. I linfomi non Hodgkin invece sono gi disseminati alla diagnosi, non diffondono per contiguit, coinvolgono spesso lanello di Waldeyer; linteressamento extranodale comune. La classificazione delle malattie linfoproliferative WHO ha distinto due entit nellambito del linfoma di Hodgkin che possiedono peculiari caratteristiche cliniche, morfologiche, immunofenotipiche.
LINFOMA DI HODGKIN CLASSICO

SCLEROSI NODULARE CELLULARIT MISTA RICCO IN LINFOCITI DEPLEZIONE LINFOCITARIA

LINFOMA DI HODGKIN, VARIANTE A PREDOMINANZA LINFOCITARIA NODULARE

Le cellule neoplastiche del linfoma di Hodgkin REED-STERNBERG La cellula di RS diagnostica ha dimensioni di 15-45 m di diametro e hanno generalmente due (ma anche pi) nuclei ciascuno con un grande nucleolo delle dimensioni di un piccolo linfocito (5-7 m). Il citoplasma abbondante. Nelle forme classiche, le cellule RS vanno incontro ad una forma particolare di morte cellulare, nella quale le cellule si retraggono e divengono picnotiche, un processo descritto come mummificazione. CELLULA DI HODGKIN Simile alla cellula RS; variante con un solo nucleo e un solo nucleolo.
LA CELLULA DI CELLULA LACUNARE

Osservata soprattutto nel sottotipo a sclerosi nodulare, ha pi nuclei, leggermente ripiegati o multilobati, circondati da abbondante citoplasma pallido che spesso danneggiato durante il taglio delle sezioni, lasciando cos il nucleo posto in uno spazio chiaro, le lacune. VARIANTI LINFOISTIOCITICHE (CELLULE L & H) Hanno nuclei polipoidi, simili a noccioli di pop-corn, nucleoli appariscenti, citoplasma moderatamente ampio; sono specifiche del sottotipo a prevalenza linfocitaria nodulare. Per la diagnosi di LH, le cellule RS devono essere presenti in un adeguato background infiammatorio tipico del LH: linfociti, plasmacellule, eosinofili.
LINFOMA DI HODGKIN CLASSICO

Due picchi: 15-30 / anziani. Soprattutto mediastinico (linfonodale). Rarissimi casi a fenotipo T? In tutti i sottotipi istologici sono presenti le cellule RS che presentano un nucleo bilobato o due nuclei (a occhio di gufo o a occhio di civetta), un macronucleolo eosinofilo, cromatina dispersa ed un ampio citoplasma lievemente basofilo. Tali cellule esprimono tipicamente i marcatori CD30 e CD15. Altro elemento caratteristico la cellula mummificata (ampie dimensioni, nucleo picnotico, citoplasma condensato. Il tipo di background cellulare varia con il sottotipo istologico. Le cellule RS sono in grado di secernere citochine con un pattern anomalo ed hanno i recettori delle stesse ricca quota infiammatoria, eosinofili e fibroblasti. Nella maggior parte dei casi, le cellule RS presentano riarrangiamento Ig nel 98% dei casi se valutate con microdissezione laser (cellule B dei centri germinativi o post-centro germinativo). Non vengono prodotte immunoglobuline come nel LH a predominanza linfocitaria nodulare. Ci dovuto ad inattivazione della trascrizione causata dal deficit del fattore di trascrizione (ottamero dipendente, indicato come oct2); normalmente le cellule B che hanno perso la capacit di produrre immunoglobuline vanno incontro ad apoptosi: questo non succede alle RS perch la via apoptotica bloccata. Documentata una maggiore incidenza in pazienti con pregressa mononucleosi infettiva: vi sono differenti percentuali di positivit per EBV a seconda del sottotipo istologico. Le cellule infettate esprimono le proteine LMP1 e EBNA1 mentre sono negative per EBNA2 profilo tipico di uninfezione latente da EBV.

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LH SCLEROSI NODULARE la forma pi comune di LH (65-70% dei casi). M=F. Propensione allinteressamento dei linfonodi cervicali bassi, sopraclaveari e mediastinici di adolescenti o giovani adulti e solo raramente associato a EBV. Caratterizzato morfologicamente da: - una variante RS particolare, la cellula lacunare; - bande di collagene che dividono il tessuto linfoide in noduli circoscritti; la fibrosi pu essere scarsa/abbondante e le cellule neoplastiche sono osservate in un background polimorfo di linfociti T, eosinofili, plasmacellule, macrofagi. Le cellule RS diagnostiche sono meno frequenti che nel tipo a cellularit mista e a deplezione linfocitaria. Le cellule tumorali hanno un caratteristico immunofenotipo CD30, CD15 e CD45- e negativi per marcatori B/T associati. I noduli sono circondati da bande di collagene birifrangente; le cellule hanno nucleoli piccoli e presentano retrazione del citoplasma rispetto al background circostante per cui appaiono disposte entro una lacuna (cellule lacunari). effettuabile un grading (McLenner 1/2) in relazione al numero di cellule RS (1 se < 25%, 2 se > 25%). Il coinvolgimento di milza, fegato e altri tessuti pu presentarsi nel normale decorso sotto forma di noduli tumorali irregolari simili a quelli che si riscontrano nei linfonodi. La prognosi eccellente. LH CELLULARIT MISTA Costituisce il 20-25% dei casi. M>F, fortemente associato a EBV. Le cellule RS contengono il genoma EBV in almeno il 75% dei casi. Pi associato degli altri ad et avanzata, sintomi sistemici, stadio avanzato. La prognosi comunque molto buona. Il coinvolgimento linfonodale prende la forma di un interessamento diffuso da parte di un eterogeneo infiltrato cellulare che comprende piccoli linfociti, eosinofili, plasmacellule e macrofagi benigni. Le cellule RS e le varianti mononucleate sono abbondanti. Immunofenotipo = sclerosi nodulare. I piccoli linfociti nel background sono prevalentemente cellule T e liniziale malattia linfonodale interessa preferibilmente le zone paracorticali a cellule T. Le cellule RS sono tipiche e inserite in un milieu a composizione variabile: eosinofili, neutrofili, plasmacellule, istiociti, cellule epiteliodi, talora formanti granulomi. il sottotipo che esprime pi frequentemente le proteine EBV (LMP1 nel 75%). LH RICCO IN LINFOCITI Rara forma di LH classico nella quale i linfociti reattivi costituiscono la maggior parte dellinfiltrato cellulare; nella maggior parte dei casi i linfonodi sono diffusamente infiltrati, ma a volte presente una vaga nodularit dovuta alla presenza di follicoli residui di cellule B. Associato ad EBV nel 40% dei casi con prognosi molto buona. I noduli presentano residui di centri germinativi eccentrici, con cellule RS disposte nelle zone mantellari espanse. Per una diagnosi differenziale corretta rispetto al LH a predominanza linfocitaria nodulare, essenziale la positivit per CD30 e CD15 delle cellule di RS (generalmente mononucleate). LH A DEPLEZIONE LINFOCITARIA Rara forma di LH (< 5%) caratterizzata da scarsit di linfociti e relativa abbondanza di cellule RS oppure di varianti pleomorfiche delle stesse. Il fenotipo delle cellule tumorali = sclerosi nodulare. La determinazione del fenotipo imprescindibile per la diagnosi, poich la maggior parte degli LH a deplezione linfocitaria sono LNH a grandi cellule. Predominano le cellule RS con aspetto sarcomatoso. Problemi di diagnosi differenziale con i LNH a grandi cellule anaplastiche CD30+. In alcuni casi predomina la fibrosi con scarse cellule RS. I soggetti HIV+ presentano costantemente infezione da EBV.

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Osservato prevalentemente nei pazienti anziani, nei soggetti HIV+ o in pazienti di paesi non industrializzati, spesso associato ad EBV; uno stadio avanzato e sintomi sistemici sono frequenti e il decorso complessivo meno favorevole degli altri sottotipi.
LINFOMA DI HODGKIN A PREDOMINANZA LINFOCITARIA NODULARE

Rara variante (5% di tutti i casi di LH). Et media (< 35 anni), soprattutto maschi. Linfoadenopatia monostazionaria (cervicale/ascellare) asintomatica. Linteressamento del mediastino e del midollo osseo raro. La struttura dei linfonodi nodulare. Tipiche le cellule RS-variants (cellule pop-corn) con nuclei vescicolosi plurilobati e piccoli nucleoli, positive per i marcatori B (CD20, CD79a, bcl6) e producono Ig, mentre sono negative per i tipici marcatori RS (CD15, CD30). Appaiono disperse in un contesto di piccoli linfociti, istiociti e cellule epitelioidi. Tipica la rosettazione T/NK attorno alle cellule pop-corn. Plasmacellule, neutrofili ed eosinofili sono pressoch assenti. Solo modesta fibrosi. Le cellule pop-corn dimostrano un riarrangiamento monoclonale dei geni Ig; le regioni variabili delle catene pesanti denotano mutazioni somatiche tipiche delle cellule B del centro germinativo. Si considera come precursore della neoplasia il centroblasto del centro germinativo. Costante negativit per il virus di Epstein-Barr. Rischio di progressione (3-5%) in un linfoma diffuso a grandi cellule B. Eziologia e Patogenesi Eziologia molto controversa. Recentemente il problema stato, se non risolto, almeno chiarito, attraverso la microdissezione laser e lanalisi di singole cellule RS. In pi casi singoli tutte le cellule RS sono interessate da identici riarrangiamenti Ig con ipermutazioni somatiche stabilendo che la cellula di origine un linfocito centro germinativo o post centro germinativo. In rarissimi casi invece riarrangiato il locus TCR (origine da cellule T trasformate?). Le cellule RS non esprimono molti dei geni tipici dei B linfociti. Le cellule infettate da EBV esprimono la proteina LMP1, che pare avere attivit trasformante; inoltre noto che linfezione precede la trasformazione. LMP1 trasmette segnali che up-regolano NF-kB. Linappropriata attivazione di questo fattore di trascrizione sembra essere un evento comune nei LH classici. stato proposto che questa attivazione da parte di EBV o di altri meccanismi salvi cellule destinate allapoptosi ponendole in uno stadio particolarmente recettivo per lacquisizione di altre mutazioni sconosciute atte alla trasformazione in RS.
Network di comunicazione tra la cellula RS e il background infiammatorio.

Le cellule RS sono aneuploidi e spesso posseggono diverse aberrazioni clonali. Lacquisizione del cromosoma 2p, sede del proto-oncogene c-rel, particolarmente comune e pu portare allup-regulation di NF-kB. Clinica. Il 60-80% dei casi di LH si presenta con adenopatie cervicali; nel 90% dei casi la malattia sopradiaframmatica. Raro linteressamento extranodale e midollare. Le adenopatie sono in genere non dolenti, duro-parenchimatose, non aderenti alle strutture vicine, ben isolabili. In fase avanzata

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possono presentarsi come voluminosi pacchetti linfonodali conglomerati e irregolari. Il 25-30% ha allesordio sintomi sistemici: febbre persistente o ricorrente (> 38 nel mese precedente senza cause apparenti), un calo ponderale > 10% peso corporeo negli ultimi 6 mesi, sudorazioni notturne profuse nel mese precedente. Tali sintomi sono anche definiti sintomi B e hanno una rilevanza prognostica negativa. Esclusi dai criteri diagnostici, ma indicativi, sono il prurito persistente e intrattabile e il dolore in sede linfonodale dopo lingestione di modeste quantit di alcol etilico.

Stadiazione di Ann Arbor dei linfomi di Hodgkin e non Hodgkin


STADIO DISTRIBUZIONE DELLA MALATTIA

I II III IV

Interessamento di una sola regione linfonodale (I) o extranodale singolo (IE) Interessamento nodale dallo stesso lato del diaframma (II) o con interessamento del solo tessuto extranodale contiguo (IIE). Interessamento delle regioni linfonodali su entrambi i lati del diaframma (III) che pu comprendere la milza (IIIS) e/o il solo organo/tessuto extranodale contiguo (IIIE, IIIES). Focolai multipli/disseminati di interessamento di uno o pi organi o tessuti extranodali, con o senza coinvolgimento nodale.

Ogni stadio poi suddiviso in A/B a seconda che siano assenti/presenti i seguenti sintomi sistemici: sudorazioni notturne profuse febbre significativa perdita di peso > 10% del peso corporeo.

La diagnosi si effettua generalmente su biopsia linfonodale/extranodale. In caso di pi stazioni interessate preferibile evitare i linfonodi inguinali.

Punteggio prognostico di Hasenclever per il linfoma di Hodgkin


FATTORI DI RISCHIO:

1.
2. 3. 4. 5. 6. 7.

Albumina sierica < 4 g/dL Hb < 10,5 g/dL sesso maschile stadio IV et > 45 anni leucociti > 15000/mm3 linfociti < 600/mm3 o < 8% nella formula leucocitaria

Se nessun fattore di rischio: probabilit che la malattia non progredisca dopo la terapia = 80%; Pazienti con 5 o pi fattori hanno una probabilit del 40% circa.

Linfomi primitivi della cute


Si tratta di patologie poco conosciute, la cui incidenza in aumento. Sono una strana famiglia di entit derivanti da elementi B, T, NK; possono essere solamente cutanei o spia secondaria di un linfoma nodale diffuso alla cute. Tra questi due gruppi esiste una differenza enorme, soprattutto in termini prognostici; diverso ad esempio parlare di un linfoma follicolare primitivo della cute (sola escissione chirurgica) da un linfoma follicolare nodale ad interessamento cutaneo (stadio IV, molto grave, chemioterapia intensiva!). Molti linfomi primitivi della cute non necessitano di terapie sistemiche. Nel 1975 Edelson comincia a parlare di queste forme e nel 1991 si propone una classificazione desunta dalla Kiel; nel 1993 introdotto il termine SALT (skin associated lymphoid tissue). Oggi utilizzata la classificazione WHO-EORTC (WHO-EORTC consensus of cutaneous lymphoma classification).
Cutaneous T-cell and NK-cell lymphomas Mycosis fungoides MF variants and subtypes

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Folliculotropic MF Pagetoid reticulosis Granulomatous slack skin Szary syndrome Adult T-cell leukemia/lymphoma Primary cutaneous CD30+ lymphoproliferative disorders Primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma Lymphomatoid papulosis Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma * Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type Primary cutaneous peripheral T-cell lymphoma, unspecified Primary cutaneous aggressive epidermotropic CD8+ T-cell lymphoma (provisional) Cutaneous / T-cell lymphoma (provisional) Primary cutaneous CD4+ small/medium-sized pleomorphic T-cell lymphoma (provisional) Cutaneous B-cell lymphomas Primary cutaneous marginal zone B-cell lymphoma Primary cutaneous follicle center lymphoma Primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg type Primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, other Intravascular large B-cell lymphoma Precursor hematologic neoplasm CD4+/CD56+ hematodermic neoplasm (blastic NKcell lymphoma)
LINFOMI LINFOMA FOLLICOLARE DELLA CUTE

B PRIMITIVI DELLA CUTE

Adulti/anziani. Coinvolgono testa, collo, tronco (schiena). Papule/placche, tumori solitari o multipli spesso circondati da un eritema ad anello. La prognosi buona (95% a 5 anni); terapia: RT, CT se malattia cutanea diffusa o se diffusione extracutanea. Laspetto istologico identico a quello del linfoma follicolare nodale; non c infiltrazione dellepidermide (zona di rispetto); infiltrato di centrociti e centroblasti; il fenotipo presenta piccole differenze: non c traslocazione bcl2 ! e questo rappresenta un valido aiuto per il patologo: generalmente se il bcl2 negativo, la malattia non sistemica, ma primitivamente cutanea; CD20, CD79a, bcl6+.
LINFOMA MARGINALE DELLA CUTE

50 volte meno frequente del linfoma follicolare. Coinvolge tutte le et; noduli solitari (con aree discromiche) o pi raramente tumori del sottocute. Prognosi eccellente (100% a 5 anni) e anche un po sospetta: forse vengono considerati anche casi di pseudolinfoma. Solo RT e follow up. Cellule piccole con ampio citoplasma; overlapping assoluto con i MZL nodali ed extranodali; restringimento monotipico delle catene leggere (clonalit).
LINFOMA A GRANDI CELLULE DELLA GAMBA

Soprattutto agli arti inferiori, in soggetti con pi di 60 anni. Grossi tumori cutanei rossastri. Loutcome pessimo (muoiono tutti in pochi mesi anni). Pare che quelli della gamba vadano peggio che in altre sedi. Cellule grandi riconducibili ad immunoblasti / centroblasti; epidermide non infiltrata (zona di rispetto). Bcl6+. Sono pazienti generalmente molto anziani a cui non si esegue BOM; sono davvero primitivamente cutanei?
LINFOMI

T PRIMITIVI DELLA CUTE

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MICOSI FUNGOIDE

Linfoma T epidermotropo composto da piccole/medie cellule con nuclei cerebriformi (definizione riservata alla forma classica della malattia, tipo Alibert-Bazin). Malattia lunga, controllabile e non infrequente. Rappresenta 1/3 di tutti i linfomi cutanei. I linfomi T non presentano larea di rispetto, sono epidermotrpi. Generalmente insorge fra i 30-60 anni e le lesioni cutanee vengono inizialmente interpretate come lesioni eczematose aspecifiche; la prognosi , a lungo termine, negativa: quasi costante la progressione in linfoma aggressivo ad alto grado (visceri, linfonodi). La lesione iniziale rossastra, desquamante, a placca, tipo bruciatura di sigaretta(stadio eczematoso). Allesame istopatologico sono presenti cellule tumorali epidermotrope con grossi nuclei ipercromatici e perdita del CD7; la diagnosi iniziale per difficile, sia per il clinico che per il patologo: la biologia molecolare inizialmente negativa in pi del 50% dei casi. Nellavanzare, la malattia cambia aspetto (placche che poi si rilevano): stadio di placca. A questo punto la diagnosi molto pi semplice: le cellule epidermotrpe tendono a formare microascessi di Pautrier (aggregati diagnostici per il patologo). Sopravviene poi lo stadio tumorale: lesioni molto rilevate, crostose; a questo punto la prognosi di 8 mesi 2 anni. Una forma particolare di MF la Sindrome di Szary. Meno frequente e pi aggressiva; interessa adulti/anziani; il paziente nettamente eritrodermico (cute rosso fiammante (homme rouge) con sfumature brunastre) e le cellule tumorali sono diffuse a tutta lepidermide cellule di Luzner-Szary (sono linfociti Th che mostrano caratteristici infiltrati a banda nel derma superficiale e sono le cellule che formano gli aggregati noti come microascessi di Pautrier nella MF) che vanno a leucemizzare (se superano le 1000 cellule/mm3 nel sangue periferico, posso fare diagnosi. Varianti MF: follicolotrpa (capelli); localizzazione alle pliche: cellule tumorali frammiste ad istiociti; la cute lassa e si riempie di istiociti con sottocute appesantito e grosse pliche; pagetoid reticulosis
MALATTIE LINFOPROLIFERATIVE CUTANEE

CD30+

Lo studio dellespressione del CD30 nei linfomi cutanei ha rivelato che queste neoplasie sono aggressive ma a prognosi favorevole. Papulosi linfomatoide. Soggetto di 30-40 anni; presenta molte pustole di 0,2-1 cm sulla cute; scompaiono dopo circa 2 settimane (self healing): autorisolventesi ma recidivante; risparmiate le superfici palmoplantari. Il patologo vede cellule molto brutte, simili alle RS del LH. Nessun trattamento necessario; si pu effettuare una terapia PUVA con psoraleni e UVA. La biologia molecolare dice poco; clonalit in < 50% dei casi; come nel LH le cellule tumorali sono poche (necessaria la microdissezione laser). Linfoma a grandi cellule anaplastiche CD30+. Noduli che non regrediscono ma non evadono dalla cute; cellule brutte, atipiche. Molte cellule tumorali; buona prognosi ma maggior tendenza a interessare i linfonodi locoregionali. Esistono anche lesioni borderline a cavallo tra le due forme precedenti (frequenti fenomeni di regressione) con buona prognosi. Tutte queste malattie sono davvero linfomi? Sembrerebbe di s; la clonalit presente in pi del 95% delle cellule utilizzando le tecniche di dissezione laser.
LINFOMI

T PERIFERICI CUTANEI NOS

Cellule pleomorfe, da immunoblastiche ad anaplastiche, con aspetto cerebriforme e fenotipo T (CD3, CD43).

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Subcutaneous Panniculitis-like T-cell lymphoma. Mima una panniculite (ipodermite) infiammatoria (evento frequente in malattie autoimmuni e diabete). Et molto variabile; noduli simil-lipoma. Lesame istopatologico mostra cellule linfomatose che circondano gli adipociti e li distruggono; la diagnosi difficile. Si tratta di una forma aggressiva che necessita trattamento. Fenotipo T (CD3) ad espressione NK (perforina). NK-T cell Lymphoma nasal type. Un tempo noto come linfoma T della linea mediana (cfr. pagina 37, linfoma a cellule T/NK periferiche extranodale). Lesioni cutanee, sintomi B, povera prognosi. aggressivo, distrugge le strutture vascolari. CD2, CD56 (NK), perforina (NK), EBV+ 100%, CD3 cyt+ (CD3 superficiale -). Probabilmente sono linfomi sistemici a tropismo viscerale che hanno come primo sito bersaglio la cute.

NEOPLASIE MIELOIDI Caratteristica comune di queste neoplasie lorigine dalle cellule progenitrici emopoietiche. Queste malattie interessano primitivamente il midollo osseo e in minor grado gli organi emopoietici secondari (fegato, milza e linfonodi) e si manifestano con alterazioni quantitative e qualitative dei normali costituenti cellulari del sangue periferico. Esistono tre grandi categorie di forme neoplastiche mieloidi: - la leucemia mieloide acuta, caratterizzata da accumulo di forme mieloidi immature nel midollo e soppressione della normale emopoiesi; - le sindromi mielodisplastiche associate a emopoiesi inefficace e citopenia di vario grado coinvolgente variamente le linee mieloidi; - le sindromi mieloproliferative croniche, associate ad un aumento della produzione di cellule mieloidi terminalmente differenziate. frequente la trasformazione nel tempo da forme meno aggressive (mieloproliferative) a forme rapidamente evolutive (leucemia acuta); curiosa inoltre la tendenza talvolta mostrata dalla leucemia mieloide cronica (sindrome mieloproliferativa) ad evolvere in leucemia acuta linfoblastica Ph+, cio positiva per la traslocazione t(9;22) tipica della LMC. La prognosi delle forme evolute nettamente pi grave.
LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA

Lincidenza della leucemia acuta mieloide aumenta sensibilmente con il crescere dellet; complessivamente risulta di 2-3 casi ogni 100.000 persone per anno. Le LAM rappresentano circa il 15-20% delle leucemie acute del bambino e l80% delle leucemie acute delladulto. Dal punto di vista genetico e molecolare sono state individuate diverse alterazioni che ricorrono con frequenza e specificit variabile nelle LAM.
Traslocazione t(8;21) (q22;q22) inv 16 (p13-q22) t(15;17)(q21;q11) t(11;17)(q13;q11) t(5;17)(q31;q11) t(11;17)(q13;q11) t(9;11)(p22;q23) omeotici t(11;19)(q23;p13.1) Geni coinvolti ETO-AML1 CBF-MYH11 PML-RAR PLZF-RAR NPM-RAR NUMA-RAR AF9-MLL MLL-ENL Proteina CBF CBF RAR RAR RAR RAR MLL Funzione DNA binding DNA binding attivatore trascrizionale attivatore trascrizionale attivatore trascrizionale attivatore trascrizionale regolatore positivo geni

MLL

regolatore positivo geni omeotici

Le leucemie acute mieloidi sono state classificate fino allottobre 2002 in base ai criteri morfologici e immunocitochimici FAB (French-American-British Classification Group). In tutti i casi, per porre diagnosi di leucemia acuta mieloide, occorre che il numero di cellule blastiche presenti a livello midollare sia maggiore o uguale al 20% della cellularit totale.
La classificazione FAB distingue i seguenti sottotipi di leucemia acuta mieloide:

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- Leucemia acuta M0 (indifferenziata): caratterizzata da blasti privi di granuli citoplasmatici e corpi di Auer. Le reazioni citochimiche convenzionali (mieloperossidasi, sudan nero) risultano negative. Per la diagnosi deve essere rilevata la positivit per uno o pi marker mieloidi (anticorpi monoclonali anti-CD13 e anti-CD33) in almeno il 20% dei blasti leucemici. Non associata ad alterazioni citogenetiche specifiche. - Leucemia acuta M1 (senza maturazione): caratterizzata da blasti mieloidi senza segni di maturazione: non sono presenti granuli citoplasmatici, la cromatina nucleare fine. Per la diagnosi necessario evidenziare la positivit alla mieloperossidasi ed al Sudan nero in almeno il 3% dei blasti leucemici. La componente granulocitaria con segni di maturazione deve essere uguale o inferiore al 10%. Non associata ad alterazioni citogenetiche specifiche. - Leucemia acuta M2 (con maturazione): caratterizzata da blasti mieloidi nel cui citoplasma possibile osservare granuli azurofili o corpi di Auer; a livello nucleare sono ben evidenti nucleoli. La componente granulocitaria con maturazione superiore al 10%; la componente monocitaria deve essere inferiore al 20%. Questo sottotipo si associa alla traslocazione t(8;21) con il coinvolgimento dei geni AML/ETO (prognosi favorevole). - Leucemia acuta M3 (promielocitica): la quasi totalit delle cellule leucemiche costituita da promielociti atipici con citoplasma ricco di granulazioni azurofile e corpi di Auer (variante ipergranulare). La reazione alla mieloperossidasi intensamente positiva. Questo sottotipo associato con altissima frequenza alla t(15;17), riarrangiamento PML/RAR (prognosi favorevole). Esiste una variante ipogranulare della leucemia acuta M3, in cui i granuli non sono visibili alla microscopia ottica ma sono dimostrabili con la microscopia elettronica. Lalterazione citogenetica la medesima della variante ipergranulare. - Leucemia acuta M4 (mielomonocitica): per la diagnosi di questa forma deve essere presente oltre a una quota di blasti superiore al 20%, deve essere presente una componente granulocitaria midollare in vari stadi differenziativi maggiore del 20% e una componente monocitaria midollare non inferiore al 20%. Una positivit per la mieloperossidasi e la cloroacetato-esterasi (esterasi specifiche) viene riscontrata nella componente granulocitaria, e una netta positivit delle esterasi non specifiche (alfanaftil-acetato-esterasi) presente nelle cellule monocitarie. Una inv(16), con prognosi favorevole, si associa frequentemente a una variante della LAM-M4 detta con componente eosinofila. Gli eosinofili sono abnormi e nel citoplasma oltre ai granuli specifici sono presenti granuli basofili particolarmente prominenti. - Leucemia acuta M5a (monocitica scarsamente differenziata): le cellule monocitiche devono costituire almeno l80% delle cellule leucemiche; i monoblasti devono costituire almeno l80% della componente monolitica; la componente granulocitaria se presente deve essere inferiore al 20% delle cellule leucemiche. I monoblasti sono negativi alla mieloperossidasi e positivi alla alfanaftil-acetato-esterasi (esterasi non specifiche). Questa forma non associata a alterazioni citogenetiche specifiche. - Leucemia acuta M5b (monocitica con differenziazione): per la diagnosi necessario che i monoblasti siano meno dell80% della componente monocitaria. I promonociti sono predominanti. - Leucemia acuta M6 (eritroleucemia): caratterizzata dalla coesistenza di blasti mieloidi e eritroblasti abnormi a livello del midollo osseo. I precursori eritroidi sono almeno il 50% delle cellule; almeno il 30% delle cellule non-eritroidi costituito da mieloblasti. I precursori eritroidi sono displastici e PAS positivi. Le alterazioni citogenetiche sono estremamente variabili. - Leucemia acuta M7 (megacariocitaria): la diagnosi di questa forma esclusivamente immunofenotipica: gli elementi blastici devono essere positivi per gli antigeni CD41, CD42 e CD61 (antigeni piastrinici GpIb, GpIIb/IIIa e GpIIIa). Inoltre la natura megacariocitaria della leucemia pu essere evidenziata con la microscopia elettronica mediante la dimostrazione della perossidasi piastrinica delle cellule.

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Il quadro clinico delle leucemie acute mieloidi caratterizzato da sintomi e segni da insufficienza midollare: anemia (pallore, astenia, affaticabilit, palpitazione), piastrinopenia (petecchie, ecchimosi, emorragie cutaneo-mucose), granulocitopenia (infezioni). In particolare nei sottotipi mielomonocitico e monocitico (LAM M4-M5 nella classificazione FAB) si possono riscontrare sintomi e segni da infiltrazione (epatosplenomegalia, linfoadenomegalie, infiltrati cutanei, ipertrofia gengivale, interessamento del sistema nervoso centrale). Lesordio della malattia pu anche essere caratterizzato da una coagulazione intravascolare disseminata (CID), in particolare nella leucemia acuta promielocitica (LAM-M3), dove questa complicanza presente in pi del 90% dei casi.
SINDROMI MIELODISPLASTICHE

Il termine sindromi mielodisplastiche si riferisce ad un gruppo di malattie clonali della cellula staminale emopoietica caratterizzate da difetti di maturazione associati a emopoiesi inefficace e da un aumentato rischio di trasformazione in leucemia mieloide acuta. Generalmente la sintomatologia legata a citopenia mono/trilineare nel sangue periferico. Si presentano in due modi: - MDS idiopatica o primaria: si sviluppa in soggetti >50 anni e progredisce insidiosamente; - MDS terapia-correlata: associata a CT/RT e si manifesta 2-8 anni dopo il trattamento; questa forma associata ad un pi elevato rischio di evoluzione leucemica. Il reperto caratteristico dato dalla differenziazione disordinata (displastica) che colpisce tutte le linee maturative mieloidi. Allinterno della serie eritroide le anomalie pi comuni comprendono: sideroblasti ad anello (eritroblasti con mitocondri carichi di ferro visibili come granuli perinucleari al blu di Perls), maturazione megaloblastica, simile a quella da deficit di folati e B12 e anomalie nucleari di gemmazione che appaiono come nuclei deformi, spesso polipoidi. Le anomalie pseudo-Pelger-Huet dei neutrofili (iposegmentazione nucleare) sono comuni. I megacariociti con lobi nucleari singoli o multipli che separano i nuclei (megacariociti pawn ball) sono caratteristici. I blasti mieloidi possono essere aumentati, ma non devono superare il 20% della quota cellulare midollare: se questo avviene, si pone diagnosi di LAM. Levoluzione in LAM avviene nel 10-40% dei pazienti e in genere si tratta di forme difficilmente trattabili con la CT; per questo le forme pi avanzate di MDS (AREB1/2) vengono trattate anche con BMT in casi selezionati; altre forme, come la sindrome del(5q) sono decisamente pi favorevoli. La sopravvivenza varia comunque da qualche mese a qualche anno.

SINDROMI MIELOPROLOFERATIVE CRONICHE LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA

Colpisce adulti tra i 25-60 anni. Si distingue dalle altre MPD per la presenza di una particolare alterazione molecolare, cio la t(9;22) che interessa il gene BCR sul cromosoma 9 e il gene ABL sul cromosoma 22. la traslocazione produce un cromosoma 22 pi piccolo, che agli studi di citogenetica stato nominato cromosoma Philadelphia. In quanto dovuta a tale meccanismo, la LMC colpisce unicamente luomo, non potendosi riscontrare in forma spontanea in altre specie, probabilmente a causa della distanza relativa che assumono i cromosomi 9 e 22 nelle mitosi di cellule non umane. La proteina di fusione BCR-ABL codifica per una tirosin-chinasi che in grado di autofosforilarsi ed attivarsi costitutivamente, senza necessit di stimolo da parte di un ligando; la cascata di eventi che viene cos a valle determinata blocca la via apoptotica e stimola la proliferazione, mette cio la cellula staminale in condizione di attiva proliferazione. Per motivi sconosciuti i progenitori granulocitari sono quelli pi interessati dallattivit BCR-ABL, mentre i megacariocitari lo sono meno. tuttavia curioso notare che, potendosi riscontrare la t(9;22) nella LAL ed essendo proprio la LAL uno dei rischi evolutivi della LMC, probabilmente il disordine interessa a monte un precursore staminale comune alla linea mieloide e linfoide. Il midollo presenta una cellularit prossima al 100% (normale 50%) con la maggior parte delle cellule proliferanti differenziate in senso granulocitario. Un rilievo caratteristico sono gruppi sparsi di istiociti con

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citoplasma rugoso blu mare. Nel sangue periferico vi marcata leucocitosi, e generalmente anche basofilia; meno frequente leosinofilia. La metaplasia mieloide splenica pu determinare infarti focali da massiva splenomegalia, ma anche splenomegalia e linfoadenopatia. Dopo un periodo medio di 3 anni, la maggior parte dei pazienti entra nella cosiddetta fase accelerata con aggravamento della trombocitopenia e dellanemia; entro qualche mese generalmente si verifica una crisi blastica che produce una sintomatologia del tutto sovrapponibile ad una LAM. Il 70% delle crisi blastiche mieloide; il restante 30% produce blasti di linea B (Tdt, CD19, CD20) o anche, molto raramente, di linea T. La terapia oggi molecolare e specifica, con farmaci inibitori della chinasi bcr-abl, come imatinib, dasatinib, nilotinib. Nei casi evolutivi generalmente la chemioterapia viene attuata con schemi simili a quelli della LAM (citarabina, idarubicina) e in casi selezionati pu essere indicato il BMT allogenico.
POLICITEMIA VERA

In questa forma neoplastica vi aumento delle forme eritroidi, granulocitarie e megacariocitarie con eritrocitosi (massa eritrocitaria aumentata) nel sangue periferico, trombocitosi e granulocitosi. Le cellule progenitrici eritroidi hanno pressoch annullato la loro dipendenza dalleritropoietina, che peraltro mostra valori sierici molto bassi. Il midollo osseo ipercellulato con poco grasso residuo e sono aumentati i progenitori di tutte le linee mieloidi; lo striscio periferico mostra una trombocitosi con piastrine molto grandi. Levoluzione della malattia pu portare a fibrosi midollare ed emopoiesi extramidollare e, meno frequentemente, a LAM.

TROMBOCITEMIA ESSENZIALE

Conta piastrinica > 600000/mm3. Rappresenta una diagnosi di esclusione rispetto alle altre MPD. I megacariociti midollari sono spesso molto aumentati di numero e dimensioni e vi modesta deposizione di fibre di reticolina; le PLT periferiche sono molto grandi. Nel 50% dei pazienti vi organomegalia da emopoiesi extramidollare. Tipiche le trombosi e le emorragie, cos come leritromelalgia. La sopravvivenza di 12-15 anni.
MIELOFIBROSI IDIOPATICA

Peculiare il rapido sviluppo di fibrosi midollare degenerativa; vi soppressione della normale emopoiesi midollare con citopenia e metaplasia mieloide negli organi periferici (milza, fegato, linfonodi). Sono probabilmente megacariociti neoplastici a rilasciare fattori fibrogenetici nel midollo osseo (TGF-beta). Nelle fasi precoci in cui la fibrosi minima, il midollo generalmente ipercellulato; sopravviene poi una fibrosi diffusa e talvolta gli spazi fibrotici calcificano (osteosclerosi). La splenomegalia massiva (> 4 kg), dura, grigio-rossastra; comuni gli infarti subcapsulari. Nel sangue periferico vi leucoeritroblastosi e spesso basofilia con piastrine molto grandi. Inizialmente la conta piastrinica normale/elevata, ma con il progredire della malattia vi importante piastrinopenia. La sopravvivenza media varia da 3 a 5 anni; il rischio di LAM del 5-20%.

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IL POLMONE

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Atelettasia, danno polmonare acuto, malattia polmonare restrittiva e ostruttiva, malattie vascolari, infezioni polmonari, neoplasie; pleura

ANATOMIA POLMONARE Embriologicamente il sistema respiratorio ha origine dalla parete ventrale dellintestino primitivo; dalla linea mediana della trachea si dipartono due estroflessioni laterali: le gemme polmonari. Labbozzo embrionale del polmone destro si divide in tre rami e quello sinistro in due, dando origine a tre lobi a destra e due a sinistra. La lingula il corrispettivo sinistro del lobo medio. Il polmone sinistro ha un volume inferiore al destro. Il tronco del bronco principale destro pi verticale e pi allineato con la trachea rispetto al sinistro; il materiale estraneo eventualmente aspirato come vomito, sangue, corpi estranei, tende perci a preferire la via del bronco destro e del polmone destro. La ramificazione delle vie aeree accompagnata dalla doppia vascolarizzazione del polmone: sistema delle arterie polmonari e arterie bronchiali. Dalla progressiva suddivisione dei bronchi originano i bronchioli che si differenziano dai bronchi per la mancanza dello scheletro cartilagineo e per la presenza di ghiandole sottomucose nelle loro pareti; lulteriore ramificazione dei bronchioli conduce ai bronchioli terminali (diametro < 2 mm); distalmente vi lACINO (unit funzionale) che ha forma grossolanamente sferica con un diametro di 7 mm; composto dai bronchioli respiratori (che nascono dai bronchioli terminali) nelle cui pareti sono presenti diversi alveoli; questi bronchioli proseguono nei dotti alveolari che subito si diramano nei sacchi alveolari. Un gruppo di 3-5 bronchioli terminali, ognuno con il corrispondente acino, detto lobulo polmonare. Eccezion fatta per le corde vocali (ricoperte da epitelio squamoso pluristratificato), lintero albero bronchiale rivestito da un epitelio colonnare ciliato pseudostratificato, in cui si distinguono, nelle vie aeree con scheletro cartilagineo, numerose cellule mucosecernenti. La mucosa bronchiale contiene cellule neuroendocrine (serotonina, calcitonina, GRP (bombesina)). Lungo le pareti della trachea e bronchi (non bronchioli) si trovano numerose ghiandole sottomucose mucosecernenti. I setti alveolari sono costituiti da: endotelio capillare, membrana basale e interstizio circostante, epitelio alveolare (contenente pneumociti di tipo I o membranosi (95% della superficie della parete alveolare) e di tipo II, tondi, responsabili della produzione del surfattante (contenuto nei corpi multilamellari osmiofili al me) e della riparazione dellepitelio alveolare); sono presenti macrofagi alveolari, spesso infarciti di particelle di carbonio e altre particelle fagocitate.

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Le pareti alveolari sono perforate da numerosi pori di Kohn, che permettono il passaggio di batteri ed essudato tra alveoli adiacenti. Adiacente alla membrana cellulare alveolare si trova lo strato di surfattante. ANOMALIE CONGENITE Ipoplasia polmonare. Deficit di sviluppo di entrambi i polmoni, con una conseguente riduzione del peso, del volume e del numero di acini in rapporto al peso. 10% delle autopsie neonatali. Malformazioni cistiche dellintestino primitivo. Anomalo distacco dellabbozzo embrionale dellintestino primitivo; in genere localizzate allilo o nella porzione mediana del mediastino; a seconda della struttura della parete, sono classificate in broncogene, esofagee o enteriche. Si presenta in bambini e giovani adulti, come reperto incidentale o con sintomi correlati alleffetto massa o a uninfezione secondaria. Il diametro varia da 1 a 4 cm. La resezione chirurgica risolutiva. Malformazioni congenite delle vie aeree polmonari. Sono lesioni amartomatose del polmone, classificate in 5 tipi sulla base dei rilievi clinicopatologici; il tipo 1 il pi frequente, con grandi cisti e buona prognosi. Il tipo 2 ha cisti di grandezza intermedia e prognosi infausta. Sequestro polmonare. Presenza di una porzione di tessuto polmonare senza nessuna connessione alle normali vie aeree; il sangue giunge allarea sequestrata dallaorta o da uno dei suoi rami; i sequestri extralobari sono esterni al polmone (ovunque nel torace / mediastino); i sequestri intralobari sono allinterno del parenchima polmonare e associati ad infezioni ricorrenti o bronchiectasie. ATELETTASIA Incompleta espansione del polmone o collasso di un polmone normalmente espanso, con produzione di aree di parenchima polmonare relativamente privo di aria. La forma acquisita, negli adulti, pu essere suddivisa in atelettasia: - da riassorbimento od ostruzione - da compressione - da contrazione Latelettasia da riassorbimento conseguenza di una completa ostruzione bronchiale, che nel tempo conduce al riassorbimento dellaria intrappolata negli alveoli dipendenti, senza alterazione del flusso ematico attraverso le pareti alveolari interessate. Il mediastino si sposta verso il polmone atelettasico. Latelettasia da compressione si ha ogni volta che la cavit pleurica parzialmente o completamente occupata da essudato fluido, neoplasie, sangue, aria (in questo caso si parla di pneumotorace) oppure in seguito allo pneumotorace iperteso allorch la pressione dellaria determina compressione e compromette la funzionalit polmonare e dei grossi vasi. Il mediastino si sposta dal lato opposto a quello colpito. Latelettasia da contrazione si verifica quando alterazioni fibrotiche locali o generalizzate del polmone / pleura impediscono una piena espansione. Latelettasia unalterazione reversibile (a meno che non sia causata da contrazione). PATOLOGIA POLMONARE ACUTA accidenti vascolari edema polmonare danno alveolare acuto (ARDS) emorragia polmonare infezioni (polmoniti acute).

TROMBOEMBOLIA POLMONARE

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Occlusione di un alteria polmonare da coaguli ematici embolici. I trombi si formano nel 95% nei vasi venosi degli arti inferiori al di sopra del ginocchio. Circolo pelvico, cuore destro; rari i trombi in situ. Risalgono attraverso la cava inferiore, il cuore destro e raggiungono le arterie polmonari. Epidemiologia. Incidenza: 20-25/100000 ospedalizzati. 10% delle morti acute ospedaliere delladulto. 30% sono casi di trauma grave, ustioni severe, fratture. Rischio raddoppia ogni 10 anni det. Pi frequente causa di morte non ostetrica post-partum. Oltre il 50% delle TVP sono asintomatiche; il 10% embolizza. Fattori predisponenti: - chirurgica, - neoplasie, - infarto miocardico, FA, protesi valvolari, - cateteri arteriosi, immobilit, - ipercoagulabilit primaria (deficit ATIII, fV Leiden, iperomocisteinemia, Ab-anti-PL, lupus anticoagulante), - ipercoagulabilit secondaria (pillola, terapia sostitutiva, chirurgia dei grossi vasi). Lesito dipende dal grado di ostruzione del circolo e quindi da: - dimensione dellembolo, - dimensione del vaso occluso, - numero di emboli, - stato del sistema cardiovascolare. Sede anatomica: - 60-80% silenti (piccole dimensioni) - 10-15% rami terminali dellarteria polmonare infarto polmonare - 10-15% rami di medio calibro emorragia polmonare centrale - < 5 % tronco polmonare o rami principali morte istantanea Dispnea improvvisa, morte per collasso cardiocircolatorio (cuore polmonare acuto); sintomi simili allinfarto miocardico. Arterie di medio calibro: emorragia se circolo sistemico efficiente, infarto polmonare se circolo sistemico insufficiente. Dispnea, dolore toracico, febbre, tosse, emottisi, dolore pleurico. Piccoli emboli distali: scarsa o nessuno sintomatologia. Quando sono numerosi e ripetuti nel tempo possono produrre ipertensione polmonare tromboembolica (secondaria). Diagnosi: - D-dimero (ELISA) - Ecografia venosa - Perfusion lung scanning con albumina marcata Tc99 - Angiografia polmonare con contrasto - Ecocardiografia Prevenzione di eventi tromboembolici polmonari - eparina - calze elastocompressive (compressione pneumatica) - filtro cavale - terapia anticoagulante - mobilizzazione precoce. Le conseguenze della tromboembolia polmonare dipendono dalla massa embolica e dalle condizioni circolatorie generali. Grossi emboli possono fermarsi nella arteria polmonare o nei rami maggiori o a livello della biforcazione (embolo a sella). Ne consegue morte improvvisa. Emboli pi piccoli arrivano in vasi pi periferici, dove possono provocare un infarto polmonare; le arterie bronchiali vicariano in parte linsufficienza circolatoria e se efficienti si verificano emorragie ma non infarto;

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solo il 10% degli emboli causa infarto. Le emorragie sono contraddistinte dalla conservazione della struttura alveolare polmonare. Il riassorbimento del sangue permette la ricostituzione della struttura preesistente. Lembolia polmonare causa infarto solo quando la circolazione bronchiale insufficiente (pts con malattie cardiache / polmonari). pertanto poco frequente nei giovani. Circa degli infarti interessa i lobi inferiori con lesioni multiple; variano di dimensione; a forma di cuneo; si estendono alla periferia del polmone con lapice diretto verso lilo. Nella maggior parte dei casi si identifica un vaso occluso allapice dellinfarto. un infarto emorragico che nelle prime ore appare come unarea rilevata di colorito rosso bluastro. Spesso la superficie pleurica rivestita da essudato fibrinoso; entro 48 h lessudato diventa pallido (lisi emazie) e infine marrone per produzione di emosiderina. Con il passare del tempo inizia la sostituzione fibrosa con trasformazione dellinfarto in una cicatrice. Istologicamente la caratteristica diagnostica la necrosi ischemica del tessuto polmonare nella zona di emorragia che interessa la parete alveolare, i bronchioli, i vasi. Se linfarto causato da embolo infetto compare una maggiore reazione infiammatoria (infarto settico) e questa lesione pu evolvere in ascesso. Altre forme di embolia polmonare - GASSOSA (ferite del collo, toracentesi, punture di grosse vene, lacerazione polmonare) morte improvvisa per quantit superiori a 100 mL; patologia da decompressione; liquido amniotico (1/50000 parti, con mortalit superiore 80%; rischio di DIC per elevata attivit tromboplastinica del liquido amniotico; rischio di ARDS se si sopravvive a embolia) - ADIPOSA (fratture ossee, traumi tessuti molli, ustioni, pancreatite acuta); 90% dei soggetti con grandi lesioni scheletriche; manifesta nel 10% dei casi; nel 10% fatale - MIDOLLO OSSEO - CORPI ESTRANEI (eccipienti di droghe iniettive) - PARASSITI (infarto polmonare per ostruzione vascolare da dirofilaria).

EDEMA POLMONARE

Squilibrio emodinamico (insuff cardiaca congestizia: aumento pressione idrostatica nel letto vascolare polmonare); polmoni di peso elevato (normale circa 350 g); congestione ematica, essudato amorfo negli alveoli. Se di lunga data, accumulo di siderofagi. Ledema pu derivare da alterazioni emodinamiche (edema cardiogeno / emodinamico) o in via diretta da aumento della permeabilit capillare dovuto a lesioni microvascolari. Edema polmonare cardiogeno. Il pi comune meccanismo un aumento della pressione idrostatica, come avviene nellinsufficienza cardiaca congestizia sinistra. La congestione e ledema caratterizzano polmoni pesanti e imbibiti; il fluido si accumula dapprima nelle regioni basali (edema declive); i capillari alveolari sono ingorganti e si osserva un precipitato roseo intraalveolare. Allinterno dellalveolo possono essere presenti microemorragia e macrofagi ripieni di emosiderina (cellule dellinsufficienza cardiaca); i macrofagi sono abbondanti e la fibrosi pu portare i polmoni a divenire duri e bruni (indurimento bruno). Edema da lesioni microvascolari. Lesioni dei capillari dei setti alveolari; la pressione idrostatica capillare polmonare non elevata; ledema consegue a lesioni primitive dellendotelio vascolare o da un danno delle cellule epiteliali; fuoriuscita di liquido nello spazio interstiziale / alveolare. Nelle forme generalizzate si crea una ARDS. (DAD) SINDROME DA DISTRESS RESPIRATORIO ACUTO (ARDS)

DANNO ALVEOLARE DIFFUSO

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Polmone da shock, danno alveolare acuto. Sindrome clinica caratterizzata da un danno severo e generalizzato dellunit alveolo-capillare con aumento della permeabilit capillare, invasione di fluido negli spazi aerei, danno della barriera alveolare, alterazioni del surfattante. Si manifesta con insufficienza respiratoria grave ad esordio rapido e improvviso, cianosi e ipossiemia refrattaria che possono evolvere verso uninsufficienza multiorgano. La radiografia del torace mostra infiltrazione alveolare diffusa (RX, TC ground glass). LARDS complicanza di lesioni dirette del polmone o malattie sistemiche. I polmoni sono pesanti, di consistenza aumentata, di colore rosso e imbibiti. Congestione, edema interstiziale e intraalveolare, infiammazione e deposizione di fibrina; le pareti alveolari appaiono tappezzate da membrane ialine, simili a cera (sovrapponibili a quelle osservate nella malattia delle membrane ialine del neonato). Le membrane ialine consistono in un essudato ricco in fibrina, frammisto a residui citoplasmatici e lipidici delle cellule epiteliali necrotiche; nelle fasi organizzative, le cellule epiteliali di tipo II vanno incontro a proliferazione nel tentativo di rigenerare il rivestimento alveolare. Frequente esito fatale nonostante terapia (ventilazione meccanica) 60%. Cause di danno alveolare diffuso: - sepsi - infezioni - aspirazione contenuto gastrico - trauma soprattutto cerebrale - intossicamento - overdose - idiopatica AIP se sopravvivenza: restitutio ad integrum; pi raramente fibrosi per organizzazione delle membrane e collasso alveolare. Il danno diffuso della parete ha un ruolo centrale nella patogenesi. seguito da alterazioni morfofunzionali a volte prevedibili che conducono ad insufficienza respiratoria. La lesione iniziale riguarda lendotelio capillare o lepitelio alveolare. Le conseguenze comprendono aumento della permeabilit vascolare e quindi essudazione intraalveolare, perdita della capacit di diffusione, alterazioni della distribuzione di surfattante a causa di danni ai pneumociti di tipo II. Un danno polmonare acuto si sviluppa in seguito ad una serie di stimoli infiammatori infettivi e non. Lespressione dei geni coinvolti nel processo infiammatorio regolato da meccanismi trascrizionali (NF-kB). Fin dai primi 30 minuti che seguono un insulto acuto, vi un aumento della sintesi di IL8, un potente chemotattico per i neutrofili e attivatore dei macrofagi polmonari. Sequestro e attivazione dei neutrofili a livello polmonare. Lesame istologico nelle prime fasi ha dimostrato aumento del numero di neutrofili nello spazio vascolare, interstizio, alveoli. Grave dispnea / tachipnea; cianosi e ipossiemia ingravescenti con acidosi; infiltrati diffusi bilaterali allRX.

Malattia delle membrane ialine del neonato Causa principale di distress respiratorio neonatale. Altre cause sono: sedazione materna, lesioni cerebrali al parto, aspirazione di meconio o sangue, ipossia intrauterina. Principale causa di morte neonatale (> 50%). Coinvolge soprattutto neonati prematuri; altri fattori di rischio sono il diabete materno (insulina) e il taglio cesareo. Causa: carenza di surfattante polmonare per immaturit dei pneumociti di II ordine. Terapia: ventilazione artificiale; surfattante sintetico; somministrazione di steroidi preparto in soggetti a rischio. Complicanze: ventilazione artificiale displasia broncopolmonare, fibroplasia retrocristallina, infezioni, perviet del dotto arterioso di Botallo, emorragia cerebrale intraventricolare, enterocolite necrotizzante.

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Polmone atelettasico, ipoventilato. Sviluppo incompleto della componente alveolare; pochi alveoli ventilati; membrane ialine su pareti bronchiolari e alveolari.

EMORRAGIA POLMONARE

Si manifesta con emottisi, anemizzazione. Cause di sanguinamento: 1. localizzato a. ascesso b. micetoma c. cavit tubercolare d. bronchiectasia e. neoplasia bronchiale f. fistola bronchiale (spesso con arterie aneurismatiche) g. malformazione arterovenosa 2. diffuso a. vasculiti (m autoimmuni) b. s Goodpasture c. emosiderosi polmonare idiopatica d. anticoagulanti o coagulopatie e. farmaci / droga (cocaina) Presenza di emazie e di siderofagi negli alveoli con o senza capillarite. Con capillarite: - granulomatosi di Wegener (ANCA+) - poliangioite microscopica (ANCA+) - crioglobulinemia mista - artrite reumatoide - da farmaci Senza capillarite - s Goodpasture (pat renale) - lupus eritematoso (ANA+) - penicillamina - coagulopatie - emosiderosi polmonare idiopatica Sindrome di Goodpasture Autoanticorpi anti membrana basale (catena alfa-3 del collagene IV); giovani maschi; glomerulonefrite proliferativa associata a sindrome emorragica polmonare; immunofluorescenza polmone: depositi lineari di Ig lungo la membrana basale degli alveoli. Immunofluorescenza rene: depositi lineari di Ig e C lungo la membrana basale dei glomeruli. Emosiderosi polmonare idiopatica Ripetuti episodi di emorragia polmonare; prevalente nei bambini, talora associata ad intolleranza alle proteine del latte; evidenza di emorragia recente / pregressa: siderofagi (macrofagi contenenti ferro, positivi al blu di Perls). Fibrosi variabile; assenza di flogosi e vasculite. INFEZIONI POLMONARI

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Con il termine polmonite pu essere definita qualunque infezione del parenchima polmonare; la polmonite pu essere provocata da molti microrganismi, alcuni dei quali creano quadri distintivi. Pu insorgere quando i meccanismi di difesa sono compromessi o quando la resistenza dellospite in generale diminuita; i meccanismi di difesa possono essere alterati da numerosi fattori: - perdita o soppressione del riflesso della tosse (coma, anestesia, farmaci, mal neuromuscolari) - danno allapparato mucociliare (fumo, gas tossici, s di Kartagener) - interferenze con lattivit fagocitaria o battericida dei macrofagi alveolari (fumo, alcol, anossia) - congestione polmonare ed edema - accumulo di secrezioni (fibrosi cistica) - deficit congeniti dellimmunit e immunodeficienza umorale (piogeni) - deficit immunit cellulomediata (microrganismi intracellulari: micobatteri, herpesvirus, pneumocystis) Inoltre fondamentale considerare il potere patogeno (virulenza) dei microrganismi. Classificazione in base ai microrganismi: - virali - batteriche - microrganismi atipici (micoplasma) - miceti Classificazione in base alla clinica: - polmonite acuta acquisita in comunit (CAP) - polmonite atipica acquisita in comunit (CAP) - polmonite nosocomiale - polmonite da aspirazione - polmonite cronica - polmonite necrotizzante e ascessi polmonari - polmonite dellimmunodepresso In ciascuno dei suddetti gruppi coinvolto un numero limitato di agenti eziologici.

POLMONITE ACUTA ACQUISITA IN COMUNIT

S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, S. aureus, L. pneumophila, Enterobacteriaceae (Klebsiella), Pseudomonas pp. Possono essere batteriche o virali; linvasione batterica del parenchima polmonare determina la formazione di essudato infiammatorio intraalveolare che quindi causa addensamento (consolidamento) del tessuto polmonare. Insorgono in soggetti immunocompetenti o con fattori di rischio di moderata gravit (BPCO, diabete, et infantile / avanzata, scompenso cardiaco, alcolismo, diabete). Clinica: esordio acuto, febbre elevata, brividi, tosse produttiva con escreato mucopurulento; alcuni pts hanno emottisi. Mortalit < 10% di tutti i ricoverati (empiema, meningite, endocardite, pericardite, condizioni predisponenti). Distribuzione anatomica: polmonite lobare, broncopolmonite lobulare. RX: opacit focali (broncopolmonite) o lobo radiopaco ben circoscritto (polmonite lobare); aspetto macroscopico: consolidamento. Sequenza classica: - congestione: polmoni pesanti, edematosi; congestione vascolare, essudato fluido alveolare, scarsa cellularit infiammatoria (neutrofili), presenza di batteri;

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epatizzazione rossa: polmone solido, rossastro, poco ventilato, essudato endoalveolare massivo (neutrofili, fibrina, eritrociti); epatizzazione grigia: polmoni asciutti grigio brunastri, disgregazione eritrociti, essudato granulocitario e fibrinico; risoluzione: digestione enzimatica dellessudato detrito alveolare eliminazione con tosse, fagocitosi; organizzazione fibroblastica.

Complicanze: pleurite (fino ad empiema pleurico, aderenze pleuroparietali), ascesso, evoluzione in fibrosi, disseminazione batteriemica (endocardite, meningite, nefrite). Streptococcus pneumoniae la causa pi comune delle CAP. Lescreato viene colorato con gram numerosi neutrofili contenenti diplococchi gram+ lanceolati polmonite pneumococcica. (ricordare che lo pneumococco rappresenta il 20% della flora endogena degli adulti). Lisolamento di pneumococchi da emocolture pi specifico ma meno sensibile. Classico quadro di polmonite lobare (se non trattata). Haemophilus influenzae Microrganismo gram- pleomorfo. Principale causa di infezioni acute mortali respiratorie e meningee nei bambini. Negli adulti una comune causa di CAP. Colonizzatore ubiquitario della faringe, dove esiste in due forme: - capsulato (5%) - non capsulato (95%). Le forme capsulate secernono emocina, un antibiotico in grado di uccidere i ceppi non capsulati. Il tipo B, dotato di una capsula di poliribosofosfato coinvolto in gravi forme sistemiche. Le forme non capsulate disseminano lungo la superficie del tratto respiratorio superiore e producono otite media, sinusite e broncopolmonite. Haemophilus secerne un fattore che altera il battito ciliare e una proteasi che degrada le IgA. Anticorpi anticapsula proteggono lospite: il polisaccaride capsulare B si trova nel vaccino pediatrico. La polmonite da Haemophilus unurgenza pediatrica, con elevata mortalit; la laringotracheobronchite discendente determina ostruzione delle vie aeree e dei piccoli bronchi da parte di un essudato denso di PMN, ricco di fibrina, simile a quello della polmonite pneumococcica. Addensamenti polmonari lobulari e a chiazze. Causa anche una congiuntivite acuta purulenta (pink eye). Nei bambini / anziani pu provocare endocardite, pielonefrite, colecistite, artrite settica. la pi comune causa batterica di riacutizzazione della BPCO. Moraxella catarrhalis Causa polmonite soprattutto nellanziano. la seconda pi comune causa batterica di riacutizzazione di BPCO. Staphilococcus aureus Bambini / adulti sani, secondario a malattie respiratorie virali. La polmonite stafilococcica spesso porta a complicanze come lascesso polmonare e lempiema. I tossicodipendenti sono ad alto rischio di polmonite ed endocardite stafilococcica. Klebsiella pneumoniae La pi frequente causa di polmonite batterica da gram-. Soggetti debilitati e malnutriti (alcolisti cronici). Caratteristico lescreato denso e gelatinoso; il microrganismo produce un abbondante polisaccaride capsulare viscido che il pt ha difficolt ad espettorare.

Legionella pneumophila

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Malattia dei legionari. Forme epidemiche e sporadiche di polmonite causate da Lp; la febbre di Pontiac uninfezione correlata causata da Lp, affligge il tratto respiratorio superiore, autolimitante e priva di segni di polmonite; si sviluppa facilmente in ambienti artificiali contenenti acqua, come i tubi domestici e gli impianti di raffreddamento. La polmonite da legionella comune in soggetti con malattie predisponenti renali, cardiaci, ematologici. Gli organi trapiantati sono particolarmente suscettibili. Antigene urinario diagnosi. La polmonite batterica mostra due quadri principali di distribuzione anatomica: - broncopolmonite lobulare - polmonite lobare. Laddensamento parcellare del polmone pi caratteristico della broncopolmonite; la polmonite lobare una forma di infezione acuta che determina addensamento fibrinoso suppurativo di un intero lobo o di gran parte di un lobo. Linteressamento a chiazza pu diventare confluente; una efficace terapia pu limitare molto laddensamento. Dal punto di vista clinico la gestione si basa sulla determinazione dellagente causale, della sua sensibilit alla chemioterapia antibiotica e lestensione della malattia. Nella polmonite lobare sono stati descritti quattro stadi classici (sopra citati). I focolai di broncopolmonite sono aree addensate di infiammazione suppurativa acuta. Laddensamento pu essere a chiazze in un lobo, ma in genere multilobare e per lo pi basale. La reazione evolve in essudazione purulenta che riempie bronchi, bronchioli e spazi alveolari adiacenti. Le complicanze di una polmonite comprendono: - danno e necrosi tissutale ascesso - diffusione dellinfezione alla cavit pleurica con reazione fibrinoso suppurativa intrapleurica nota come empiema - organizzazione dellessudato con solidificazione di una parte del polmone - disseminazione batteriemica alle valvole cardiache, pericardio, cervello, reni, milza, articolazioni, causando ascessi metastatici o artrite suppurativa.

POLMONITE ATIPICA ACQUISITA IN COMUNIT

Influenzavirus A / B, RSV, adenovirus, rinovirus, rosolia, varicella, morbillo, micoplasma pneumoniae, chlamydia pneumoniae, coxiella, coronavirus (SARS). Il termine polmonite atipica primaria era un tempo utilizzato per descrivere una malattia respiratoria acuta caratterizzata da infiltrati infiammatori diffusi nei polmoni, limitati soprattutto ai setti alveolari e allinterstizio polmonare. Atipica per: - modesto escreato - mancanza di reperti obiettivi di addensamento - assenza di essudato alveolare - leucocitosi modesta. Soggetti immunocompetenti o con fattori di rischio moderati (infanzia, malnutrizione, alcolismo); spesso andamento epidemico; sintomi atipici influenzali, dispnea. Trattamento antibiotico per prevenire le sovrainfezioni batteriche. Le polmoniti da micoplasma sono molto comuni tra i bambini e i giovani adulti; comuni anche le infezioni virali o da altri agenti intracellulari (Coxiella burnetii febbre Q).

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Il pi comune meccanismo patogenetico ladesione del microrganismo allepitelio dellapparato respiratorio superiore seguita da necrosi cellulare e risposta infiammatoria. La distribuzione anatomica irregolare o lobare, con aspetto macroscopico di congestione e radiologico di opacit. Edema e infiltrato infiammatorio nei setti alveolari, linfociti, istiociti, plasmacellule; essudato alveolare, membrane ialine; necrosi epitelio alveolare; effetto citopatico virale. Tutti gli agenti eziologici provocano essenzialmente quadri simili; linteressamento polmonare pu essere diffuso o interessare interi lobi unilateralmente o bilateralmente. Le aree colpite sono congeste, rosso bluastre, subcrepitanti; la pleura liscia. Prevale la natura interstiziale della reazione infiammatoria, localizzata dentro la parete degli alveoli; i setti sono allargati ed edematosi e presentano un infiltrato infiammatorio mononucleato. Molte volte possibile un danno alveolare simile allARDS. Le sovrainfezioni batteriche possono determinare un quadro di bronchite ulcerativa e bronchiolite. La tosse pu essere assente e le manifestazioni possono consistere semplicemente in febbre, cefalea, dolori muscolari e agli arti inferiori; ledema e lessudazione sono entrambi localizzati in aree strategiche, creando cos una viva sintomatologia dispnoica che contrasta con la povert del reperto obiettivo.

POLMONITE NOSOCOMIALE

Sono, per definizione, polmoniti contratte in ambiente ospedaliero. I microrganismi che si diffondono in ambiente ospedaliero vengono selezionati dallutilizzo corrente di farmaci antibatterici e soluzioni antisettiche e sono pertanto ampiamente antibioticoresistenti. Enterobacter, Pseudomonas, Staphilococcus aureus. Individui debilitati / immunocompromessi. Si manifesta come polmonite acuta con frequente insorgenza di complicanze; ha spesso ad esito fatale.

POLMONITE DA ASPIRAZIONE

Si verifica in pazienti fortemente debilitati o per alterazione dello stato di coscienza o in caso di crisi di vomito ripetute; un anomalo riflesso della deglutizione predispone allinalazione di contenuto gastrico. La polmonite in parte chimica (effetto irritante dellacido gastrico) e in parte batterica (la flora orale mista viene trascinata nellalbero bronchiale). Si sviluppa spesso una polmonite suppurativa necrotizzante con decorso fulminante; porta spesso a morte; nei sopravvissuti sono frequenti gli ascessi polmonari. La polmonite da aspirazione cronica si sviluppa nei soggetti predisposti come reazione granulomatosa da corpo estraneo inglobante materiale alimentare con distribuzione nodulare peribronchiale.

ASCESSO POLMONARE

Processo suppurativo localizzato con distruzione del parenchima polmonare e formazione di una cavit a contenuto purulento (cellule infiammatorie e detrito cellulare) delimitata da una parete fibroblastica di spessore variabile. In genere chiamati in causa stafilococchi, streptococchi e saprofiti gram-. Cause: aspirazione di materiale purulento da un focolaio prossimale (dentario, sinusale); aspirazione di contenuto gastrico; complicanze di polmonite batterica; embolo settico; evoluzione polmonite post-ostruttiva;

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complicanza di bronchiectasie / fibrosi cistica.

Il diametro delle lesioni varia da alcuni mm a 5-6 cm. Possono essere singole o multiple. Gli ascessi da aspirazione sono pi comuni nel polmone destro (per i motivi descritti in precedenza) e sono pi spesso singoli. Gli ascessi derivanti da bronchiectasie sono multipli, basali e diffusamente infiltranti. Se lascesso comunicante con le vie aeree, il materiale pu essere drenato e la cavit riempirsi di aria. Sovrainfezioni croniche possono portare ad un quadro definito di gangrena del polmone. Se drenaggio in cavit pleurica empiema. Febbre, escreato fetido, purulento, ematico (emottisi); dolore toracico e calo ponderale sono comuni. Lippocratismo digitale compare dopo alcune settimane. Spesso la risoluzione con antibioticoterapia avviene senza conseguenze, ma fondamentale la valutazione delle condizioni predisponenti.

POLMONITE NELLIMMUNODEPRESSO

La comparsa di addensamenti polmonari e segni di infezione attiva (febbre) una delle evenienze mediche pi frequenti in pazienti con compromissione immunitaria causata da: - HIV (la malattia polmonare la prima causa di morte in soggetti HIV+) - Immunosoppressione iatrogena per trapianto dorgano - Radioterapia - Chemioterapia (soprattutto mielosoppressiva) - Neoplasie (alcune neoplasie linfoidi (ALL, CLL, mieloma) compromettono notevolmente lattivit del sistema immunitario. Gli organismi in causa sono: - batteri Pseudomonas, micobatteri, Legionella; - virus CMV, herpesvirus; (vedi in appendice: infezioni sistemiche di rilevanza istopatologica) - miceti candida, aspergillo, criptococco (vedi in appendice: infezioni sistemiche di rilevanza istopatologica) La particolare condizione immunitaria d luogo a manifestazioni cliniche e istopatologiche atipiche: - SCARSA O ASSENTE INFIAMMAZIONE - RIDOTTE RISPOSTE TISSUTALI - LESIONI DISTRUTTIVE - QUADRO DI DANNO ASPECIFICO (DAD).

POLMONITE CRONICA

Oltre alla tubercolosi, che sar trattata in appendice (infezioni sistemiche di rilevanza istopatologica), altre infezioni polmonari croniche sono dovute a Histoplasma, Blastomices, Coccidioides, ovvero funghi dimorfi. Listoplasmosi, la blastomicosi e la coddidioidomicosi sono malattie granulomatose del polmone possono presentare analogie con la tubercolosi; sono causate da funghi termicamente dimorfici, ovvero che possono svilupparsi sotto forma di ife che producono spore a temperatura ambiente, ma crescono come lieviti (miceti filamentosi) alla temperatura corporea. Hanno una distribuzione caratteristica: - histoplasma: Ohio, Mississippi, Caraibi; - blastomyces: Sud degli USA; - coccidioides: Sud degli USA e Messico.

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PATOLOGIA POLMONARE CRONICA Le malattie croniche del polmone sono classificate in base ai test di funzionalit respiratoria in sindromi ostruttive e restrittive. La sindrome ostruttiva (malattia delle vie aeree) caratterizzata da un aumento della resistenza al flusso (riduzione FEV1); la sindrome restrittiva caratterizzata da ridotta espansione del parenchima con diminuzione della capacit polmonare totale.
MALATTIE POLMONARI OSTRUTTIVE

ENFISEMA BRONCHITE CRONICA ASMA BRONCHIECTASIE FIBROSI POLMONARE (IPF, NSIP, COP, PNEUMOCONIOSI, IATROGENA) MALATTIE GRANULOMATOSE (SARCOIDOSI, POLMONITE DA IPERSENSIBILIT) EOSINOFILIA POLMONARE MALATTIE INTERSTIZIALI CORRELATE AL FUMO PROTEINOSI ALVEOLARE POLMONARE MALATTIE DELLA PARETE TORACICA, MALATTIE NEUROMUSCOLARI (DISFUNZIONI VENTILATORIE)

MALATTIE POLMONARI RESTRITTIVE

MALATTIE POLMONARI OSTRUTTIVE

ENFISEMA

Condizione del polmone caratterizzata da ingrandimento anomalo e permanente dello spazio aereo distale al bronchiolo terminale, accompagnato da distruzione delle pareti senza evidente fibrosi. Lespansione non accompagnata da distruzione definita sovradistensione (ad esempio nel polmone residuo dopo pneumonectomia monolaterale). Assenza di fibrosi. Lenfisema viene classificato in base alla distribuzione anatomica nel contesto del lobulo. Il lobulo un gruppo di acini: le unit terminali formati da alveoli. 4 variet principali di enfisema: 1. CENTROACINARE 2. PANACINARE 3. PARASETTALE 4. IRREGOLARE. Solo i primi due causano una ostruzione di flusso clinicamente significativa. Lenfisema centroacinare il pi comune (95% dei casi). Le porzioni centrali e prossimali degli acini sono formate dai bronchioli respiratori e sono coinvolte, mentre gli alveoli distali sono risparmiati. Allinterno dello stesso acino coesistono zone enfisematose e normali. Le lesioni sono pi comuni e gravi nei segmenti apicali dei lobi superiori. Le pareti degli spazi aerei contengono grandi quantit di pigmento bruno. Flogosi peribronchiale e peribronchiolare. Colpisce forti fumatori, spesso in associazione a bronchite cronica.

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Lenfisema panacinare presenta una iperinsuflazione uniforme degli acini a partire dal livello dei bronchioli respiratori, fino agli alveoli terminali a fondo cieco. Pi grave alle basi polmonari. Associato a deficit di AAT. Lenfisema parasettale (lobulare distale) presenta una parete prossimale dellacino normale; colpita in modo prevalente la parete distale. Pi evidente nelle regioni adiacenti alla pleura, lungo i setti di connettivo lobulare e ai margini dei lobuli. Si sviluppa adiacente ad aree di fibrosi, di tessuto cicatriziale o di atelettasia ed pi grave nelle regioni superiori. I riscontri sono dati da spazi aerei molteplici successivi e dilatati con diametro da 0,5 a 2 cm, a volte organizzati in strutture simil cistiche. Probabilmente presente in forma latente in molti casi di pneumotorace spontaneo in giovani adulti. Lenfisema irregolare (iperinsufflazione con fibrosi) cos chiamato perch lacino interessato in modo irregolare, invariabilmente associato a fenomeni di cicatrizzazione. Una o pi zone cicatriziali derivanti da un processo infiammatorio guarito. Epidemiologia. La BPCO (bronchite cronica, enfisema) un importante problema sanitario. la quarta principale causa di morbilit e mortalit negli Stati Uniti. Chiara associazione tra tabagismo ed enfisema. Il tipo pi grave insorge proprio nei forti fumatori. Patogenesi. Lieve infiammazione cronica in tutte le vie respiratorie, nel parenchima e nel sistema vascolare polmonare. Macrofagi, linfociti T CD8+ e neutrofili sono aumentati localmente nel polmone. Le cellule attivate rilasciano molti mediatori, compreso LTB4, IL8 e TNF, in grado di danneggiare le strutture polmonari e di mantenere e amplificare linfiammazione neutrofilica. Teoria del disequilibrio proteasi / antiproteasi. Lipotesi che spiega la distruzione della parete alveolare lo squilibrio tra proteasi e antiproteasi, con associazione di specie ossidanti prevalenti sugli antiossidanti. La distruzione provocata dallo squilibrio tra elastasi e antiproteasi (AAT, a1-macroglobulina). Pazienti omozigoti con deficit genetico di AAT hanno una tendenza marcata a sviluppare enfisema; il fenotipo normale PiMM presente nel 90% della popolazione; dei diversi fenotipi associati a deficit, il peggiore e comune PiZZ; oltre l80% dei fenotipi PiZZ sviluppa un enfisema sintomatico. Lintervento terapeutico pi importante la sospensione / astensione dal fumo. La principale attivit elastasica quella derivante dai neutrofili (altre vengono prodotte da macrofagi, mastociti, cellule pancreatiche e batteriche); i neutrofili sono normalmente sequestrati nei polmoni e pochi possono accedere allo spazio alveolare. Qualsiasi stimolo in grado di aumentare il numero di leucociti nei polmoni e/o il rilascio dei loro granuli contenenti elastasi, aumenta lattivit elastolitica polmonare. I neutrofili rilasciano inoltre radicali liberi che inibiscono lattivit di AAT (deficit funzionale). In presenza di bassi livelli sierici di AAT, il processo di distruzione del tessuto elastico incontrollato e si sviluppa enfisema. La forma pi comune di enfisema correlata al fumo di sigaretta; i linfociti CD8+ possono a loro volta prendere parte al processo causando apoptosi delle cellule epiteliali alveolari o per mezzo di ulteriore reclutamento di macrofagi. Nei fumatori aumenta lattivit elastasica e si riduce lattivit dellAAT, anche se questa pu essere quantitativamente normale. La nicotina e le specie reattive dellossigeno contenuti nel fumo, sembrano avere un potente effetto chemotattico. Il fumo aumenta anche lattivit elastasica dei macrofagi. I radicali liberi inibiscono lAAT. Normalmente il polmone contiene un corredo fisiologico di antiossidanti; il fumo di tabacco contiene numerosi radicali liberi che consumano questi meccanismi antiossidanti, iniziando cos i danni tissutali; una

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conseguenza secondaria linattivazione delle antiproteasi native. Nei fumatori si osserva generalmente sviluppo di enfisema centroacinare. La totale mancanza di antiproteasi produrrebbe invece un quadro di enfisema panacinare. Probabilmente il maggior coinvolgimento di zone apicali del polmone in corso di enfisema centroacinare rispecchia la relativa deficienza di flusso apicale con minor apporto dellAAT sierica. Lenfisema panacinare determina aumento del volume polmonare (cuore a goccia). Lenfisema centroacinare ha un aspetto macroscopico meno peculiare; i polmoni non appaiono ingranditi a meno che la malattia non sia molto avanzata; i due terzi superiori sono pi colpiti. Strie nerastre. Le grandi bolle apicali (blebs) sono pi caratteristiche dellenfisema irregolare o lobulare distale. Sulla superficie di taglio si possono osservare alveoli di volume aumentato; vi riduzione degli alveoli addossati alle pareti esterne di calibro minore. I pori di Kohn sono cos dilatati che i setti protrudono a fondo cieco nello spazio alveolare. Vi sono spazi aerei dilatati e vescicole / bolle. Spesso i bronchioli respiratori e i vasi sono compressi e deformati; coesiste spesso bronchite cronica / bronchiolite. Le manifestazioni cliniche compaiono quando compromesso almeno un terzo del parenchima polmonare. Il primo sintomo la dispnea, che inizia insidiosamente ma con andamento ingravescente. La tosse / sibili possono essere prevalenti (dd asma). Il calo ponderale comune (dd carcinoma). Il pt si presenta dispnoico e con torace a botte ed espirazione prolungata. Si siede con il busto in avanti e respira attraverso le labbra corrugate. La limitazione al picco di flusso espiratorio diagnostica. Tali pazienti possono iperventilare e rimanere ben ossigenati (pink puffers). I pts con bronchite cronica presentano una storia di infezioni ricorrenti, abbondante espettorato purulento, ipercapnia e ipossiemia grave (blue bloaters). Lo sviluppo di cuore polmonare e insufficienza cardiaca da ipertensione polmonare secondaria sono associati a prognosi infausta. La morte dovuta a: - acidosi respiratoria e coma - insufficienza cardiaca destra - collasso massivo del polmone in seguito a pneumotorace. Terapia con broncodilatatori, steroidi, bullectomia, riduzione chirurgica del volume polmonare, trapianto polmonare. Altri tipi di enfisema

Iperinflazione compensatoria: dilatazione degli alveoli senza distruzione dei setti in risposta a perdita di tessuto. Iperinflazione ostruttiva: il polmone si espande in seguito alla presenza di aria intrappolata al suo interno; causa comune lostruzione subtotale di origine neoplastica. Enfisema bolloso: qualunque forma di enfisema che abbia formato grandi bolle subpleuriche (diam > 1 cm). Enfisema interstiziale: entrata di aria allinterno dello stroma connettivale del polmone, del mediastino o del sottocute.

BRONCHITE CRONICA

Comune tra i fumatori e coloro che vivono in ambienti con matrice aerea molto inquinata. Pu progredire in ostruttiva e portare a cuore polmonare e insufficienza cardiaca. Pu inoltre essere responsabile di metaplasia squamosa e displasia dellepitelio respiratorio, fungendo cos da humus per la trasformazione neoplastica. La bronchite cronica di per s definita clinicamente da tosse produttiva e persistente per almeno 3 mesi per almeno 2 anni consecutivi in assenza di altre cause note.

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Nella bronchite cronica semplice i pts presentano tosse produttiva ma non segni obiettivi di ostruzione delle vie aeree. I forti fumatori sviluppano ostruzione cronica al flusso associata spesso a segni di enfisema: bronchite cronica ostruttiva. Il fattore primario scatenante nella genesi sembra essere una cronica irritazione da parte di sostanze irritatorie: il 90% dei pts fumatore; anche polvere di granaglie, cotone, silicio. Le infezioni batteriche e virali sono importanti cause di esacerbazione clinica. La bronchite cronica pi frequente nei maschi di mezza et. 4-10 volte pi frequente nei fumatori. La presentazione consiste in ipersecrezione di muco nelle grandi vie respiratorie, ipertrofia delle ghiandole sottomucose di trachea e bronchi. Le proteasi neutrofiliche (elastasi, catepsina) stimolano la secrezione. Incremento delle cellule caliciformi nelle piccole vie aeree, nei piccoli bronchi e nei bronchioli, che porta ad eccessiva formazione di muco e contribuisce allostruzione delle vie respiratorie. Queste rappresentano reazioni metaplastiche protettive. Studi istologici delle piccole vie aeree in giovani fumatori hanno rilevato: 1. metaplasia delle cellule caliciformi con tappi mucosi nel lume 2. raggruppamento di macrofagi alveolari pigmentati 3. infiltrazione infiammatoria 4. fibrosi della parete bronchiolare. Il fumo e gli altri irritanti che ipertrofizzano le ghiandole mucose possono causare anche bronchiolite e malattie delle piccole vie aeree. Quando la bronchite accompagnata da ostruzione, la lesione predominante pu diventare il concomitante enfisema. Le infezioni hanno ruolo secondario: sono responsabili del mantenimento della bronchite e delle esacerbazioni acute. Il fumo di sigaretta predispone alle infezioni in diversi modi: - interferisce con lattivit ciliare dellepitelio respiratorio; - pu provocare direttamente danno cellulare epiteliale; - inibisce la capacit dei leucociti bronchiali alveolari di eliminare eventuali batteri. Anche le infezioni virali possono causare esacerbazioni. Macroscopicamente si osservano iperemia, tumefazione, edema mucosale. Eccessiva secrezione mucinosa / mucopurulenta adesa alla superficie epiteliale. Talvolta bronchi e bronchioli sono riempiti da densi cilindri di secrezioni e pus. Laspetto istologico caratteristico della bronchite cronica dato dallinfiammazione cronica delle vie aeree (prevalentemente linfociti) e dallipertrofia delle ghiandole mucosecernenti tracheali e bronchiali. Significativo lincremento delle dimensioni delle cellule caliciformi (rapporto spessore ghiandolare / spessore parete tra epitelio e cartilagine indice di Reid, che normalmente di 0,4. Persistenza di tosse produttiva. Dopo molti anni si sviluppa dispnea da sforzo. Con il passare del tempo e il persistere dellabitudine tabagica, possono comparire ipossia, ipossiemia e lieve cianosi. Molti pazienti presentano quadri a cavallo con lenfisema. Dopo molti anni ancora si possono sviluppare cuore polmonare cronico e insufficienza cardiaca.

ASMA

Malattia infiammatoria cronica delle vie aeree che causa episodi ricorrenti di dispnea con sibili espiratori, fame daria, senso di costrizione e tosse, in particolare durante la notte e/o nelle prime ore del mattino. Questi sintomi sono associati a broncocostrizione diffusa e di grado variabile, con limitazione del flusso aereo reversibile. Linfiammazione provoca aumento della reattivit bronchiale (broncospasmo) a vari stimoli. Anche lo sforzo fisico e il freddo possono avere un ruolo scatenante. Aumento dellincidenza negli ultimi 30 anni nei paesi occidentali. Ha uno spettro di fattori predisponenti e una presentazione variabile.

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Clinicamente si definiscono alcune categorie poco nette: - asma steroido-sensibile - asma steroido-resistente - asma difficile (cfr) - asma instabile. Lasma classificato in: (la prof.ssa Morbini dice che quello intrinseco atopico, quello estrinseco no) - estrinseco (iniziato da una reazione da ipersensibilit di tipo I, indotta dallesposizione a un antigene estrinseco); - intrinseco (iniziato da meccanismi diversi da quelli immunitari, compresa lingestione di aspirina, infezioni polmonari, spt virali, freddo, irritanti inibitori, stress, attivit fisica). Molti pts mostrano caratteristiche sovrapposte e hanno elevati livelli plasmatici di IgE. Altre categorie informali definiscono lasma in base allevento che scatena la broncocostrizione (stagionale, farmaco indotto, da attivit fisica, professionale, del fumatore). Laspergillosi broncopolmonare allergica, una possibile complicanza, in parte una reazione allergica verso in fungo che colonizza la mucosa bronchiale: livelli sierici elevati di IgE, eosinofilia e Ab-anti aspergillus. I principali fattori eziologici dellasma sono: - predisposizione genetica allipersensibilit di tipo I (atopia); - stato di flogosi acuta / cronica delle vie aeree; - iperattivit bronchiale. Linfiammazione coinvolge vari tipi cellulari e mediatori. I linfociti Th2 sono i componenti predominanti dellinfiammazione bronchiale. Secernono interleuchine che stimolano le cellule B a produrre IgE. I Th1 secernono IFN-gamma e IL2 che promuovono leliminazione di virus e altri meccanismi intracellulari. Nei pts con asma allergico, la differenziazione deviata verso il fenotipo Th2. Modificazioni strutturali nella parete bronchiale (rimodellamento). Comprendono ipertrofia della muscolatura liscia, deposizione di collagene subepiteliale. Recente correlazione gene ADAM33 con lasma; questo gene appartiene a una sottofamiglia di metalloproteasi; lesatta funzione del gene ignota: espresso dai fibroblasti e dalle cellule muscolari lisce. Probabilmente alcuni polimorfismi accelerano la proliferazione muscolare e fibroblastica (rimodellamento con fibrosi subepiteliale).

ASMA ATOPICO

Comune tipo di asma che inizia durante linfanzia. Scatenato da antigeni ambientali comuni. I geni che predispongono allatopia sono oggetto di studio. Una prova di sensibilit cutanea con antigene provoca la comparsa immediata di pomfo ed eritema reattivo (tipo I). Le cellule Th2 rilasciano IL4-5 che promuovono la produzione di IgE da parte delle cellule B, la proliferazione di mastociti e di eosinofili. Nel caso di un antigene inalato, la reazione avviene sui mastociti sensibilizzati: i mediatori allentano le tight-junction della mucosa e facilitano la penetrazione dellantigene verso il pool sottomucoso di mastociti. La stimolazione diretta di recettori vagali subepiteliali provoca attivazione di riflessi colinergici che hanno un effetto broncocostrittore. Tutto ci avviene pochi minuti dopo lo stimolo (risposta acuta o immediata): broncocostrizione, edema, secrezione di muco e talvolta ipotensione.

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La reazione di fase tardiva inizia dopo 4-8 ore e pu persistere per alcune ore. Lesioni epiteliali e costrizione delle vie aeree.
ASMA NON ATOPICO

Detto anche non reaginico. Scatenato da infezioni delle vie respiratorie; i germi generalmente coinvolti sono soprattutto virus. La flogosi indotta dal virus della mucosa riduce la soglia dei recettori vagali subepiteliali per gli stimoli irritanti. Gas inquinanti inalati come ossido di zolfo, ozono, biossido di azoto possono anchessi contribuire allinfiammazione cronica. Lasma aspirina sensibile il prototipo dellasma farmaco indotto. Insorge in pazienti con riniti ricorrenti e poliposi nasale. Lasma professionale provocato dallesposizione a resine epossidiche, plastiche, polveri inorganiche, legno, cotone, platino, gas (toluene). I polmoni sono iperdistesi per iperinflazione e vi possono essere piccole aree di atelettasia; la pi spiccata alterazione macroscopica locclusione di bronchi e bronchioli da parte di tappi mucosi spessi e adesivi. I tappi contengono aggregati vorticoidi di cellule epiteliali che danno origine alle cosiddette spirali di Curschmann. Sono presenti numerosi eosinofili e cristalli di Charcot Leyden. Questi ultimi sono raccolte di materiali cristalloidi composti da proteine di membrana eosinofile. Altri rilievi caratteristici, detti nel complesso rimodellamento bronchiale comprendono: - ispessimento della membrana basale dellepitelio bronchiale; - edema e infiltrato infiammatorio della parete bronchiale con preminenza di eosinofili e mastociti; - ipertrofia delle ghiandole sottomucose; - ipertrofia della parete muscolare del bronco. La crisi asmatica classica dura anche diverse ore ed seguita da tosse prolungata. Lespettorazione delle secrezioni mucose fornisce un notevole miglioramento soggettivo della difficolt respiratoria. In alcuni pazienti questi sintomi persistono cronicamente a basso livello. Lo stato asmatico grave pu durare anche per settimane e in queste situazioni si pu creare cianosi da ipossiemia e anche morte. La diagnosi clinica supportata da elevata conta eosinofila ed eosinofili e spirali di Curschmann e cristalli di Charcot Leyden nellescreato.

BRONCHIECTASIE

Sono una malattia caratterizzata da dilatazione permanente di bronchi e bronchioli causata da distruzione del tessuto muscolare ed elastico, successiva o associata ad infezioni croniche necrotizzanti. La dilatazione deve essere permanente. Una dilatazione reversibile spesso accompagna le polmoniti. Le bronchiectasie sono oggi una condizione rara; si manifestano con tosse, febbre, espettorato abbondante, fetido e purulento; le bronchiectasie si sviluppano in associazione a: - malattie congenite / ereditarie: fibrosi cistica, sequestro intralobare polmonare, immunodeficienze, discinesia ciliare primitiva, s. di Kartagener (autosomica recessiva); - stati post-infettivi: polmonite necrotizzante, virus, funghi; - ostruzione bronchiale: dovuta a neoplasie, corpi estranei e occasionalmente a ritenzione di muco; - altre: artrite reumatoide, LES, IBD, post-trapianto. Linfezione e lostruzione sono le patologie maggiormente associate e sembra che siano ambedue necessarie allo sviluppo delle lesioni definitive. Dopo lostruzione bronchiale si alterano i meccanismi di clearance e ristagno di muco distale; infiammazione delle vie aeree. Questi meccanismi sono pi eclatanti nelle forme gravi associate a fibrosi cistica. La discinesia ciliare primitiva ha una frequenza di 1/15-40 mila nascite: malfunzionamento delle ciglia contribuisce alla ritenzione delle secrezioni e allo sviluppo di secrezioni ricorrenti, che portano a

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bronchiectasie assenza o accorciamento dei bracci di dineina (infertilit nei maschi). Met dei pazienti sono affetti da sindrome di Kartagener (situs viscerum inversus + bronchiectasia + poliposi nasale). Laspergillosi broncopolmonare allergica dovuta ad ipersensibilit allaspergillus fumigatus. una importante complicanza dellasma grave e della fibrosi cistica. Intensa flogosi delle vie aeree con eosinofili e tappi di muco. Le bronchiectasie interessano i lobi inferiori bilateralmente; in particolare le vie bronchiali pi verticali e sono pi gravi nella parte distale dei bronchioli che assumono una dimensione anche 4 volte maggiore. Slargamenti allungati a forma di tubo (bronchiectasie cilindriche) o in altri casi deformazione fusiforme o nettamente sacculare (bronchiectasie sacculari). Bronchi e bronchioli sono dilatati e possono essere seguiti allesame macroscopico direttamente fino alla superficie della pleura. Sulla superficie di taglio la superficie bronchiale appare come una cisti riempita di secrezioni mucopurulente. Nei casi acuti: intensa essudazione infiammatoria nella parete di bronchi e bronchioli associata a desquamazione epiteliale e ad aree estese di ulcerazione necrotizzante. Pu esserci metaplasia squamosa del rimanente epitelio. Una flora mista presente comprende streptococchi, stafilococchi, germi enterici, anaerobi e, spt nei bambini, H. influenzae e P. aeruginosa. Tosse intensa e persistente, espettorato maleodorante a volte ematico, dispnea e ortopnea nei casi gravi. La tosse pu avere carattere parossistico (mattino, nei cambiamenti di posizione che conducono al drenaggio delle raccolte di pus). Per la parte relativa alla fibrosi cistica si veda la sezione Malattie Pediatriche.

MALATTIE POLMONARI RESTRITTIVE

Gruppo eterogeneo di malattie caratteristiche caratterizzate prevalentemente da compromissione diffusa e solitamente cronica del tessuto connettivo polmonare, soprattutto dellinterstizio pi periferico e delle pareti dellalveolo. Leziopatogenesi definita per la pneumoconiosi e lalveolite allergica estrinseca. Per la sarcoidosi definita la patogenesi, ma non leziologia. Nel caso delle fibrosi polmonari leziologia pu essere ignota (idiopatica).

Principali quadri della malattia cronica polmonare interstiziale


FIBROSANTE

ALTRO

POLMONITE INTERSTIZIALE COMUNE (FIBROSI POLMONARE IDIOPATICA) POLMONITE INTERSTIZIALE ASPECIFICA POLMONITE CRIPTOGENETICA IN VIA DI ORGANIZZAZIONE ASSOCIATA A DISORDINI DEL COLLAGENE PNEUMOCONIOSI REAZIONI FARMACOLOGICHE DA RADIAZIONI SARCOIDOSI POLMONITE DA IPERSENSIBILIT

GRANULOMATOSA

EOSINOFILA CORRELATA AL FUMO POLMONITE INTERSTIZIALE DESQUAMATIVA PNEUMOPATIA INTERSTIZIALE ASSOCIATA A BRONCHIOLITE RESPIRATORIA PROTEINOSI POLMONARE ALVEOLARE

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FIBROSI POLMONARE

Allinterno di questa categoria vengono trattate anche le forme di pneumoconiosi, in quanto la tendenza evolutiva in tali forme occupazionali di tipo fibrosante. Si tratta comunque di patologie complesse che hanno uno spettro di manifestazioni cliniche variabili fino, appunto, alla fibrosi polmonare. A.
FIBROSI POLMONARE IDIOPATICA

Sindrome clinico-patologica con proprie caratteristiche radiologiche, anatomopatologiche e cliniche. Le caratteristiche istologiche della fibrosi sono definite come polmonite interstiziale comune (UIP); necessarie per porre diagnosi di IPF. Sindrome di Hamman-Rich: IPF rapidamente progressiva; ora considerata una forma di lesione polmonare acuta ed sinonimo di polmonite interstiziale acuta. Pare che lIPF sia causata da cicli ripetuti di danno polmonare acuto (alveolite) provocato da alcuni stimoli non ancora identificati. La riparazione del danno d origine ad abbondante proliferazione fibroblastica e porta a foci fibroblastici che sono caratteristiche dellIPF. I mediatori delle guarigione come il TGF sono iperespressi in questi siti. La reazione infiammatoria cronica responsabile si ritiene sia di tipo Th2 (eosinofili, mastociti, IL4, IL13). Sembra che in questi casi sia presente una anomala attivazione della via di segnale Wnt-beta-catenina allinterno delle cellule mesenchimali delle lesioni fibroproliferative. La superficie pleurica ha aspetto ad acciottolato a causa della retrazione cicatriziale lungo i setti interlobulari. La superficie di taglio mostra fibrosi parenchimale: aree dure, gommose e biancastre con prevalenza alle regioni inferiori e caratteristica localizzazione subpleurica e lungo i setti interlobulari. Le lesioni caratteristiche della UIP sono le chiazze di fibrosi interstiziale. La densa fibrosi causa collasso della parete alveolare e formazione di spazi cistici rivestiti da pneumociti iperplastici di tipo II o epitelio bronchiolare (fibrosi a favo dape, honeycombing alveoli sostituiti da spazi cistici separati da tralci spessi di connettivo con cellule infiammatorie). Flogosi lieve o moderata allinterno delle aree fibrotiche; focolai di metaplasia squamosa; spesso ipertensione polmonare secondaria. Inizio insidioso con graduale dispnea da sforzo e tosse secca; et 40-70 anni; sopravvivenza < 3 anni; il trapianto di polmone lunica opzione terapeutica efficace. B.

POLMONITE INTERSTIZIALE ASPECIFICA

Biopsie che non dimostrano le caratteristiche specifiche di nessuna altra malattia interstiziale polmonare a causa ignota. Si osservano un quadro cellulare e uno fibroso. Quadro cellulare: flogosi interstiziale cronica di grado lieve / moderato con linfociti e poche plasmacellule. La fibrosi interstiziale diffusa / parcellare senza leterogeneit temporale caratteristica della UIP. I focolai fibroblastici sono assenti. Dispnea, tosse per mesi; 46-55 anni (inferiore al quadro fibrotico di UIP). C.
POLMONITE ORGANIZZATA CRIPTOGENETICA

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Sinonimo di bronchiolite obliterante evolutiva in polmonite. Tosse e dispnea in un paziente con aree disomogenee di addensamento parenchimale subpleuriche o peribronchiali. Tappi poilipoidi di connettivo lasso nei dotti alveolari, negli alveoli e spesso anche nei bronchioli. Non vi fibrosi interstiziale o polmone a favo dape. Un quadro simile pu essere presente in seguito a BMT. D. E.
INTERESSAMENTO POLMONARE IN COLLAGENOPATIE PNEUMOCONIOSI

Termine che fu coniato originariamente per descrivere la reazione polmonare non neoplastica allinalazione di polveri minerali in ambiente lavorativo. In senso stretto si intende con pneumoconiosi lesposizione occupazionale ben definita a sostanze specifiche presenti nellaria; anche polveri atmosferiche inquinanti hanno per effetto simile nelle popolazioni delle aree urbane. Lo sviluppo della pneumoconiosi dipende: - dalla quantit di polvere trattenuta nei polmoni e nelle vie respiratorie - da dimensioni, forma e galleggiabilit delle particelle - dalla solubilit e reattivit biochimica delle particelle - dai possibili effetti di irritanti compresenti nellinalato. I fattori che danneggiano lintegrit dellapparato mucociliare (fumo) predispongono allaccumulo di polvere. Le particelle pi dannose hanno un diametro di 1-5 micron e possono raggiungere le piccole vie aeree terminali e i sacchi alveolari e si possono localizzare nei setti. Le particelle pi piccole sono quelle che causano pi frequentemente un danno polmonare acuto, mentre le particelle pi grandi resistono alla dissoluzione e persistono nel parenchima per anni; tende cos a formarsi una pneumoconiosi fibrosante (caratteristica della silicosi). Gli effetti dellinalato non sono per confinate al solo polmone; alcune possono guadagnare il circolo sistemico e determinare una risposta diversa. Pneumoconiosi dei minatori di carbone (coal worker pneumoconiosis, CWP) Oggi lincidenza drasticamente ridotta. Il quadro clinico del minatore varia dallantracosi asintomatica alla pneumoconiosi semplice (CWT) alla CWT complicata e alla fibrosi massiva. Lantracosi la lesione pi lieve: di comune riscontro anche negli abitanti dei centri urbani e fumatori di tabacco. Il pigmento inalato fagocitato dai macrofagi alveolari e interstiziali, che lo accumulano poi nel connettivo, lungo i linfatici o nel tessuto linfoide organizzato lungo i bronchi o allilo polmonare. La CWP semplice caratterizzata da macule di carbone (1-2 mm) e da noduli di carbone; la macula costituita da macrofagi ripieni di carbone; il nodulo contiene anche fibre collagene. I lobi superiori sono pi interessati. Soprattutto vicino ai bronchioli respiratori. Nel tempo si dilatano gli alveoli adiacenti; la CWP complicata si sovrappone alla CWP e si sviluppa in anni; caratterizzata da cicatrici intensamente pigmentate di nero che possono raggiungere i 10 cm. Sono di solito multiple; le lesioni sono costituite da collagene denso e pigmentato. Il centro della lesione necrotico a causa dellischemia locale. La CWP una malattia benigna che causa una modesta riduzione della funzionalit polmonare; nel 10% si sviluppa ipertensione polmonare e cuore polmonare. A differenza della silicosi, non vi sono prove convincenti che la patologia aumenti la predisposizione alla tubercolosi. Silicosi Malattia polmonare causata dallinalazione di cristalli di biossido di silicio (silice). Attualmente la malattia professionale cronica pi diffusa nel mondo. Si presenta con una latenza di decenni, come una pneumoconiosi fibrosante nodulare a lento sviluppo.

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La silice presente in forma cristallina e amorfa, ma le forme cristalline (quarzo) sono molto pi fibrogeniche. La silice causa attivazione e liberazione di mediatori macrofagici; lIL1, il TNF, la fibronectina, mediatori lipidici, radicali liberi dellossigeno e citochine fibrogeniche. Anticorpi anti-TNF possono bloccare laccumulo di collagene polmonare in modelli sperimentali. La silicosi caratterizzata macroscopicamente da noduli inizialmente piccoli, appena palpabili, di colore pallido fino a nerastro (se presente carbone) nelle zone superiori dei polmoni. Con il progredire della malattia questi noduli possono unirsi in cicatrici dure e fibrotiche; alcuni vanno incontro a rammollimento e cavitazione. Lesioni fibrotiche possono osservarsi nei linfonodi ilari e nella pleura. Talora i linfonodi presentano fini calcificazioni a guscio duovo. Le lesioni nodulari sono costituite da strati concentrici di collagene ialinizzato circondato da una capsula di collagene pi denso. Lesame dei noduli con il microscopio a luce polarizzata rivela particelle birifrangenti di silice. Radiografia di routine in lavoratore asintomatico. Mostra tipicamente una fine nodularit delle zone superiori del polmone; la funzionalit polmonare normale o quasi. La malattia porta a morte lentamente ma pu limitare gravemente la vita attiva. La silicosi associata a unaumentata predisposizione alla tubercolosi. La IARC ha concluso che la silice cristallina cancerogena negli esseri umani. Malattie legate allasbesto Lesposizione professionale allasbesto legata alla presenza di: - placche fibrose localizzate / fibrosi pleurica diffusa - versamenti pleurici - fibrosi interstiziale parenchimale (asbestosi) - carcinoma broncogeno - mesoteliomi - (carcinoma del colon, mesotelioma peritoneale ?) Le forme di asbesto sono molteplici e a seconda di concentrazione, dimensioni, forma e solubilit influenzano la malattia. - Forma serpentina: il crisotile serpentino la forma pi utilizzata nellindustria; i crisotili vengono pi facilmente intrappolati nelle vie respiratorie superiori e vengono rimossi dallapparato mucociliare; gradualmente eliminati dai tessuti in quanto pi solubili. - Forma anfibola: quelli pi lunghi di 8 micron e pi sottili di 0,5 micron sono i pi lesivi. Sia gli anfiboli che i serpentini sono fibrogenici e associati a maggiore incidenza di tutte le patologie amianto correlate, tranne il mesotelioma, correlato esclusivamente alle fibre di anfiboli. Lasbesto pu scatenare e promuovere tumori. Le fibre di asbesto generano radicali liberi nelle porzioni polmonari distali; lassorbimento di cancerogeni presenti nel fumo di tabacco genera una importante sinergia tra questi due fattori di rischio.

Rischio di carcinoma broncogeno - asbesto: 5x - asbesto + fumo: 55x


La deposizione cronica di fibre e la persistente liberazione di mediatori portano infine a infiammazione interstiziale generalizzata e fibrosi interstiziale. La distribuzione diffusa e non nodulare (come la silicosi) potrebbe essere dovuta allattitudine dellasbesto a penetrare le cellule epiteliali e raggiungere gli alveoli. Lasbestosi caratterizzata da fibrosi polmonare diffusa, indistinguibile dalla fibrosi diffusa da altre cause, tranne che per la presenza di corpuscoli asbestosici. Questi hanno laspetto di corpi di color marrone dorato, fusiformi o bastoncellari con un centro traslucido e consistono di fibre di asbesto ricoperte di materiale proteinaceo contenente ferro: si formano per il tentativo dei macrofagi di fagocitare lamianto. Corpi proteici

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ricoperti di ferro sono definiti corpi marziali. Lasbestosi inizia come fibrosi intorno ai bronchioli respiratori e ai dotti alveolari e si estende a interessare sacchi alveolari e alveoli adiacenti. Il tessuto fibroso distorce la normale architettura del polmone, creando spazi cistici allargati racchiusi in pareti fibrose spesse. Alla fine assumono laspetto a favo dapi. Contrariamente alla CWP e alla silicosi, lasbestosi inizia nei lobi inferiori e nelle zone subpleuriche. La cicatrizzazione pu intrappolare e restringere arterie e arteriole, causando ipertensione e cuore polmonare. Le placche pleuriche sono placche di collagene denso ben circoscritte, contenenti calcio; si sviluppano nelle zone anteriori e posterolaterali della pleura parietale e sulla pleura diaframmatica. Non contengono corpi asbestosici. Aumento del rischio di neoplasie: - carcinoma broncogeno (5x); effetto sinergico del fumo; - mesotelioma pleurico (1000x); rischio non aumentato dal fumo; - mesotelioma peritoneale. I segni clinici dellasbestosi sono simili a quelli di tutte le malattie polmonari interstiziali diffuse. Dispnea con tosse produttiva. (spt dopo 20 o pi anni dalla prima esposizione). F.
MALATTIA INDOTTA DA FARMACI

/ RADIAZIONI

bleomicina metotrexate amiodarone nitrofurantoina aspirina betabloccanti

polmonite, fibrosi AAE polmonite, fibrosi AAE broncospasmo broncospasmo

MALATTIE GRANULOMATOSE

A.

SARCOIDOSI

Malattia sistemica da causa ignota caratterizzata da granulomi non caseosi in molti tessuti e organi. Presenta molti quadri clinici; i pi frequenti sono unadenopatia ilare bilaterale o interessamento polmonare (90%) alla RX torace. Lesioni oculo-cutanee sono molto comuni. La prevalenza maggiore nelle donne; 10 volte superiore nei neri americani che nei bianchi. Disturbo della regolazione immunitaria in individui predisposti esposti ad alcuni agenti ambientali. Le alterazioni immunologiche pi frequenti comprendono: - accumulo intraalveolare e interstiziale di cellule T CD4+ con alterazione rapporto CD4/CD8 da 5:1 a 15:1 - espansione oligoclonale di cellule T - livelli aumentati di citochine Th1 come IL2, IFN-gamma espansione T e attivazione macrofagica - aumentati livelli di diverse citochine polmonari (IL8, TNF) - altre alterazioni sistemiche: anergia cutanea (PPD, antigeni della candida); ipergammaglobulinemia policlonale (da disregolazione delle cellule Th). Associazione con HLA-A1/B8/DR3. I fattori ambientali sono poco noti. Microrganismi diversi sono stati proposti, ma non vi evidenza del fatto che la sarcoidosi possa essere causata da un qualsiasi agente infettivo.

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Tutti i tessuti interessati mostrano i caratteristici granulomi non caseosi, ciascuno costituito da cellule epitelioidi strettamente raggruppate, spesso con cellule di Langhans o cellule giganti del tipo da corpo estraneo. Presenti spesso concrezioni lamellari con calcio e proteine (corpi di Schaumann) e inclusioni stellate note come corpi asteroidi, racchiuse in cellule giganti (60% dei granulomi). Non sono patognomonici. Polmone: talvolta piccole lesioni nodulari solide non cavitate di 1-2 cm lungo i linfatici, intorno ai bronchi e ai vasi. Frequenti i granulomi nella mucosa bronchiale alta sensibilit diagnostica delle biopsie broncoscopiche. Rapporto CD4/CD8 superiore a 2,5 e CD3/CD4 inferiore a 0,31 nel BAL sono frequenti. Forte tendenza alla guarigione. Spesso compresenti vari stadi di fibrosi e ialinizzazione. Linfonodi: interessati nella maggior parte dei casi; spt ilari e mediastinici. Aumentati di volume, separati, talvolta calcificati. Tonsille: colpite in 1/3 1/4 dei casi. Milza: ingrandita in 1/5 dei casi, ma microscopicamente coinvolta nel 75% casi. La capsula non interessata. Il fegato meno coinvolto; pu presentarsi ingrandito e con granulomi periportali. Il midollo osseo frequentemente coinvolto. Le lesioni dellosso hanno tendenza a coinvolgere le falangi delle mani e dei piedi con piccole aree di riassorbimento. Lesioni cutanee sono presenti nel 50% dei casi; locchio e le ghiandole esocrine salivari e lacrimali sono spesso interessati (irite, iridociclite mono/bilaterale con soppressione della lacrimazione). Uveoparotite + sarcoidosi: sindrome di Mikulicz. Escludere altre cause di infiammazione granulomatosa: tubercolosi, micosi. Malattia proteiforme. Esordio insidioso di alterazioni respiratorie: affaticamento e dispnea, tosse, dolore toracico, emoftoe; febbre, astenia, calo ponderale, anoressia, sudorazioni notturne. Decorso imprevedibile con cronicit progressiva o periodi di riacutizzazione e remissione. 65-70% dei pts guarisce con minimi reliquati. La morte pu avvenire per fibrosi polmonare e cuore polmonare o, meno frequentemente, in seguito ad interessamento del SNC. B.
ALVEOLITE ALLERGICA ESTRINSECA (POLMONITE DA IPERSENSIBILIT)

Spettro di malattie polmonari immunomediate, caratterizzate da intensa e prolungata esposizione a polveri organiche e ai relativi antigeni inalati nellambiente di lavoro. Diversamente dallasma interessa soprattutto gli alveoli. La progressione verso la fibrosi pu essere prevenuta dallallontanamento dellagente ambientale. Il polmone del contadino deriva dallesposizione a polveri generate nel fieno raccolto umido / tiepido, che permette la rapida proliferazione di spore di actinomiceti termofili. Il polmone dellallevatore di piccioni (malattia dellamatore di uccelli) provocata da proteine del siero, delle secrezioni o delle penne degli uccelli. Il polmone da umidificatore causato da batteri termofili presenti nellacqua riscaldata dei serbatoi. LAAE una malattia immunomediata: - BAL mostra aumento livelli citochine proinfiammatorie (MIP1a, IL8) - Aumento T linfociti CD4 e CD8 - Anticorpi specifici nel siero (ipersensibilit di tipo 3 da IC) - C e Ig nella parete dei vasi ( ) - La presenza di granulomi non caseosi in 2/3 suggerisce ipersensibilit ritardata (tipo 4). Modificazioni a carico dei bronchioli. Polmonite interstiziale con accumulo di linfociti e macrofagi; granulomi non caseosi nei 2/3 dei pts; fibrosi interstiziale o bronchiolite obliterante in fase avanzata. Le manifestazioni cliniche sono varie: episodi ricorrenti di tosse, dispnea, leucocitosi. Infiltrati diffusi e nodulari allRX; i test di funzionalit respiratoria mostrano una patologia restrittiva acuta. I sintomi appaiono 4-6 ore dopo lesposizione. Se lesposizione continua, sopraggiunge la forma cronica con insufficienza respiratoria progressiva, dispnea, cianosi, riduzione CPT e compliance polmonare.

EOSINOFILIA POLMONARE

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Numerosi quadri polmonari presentano infiltrazione eosinofila (elevati livelli di IL5). Si tratta di malattie a patogenesi immunomediata non completamente nota. - polmonite eosinofila acuta con insufficienza respiratoria: malattia acuta da causa ignota; esordio rapido con febbre, dispnea, ipossiemia. Addensamenti diffusi allrx torace e il BAL contiene il 25% di eosinofili; rapida risposta ai corticosteroidi; - polmonite eosinofila semplice o sindrome di Loeffler: lesioni transitorie, eosinofilia periferica, decorso benigno; rx torace caratteristica: ombre di varia dimensione e forma presenti in tutti i lobi; i setti alveolari sono ispessiti da infiltrato (eosinofili, cellule giganti); no vasculite/fibrosi/necrosi; - eosinofilia tropicale causata da infezione da microfilaria - eosinofilia secondaria - polmonite eosinofila cronica idiopatica: zone focali di addensamento distribuite soprattutto alla periferia dei campi polmonari; febbre elevata, sudorazioni notturne, dispnea, sintomi che rispondono agli steroidi; diagnosticata quando siano escluse altre cause di eosinofilia polmonare cronica.
MALATTIE INTERSTIZIALI CORRELATE AL FUMO: POLMONITE INTERSTIZIALE DESQUAMATIVA

(DIP)

Malattia caratterizzata da grande quantit di macrofagi presenti nelle vie aeree, un tempo ritenuti pneumociti desquamati (da cui il nome). Si pensava inoltre che la DIP fosse una fase precoce di IPF. La DIP presenta segni di fibrosi minima o assente e nella maggior parte dei casi non ha evoluzione progressiva. Il reperto pi tipico laccumulo di molti macrofagi con citoplasma abbondante contenente pigmento brunastro (macrofagi del fumatore) negli spazi aerei. Particelle di ferro granulari sono presenti nel citoplasma. Alcuni macrofagi contengono corpi lamellari (surfattante); i setti alveolari sono ispessiti (linfociti) e rivestiti da pneumociti cuboidi rigonfi. La fibrosi interstiziale, se presente, lieve. Spesso presente enfisema. 4-5^ decade di vita. 2x nelluomo. Tutti i pazienti sono fumatori. Dispnea, tosse secca persistente; ippocratismo digitale. Gli indici di funzionalit polmonare mostrano lieve alterazione restrittiva e moderata diffusione DLCO. Buona prognosi con terapia steroidea e sospensione del fumo.

PROTEINOSI ALVEOLARE POLMONARE

Malattia rara caratterizzata da infiltrati polmonari bilaterali a chiazze asimmetriche e da accumulo di surfattante acellulare negli spazi intra-alveolari e bronchiolari. Esistono tre classi di questa malattia: - congenita: rapido esordio di DRS (distress neonatale); mutazione in diversi geni: proteina B del surfattante (SPB), GM-CSF, recettore GM-CSF. Nella maggior parte dei casi, la causa genetica non per nota. Il deficit di SPB trasmesso con modalit autosomica recessiva. - acquisita: eziologia sconosciuta; no familiarit. 90% casi. Deficit di GM-CSF alterazione della clearance del surfattante. Autoanticorpi neutralizzanti GM-CSF sono presenti nel siero e nel BAL di pazienti con PAP acquisita (ma non nelle altre forme). Questi anticorpi inibiscono lattivit del fattore di crescita endogeno; una patologia autoimmune. - Secondaria: rara; silicosi acuta, sindromi da inalazione, immunodeficienze, tumori, malattie emopoietiche. Le alterazioni istologiche sono simili. Precipitato omogeneo granulare negli alveoli che causa addensamento confluente focale di ampie aree polmonari, con minima reazione infiammatoria. Al taglio essuda liquido torbido. Marcato aumento delle

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dimensioni e del peso del polmone. Il precipitato alveolare PAS+ e contiene accumuli di colesterolo. Presenza di proteina A e C del surfattante (nei deficit di SPB) e di tutte e tre le proteine nella forma acquisita. Dispnea aspecifica a esordio insidioso, tosse, escreato abbondante e gelatinoso. Alcuni presentano una sintomatologia prolungata con malattia febbrile. A rischio di sovrainfezioni. Lavaggio polmonare completo (+ trattamento con GM-CSF). La PAP congenita fatale in 3-6 mesi.

LINFANGIOLEIOMIOMATOSI

Malattia rara; donne in et fertile; associazione con sclerosi tuberosa e angiomiolipomi. Dispnea, emotorace spontaneo, emottisi. Terapia ??? TC: cisti a pareti sottili distribuite su tutto lambito polmonare. Proliferazione di cellule leiomuscolari immature nellinterstizio (HMB45+, recettori estrogeni+).

IPERTENSIONE POLMONARE Il circolo polmonare normale a bassa resistenza / pressione. La pressione polmonare 1/8 di quella sistemica. Si parla di ipertensione quando la pressione polmonare media raggiunge 1/4 di quella sistemica ed spesso secondaria a condizioni cardiopolmonari che aumentano il flusso o la pressione polmonare, le resistenze vascolari o la resistenza al flusso ematico del cuore sinistro. - BPCO e pneumopatie interstiziali: ipossia, riduzione del letto capillare - Cardiopatie congenite / acquisite: stenosi mitralica - Tromboembolie ricorrenti: amputazione del letto vascolare polmonare ostruito da emboli ricorrenti con conseguente aumento delle resistenze vascolari - Disturbi autoimmuni: sclerodermia (fibrosi intimale, ipertrofia mediale, ipertensione). Raramente lipertensione polmonare si riscontra in pazienti senza cause note: ipertensione polmonare idiopatica (IPH). Solo il 6% presenta una forma familiare con ereditariet autosomica dominante. Solo il 10% dei membri della famiglia sviluppa la malattia conclamata. Alterazione della trasmissione del segnale a livello della via di segnalazione della BMP2 (proteina morfogenetica dellosso). Lipertensione causata da proliferazione endoteliale, leiomuscolare e intimale con fibrosi intimale laminare concentrica. La BMPR2 appartiene ai recettori del TGFbeta; il meccanismo di trasmissione BMP importante per lapoptosi e la differenziazione cellulare con effetti diversi a seconda del tessuto. Nelle cellule leiomuscolari la BMP causa apoptosi: in assenza di tale segnale le cellule muscolari lisce proliferano. Fattori associati sono la produzione di endotelina, la riduzione di prostaciclina e NO. Lattivazione endoteliale rende le cellule endoteliali trombogeniche e favorisce la persistenza di fibrina. Le citochine infiammatorie promuovono le mitosi leiomuscolari e il trofismo della matrice extracellulare. In alcuni pts esiste una componente vasospastica. Grande variet di lesioni vascolari. La presenza di molti trombi organizzati indica come causa la tromboembolia ricorrente. La BPCO si associa a ipossia cronica come evento scatenante. Depositi ateromatosi nellarteria polmonare simili allaterosclerosi sistemica; le arteriole hanno spiccato aumento dello spessore della media e fibrosi intimale, con notevole restringimento del lume dei vasi in tutti i casi ma soprattutto IPH. Arteriopatia plessogenica polmonare: presenza di formazioni capillari a ciuffo che circondano il lume delle piccole arterie a pareti sottili. cardiopatie.

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IPH: donne 20-40 anni. Occasionalmente nei bambini. Sincope da sforzo. Malattia esordisce con dispnea e affaticamento, dolore toracico. Cianosi, ipertrofia ventricolare destra, morte da cuore polmonare scompensato entro 2-5 anni. La terapia con vasodilatatori e antitrombotici migliora la prognosi.

CARCINOMA BRONCOGENO 90-95% dei tumori polmonari; i rimanenti sono carcinoidi (5%); il 2-5% sono fibrosarcomi, leiomiomi, linfomi. Il carcinoma broncogeno la pi comune causa di mortalit per cancro. 13% delle diagnosi di cancro. Incidenza in calo negli uomini. Negli anni 90, laumento nelle donne ha raggiunto un plateau. Insorge tra 40-70 anni, con un picco intorno ai 50-60 anni. Solo il 2% compare prima dei 40 anni. La prognosi infausta (sopravvivenza generale a 5 anni del 15%). Diversi fattori possono influire sullinsorgenza del carcinoma broncogeno.
FUMO DI TABACCO.

Correlazione inequivocabile. L87% dei carcinomi del polmone insorge in fumatori. Associazione positiva con il numero di sigarette fumate al giorno, la tendenza ad inspirare il fumo e la durata dellabitudine tabagica. Rispetto ai non fumatori il fumatore medio ha un rischio 10x maggiore e i forti fumatori (> 40/die) hanno un rischio 60x maggiore. La sospensione del fumo per 10 anni riduce il rischio, ma mai ai livelli di controllo. Il fumo passivo fornisce comunque una quantit di cancerogeni senza soglia di rischio sicura. Il fumo di pipa e sigaro aumenta il rischio, ma molto meno del fumo di sigaretta. Il tabacco non fumato pi sicuro, ma strettamente associato con carcinomi del cavo orale. Modificazioni sequenziali nellepitelio delle vie respiratorie. Correlazione lineare intensit esposizione / variazioni epiteliali; iniziano con la metaplasia squamosa e progrediscono con displasia squamosa, carcinoma in situ, carcinoma invasivo. Nel fumo di sigaretta sono presenti induttori (ad esempio i PAH, come il benzo-alfa-pirene), promotori (derivati del fenolo), elementi radioattivi (Polonio210, C14, K40), arsenico, muffe, nichel. Alcune esposizioni professionali aumentano il rischio: Radiazioni ionizzanti ad alte dosi. Minatori di uranio: 4x se non fumatori, 10x se fumatori. Esposizione allasbesto: cancerogeno molto potente, specie se associato al fumo. Il periodo di latenza di 10-30 anni; tra i lavoratori dellasbesto, uno su cinque muore per carcinoma polmonare, uno su dieci per mesotelioma e uno su dieci per carcinoma gastrointestinale. Oggi si tende a considerare il problema dellinquinamento da radon: gas radioattivo ubiquitario presente nel suolo.
GENETICA MOLECOLARE.

Lesposizione agli agenti suddetti determina accumulo di alterazioni genetiche nelle cellule pre-neoplastiche. 10-20 mutazioni genetiche rendono evidente il tumore. Alcune lesioni molecolari sono specifiche, altre comuni di alcuni istotipi. C-myc, k-ras, EGFR, Her2/neu. I geni oncosoppressori pi comunemente deleti sono p53, RB, p16 e numerosi loci sul cromosoma 3p. In 3p vi sono numerosi oncosoppressori candidati. Le mutazioni p53 sono comuni a SCLC e NSCLC. SCLC: alterazioni in c-myc e RB. NSCLC: alterazioni in RAS e p16. Ruolo del polimorfismo del gene del citocromo P450 (CYP1A1); aumento della capacit di metabolizzare agenti cancerogeni derivanti dal fumo di sigaretta e quindi aumento del rischio di carcinoma polmonare. Lesioni precancerose. Si distinguono in 3 tipi: - displasia squamosa e carcinoma in situ.

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iperplasia adenomatosa atipica. iperplasia diffusa polmonare idiopatica di cellule neuroendocrine.

Le proporzioni relative delle categorie pi importanti di carcinoma broncogeno sono: - carcinoma squamocellulare: 25-40% - adenocarcinoma: 25-40% - carcinoma a piccole cellule: 20-25% - carcinoma a grandi cellule: 10-15%. Lincidenza delladenocarcinoma significativamente aumentata negli ultimi 2 decenni: ora la pi comune forma di carcinoma del polmone. Le donne tendono a sviluppare di pi ladenocarcinoma rispetto ad altri istotipi. Vi possono essere quadri istologici diversi anche nello stesso tumore. Vengono clinicamente divisi, in base alla risposta alla terapia e allo sviluppo di metastasi, in: - carcinoma a piccole cellule (SCLC): metastatici, con ottima risposta iniziale alla CT; - carcinoma non a piccole cellule (NSCLC): non inizialmente metastatici, con risposta mediocre alla CT. La relazione pi stretta con il fumo si ha con il carcinoma squamocellulare e con il carcinoma a piccole cellule.

MORFOLOGIA

I carcinomi del polmone originano in genere allilo del polmone o in sua prossimit. Circa 3/4 delle lesioni originano dal I, II, III ordine di bronchi. Un piccolo numero origina alla periferia dei setti alveolari o dei bronchioli terminali (prevalentemente adenocarcinomi).

1) Carcinoma squamocellulare. Per lo pi riscontrato nei maschi e strettamente correlato al tabagismo.


Caratterizzato da cheratinizzazione / ponti intercellulari; la cheratinizzazione pu assumere la forma di perle cornee. Lattivit mitotica pi elevata nei tumori poco differenziati. In passato la maggior parte di questi originava centralmente dai bronchi segmentali o subsegmentali; lincidenza nelle zone periferiche in aumento. Nellepitelio adiacente possono essere osservati: metaplasia squamosa, displasia epiteliale e focolai di carcinoma in situ. Mostrano la massima frequenza di mutazioni di p53. Necrosi centrale con cavitazione nelle lesioni pi datate. Massa che ostruisce i bronchi e invade le strutture polmonari. Lespressione della proteina p53 aumenta con laumentare della displasia epiteliale. RB nel 15%. Linibitore di p16 inattivato nel 65% dei tumori. Molteplici perdite alleliche a livello dei loci di geni oncosoppressori (3p, 9p, 17p). Her2/neu iperespresso nel 30%, ma non per amplificazione genica (a diff del carc mammario).

2) Adenocarcinoma. Tumore epiteliale maligno con differenziazione ghiandolare e produzione di


mucina da parte delle cellule ghiandolari. Varie modalit di crescita; sono spesso misti. Variet acinare, papillare, bronchioloalveolare e solido con formazione di mucina. Solo il bronchioloalveolare puro ha distintivi caratteri (cfr avanti). Ladenocarcinoma il tipo pi comune nelle donne e nei non fumatori; le lesioni sono pi periferiche e piccole. La differenziazione variabile. 80% contiene mucina. Crescono pi lentamente degli squamocellulari, ma tendono a metastatizzare precocemente. Mutazioni di k-ras sono frequenti nei fumatori (30%), ma non nei fumatori. RB, p16, p53 hanno la stessa frequenza dello squamocellulare. Il CARCINOMA BRONCHIOLOALVEOLARE si sviluppa nelle regioni terminali bronchioloalveolari del parenchima polmonare; 1-9% di tutti i carcinomi polmonari. Si presenta nelle zone periferiche come nodulo singolo o noduli diffusi che possono confluire a provocare un addensamento simile a una polmonite. I noduli parenchimali appaiono grigi e traslucidi. Non coinvolge i bronchi principali e pertanto

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bronchiectasie ed enfisema ostruttivo sono poco frequenti. Quadro a sviluppo esclusivamente bronchioloalveolare. Crescita lungo strutture preesistenti senza distruzione dellarchitettura alveolare: questa modalit di crescita stata chiamata lepidica: le cellule assomigliano a farfalle posate su uno steccato. Due sottotipi: muciparo (cellule colonnari a spina o cuboidi) e non muciparo (cellule colonnari lungo i setti alveolari). Costituiti da cellule bronchiolari secernenti mucina, cellule di Clara o raramente pneumociti di tipo II. I carcinomi non mucipari si presentano come un nodulo periferico con rara diffusione aerogena (resezione chirurgica!). Quelli mucipari tendono a diffondere per via aerogena, formando tumori satelliti: nodulo singolo o multipli fino ad interessare lintero lobo (dd polmonite). Probabilmente liperplasia adenomatosa atipica il precursore istologico (lesioni proliferative monoclonali) epitelio da cuboide a colonnare basso, con atipie citologiche.

3) Carcinoma a piccole cellule: altamente maligno. Caratteristico tipo cellulare. Cellule epiteliali
piccole, scarso citoplasma, bordi ben definiti, cromatina granulare (quadro a sale / pepe). Assenza di nuclei appariscenti. Non esiste una dimensione assoluta per le cellule tumorali, generalmente 2,5 volte un piccolo linfocito. Elevata conta mitotica. Le cellule crescono in gruppi non organizzati in senso ghiandolare, n squamoso. La necrosi comune ed estesa. La colorazione basofila delle pareti vascolari dovuta ad incrostazione di DNA frequente. 2/3 casi hanno granuli neurosecretori simili a quelli delle cellule argentaffini di Kulchitsky presenti lungo lepitelio bronchiale nel feto e nel neonato. Cromogranina, sinaptofisina nel 75% dei casi. PTH-like e altri prodotti bioattivi. Forte relazione con il fumo di sigaretta: 99% sono fumatori. Insorgono sia nei bronchi principali che in periferia. Non vi una fase preinvasiva nota. Molto aggressivi, metastatizzano precocemente. Non passibili di chirurgia. I geni p53 e RB sono molto spesso mutati.

4) Carcinoma a grandi cellule: tumore epiteliale maligno indifferenziato privo delle caratteristiche
citologiche delle altre forme. Grossi nuclei, nucleoli prominenti, modesto citoplasma. Rappresentano probabilmente forme 1/2 indifferenziate non riconoscibili con il mo come tali. La loro ultrastruttura mostra tuttavia una minima differenziazione ghiandolare / squamosa. Carcinoma a grandi cellule neuroendocrine: crescita organoide trabecolare, simile a rosette, aspetto a palizzata. Differenziazione neuroendocrina.

5) Carcinomi combinati: 10% di tutti i carcinomi polmonari.

Patologia secondaria. I carcinomi polmonari determinano modificazioni nel tessuto polmonare distale al punto di interessamento. Lostruzione focale pu creare un grave enfisema ostruttivo; lostruzione totale pu provocare atelettasia. Lalterato drenaggio delle vie aeree produce una bronchite suppurative, bronchiectasie. Un carcinoma silente pu manifestarsi come ascesso polmonare. La compressione della vena cava pu determinare sindrome della vena cava superiore. Lestensione al pericardio d pericardite. Si pu avere pleurite con versamenti di una certa entit.

Stadiazione TNM del carcinoma polmonare (broncogeno).

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T1 T2 T3 T4 N1 N2 N3 M0 M1

Tumore < 3 cm senza coinvolgimento pleurico o del bronco principale Tumore > 3 cm o con interessamento del bronco principale a 2 cm dalla carena, interessamento della pleura viscerale o atelettasia lobare Tumore con interessamento della parete toracica, diaframma, pleura mediastinica, pericardio, bronco principale a 2 cm dalla carena o atelettasia dellintero polmone Tumore con invasione del mediastino, cuore, grossi vasi, trachea, esofago, corpi vertebrali o carena o con versamento pleurico maligno Ln ilari omolaterali o peribronchiali Ln mediastinici / Ln sottocarenali omolaterali Ln mediastinici / ilari controlaterali, Ln scaleni o sovraclaveari No metastasi a distanza Metastasi a distanza T1 N0 M0 T2 N0 M0 T1 N1 M0 T2 N1 M0 / T3 N0 M0

STADIO 1 a STADIO 1 b STADIO 2 a STADIO 2 b STADIO 3 a STADIO 3 b STADIO 4

T1-3 N2 M0 / T3 N1 M0 Tn N3 M0 / T3 N2 M0 / T4 Nn M0 Tn Nn M1

ASPETTI CLINICI

Il carcinoma polmonare un tumore aggressivo e insidioso. Pazienti con media di 50 anni che presentano sintomi da molti mesi: tosse, calo ponderale, dolore toracico, dispnea; talvolta esami eseguiti per altri motivi rivelano la presenza di metastasi. Il tumore bronchioloalveolare non invasivo, non metastatizza e piuttosto determina soffocamento. In generale si presenta come una massa solida di consistenza dura con diretta estensione alla pleura, vasi mediastinici, pericardio; metastasi precoci ai linfonodi ilari e mediastinici. Le metastasi a distanza sono localizzate a surrene, cervello, osso, fegato, ma sono possibili ovunque. La biopsia broncoscopica rivela il 90% delle lesioni centrali, ma solo il 30% delle lesioni periferiche. La prognosi infausta nella maggior parte dei pazienti (15% a 5 anni). Solo il 15% dei carcinomi diagnosticato in fase iniziale; di questi si pu presumere un tentativo di resezione in pochi casi di adenocarcinoma e carcinoma squamocellulare. La chirurgia nel microcitoma non indicata (sopravvivenza di 6-17 settimane nei casi non trattati); con la terapia la sopravvivenza del microcitoma si aggira sui 12 mesi. La prognosi comunque variabile; gli stadi precoci localizzati in pazienti con istotipi selezionati possono, con una terapia chirurgica radicale, possono avere una prognosi migliore. Il carcinoma polmonare associato (1-10% dei pazienti) a numerose sindromi paraneoplastiche, in quanto produttore di sostanze bioattive ormono-simili: ADH: iponatriemia ACTH: sindrome di Cushing PTH, PTH-RP, PGE: ipercalcemia ( molto frequente nel carcinoma polmonare) Calcitonina: ipocalcemia Gonadotropine: ginecomastia Serotonina, bradichinina: sindrome da carcinoide.

Non infrequente osservare una sindrome miasteniforme di Lambert-Eaton, per presenza di auto-Ab anti canale neuronale del calcio; comuni anche la neuropatia periferica sensoriale, alterazioni dermatologiche, reazione leucemoide, osteoartropatia polmonare ipertrofica (con ippocratismo digitale).

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I tumori apicali del solco polmonare (tumore di Pancoast) tendono a invadere le strutture neurali peritracheali inclusi i plessi cervicali del simpatico, producendo cos la sindrome di Horner omolaterale (Claude-BernardHorner): enoftalmo, miosi, ptosi palpebrale e anidrosi. Sono inoltre presenti dolori nel territorio di innervazione del nervo ulnare.

Effetti locali della diffusione del carcinoma polmonare (broncogeno)


BASE PATOLOGICA QUADRO CLINICO

Ostruzione vie aeree Ostruzione; accumulo lipidi in macrofagi Tumore esteso alla pleura Invasione del nervo laringeo ricorrente Invasione esofagea Invasione del nervo frenico Invasione della parete toracica Compressione VCS Invasione dei gangli del simpatico Coinvolgimento pericardico

polmonite, ascesso, collasso lobare polmonite lipidica versamento pleurico disfonia disfagia paralisi del diaframma distruzione costale sindrome della vena cava superiore sindrome di Horner pericardite, tamponamento cardiaco

ALTRE NEOPLASIE POLMONARI


NEOPLASIE NEUROENDOCRINE

Le neoplasie neuroendocrine polmonari comprendono i cosiddetti tumorlets, piccoli e benigni e i carcinoidi, i tumori a piccole cellule e il carcinoma polmonare neuroendocrino a grandi cellule (questo presenta architettura organoide, grave atipia citologica, necrosi, cellule di dimensione intermedia). I tumori carcinoidi rappresentano l1-5% di tutti i tumori dei polmoni; pi frequenti al di sotto dei 40 anni e con incidenza uguale nei due sessi. Il 20-40% non sono fumatori. Presentano un basso grado di malignit e sono distinti in tipici e atipici sulla base della morfologia. I carcinoidi tipici non presentano alterazioni di p53 o dellequilibrio BCL2/BAX, mentre i carcinoidi atipici mostrano queste alterazioni nel 20-40%. Centrali o periferici. I tumori centrali si accrescono come masse digitate o sferiche polipoidi che si proiettano in genere nel lume del bronco e sono coperti da mucosa intatta. Raramente superano i 3-4 cm. Possono penetrare la parete bronchiale fino a emergere con lesioni a bottone di colletto. La diffusione ai linfonodi locali pi frequente nei carcinoidi atipici. Il tumore appare composto di cellule con aspetto organoide, trabecolare, a palizzata, a nastro o a rosette, separate da un delicato stroma fibrovascolare. Le cellule sono regolari, con nuclei tondi uniformi. I carcinoidi tipici hanno meno di 2 mitosi per 10 campi ad alto ingrandimento, mentre dei carcinoidi atipici le mitosi sono 2-10/10 campi e sono presenti focolai di necrosi. Per le manifestazioni cliniche si veda lappendice: tumori neuroendocrini gastrointestinali.

Tumori mediastinici ed altre masse


MEDIASTINO SUPERIORE

linfoma timoma lesioni tiroidee

carcinoma metastatico tumori delle paratiroidi timoma

MEDIASTINO ANTERIORE

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teratoma linfoma lesioni tiroidee tumori delle paratiroidi tumori neurogeni neurofibroma) (schwannoma,

linfoma ernia iatale cisti broncogena cisti pericardica linfoma

MEDIASTINO MEDIO

MEDIASTINO POSTERIORE

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METASTASI POLMONARI

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Il polmone la pi frequente sede di metastasi. Queste hanno aspetto di noduli multipli, di dimensioni variabili, distribuiti in tutti i lobi. Frequente necrosi o linfangite carcinomatosa macroscopicamente non apparente. PLEURA Il liquido pleurico normale costituito da un fluido chiaro acellulare che non supera i 15 mL di volume. Versamenti pleurici infiammatori

PLEURITE SIEROSA, SIEROFIBRINOSA, FIBRINOSA:

tubercolosi, polmonite, ascesso polmonare, bronchiectasie, AR, LES, uremia, metastasi. Lessudato viene normalmente riassorbito con risoluzione ed organizzazione della componente fibrinosa. EMPIEMA: raccolta di pus saccata, giallo-verdastra, cremosa, spesso localizzata ma pu arrivare a 500 mL. Spesso residuano aderenze fibrose che obliterano la cavit pleurica. PLEURITE EMORRAGICA: essudato infiammatorio ematico; non frequente; si riscontra nelle rickettsiosi, nelle diatesi emorragiche e nellinteressamento neoplastico del cavo pleurico.

Versamenti pleurici non infiammatori

IDROTORACE:

raccolta non infiammatoria di liquido sieroso allinterno della cavit pleurica (sindromi edemigene); si pu riassorbire spesso senza reliquati. EMOTORACE: fuoriuscita di sangue entro la cavit pleurica (aneurisma aortico, trauma vascolare). CHILOTORACE: raccolta di liquido lattescente, spesso di origine linfatica, nella cavit pleurica. In genere confinato al lato sinistro (traumi del dotto toracico, ostruzione neoplastica dei linfatici di grosso calibro).

Pneumotorace Presenza di aria o gas nella cavit pleurica e pu essere spontaneo, traumatico o iatrogeno (terapeutico). Pu teoricamente complicare qualunque malattia polmonare che determini rottura di un alveolo. pi comunemente associato a enfisema, asma, tubercolosi. Una forma clinicamente rilevante lo pneumotorace spontaneo idiopatico. Si presenta in soggetti giovani per rottura di piccole bolle subpleuriche apicali; regredisce spontaneamente quando laria si riassorbe; le recidive possono talvolta divenire invalidanti. Lo pneumotorace causa compressione, collasso e atelettasia polmonare e pu essere responsabile di marcato distress respiratorio. Quando lo pneumotorace permette lingresso di aria, ma non la fuoriuscita, si parla di pneumotorace iperteso e questo pu comprimere le strutture mediastiniche vitali e il polmone controlaterale.

MESOTELIOMA MALIGNO

Si formano nel torace a partire dalla pleura viscerale o parietale. Sono neoplasie rare, ma negli ultimi anni la loro incidenza ha subito notevoli variazioni nei gruppi con esposizione a polveri di asbesto (si veda quanto detto sullasbestosi). Il rischio di sviluppare mesoteliomi in soggetti con esposizione occupazionale del 710% circa. Lungo periodo di latenze (25-45 anni). Il fumo non aumenta il rischio. Corpuscoli dellasbesto e placche asbestosiche sono frequenti nei pts con mesotelioma. Alcuni studi hanno rilevato la presenza di DNA di SV40 (simian virus 40) nel 60-80% dei casi. Non noto se questo sia coinvolto nella patogenesi del mesotelioma.

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Lesione diffusa che si estende ampiamente nella cavit pleurica ed associato a cospicui versamenti pleurici. Il polmone interessato avvolto da uno spesso strato di tessuto tumorale soffice, gelatinoso, grigiastro. Tipo epitelioide. Cellule cuboidi, colonnari o appiattite formanti strutture tubulari o papillari simili alladenocarcinoma. Il mesotelioma epitelioide pu essere difficile da differenziare dalladenocarcinoma polmonare. Mesotelioma: colorazione positiva del mucopolisaccaride acido, mancanza di colorazione per CEA e per gli altri antigeni glicoproteici epiteliali, forte colorazione per le proteine di cheratina con accentuazione della colorazione perinucleare, colorazione positiva per la calretinina, per la citochina 5/6, la mesotelina e la trombomodulina. Alla microscopia elettronica: lunghi microvilli; assenza di corpi lamellari e microvilli corti. Il gold standard per la diagnosi la microscopia elettronica. Tipo sarcomatoide. Aspetto di un sarcoma a cellule fusate (simile al fibrosarcoma). Tipo misto. Dolore toracico, dispnea, versamenti pleurici ricorrenti. Fibrosi da asbestosi concomitante nel 20% dei pts. Invasione polmonare, ai linfonodi ilari e infine al fegato ed altri organi a distanza. Il 50% muore entro 12 mesi. Pochi sopravvivono pi di 2 anni. La pneumonectomia, CT, RT, sembra in alcuni casi migliorare la prognosi. I mesoteliomi originano anche nel peritoneo, pericardio, tonaca vaginale. I mesoteliomi peritoneali sono correlati ad elevata esposizione allasbesto. Il 50% presentano anche fibrosi polmonare. La malattia rimane spesso localizzata ma porta a morte per invasione ed ostruzione intestinale e cachessia.

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Anatomia Patologica

LA MAMMELLA

Patologia infiammatoria, fibrocistica, proliferativa benigna epiteliale e stromale, carcinoma

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ANATOMIA E FISIOLOGIA MAMMARIA Negli esseri umani le due ghiandole mammarie sono collocate a livello dei quadranti superiori della parete toracica, sul muscolo grande pettorale; la mammella origina dalla cresta mammaria, che va dalla spalla allinguine (detta anche linea del latte) sulla quale possibile talvolta il riscontro di residui vestigiali di capezzoli o mammelle sovrannumerarie (politelia, polimastia). La mammella composta da epitelio specializzato e stroma, da cui originano lesioni benigne e maligne dellorgano. Da 6 a 10 sistemi duttali principali drenano al capezzolo; a livello dellorifizio del dotto spesso possibile osservare un tappo di cheratina. Lepitelio pavimentoso pluristratificato cheratinizzante cutaneo si continua in epitelio cubico bistratificato nei dotti. La cute della regione areolare intensamente pigmentata e sostenuta da muscolo liscio. Le diramazioni dei grandi dotti conducono alla fine allunit terminale duttulo-lobulare (unit funzionale). Questa costituita da una porzione di dotto terminale che si divide in duttuli a fondo cieco circondati da connettivo lobulare, sul quale agiscono ormoni estrogeni. Nella mammella normale, i dotti e i lobuli sono rivestiti da due tipi di cellule: - uno strato basso e discontinuo di cellule contenenti miofilamenti (cellule mioepiteliali) che giace sulla membrana basale; - uno strato di cellule epiteliali che riveste i lumi. Le cellule luminali del dotto terminale e del lobulo (ma non quelle che rivestono il sistema dei grandi dotti) producono il latte. La maggior parte dello stroma della mammella consiste di tessuto connettivo fibroso denso misto a tessuto adiposo (stroma interlobulare); i lobuli sono racchiusi in un delicato stroma mixoide, responsivo agli ormoni e specifico della mammella, che contiene linfociti sparsi (stroma intralobulare). In et fertile la mammella costituita da una serie di lobi abbastanza autonomi disposti radialmente attorno al capezzolo (17-18). Il dotto segmentario a cui fa capo ogni lobo drena nel seno galattoforo a livello del capezzolo; il lobo lunit anatomica. La gran parte della mammella costituita da tessuto adiposo: la quota mammaria del 25-30% e diminuisce nelle et avanzate (nella donna giovane la mammografia poco sensibile per lelevata densit diffusa del tessuto). La mammella un organo particolare, non pienamente formato alla nascita, subisce cambiamenti ciclici durante la vita riproduttiva e comincia a involvere gi molto prima della menopausa. La mammella prepubere, nei maschi e nelle femmine, consiste di grandi sistemi duttali che si concludono nei dotti terminali con minima formazione di lobuli. Nelle donne, allepoca del menarca, i dotti terminali danno origine ai lobuli e lo stroma interlobulare aumenta di volume; la relativa povert di tessuto adiposo fa apparire la mammella come nettamente radiodensa. Nella prima met del ciclo mestruale (fase follicolare) i lobuli sono relativamente quiescenti; dopo lovulazione (estrogeni e progesterone elevati) le cellule proliferano e c vacuolizzazione delle cellule epiteliali; lo stroma intralobulare diventa notevolmente edematoso (tensione e dolore premestruale) al termine della fase luteinica. La mestruazione seguita da apoptosi delle cellule epiteliali, scomparsa delledema stromale e riduzione delle dimensioni dei lobuli. solo con la gravidanza che la mammella raggiunge il suo completo sviluppo: i lobuli aumentano di numero e dimensioni con conseguente inversione del rapporto stroma/epitelio e alla fine della gravidanza la mammella composta quasi interamente da lobuli separati solo da una quantit relativamente scarsa di stroma; le ghiandole dermiche dellareola (tubercoli di Montgomery) diventano pi evidenti e contribuiscono alla lubrificazione del capezzolo. Dal terzo trimestre, vacuoli secretori di materiale lipidico sono osservabili dentro le cellule epiteliali delle unit terminali duttulo-lobulari, ma la produzione di latte inibita dagli elevati livelli di progesterone. Subito dopo il parto, la mammella produce colostro (molto proteico) che si modifica in latte (che contiene pi grassi e calorie) entro i primi 10 giorni non appena si riducono i livelli di progesterone. Il latte materno fornisce nutrimento e protezione immunologica (IgA) al neonato, tanto che anche in varie forme di immunodeficienze congenite, come lagammaglobulinemia legata al sesso (s. di Bruton), il neonato protetto dalle infezioni ricorrenti per i primi 5-6 mesi di vita. Concluso lallattamento, i lobuli regrediscono e si atrofizzano e le dimensioni della mammella si riducono marcatamente, ma senza mai raggiungere una totale regressione. Dopo il terzo decennio i lobuli e il loro stroma specializzato iniziano

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ad involvere; nella donna anziana i lobuli possono raramente anche scomparire, reliquando in un quadro che ricorda la mammella maschile. Lo stroma fibroso radiodenso della mammella giovane progressivamente sostituito da tessuto adiposo radiotrasparente. MANIFESTAZIONI CLINICHE DI MALATTIA DELLA MAMMELLA I sintomi pi comuni riportati dalle donne a carico della mammella sono il dolore, un nodulo palpabile o una secrezione dal capezzolo. Il DOLORE (mastodinia/mastalgia) il pi comune sintomo della mammella e pu essere ciclico o non ciclico; il dolore diffuso ciclico non ha correlazioni patologiche e i trattamenti pi efficaci sono quelli che agiscono sui livelli ormonali. Il dolore non ciclico invece generalmente localizzato ad un punto preciso della mammella e pu essere dovuto a: - rottura di cisti - traumi, infezioni - spesso non identificabile una lesione specifica Le masse dolenti sono generalmente benigne: solo il 10% dei carcinomi mammari si presenta con dolore. I NODULI PALPABILI EVIDENTI sono il secondo pi comune sintomo mammario e devono essere differenziati dalla normale nodularit della mammella; una massa che diviene palpabile ha raggiunto almeno 2 cm di diametro. La probabilit che un nodulo palpabile abbia origine maligna aumenta con let della paziente. La FUORIUSCITA DI SECRETO DAL CAPEZZOLO meno frequente, ma un sintomo non trascurabile quando spontanea e unilaterale. La galattorrea si associa ad aumentata prolattinemia, ipotiroidismo e sindromi endocrine anovulatorie; il secreto lattescente non associato a neoplasie maligne. I secreti emorragici o sierosi sono in genere associati a lesioni benigne, ma non esclusivamente. Il rischio di una lesione maligna associata a secreto aumenta con let. Oltre i 60 anni una secrezione associata a carcinoma nel 30% dei casi. Lo screening mammografico ha senso solo oltre i 40 anni. I segni mammografici principali di un carcinoma della mammella sono gli addensamenti e le calcificazioni: - ADDENSAMENTI. La mammografia pu evidenziare le lesioni prima che diventino palpabili come masse radiologicamente pi dense del tessuto circostante. - CALCIFICAZIONE. Le calcificazioni sono associate a materiale secretorio, a residui secretori e a stroma ialinizzato. Le calcificazioni associate a neoplasia maligna sono comunemente piccole, irregolari, numerose e raggruppate, o lineari e ramificate. IL CDIS la pi comune neoplasia associata a calcificazioni. Le calcificazioni benigne sono usualmente associate a gruppi di cisti apocrine, fibroadenomi ialinizzati e adenosi sclerosante. PATOLOGIA INFIAMMATORIA Rare. Si manifestano spesso come tumefazioni dolorose eritematose durante la fase acuta; nei successivi stadi di guarigione le zone interessate diventano insensibili e talora residuano cicatrici palpabili come nodulo. Marcatori dellinfiammazione sono istiociti, macrofagi (CD68+).
MASTITE ACUTA

Quasi tutti i casi si verificano durante lallattamento (soprattutto il primo mese). Durante le prime settimane di allattamento la mammella vulnerabile alle infezioni batteriche a causa dello sviluppo di ragadi e fissurazioni sui capezzoli; da questa porta di ingresso penetra pi frequentemente lo S. aureus o meno frequentemente gli streptococchi. Le donne si presentano con una mammella eritematosa e dolente, spesso febbre; allinizio colpito solo un sistema duttale o un settore della mammella, ma se non trattata pu propagarsi allintera mammella. Le infezioni stafilococciche tendono a provocare unarea di infiammazione acuta localizzata che pu evolvere verso la formazione di ascessi singoli/multipli; le infezioni streptococciche tendono invece a provocare uninfiammazione diffusa che alla fine interessa lintera mammella.

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Il tessuto mammario pu essere necrotico ed infilitrato da neutrofili. Antibioticoterapia.

MASTITE PERIDUTTALE

Condizione nota anche come ascesso subareolare ricorrente, metaplasia squamosa dei dotti galattofori, malattia di Zuska. Le donne (ma anche uomini) si presentano con una massa subareolare dolente eritematosa che di solito viene clinicamente considerata un processo infettivo. Pi del 90% sono fumatrici. Generalmente pazienti giovani; non associata allallattamento o allet. Nei casi ricorrenti si pu formare un tragitto fistoloso sotto le fibre muscolari lisce del capezzolo, che si apre sulla cute al margine areolare. Molte donne hanno una retrazione del capezzolo secondaria a fibrosi e lesioni cicatriziali. Si pensato che il deficit di vit. A associato al fumo o le sostanze tossiche presenti nel fumo di tabacco modifichino la differenziazione dellepitelio duttale. Epitelio squamoso cheratinizzante che si estende a una profondit anormale negli orifizi dei dotti galattofori. La cheratina intrappolata nel sistema duttale e causa dilatazione e, alla fine, rottura del dotto. Unintensa risposta infiammatoria cronica e granulomatosa si sviluppa in risposta alla cheratina cos riversata nei tessuti periduttali. Rimozione chirurgica del dotto e del tratto fistoloso.
ECTASIA DUTTALE MAMMARIA

Infiammazione non batterica associata ad un ristagno di secreti mammari nei dotti galattofori; la dilatazione e rottura dei dotti causa fenomeni reattivi circostanti. Tra la V/VI decade, spesso in donne multipare; non associata al fumo di sigaretta. Massa palpabile periareolare mal definita, talvolta con retrazione cutanea, spesso accompagnate da secrezioni bianche e dense dal capezzolo. Dolore/eritema sono rari. Dilatazione dei dotti, secrezione mammaria viscosa, marcata reazione infiammatoria granulomatosa periduttale e interstiziale. I dotti dilatati vengono riempiti da detriti granulari che contengono macrofagi carichi di lipidi (istiociti schiumosi o galattofagi); linfiammazione peri/interduttale caratterizzata da un infiltrato ricco di macrofagi e linfociti/plasmacellule. La fibrosi pu infine provocare retrazione cutanea e del capezzolo, con indurimento del tessuto mammario, simulando un carcinoma.
STEATONECROSI (TRAUMATICA)

Si pu presentare come una massa palpabile non dolente, un ispessimento cutaneo o una retrazione, un addensamento mammografico o calcificazioni. una lesione rara e innocua. La maggior parte delle donne riferisce traumi/interventi chirurgici recenti. Macroscopicamente la lesione pu consistere in emorragia nelle prime fasi e pi tardi in necrosi centrale colliquativa del grasso; diventa poi un nodulo solido poco definito di tessuto bianco/grigiastro contenente piccoli focolai di detriti emorragici o di aspetto gessoso. Il focolaio centrale di adipociti necrotici inizialmente circondato da macrofagi e neutrofili; nei giorni successivi viene circondato da fibroblasti, aumentata vascolarizzazione e un infiltrato linfocitario istiocitario. In seguito compaiono cellule giganti da corpo estraneo, calcificazioni ed emosiderina; infine il focolaio sostituito da tessuto cicatriziale.
MASTOPATIA LINFOCITICA (LOBULITE LINFOCITICA SCLEROSANTE, LOBULITE LINFOCITARIA)

Singoli/multipli noduli duri palpabili. In alcuni casi i noduli sono bilaterali. Lesioni molto dure, da cui pu essere difficile ottenere tessuto con lagoaspirato. Macroscopicamente esse mostrano uno stroma ricco di collagene che circonda lobuli e dotti atrofici; la membrana basale epiteliale spesso ispessita. Molti linfociti attorno ad epitelio e vasi; nel tempo i linfociti vengono sostituiti (sclerosante). Molto comune nelle donne con diabete di tipo I o con malattia tiroidea autoimmune; si ipotizzato che si tratti di una malattia autoimmune della mammella. Il solo significato clinico la sua distinzione da un carcinoma.
MASTITE GRANULOMATOSA

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I granulomi della mammella sono causati da unampia variet di rare condizioni. Malattie granulomatose sistemiche (Wegener, sarcoidosi) possono interessare la mammella. Infezioni micobatteriche e fungine si verificano in pazienti gravemente immunodepressi o nel contesto di una protesi mammaria o di un piercing al capezzolo. Relativamente pi frequente la perdita di materiale intraprotesico con formazione di granulomi da corpo estraneo dovuti al silicone. La mastite granulomatosa lobulare una rara malattia mammaria caratterizzata da granulomi che interessano lepitelio lobulare: ne sono affette solo le donne che hanno avuto figli e si ipotizzato che sia una reazione da ipersensibilit mediata da precedenti alterazioni dellepitelio lobulare nel corso dellallattamento.

LESIONI EPITELIALI BENIGNE Divise in tre gruppi in base al rischio di sviluppare un carcinoma della mammella: 1. lesioni non proliferative della mammella (modificazioni fibrocistiche); 2. malattia proliferativa della mammella; 3. iperplasia atipica.

Lesioni non proliferative della mammella (modificazioni fibrocistiche, mastopatia fibrocistica)


Miscellanea di alterazioni della mammella femminile definite modificazioni fibrocistiche: - mammella irregolarmente nodulare alla palpazione; - modificazioni morfologiche benigne; - non aumentano il rischio di carcinoma; Possono giungere allattenzione clinica quando simulino un carcinoma producendo micronodularit palpabili, addensamento o calcificazioni mammografiche o secrezioni dal capezzolo. In genere laffezione multifocale e bilaterale. Le aree possono avere un diffuso e mal definito incremento di consistenza, cos come una discreta nodularit che pu nascondere altre lesioni. Le cisti sono la causa pi frequente di massa palpabile. Vi sono 3 principali modelli di alterazione morfologica:

CISTI,

spesso con epitelio apocrino; piccole cisti si formano dalla dilatazione/distensione dei lobuli; quando i lobuli cistici confluiscono si formano cisti pi grandi; le cisti non ancora aperte sono marrone blu (cisti blu) a causa del contenuto torbido semitrasparente. Sono delimitate da un epitelio piatto atrofico o da cellule apocrine che hanno abbondante citoplasma granuloso eosinofilo con nuclei rotondi simili allepitelio apocrino delle ghiandole sudoripare; comuni le calcificazioni. Latte calcifico: calcificazioni delle grandi cisti che allRX paiono rivestire la parte inferiore delle cisti. Le cisti hanno dimensioni da 1 a 5 cm e sono rivestite da epitelio da cubico a cilindrico (ampie cellule poligonali con citoplasma granulare abbondante eosinofilo, nuclei piccoli). una metaplasia apocrina.
FIBROSI;

le cisti frequentemente si rompono e liberano contenuto nello stroma adiacente; linfiammazione cronica e le cicatrici fibrose che ne risultano contribuiscono allaumento della consistenza mammaria alla palpazione.
ADENOSI;

definita come un aumento del numero di acini per lobulo; una normale adenosi fisiologica si verifica diffusamente nella mammella della gravida. Nelle donne non gravide ladenosi si pu presentare come modificazione focale: acini spesso aumentati di volume (adenosi dei dotti terminali) e non distorti (a differenza delladenosi sclerosante); occasionali calcificazioni nel lume.

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Molto probabilmente si tratta di uno spettro variabile di caratteristiche istologiche che possono essere osservate in mammelle normali.

Malattia proliferativa della mammella senza atipie


Pi comunemente osservate come addensamenti mammografici, calcificazioni o riscontrate incidentalmente in biopsie mammarie. Liperplasia epiteliale in genere non d luogo a masse palpabili. Pi dell80% dei papillomi dei grandi dotti si presenta con secrezione dal capezzolo. Un papilloma grande pu andare incontro a infarto spontaneo, probabilmente a causa della torsione del peduncolo vascolare, causando secrezione ematica; la secrezione non ematica dipende probabilmente dal rilascio intermittente delle normali secrezioni mammarie o dallirritazione del dotto da parte del papilloma. I papillomi piccoli si sviluppano in profondit. Questo gruppo di alterazioni caratterizzato da proliferazioni dellepitelio duttale e/o dello stroma senza anomalie cellulari suggestive di neoplasia maligna. Sono incluse in questa categoria: 1. IPERPLASIA EPITELIALE MODERATA O FLORIDA; 2. ADENOSI SCLEROSANTE; 3. LESIONI SCLEROSANTI COMPLESSE; 4. PAPILLOMI;

IPERPLASIA EPITELIALE;

nella mammella normale sono presenti, al di sopra della membrana basale, solo le cellule mioepiteliali e un singolo strato di cellule luminali; liperplasia epiteliale definita dalla presenza di pi di due strati epiteliali; liperplasia pu essere da moderata a florida quando vi siano pi di 4 strati cellulari. Lepitelio proliferante spesso comprende le cellule luminali e mioepiteliali e riempie e distende i dotti e i lobuli. Presenti lumi irregolari e fenestrazioni alla periferia delle masse cellulari.
ADENOSI SCLEROSANTE;

meno comune delliperplasia epiteliale, compare in et fertile e pu simulare radiologicamente un carcinoma. Ha una consistenza particolare perch insieme alla componente epiteliale prolifera anche la componente fibrosa; la consistenza lignea, simile a quella del carcinoma. La normale disposizione lobulare conservata, gli acini sono compressi/deformati al centro della lesione e dilatati alla periferia. Le cellule mioepiteliali sono di solito abbondanti; talora la fibrosi stromale pu comprimere i lumi tanto da creare la comparsa di cordoni solidi o doppie file di cellule disposte dentro uno stroma denso (mima fortemente laspetto di un carcinoma invasivo); le calcificazioni sono frequenti allinterno dei lumi degli acini. La diagnosi di lesione benigna si fa per la presenza di un doppio strato epiteliale e per la presenza di elementi mioepiteliali oltre che per il fatto che la topografia conservata. Pu per associarsi al CLIS. (cicatrice radiale, radial scar); le cicatrici radiali sono lesioni stellate caratterizzate da un agglomerato centrale di ghiandole intrappolate in uno stroma ialinizzato; tali lesioni possono mimare carcinomi invasivi irregolari alla mammografia o allesame macroscopico. Il termine cicatrice si riferisce allaspetto morfologico, dato che queste lesioni non sono associati a traumi pregressi. Il termine lesione sclerosante complessa comprende anche le lesioni correlate con componenti di adenosi sclerosante, papillomi e iperplasia epiteliale. Let mediana di 55 anni in donne post-menopausa; costituita da tessuto fibroso con proliferazione di duttuli con microcisti; materiale fibroso amorfo (DD carcinoma tubulare).
LESIONE SCLEROSANTE COMPLESSA PAPILLOMI;

i papillomi sono composti da assi fibrovascolari con ramificazioni multiple, ognuna avente un asse di tessuto connettivo rivestito da cellule luminali e mioepiteliali. La crescita si verifica allinterno di dotti dilatati; liperplasia epiteliale e la differenziazione apocrina sono frequenti. I papillomi dei grandi dotti sono abitualmente solitari e situati nei seni galattofori del capezzolo. Quelli dei piccoli dotti sono frequentemente multipli e situati in profondit dentro il sistema duttale.

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Malattia proliferativa della mammella con atipie


Comprende liperplasia duttale atipica (ADH) e liperplasia lobulare atipica (ALH). LADH presente nel 517% delle biopsie eseguite per calcificazioni e meno frequentemente in quelle per addensamenti o masse palpabili. Liperplasia atipica una proliferazione cellulare somigliante al CDIS o al CLIS molto piccolo. LADH caratterizzata dalla sua somiglianza istologica al CDIS, comprendendo una popolazione cellulare monomorfa (cellule posizionate regolarmente e lumi rotondi). Tali lesioni sono tuttavia limitate in estensione e le cellule non riescono a riempire completamente pi di due spazi duttali. LALH si riferisce ad una proliferazione di cellule identiche al CLIS, ma le cellule riempiono o distendono meno del 50% degli acini allinterno di un lobulo; pu anche estendersi nei dotti (rischio pi elevato di carcinoma). LESIONI BENIGNE E RISCHIO DI CARCINOMA

Rischio minimo: fibrosi, alterazioni cistiche, metaplasia apocrina, adenosi sclerosante, iperplasia lieve; Rischio poco aumentato (1,5-2 x): iperplasia, papillomatosi duttale; Rischio significativamente aumentato (5 x): iperplasia atipica duttale/lobulare con interessamento dei dotti;

Una storia familiare aumenta il rischio in tutte le categorie. Nelle donne con alterazioni fibrocistiche, il 50% sono proliferative; atipie nel 5% di queste. Il 15% delle iperplasie atipiche sviluppa carcinoma. Entrambi le mammelle hanno uguale rischio. TUMORI BENIGNI STROMALI ED EPITELIALI PIU COMUNI
FIBROADENOMA

il pi comune tumore benigno della mammella femminile. Si presenta a qualunque et durante il periodo riproduttivo (++ 20-30 anni). Frequentemente multiplo e bilaterale; massa palpabile. Si pensa insorga sotto un aumento dello stimolo estrogenico; un tumore dello stroma dei lobuli. Responsivo agli ormoni e un modesto aumento nelle dimensioni pu verificarsi durante la fase tardiva di ciascun ciclo mestruale. Lo stroma diventa densamente ialinizzato e pu calcificare: le calcificazioni grandi e lobulare (a pop-corn) hanno un caratteristico aspetto mammografico, ma piccole calcificazioni possono richiedere una biopsia per escludere il carcinoma. I fibroadenomi crescono come noduli sferici abitualmente ben circoscritti e mobili rispetto al circostante parenchima mammario. Variano nelle dimensioni da meno di 1 cm a grossi tumori che possono sostituire gran parte della mammella. Macroscopicamente sono noduli ben circoscritti, elastici e bianco-grigiastri. Sporgono attraverso i tessuti circostanti e spesso contengono spazi simili a fessure. Lo stroma delicato, cellulare e spesso mixoide (somiglia allo stroma intralobulare). La proliferazione libera fattori di crescita per la componente epiteliale, che quindi non clonale. Quasi la met delle donne che ha ricevuto ciclosporina A sviluppa fibroadenomi multipli e bilaterali. Non ha evoluzione maligna, ma predittivo di un rischio lievemente aumentato di carcinoma. Raramente, in un fibroadenoma pu crescere un carcinoma lobulare.
TUMORE FILLOIDE

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Come il fibroadenoma, origina dallo stroma intralobulare. La maggior parte si presenta tra i 50-60 anni. La maggior parte si presenta come masse palpabili. Il termine cistosarcoma filloide a volte utilizzato per queste lesioni, tuttavia il termine tumore filloide preferibile (la maggior parte di essi si comporta in maniera benigna e la maggior parte non sono cistici). I tumori variano da pochi cm a lesioni massive dellintera mammella. Le lesioni pi grandi spesso hanno protrusioni polipoidi (filloidi). Si distinguono dai pi frequenti fibroadenomi sulla base della cellularit, dellindice mitotico, del pleomorfismo nucleare, delleccessiva crescita della quota stromale, dei bordi infiltranti. Le lesioni di basso grado ricordano i fibroadenomi, ma con aumento della cellularit e delle figure mitotiche. Non raramente recidivano con un pi alto grado. Devono essere escissi con ampi margini di exeresi o con mastectomia per evitare lalta frequenze di recidive locali. Le metastasi linfonodali ascellari sono rare. Ne esiste una variante maligna (sarcoma filloide).
PAPILLOMA INTRADUTTALE

Epiteliale. Donne anziane Crescita papillare neoplastica nel lume di un dotto; lesione in genere solitaria che si localizza nei dotti galattofori. Perdite ematiche/sierose dal capezzolo, presenza di un piccolo tumore subareolare di pochi mm di diametro, retrazione del capezzolo. In genere hanno < 1 cm di diametro e formano ramificazioni che crescono in un dotto dilatato o in una cisti. Deve essere differenziato dal carcinoma papillare, che non ha componente mioepiteliale. Necessaria completa rimozione chirurgica del sistema duttale per evitare le recidive locali. I papillomi intraduttali multipli recidivano pi spesso e sono associati ad aumentato rischio di sviluppo di carcinoma.
ADENOMA DEL CAPEZZOLO

Simile al carcinoma. 40-50 anni: compare in et menopausale. una grossa proliferazione epiteliale costituita da papillomi nei dotti e iperplasia epiteliale florida immediatamente sotto al capezzolo. Pu associarsi o precorrere un tumore maligno nella porzione profonda della mammella. CARCINOMA DELLA MAMMELLA la pi comune neoplasia maligna della mammella e il cancro della mammella la pi comune neoplasia maligna nelle donne. Si calcola che una donna abbia 1/8 di possibilit di sviluppare nella vita un carcinoma della mammella. Epidemiologia A partire dai primi anni 80 fu introdotto lo screening mammografico e attualmente il 60-80% delle donne di et appropriata sottoposto a tale indagine. Lo screening ha comportato un aumento dellidentificazione dei piccoli carcinomi invasivi e dei carcinomi in situ. Attualmente si calcola che il 20% delle donne affette da carcinoma della mammella. In Italia interessata una donna su 15, con circa 24000 nuovi casi allanno. Fattori di rischio

ET:

superiore a 50 anni (77%); let media alla diagnosi di 64 anni; prima degli 11 anni (aumento rischio del 20%); anche la menopausa tardiva aumenta il rischio, ma questo non stato quantificato; ET DEL PRIMO PARTO A TERMINE: donne nullipare o con pi di 35 anni al momento della prima gravidanza a termine hanno un rischio doppio rispetto a donne con prima gravidanza a meno di 20 anni;
ET DEL MENARCA:

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PARENTI DI PRIMO GRADO CON CARCINOMA DELLA MAMMELLA:

aumenta il rischio, ma la maggior parte delle donne con storia familiare non sviluppa carcinoma della mammella e la maggior parte delle donne con carcinoma della mammella non ha storia familiare positiva; BIOPSIA DELLA MAMMELLA: aumento del rischio associato con precedenti biopsie mostranti iperplasia atipica; RAZZA: incidenza pi bassa nelletnia afroamericana, ma le donne di questo gruppo si presentano pi spesso in stadio avanzato; FATTORI ADDIZIONALI NON BEN QUANTIFICATI: ESPOSIZIONE AGLI ESTROGENI: la terapia sostitutiva ormonale postmenopausale aumenta lievemente il rischio di carcinoma della mammella; i contraccettivi orali no (anzi, riducono il rischio di carcinoma ovarico); ESPOSIZIONE A RADIAZIONI IONIZZANTI: radioterapia a mantellina per LH entro i 20 anni (ma non ad et maggiori) hanno rischio del 20-30% di sviluppare un carcinoma della mammella da 10-30 anni dopo la terapia; CARCINOMA DELLA MAMMELLA CONTROLATERALE: CARCINOMA DELLENDOMETRIO INFLUENZE GEOGRAFICHE: USA ed Europa hanno incidenza 4-7 volte pi elevata che in altri paesi; DIETA: grassi alimentari, alcol; riduzione del rischio legata allaumento dellassunzione di beta-carotene; OBESIT: sintesi di estrogeni nei depositi di tessuto adiposo; ATTIVIT FISICA RIDUCE IL RISCHIO IN PREMENOPAUSA;

Eziologia e Patogenesi

ALLATTAMENTO ALLATTAMENTO;

AL

SENO

RIDUCE

IL

RISCHIO

IN

MODO

PROPORZIONALE

AL

TEMPO

DI

SINDROME DI COWDEN, SINDROME DI LI FRAUMENI, ATASSIA/TELEANGECTASIA TOSSINE AMBIENTALI

Distinguiamo casi sporadici e casi ereditari.

circa il 25% dei carcinomi familiari (3% di tutti i carcinomi della mammella) pu essere attribuito a due geni autosomici dominanti altamente penetranti: BRCA1 (17q21) e BRCA2 (13q12.3). I carcinomi della mammella associati a BRCA1 sono pi frequentemente poco differenziati, hanno un pattern di accrescimento di tipo sinciziale con margini espansivi, un infiltrato linfocitario e non esprimono recettori ormonali o iperesprimono Her2/neu (recettore per EGF). I carcinomi associati a BRCA2 non hanno un aspetto morfologico caratteristico. La predisposizione genetica dovuta ad altri geni noti molto meno frequente (< 10% dei carcinomi ereditari della mammella); i geni in causa sono: p53, PTEN, LKB1, ATM (portatori di atassia-teleangectasia). Tutti questi geni considerati nel loro insieme lasciano ancora almeno 2/3 del rischio familiare inspiegato. CASI SPORADICI: esposizione ormonale, et menarca/menopausa, anamnesi riproduttiva e allattamento al seno. La maggior parte di queste neoplasie si sviluppa nelle donne dopo la menopausa e iperesprime i recettori per gli estrogeni, che di per s hanno almeno due ruoli principali nello sviluppo del carcinoma mammario: i metaboliti degli estrogeni possono causare mutazioni o generare radicali liberi dannosi per il DNA; stimolano la proliferazione delle lesioni precancerose, cos come dei carcinomi. Un significativo sottogruppo di carcinomi negativo per lespressione di recettori estrogenici e quindi molti altri fattori sono probabilmente in causa.

CASI EREDITARI:

Meccanismi di cancerogenesi

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Un modello generale per la cancerogenesi ipotizza che una cellula normale debba acquisire 7 nuove propriet, compresa linstabilit genetica, per divenire maligna. Per esempio, le modificazioni nel recettore per gli estrogeni e del recettore EGF, ras o Her2/neu possono causare unautosufficienza nei segnali di crescita. Le prime modificazioni proliferative potrebbero quindi essere legate allelusione dei segnali di inibizione della crescita, inibizione dellapoptosi e autosufficienza nei segnali di crescita. Linstabilit genetica sotto forma di LOH sembra essere un cambiamento pi tardivo. Nella maggior parte dei casi le lesioni in situ sono strettamente somiglianti al carcinoma invasivo associato. I carcinomi della mammella generalmente non dedifferenziano con il passare del tempo. Lo stadio finale della cancerogenesi (passaggio da in situ a invasivo) il meno noto; specifiche funzioni geniche necessarie per linvasione sono risultate difficili da identificare. Classificazione del carcinoma della mammella Quasi tutti i tumori maligni della mammella sono adenocarcinoma (95%). Sono suddivisi in carcinomi in situ e carcinomi invasivi. Il carcinoma in situ una proliferazione di cellule neoplastiche limitata ai dotti e ai lobuli della membrana basale. Carcinomi in situ (15-30%): - CDIS (carcinoma duttale in situ), 80% - CLIS (carcinoma lobulare in situ), 20% - Carcinoma papillare intraduttale. Carcinomi invasivi (70-85%): - NAS scirroso, 79% - Carcinoma lobulare invasivo, 10% - Carcinoma midollare, 2% - Carcinoma colloide (mucinoso), 2% - Carcinoma tubulare, 6% - Morbo di Paget. La mammella sinistra pi colpita della mammella destra e i quadranti pi colpiti sono i superoesterni. Bilateralit nel 4% casi. I tumori possono insorgere in strutture duttali (90%) o lobulari (10%). Possono essere infiltranti o meno, a seconda che abbiano o non superato la membrana basale.

Carcinoma in situ
CARCINOMA DUTTALE IN SITU (O INTRADUTTALE)

Classificazione lesioni proliferative intraduttali - iperplasia duttale usuale (UDH) - atipia epiteliale piatta (DIN1a) - iperplasia duttale atipica (DIN1b) - DCIS grado 1 (DIN1c) - DCIS grado 2 (DIN2) - DCIS grado 3 (DIN3) Incidenza rapidamente aumentata negli ultimi 2 decenni; da meno del 5% al 15-30% di tutti i carcinomi dopo lintroduzione dello screening mammografico. Massa non sempre palpabile. Il CDIS mostra frequentemente calcificazioni che seguono il decorso dei dotti; consiste di una popolazione di cellule neoplastiche limitata ai dotti e ai lobuli della membrana basale; le cellule mioepiteliali sono conservate, ma possono essere ridotte di numero. una proliferazione clonale che interessa generalmente un singolo sistema duttale. I dotti appaiono come cordoni solidi di cellule anaplastiche.

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Storicamente suddiviso in 5 sottotipi istologici:

comedocarcinoma: ( aspetto a pasta dentifricia dopo spremitura). il carcinoma pi atipico, che pi facilmente diventa invasivo. Pu essere unicentrico, multicentrico (> 4 cm), multifocale (< 4 cm), continuo. Pu esservi cancerizzazione dei lobuli. Proliferazione solida di cellule pleomorfe con atipie nucleari marcate e necrosi centrale; i frammenti dei nuclei necrotici calcificano (microcalcificazioni a grappolo o lineari e ramificate); la fibrosi periduttale concentrica e la flogosi cronica sono frequenti. CDIS non comedonico: popolazione di cellule neoplastiche monomorfe, con grado nucleare variabile; solido: riempie completamente i dotti interessati; cribriforme: gli spazi ghiandolari neoformati sono uniformemente distribuiti, con forma regolare (a setaccio); papillare: cresce in formazioni papillari con asse fibrovascolare, senza cellule mioepiteliali; micropapillare: caratterizzato da protrusioni a forma di stalattiti senza asse fibrovascolare che formano complesse strutture intraduttali.

Macroscopicamente possono osservarsi aree di necrosi puntiformi, simili ai comedoni dellacne. Lesioni per lo pi unicentriche; lasportazione linfonodale inutile. Terapia: per tumori piccoli/non palpabili, la terapia conservativa: quadrantectomia o lumpectomy; dissezione ascellare inutile. RT utile per forme comedoniche.
MALATTIA DI PAGET DEL CAPEZZOLO

In quanto espressione di un sottostante carcinoma intraduttale, la malattia di Paget verr qui trattata anche se linfiltrazione della cute pone questa tipologia tumorale al confine con le forme francamente invasive. Rara manifestazione di carcinoma della mammella (1-2% dei casi) e si presenta come una reazione eritematosa unilaterale del capezzolo con una crosta scura. Il prurito un sintomo comune e la lesione pu essere scambiata per eczema; le cellule neoplastiche maligne (cellule di Paget) si estendono dal CDIS dentro il sistema duttale sino alla cute del capezzolo senza mai superare la membrana basale. Le cellule tumorali interrompono la barriera epiteliale e questo comporta fuoriuscito di fluido dal capezzolo; le cellule di Paget sono facilmente evidenziabili con una biopsia del capezzolo o esame citologico del secreto. Una massa palpabile presente nel 50-60% dei casi. Circa il 95% dei casi della malattia di Paget ha un carcinoma invasivo o in situ sottostante. I carcinomi sono scarsamente differenziati e caratterizzati da iperespressione di Her2/neu; la produzione da parte dei cheratinociti di heregulina-alfa, che agisce attraverso il recettore di Her2/neu, pu giocare un ruolo patogenetico. Prognosi favorevole; necessaria lasportazione del capezzolo.
CARCINOMA LOBULARE IN SITU

Il CLIS riscontrato sempre incidentalmente in biopsie effettuate per altri motivi (lesioni fibrocistiche); non si associa infatti n a calcificazioni, n ad una reazione stromale che possa formare un addensamento. 1-6% di tutti i carcinomi; indipendente dallo screening mammografico. Pi comune nelle giovani donne prima della menopausa (o prossime ad essa). Le cellule del CLIS e del CLI sono identiche ed entrambi non esprimono la e-caderina, proteina transmembrana responsabile delladesione delle cellule epiteliali. La perdita di espressione delle-caderina correla con la caratteristiche presenza di singole cellule non aderenti. Cellule molto omogenee che prediligono il lobulo; i duttuli terminali sono occupati da cellule; il precursore di questo tumore liperplasia lobulare atipica (ALH). Non si palpa mai e non ha microcalcificazioni. Non interessa solo i lobuli, ma si estende lungo i dotti; estensione pagetoide o a sandwich tra epitelio e mioepitelio.

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Le cellule anomale delliperplasia lobulare atipica (ALH), del CLIS e del CLI sono identiche: piccole cellule che hanno nuclei ovali/rotondi con piccoli nucleoli e che sono poco adese le une alle altre; cellule ad anello con castone contenenti mucina sono spesso presenti. Il CLIS solo raramente distorce la sottostante architettura e gli acini coinvolti restano riconoscibili come lobuli. Per lo pi multicentrico, spesso interessa anche la mammella controlaterale (30-40%). Quasi sempre esprime recettori per estrogeni e progesterone. Non c iperespressione di Her2/neu. Il carcinoma invasivo si sviluppa nel 25-35% dei casi entro 20 anni. (1% allanno). Rischio 7-9x rispetto alla popolazione generale.

Carcinoma invasivo (infiltrante)


Si presenta quasi sempre come nodulo palpabile (nelle donne giovani o anziane non sottoposte a screening). Quando diventa palpabile, oltre la met delle pazienti ha metastasi linfonodali ascellari. I carcinomi pi grandi possono aderire alla parete toracica oppure causare retrazione alla cute. I vasi linfatici possono essere infiltrati e bloccare il drenaggio cutaneo, causando linfedema e ispessimento cutaneo, pelle a buccia darancia (aderenza della cute alla mammella per mezzo del legamento di Cooper). Il termine carcinoma infiammatorio si riferisce allaspetto clinico di un carcinoma che permea i vasi linfatici del derma, presentandosi come mammella eritematosa e ingrandita; il sottostante carcinoma di solito infiltra diffusamente senza formare un nodulo palpabile. La diagnosi posta sui dati clinici e non in relazione con un istotipo specifico.
CARCINOMA DUTTALE INFILTRANTE (NAS, NON A TIPO SPECIALE)

Comprende la maggior parte dei carcinomi (70-80%); allesame macroscopico sono duri e hanno margini irregolari; nel centro del carcinoma appaiono piccoli focolai puntiformi o strie giallastre di stroma elastotico e, occasionalmente, piccoli foci di calcificazione. Massa mal delimitata di consistenza dura. Sulla superficie di sezione il tumore infiltrante e retratto e ha una componente sclerotica; spesso focolai di necrosi e talora calcificazioni. Aspetto a cicatrice raggiata (dd radial scar) a margini irregolari. Strie gessose. presente un caratteristico suono stridulo al taglio o al grattamento. Questi carcinomi mostrano ampio spettro di aspetti; i tumori ben differenziati consistono di tubuli rivestiti da cellule con minime atipie e occasionalmente pu essere difficile distinguerli da lesioni sclerosanti benigne; esprimono i recettori ormonali. Altri sono composti da lamine anastomotiche di cellule pleomorfe e raramente esprimono recettori ormonali. La maggior parte si trova tra questi due estremi e produce un marcato incremento dello stroma fibroso denso (reazione desmoplastica) che d alla lesione una consistenza dura alla palpazione e sostituisce il tessuto adiposo, causando addensamento mammografico (carcinoma scirroso). La diffusione pu dare pelle a buccia darancia, retrazione del capezzolo, fissazione alla parete toracica. Un tumore che infiltra cute/piani profondi stadiato come stadio IV. Valutare la linfoinvasione (alla periferia). Valutare recettori estrogenici e Her2/neu. Se recettori estrogenici presenti, segno positivo; se presenti anche recettori progestinici, ancora pi positivo: terapia antiestrogenica: tamoxifene. Per tumori Her2/neu positivi terapia con Herceptin. Grading: G1: cellule ben differenziate (prognosi a 10 anni, 85%); G2: lumi meno evidenti, ammassi di tubuli (60%); G3: necrosi, massa informe, cellule anaplastiche (15%).
CARCINOMA LOBULARE INVASIVO

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Si presenta come nodulo o addensamento mammografico. Circa dei casi ha un quadro di invasione diffuso senza desmoplasia e pu provocare solo aree vagamente ispessite. Anche le metastasi possono essere difficilmente rilevabili in questo tipo di invasione diffusa. Tendenza alla multicentricit. Hanno una pi alta incidenza di bilateralit rispetto agli altri. Macroscopicamente la maggior parte dei tumori sono solidi/duri o con consistenza gommosa, con margini irregolari; occasionalmente il tessuto mammario pu apparire diffusamente ispessito e non pu essere identificata una lesione tumorale definita. La caratteristica istologica tipica del carcinoma lobulare il quadro di singole cellule tumorali infiltranti a fila indiana o in piccoli gruppi, dispersi in piccoli tubuli; le cellule hanno le stesse caratteristiche citologiche del CLIS e mancano di coesione; sono comuni le cellule ad anello con castone. Talora aspetto ad occhio di bue, targettoide, quando circondano acidi o dotti normali. Non crea massa. Non ci sono microcalcificazioni; spesso diagnosi tardiva. I CLI ben differenziati sono diploidi, esprimono recettori ormonali e raramente Her2/neu. I CLI scarsamente differenziati sono di solito aneuploidi, mancano di recettori ormonali e possono esprimere Her2/neu3. La maggior parte dei CLI mostra una perdita sul cromosoma 16 (16q22.1) che comprende un gruppo di 8 geni responsabili delladesione cellulare, compresi la e-caderina e la beta-catenina. Il gene nel cromosoma opposto inattivato, metilato o ipoespresso per alterazioni del promotore (modificazioni presenti anche nel CLIS). Alla mammografia: alterazione tra tessuto fibroso/adiposo; tumore molto metastatizzante. Metastasi diverse dagli altri carcinomi della mammella: peritoneo, retroperitoneo, leptomeningi (meningite carcinomatosa), tratto gastrointestinale, ovaie, utero. Pi raramente polmoni, pleura.
CARCINOMA MIDOLLARE

Massa ben circoscritta. Pu essere confuso radiologicamente e clinicamente con un fibroadenoma. Consistenza molle, periferia molto regolare, non crea reazione fibrosa. Espressione in eccesso di molecole di adesione; non metastatizza quasi mai. Non hanno la marcata desmoplasia del carcinoma NST e sono meno duri alla palpazione e al taglio. Il tumore ha consistenza soffice e carnosa (simile al midollo) ed ben circoscritto, con scarso stroma. Caratterizzato da: - lamine solide, simil sinciziali, occupanti pi del 75% del tumore, di grandi cellule pleomorfe con nuclei prominenti e frequenti mitosi; - infiltrato linfoplasmacellulare da moderato a marcato, circostante e allinterno del tumore; - bordi espansivi non infiltranti. Tutti i carcinomi midollari sono poco differenziati. Hanno una prognosi lievemente migliore rispetto ai NST. Non si osserva espressione di Her2/neu; metastasi linfonodali sono infrequenti e raramente multiple. La crescita di tipo sinciziale. Prognosi molto buona anche se recettori ormonali assenti. Tra le donne portatrici di BRCA1, il 13% dei carcinomi di questo tipo.
CARCINOMA MUCINOSO (COLLOIDE)

Donne anziane; pu accrescersi in molti anni. Raro. Muco intra/extracellulare. Estremamente soffice, con consistenza e aspetto gelatinoso grigio bluastro a limiti indistinti e periferia espansiva non infiltrante; due quadri possibili: 1. le cellule tumorali si presentano come gruppi e piccole isole allinterno di grandi laghi di mucina basofila che dissociano lo stroma; 2. cellule che crescono secondo una disposizione ghiandolare, il cui lume contiene muco. I carcinomi mucinosi sono diploidi e la maggioranza esprime recettori ormonali. La prognosi leggermente migliore dei NST. Lipermetilazione del promotore di BRCA1 non associata a mutazione germinale presente nel 55% casi. No metastasi. Prognosi buona.
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Magrini dice che ha sempre il recettore per gli estrogeni. Cfr.

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CARCINOMA TUBULARE

Aumentati in frequenza negli ultimi anni. Sono tipicamente individuati come densit mammografiche irregolari. Le pts hanno oltre 40 anni; sono multifocali nella stessa mammella nel 10-56% casi e bilaterali nel 9-38% casi. Presentazione ambigua; < 1 cm; stellariforme (simile a radial scar). Sono formati esclusivamente da tubuli ben formati, talvolta confusi con lesioni benigne sclerosanti; per assente lo strato di cellule mioepiteliali e le cellule tumorali sono in diretto contatto con lo stroma. Estroflessioni citoplasmatiche intraluminali sono tipiche e possono essere presenti calcificazioni entro i lumi. Frequentemente presente un CLIS o un CDIS. La maggioranza esprime recettori ormonali e sono diploidi; per definizione ben differenziato. Metastasi ascellari < 10% (pi frequenti nei foci multipli). Praticamente le metastasi sono improbabili. Eccellente prognosi.
STADIAZIONE E PROGNOSI

Il fattore prognostico principale la diffusione metastatica ai linfonodi ascellari (pi frequente) e mammari interni (meno frequente). I linfonodi ascellari sono disposti in 3 livelli: I. lateralmente al margine del muscolo piccolo pettorale; II. tra grande e piccolo pettorale; III. al di sopra del margine mediale del piccolo pettorale. I linfonodi di Rotter (o interpettorali) si trovano tra i due muscoli pettorali; i primi interessati sono i pi vicini (I) e solo pi tardi gli altri. Il terzo livello implica una grave prognosi. Importanti il numero e la sede. In genere lascella contiene circa 30 linfonodi. III livello: adesi allavventizia della succlavia. Impossibile trovare linfonodi I indenni e II interessati. Se avviene questo (rarissimo) skip metastasi. La sopravvivenza a 10 anni a linfonodi indenni dell80% (solo chirurgia): viene eliminata la massa: lumpectomy o viene eliminato il quadrante (quadrantectomia). Fino a 3 linfonodi: dimezza la prognosi e cambia la terapia: soprattutto CT e chirurgia. > 10 linfonodi: la prospettiva scende enormemente. Le metastasi seguono le vie linfatiche; arrivano al linfonodo attraverso i linfatici afferenti e il seno marginale. Metastasi massiva significa che tutto il linfonodo interessato; submassiva che interessata met o un terzo. Micrometastasi: < 2 mm. Nel linfonodo normale non ci sono cellule positive alle citocheratine; se le troviamo: metastasi a singole cellule (CLI) che non hanno le caderine.

Stadiazione TNM del carcinoma della mammella (WHO)


Tis T1 T2 T3 T4 N0 N1 N2 N3
STADIO

Tumore in situ < 2 cm 2-5 cm > 5 cm interessamento di cute o piani posteriori / carcinoma infiammatorio no linfonodi linfonodi ascellari mobili ascellari fissi linfonodi mammari interni
DISTRIBUZIONE DELLA MALATTIA PROGNOSI

(A 5

ANNI)

0 I II III IV

TIS N0 M0 92% T1 N0 M0 87% T2 N1 M0 / T3 N0 M0 75% T3 N1 M0 / T1-3 N2 M0 / T1-3 N3 M0 / T4 46% T1-4 N0-3 M1 13% (la guarigione impossibile ma si pu cronicizzare la malattia per qualche tempo)

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Stadiazione AJCC del carcinoma della mammella


STADIO DISTRIBUZIONE DELLA MALATTIA PROGNOSI

(A 5

ANNI)

0 1 2 3 46% 4

CDIS o CLIS 92% fino a 2 cm senza coinvolgimento LN 87% fino a 5 cm e fino a 3 LN ascellari / > 5 cm senza LN 75% fino a 5 cm e 4 o pi LN ascellari / > 5cm con LN / LN omolaterali mammari interni / cute ogni carcinoma con metastasi a distanza 13%

Linfonodo sentinella: concetto per cui se il linfonodo pi vicino indenne, anche gli altri sono indenni. Come si individua? - gamma-camera; si inietta 24 ore prima del tecnezio e si valuta la radioattivit; il chirurgo asporta il linfonodi pi radioattivo; - blu di metilene iniettato prossimamente al tumore, massaggio mammario, apertura a finestra e si cerca il linfonodo che ha captato pi colorante. Il patologo lo valuta e indica lescissione. una metodica valida per i T1: i pi grandi hanno pi probabilit di metastasi ascellari. Il linfonodo sentinella: - permette di risparmiare la toilette completa del cavo ascellare; - permette di evitare il linfedema; - permette di evitare traumi dei tronchi nervosi - il fatto che il patologo studi un solo linfonodo, gli permette lapplicazione di studi e metodiche pi fini, costose e sensibili. Oltre ai linfatici, le cellule tumorali prendono anche la via dei vasi: azygos, cava, atrio dx, ventricolo polmone e diffusione sistemica. Vena mammaria interna vena innominata. Sedi classiche di metastasi: ossa, coste, vertebre; polmone, fegato, cute. Il CLI cervice, ovaio, corpo uterino, meningi. Vanno nellorgano in cui trovano lhabitat migliore (homing). Se nel midollo (BOM) trovo cellule positive per il recettore estrogenico, vengono dalla mammella. Fattori prognostici principali: - TNM - TIPO ISTOLOGICO - CAPACIT DI DIVIDERSI DELLE CELLULE - RECETTORI ORMONALI - INDICI DI PROLIFERAZIONE - MITOSI (KI67/MIB1) - CELLULE IN FASE S (CON LA CITOMETRIA A FLUSSO) - RECETTORI ESTROGENICI (NUCLEARI): lestrogeno condiziona la sintesi di altre proteine, ad esempio i recettori di superficie stimolabili dai fattori di crescita. Anticorpo sulla sezione, legato a cromogeno che va a legarsi alla proteina. Tumore con recettore: pi simile alla mammella normale, ben differenziato; decorso pi favorevole. prospettive terapeutiche con il tamoxifene che blocca i recettori estrogenici; - RECETTORE PER IL PROGESTERONE (NUCLEI): se presente, la prognosi pi favorevole. Se sono presenti entrambi i recettori, ottima garanzia di risposta alla terapia ormonale. Altri fattori: - oncogene c-erb/Her2: se positivo, possibile bloccarlo con herceptin (positivo nei tumori pi anaplastici); sovraespresso in dei tumori: prognosi pessima;

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CD34: marcatore endoteliale di cellule staminali emopoietiche; p53: mutazione p53 accumulo nucleare della proteina p53; ha emivita molto maggiore della p53 normale, che normalmente non identificabile; sindrome di Li-Fraumeni: p53 che non funziona; neoplasie multiorgano (mammella, ovaio etc.) vascolarizzazione: quanti pi fattori angiogenetici producono, tanto pi rapidamente crescono: farmaci antiangiogenetici (talidomide).

In futuro attraverso il profilo genico sar probabilmente possibile una classificazione genica dei tumori. Sistema dei microchips (microarray): in ogni pozzetto viene messo un DNA che condiziona una certa proteina. Si mettono migliaia di geni sul microchip; si aggiunge RNA estratto dallorgano normale e viene colorato (es verde). Tra questo RNA e quello delle fossette c ibridizzazione se lRNA esprime porta quel gene. Prendiamo RNA organo del paziente malato e lo coloriamo in rosso. Se prevale il verde il gene mutato evidentemente poco espresso; la risultante sar: - rosso: gene espresso; - nero: poco espresso; - verde: non espresso. Ki67: proteina nucleare che compare quando la cellula in divisione: fase di sintesi. La diagnosi di carcinoma della mammella non unemergenza medica: le donne hanno il tempo sufficiente per compiere scelte informate fra le molte possibilit di trattamento.

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Anatomia Patologica

TRATTO GASTROINTESTINAL E

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ESOFAGO
Anomalie congenite, disturbi della motilit, varici, esofagiti, tumori

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ANATOMIA E FISIOLOGIA ESOFAGEA Lesofago si sviluppa dalla porzione craniale dellintestino anteriore ed riconoscibile dopo la terza settimana di gestazione; lesofago normale un tubo muscolare cavo particolarmente distensibile che si estende dalla faringe, a partire dallepiglottide, allincirca a livello della vertebra C6, fino alla giunzione gastroesofagea (T11-12). Misura 10-11 cm nel neonato e arriva a 25 cm nelladulto. In endoscopia si usa dire che lesofago va da una distanza di 15 cm dagli incisivi, fino a 40 cm dagli stessi. Il lume si restringe in diversi punti: a livello della cartilagine cricoide, accanto allarco aortico allincrocio con il bronco principale sinistro e latrio sinistro, nel punto di passaggio attraverso il diaframma. I valori pressori nel lume sono negativi, ma due zone ad alta pressione sono presenti anche a riposo: una porzione di 3 cm dellesofago prossimale a livello del muscolo cricofaringeo (sfintere esofageo superiore, SES); una porzione di 2-4 cm prossimale alla giunzione esofago-gastrica, detta sfintere esofageo inferiore (SEI). Entrambi gli sfinteri sono funzionali; non esiste alcun repere anatomico che distingua queste regioni. La parete dellesofago costituita da una mucosa, sottomucosa, muscolare propria e unavventizia (struttura comune a tutto il tubo digerente). La mucosa ha una superficie liscia e rosea, con tre componenti: uno strato epiteliale squamoso stratificato non cheratinizzante, una lamina propria e una muscularis mucosae: questa un esile strato di fibre muscolari lisce orientate longitudinalmente. La sottomucosa composta da connettivo lasso contenente vasi ematici, linfatici, leucociti sparsi, fibre nervose (plesso sottomucoso di Meissner) e ghiandole sottomucose. Nellesofago sono presenti ghiandole sottomucose, collegate al lume esofageo da dotti tappezzati da epitelio squamoso; sono sparse nellintero esofago con densit maggiore nelle porzioni superiore e inferiore. La tonaca muscolare propria costituita di due strati di muscolatura liscia: circolare interno e longitudinale esterno, con linterposizione del plesso mioenterico di Auerbach; la muscolare dei 6-8 cm prossimali contiene fibre muscolari striate del muscolo cricofaringeo. In netto contrasto con il resto del TGI, lesofago quasi del tutto privo di rivestimento sieroso; solo piccole porzioni intraaddominali ne dispongono. Lesofago toracico circondato da una fascia che si addensa attorno al viscere, formando una struttura simile a una guaina. Nel mediastino superiore lesofago sostenuto da questa fascia, che forma una guaina simile attorno alle strutture adiacenti, vasi, albero tracheobronchiale. Questo intimo rapporto e lassenza di sierosa permettono una rapida ed estesa disseminazione dei processi patologici esofagei nel mediastino posteriore.

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Lesofago convoglia il cibo ed i liquidi dalla faringe allo stomaco, previene la diffusione passiva di sostanze dagli alimenti al sangue ed evita il reflusso gastrico nelle porzioni prossimali del tubo digerente. Queste funzioni richiedono unattivit motoria coordinata molto complessa. Il controllo del SEI essenziale per la funzione esofagea; il tono dello sfintere previene il reflusso del contenuto gastrico, sottoposto ad una pressione positiva (intraaddominale). Il rilasciamento del SEI dovuto allattivazione di neuroni inibenti non-adrenergici non-colinergici. Varie sostanze chimiche sono in grado di ridurre (NO, VIP) o aumentare il tono del SEI. I sintomi di malattia esofagea sono pochi e poco specifici: pirosi, disfagia, dolore, ematemesi. La pirosi un dolore urente retrosternale che consegue al rigurgito di contenuto gastrico o gastroduodenale nellesofago. La disfagia un sintomo: la percezione di mancata progressione del bolo alimentare. Dolore ed ematemesi sono in particolare associati ad infiammazione o ulcerazione della mucosa. ANOMALIE CONGENITE

Atresia e fistole
Si tratta di difetti infrequenti di sviluppo dellesofago incompatibili con la vita. Lassenza (agenesia) dellesofago rarissima. Pi comuni latresia (non perviet) e la formazione di fistole. Nellatresia una porzione dellesofago non canalizzata, con una tasca prossimale a fondo cieco collegata alla faringe e una tasca distale comunicante con lo stomaco. localizzata generalmente in corrispondenza della biforcazione tracheale e spesso associata ad una fistola che collega la tasca superiore / inferiore con una diramazione bronchiale o con la trachea. Frequente laspirazione che porta a soffocamento, le polmoniti, gli squilibri idroelettrolitici.

Pliche mucose, anelli, stenosi


Le pliche mucose sono formate da protrusioni mucosali nel lume esofageo; hanno una forma semilunare, sono eccentriche e preferenzialmente si localizzano nellesofago superiore. Le membrane sono formate da mucosa e stroma sottomucoso vascolarizzato. Congenite o associate ad esofagite da reflusso di lunga durata o ancora a GVHD o dermatiti bollose. Lassociazione membrane dellesofago superiore + glossite + cheilosi nota come sindrome di PatersonBrown-Kelly, o di Plummer-Vinson e comporta un aumento del rischio di carcinoma esofageo postcricoideo. Gli anelli sono diaframmi concentrici che protrudono nel lume dellesofago distale. Quelli al di sopra della giunzione squamocolonnare sono detti anelli A, mentre in corrispondenza della giunzione sono detti anelli di Schatzki o anelli B. Le pliche e gli anelli sono pi frequenti nelle donne oltre i 40 anni e si manifestano con disfagia episodica. Il dolore infrequente. Le stenosi esofagee sono costituite da un ispessimento fibroso della parete (sottomucosa) con atrofia della tonaca muscolare propria; lepitelio sottile e talvolta ulcerato. Sono generalmente esiti cicatriziali di gravi lesioni esofagee (radiazioni, caustici, sclerosi sistemica, MRGE). Si presentano in et adulta con disfagia progressiva, inizialmente per i cibi solidi e poi per tutti gli alimenti. ACALASIA Incapacit a rilasciarsi. Tre principali anomalie: - aperistalsi; - parziale / incompleto rilasciamento del SEI al passaggio dellonda peristaltica; - incremento del tono del SEI a riposo. Si ritiene possa coinvolgere una disfunzione dei neuroni inibitori dellesofago distale contenenti VIP e NO. Alterazioni degenerative dellinnervazione neurale intrinseca dellesofago o del vago o del nucleo motore dorsale del vago possono essere presenti.

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Lacalasia secondaria pu insorgere nella malattia di Chagas ove il Trypanosoma cruzi causa distruzione dei plessi nervosi dellesofago, del duodeno, del colon e delluretere. Nella maggior parte dei casi leziologia incerta. Nellacalasia primitiva vi una progressiva dilatazione dellesofago al di sopra del SEI; la parete pu essere di spessore normale, ipertrofica (muscolare) o diminuito per la dilatazione. I gangli mioenterici sono assenti nel corpo dellesofago; la mucosa pu essere inalterata (non rare infiammazione e ulcere sopra il SEI). Si manifesta in giovani adulti con disfagia progressiva con rigurgiti notturni e aspirazioni di cibo non digerito. Il pericolo di carcinoma squamocellulare (5% dei pazienti) aumentato in et precoce rispetto alla popolazione generale. Si possono associare unesofagite da candida, diverticoli esofagei inferiori, polmonite ab ingestis e ostruzioni respiratorie. ERNIA IATALE Caratterizzata dalla separazione dei pilastri diaframmatici e dallampliamento dello spazio tra gli strati muscolari dei pilastri e la parete dellesofago. Se ne riconoscono due varianti: - assiale (da scivolamento) - non assiale (da rotazione, paraesofagea). Nel 95% si tratta di ernie assiali. La protrusione dello stomaco al di sopra del diaframma determina una dilatazione a campana delimitata dallo iato diaframmatico. Nelle paraesofagee una porzione della grande curvatura entra nel torace attraverso il forame dilatato. La causa sconosciuta. Le ernie iatali coinvolgono l1-20% dei soggetti adulti, con unincidenza che aumenta con let. Solo il 9% degli adulti con ernia da scivolamento affetto da pirosi retrosternale e rigurgito di succhi gastrici in bocca. Questi sintomi sono attribuibili ad incontinenza del SEI e accentuati da posizioni che favoriscono il reflusso, dallobesit, da sostanze che riducono il tono dello SEI. In entrambi i tipi si possono formare ulcere sanguinanti e perforazioni. Le paraesofagee si possono ostruire o strozzare (trattamento chirurgico durgenza). DIVERTICOLI Sono estroflessioni a sacca del canale alimentare formati da tutti gli strati della parete viscerale (diverticoli veri). I diverticoli falsi sono invece costituiti solo da mucosa e sottomucosa. I diverticoli veri in genere vengono scoperti in et avanzata e possono svilupparsi in tre regioni dellesofago: - diverticolo di Zenker (faringoesofageo); - diverticoli da trazione (parabronchiali); - diverticoli epifrenici. I disturbi della motilit cricofaringea possono determinare lo sviluppo del diverticolo di Zenker; processi cicatriziali derivanti da linfoadeniti mediastiniche possono causare una trazione sulla parete esofagea, dando origine ai diverticoli dellesofago medio. I diverticoli epifrenici potrebbero esser dovuti a scoordinata peristalsi ed ipotonia del SEI. I diverticoli di Zenker possono raggiungere molti centimetri e contenere quantit rilevanti di cibo. Si possono osservare una massa cervicale (generalmente a sinistra), disfagia, rigurgito di cibo, ruminazione; un rischio temibile la polmonite ab ingestis per aspirazione. I diverticoli dellesofago medio sono asintomatici. Quelli epifrenici possono causare notevoli rigurgiti notturni. LACERAZIONI (S DI MALLORY-WEISS) Le lacerazioni longitudinali dellesofago a livello del cardias o della giunzione gastroesofagea si ritiene conseguano a vomito intenso. Si riscontrano negli alcolisti e sono attribuibili a vomito eccessivo nel contesto di uno stupor da alcol. Le lacerazioni lineari irregolari sono orientate lungo lasse esofageo, con una lunghezza di mm cm; si trovano a cavallo della giunzione gastroesofagea o nella mucosa gastrica prossimale. Possono coinvolgere la sola mucosa o perforare la parete. Il quadro istologico riflette una aspecifica risposta infiammatoria ad un trauma con emorragia recente.

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Alla base del 5-10% delle emorragie del TGI superiore. Il sanguinamento non abbondante e si autolimita; talora unematemesi importante richiede procedure pi invasive (tamponamento con palloncino). La rara evenienza di rottura esofagea detta sindrome di Boerhaave e rappresenta un evento molto temibile. VARICI ESOFAGEE Lipertensione portale grave o di lunga durata provoca la formazione di circoli collaterali attraverso le comunicazioni portosistemiche. I circoli collaterali esofagei inferiori si sviluppano quando il flusso deviato attraverso le vene coronarie stomaciche nelle vene del plesso esofageo subepiteliale / sottomucoso, quindi nelle vene azygos e nel circolo sistemico. I vasi venosi si dilatano (varici). Le varici si sviluppano nel 90% dei pts con cirrosi epatica e sono maggiormente associati a cirrosi alcolica. La schistosomiasi epatica la seconda causa al mondo di sanguinamento da varici. Le varici sono vene dilatate e tortuose situate prevalentemente nella sottomucosa dellesofago distale e dello stomaco prossimale. Ci determina protrusione della mucosa nel lume. In caso di varici integre la mucosa sovrastante pu essere normale; essa tuttavia spesso erosa e infiammata a causa della sua posizione particolarmente esposta. La rottura delle varici provoca una notevole emorragia endoluminale, soffusioni emorragiche nella parete dellesofago; la mucosa appare ulcerata e necrotica. La met dei decessi in pts con cirrosi in fase avanzata causata da varici. Alcuni muoiono come diretta conseguenza dellemorragia, altri a causa del coma epatico scatenato dalla stessa. Le varici causano meno della met di tutti gli episodi di ematemesi considerati in generale. Lemorragia non si arresta spontaneamente e di solito necessaria liniezione endoscopica di farmaci trombizzanti (scleroterapia) o lutilizzo di una sonda di Blackmore (tamponamento con palloncino). Il 4050% muore al primo episodio; tra i sopravvissuti si verificano nuovi episodi molto di frequente.

ESOFAGITE DA REFLUSSO Infiammazione della mucosa esofagea. Per parlare di malattia da reflusso bastano i sintomi senza esofagite documentata, mentre per definizione lesofagite un processo istopatologico non ascrivibile ai suoi sintomi. Il reflusso del contenuto gastrico nellesofago inferiore la causa pi importante di esofagite. Vari fattori scatenanti: - riduzione dellefficacia dei meccanismi antireflusso (tono del SEI ridotto); - ernia iatale da scivolamento; - detersione inadeguata di materiale rigurgitato in esofago; - svuotamento gastrico ritardato; - aumento del volume gastrico; - riduzione della capacit riparativa della mucosa esofagea per esposizione protratta a succhi gastrici. Lazione dei succhi gastrici determinante per lo sviluppo delle lesioni; in casi gravi si associa a reflusso biliare. Le alterazioni anatomiche dipendono dalla durata dellazione chimica irritativa; nellesofagite da reflusso non complicata sono caratteristici: - cellule infiammatorie nellepitelio squamoso (granulociti e linfociti); - iperplasia dello strato basale; - allungamento delle papille della lamina propria; linfiltrato intraepiteliale un segno precoce che si verifica anche in assenza di iperplasia basale. Generalmente limitata agli adulti oltre i 40 anni. Si manifesta con pirosi, rigurgito di materiale acido; ematemesi o melena sono meno frequenti. Talora compaiono intensi attacchi di dolore toracico. Conseguenze: ulcerazione, stenosi, metaplasia (esofago di Barrett). Ispessimento strato basale e formazione di elementi immaturi. Ki67/Mib1; nellepitelio normale positivo per il 5-6%; in condizioni patologiche arriva in prossimit dello strato superficiale. Notevole allungamento delle papille intraepiteliali che arrivano in prossimit degli elementi piatti. Presenza di eosinofili (non si sa perch)

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che hanno valore diagnostico. Infiltrato di neutrofili. Lendoscopia positiva solo in un terzo dei soggetti sintomatici; pu essere effettuata pHmetria delle 24 ore o ancora tentare una diagnosi ex adiuvantibus con inibitori della pompa protonica (omeprazolo). ESOFAGO DI BARRETT Metaplasia cilindrica dellesofago distale (in senso stretto si tratta di una metaplasia intestinale). una complicanza del reflusso di lunga durata. il fattore di rischio singolo pi importante per lo sviluppo delladenocarcinoma esofageo. Lepitelio squamoso distale sostituito da epitelio cilindrico in risposta a prolungati stimoli lesivi. Devono essere soddisfatti due requisiti: - evidenza endoscopica di epitelio cilindrico al di sopra della giunzione esofago-gastrica; - evidenza istologica di metaplasia intestinale nei campioni bioptici ottenuti dallepitelio cilindrico. ulteriormente suddiviso in: - tipo a segmento lungo (oltre 3 cm dalla giunzione esofago-gastrica); - a segmento corto (si estende cranialmente per meno di 3 cm dalla giunzione). Il concetto di metaplasia intestinale non preciso, in quanto mancano veri e propri enterociti assorbenti; mescolate alle cellule caliciformi si trovano invece cellule cilindriche con caratteristiche ultrastrutturali sia secretorie sia di assorbimento, fenomeno unico nel tubo digerente. La mucosa dellEB vellutata e di colore rosso ed localizzata tra lepitelio rosa pallido squamoso esofageo e la mucosa gastrica rigogliosa e di colore marrone chiaro. Pu formare linguole o chiazze che si estendono al di sopra della giunzione o costituire una fascia circonferenziale larga e irregolare che disloca cranialmente la giunzione squamocolonnare. Istologicamente lepitelio squamoso sostituito da epitelio cilindrico metaplastico comprendente epitelio di superficie e ghiandole mucose. La mucosa metaplastica pu contenere solo cellule gastriche superficiali e ghiandolari mucosecernenti, rendendo difficile la diagnosi differenziale con unernia iatale. La presenza si cellule caliciformi rende la diagnosi di EB inequivocabile. Fondamentale il riconoscimento di uneventuale displasia, che si riconosce per la presenza di anomalie citologiche e architetturali nellepitelio cilindrico, con nuclei grandi e ipercromatici e scomparsa dello stroma fra ghiandole adiacenti. 40-60 anni alla diagnosi; spt caucasici maschi. La sequela pi temibile ladenocarcinoma. Stretta sorveglianza e trattamento chirurgico delle displasia di alto grado.

ESOFAGITI INFETTIVE E CHIMICHE Linfiammazione esofagea pu avere altre cause: - INGESTIONE IRRITANTI (ALCOLI, ACIDI, ALCALI, LIQUIDI MOLTO CALDI); - TABAGISMO; - TERAPIE CITOTOSSICHE (ANTINEOPLASTICI); - INFEZIONI A SEGUITO DI SETTICEMIA O VIREMIA (HSV, CMV); - INFEZIONI MICOTICHE IN IMMUNODEPRESSI; - UREMIA; - RADIOTERAPIA; - GVHD; - MALATTIE AUTOIMMUNI O DERMATITI BOLLOSE (PEMFIGOIDE, EPIDERMOLISI BOLLOSA). Le caratteristiche variano in funzione della causa. In fase grave tutte mostrano necrosi superficiale, tessuto di granulazione e infine fibrosi. Nella candidosi lesofago ricoperto da pseudomembrane aderenti grigio biancastre. Gli herpesvirus causano ulcere a stampo. Le caratteristiche inclusioni nucleari erpetiche sono osservabili in cellule in degenerazione ai margini dellulcera. I batteri sono responsabili di una minoranza di casi con invasione della lamina propria e necrosi dellepitelio squamoso. Le lesioni indotte da sostanza chimiche variano da eritema lieve a sfaldamento della mucosa e necrosi transparietale esofagea. Lirradiazione dellesofago porta a marcata proliferazione intimale e restringimento del lume dei vasi

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sottomucosi e intramurali. La GVHD porta ad apoptosi delle cellule basali, separazione epitelio / lamina propria e atrofia della lamina propria. TUMORI BENIGNI La maggior parte ha origine mesenchimale a sede intramurale. I leiomiomi sono pi frequenti; si possono riscontrare anche fibromi, lipomi, emangiomi, neurofibromi e linfangiomi. I polipi della mucosa sono composti da tessuto fibroso, vascolare, adiposo, coperti da mucosa integra e definiti polipi fibrovascolari. I papillomi squamosi sono lesioni sessili con un core centrale di tessuto connettivo e una mucosa iperplastica papillare con rivestimento squamoso. I papillomi associati ad HPV sono definiti condilomi. Raramente si trova una massa mesenchimale granuleggiante e infiammata, detta polipo infiammatorio o anche pseudotumore infiammatorio. TUMORI MALIGNI I carcinomi dellesofago sono ai primi posti dei decessi per cancro. Restano asintomatici per gran parte delle fasi iniziali e vengono scoperti in fase avanzata; con rare eccezioni hanno origine dallo strato epiteliale. Lincidenza dei carcinomi squamocellulari va diminuendo a vantaggio degli adenocarcinomi. Nei paesi occidentali le due incidenze sono comparabili. I carcinomi squamocellulari rappresentano comunque il 90% dei carcinomi esofagei in ambito mondiale. Rappresentano circa il 10% delle neoplasie del TGI; hanno prognosi infausta); squamosi > adenocarcinoma.
CARCINOMA SQUAMOCELLULARE

Soggetti adulti > 50 anni. M:F=2-20:1. Picchi di incidenza in Iran, Sudafrica, Cina centrale, Brasile meridionale (100/100000/anno). Negli USA 2,8/100000, specialmente maschi adulti, con un rapporto di 4:1. I neri sono a rischio pi elevato. M>F. Iran, Cina, Veneto. Fattori carenziali, alcol, fumo, esofagite cronica, acalasia; 50% terzo medio, 30% terzo inferiore, 20% terzo superiore. - in situ - early - avanzato polipoide - ulcerato - diffusamente infiltrante (invasione strutture mediastino). Ha spiccata tendenza linfoinvasiva e allo sviluppo tangenziale rispetto al lume e si propaga nei linfatici intramurali. Lesofago tende a fistolizzare verso la trachea; nel mediastino pu causare una mediastinite settica purulenta spesso letale (si tratta di carcinomi ben differenziati dal punto di vista istologico. < 5% sono carcinomi a piccole cellule indifferenziati simili a quelli del polmone con alto grado di malignit. Ruolo di fattori alimentari e ambientali che spiegano le forti differenze epidemiologiche. FATTORI DIETETICI

STILE DI VITA

DEFICIT VITAMINE

A,C, RIBOFLAVINA, TIAMINA, PIRIDOSSINA

DEFICIT DI OLIGOELEMENTI (ZINCO, MOLIBDENO) CONTAMINAZIONE FUNGINA DEGLI ALIMENTI ELEVATO CONTENUTO DI NITRITI E NITROSAMINE MASTICAZIONE DI BETEL

ASSUNZIONE BEVANDE BOLLENTI CONSUMO ALCOL TABAGISMO

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AMBIENTE URBANO

PATOLOGIE ESOFAGEE ESOFAGITE DI LUNGA DURATA ACALASIA S PLUMMER

VINSON (DEFICIT FERRO)

FATTORI GENETICI PREDISPONENTI M CELIACO DISPLASIA ECTODERMICA EPIDERMOLISI BOLLOSA PREDISPOSIZIONE RAZZIALE (NERI:CAUCASICI

= 4:1)

La maggior parte dei carcinomi nei paesi occidentali correlata allalcol e al tabagismo. Alcune bevande alcoliche contengono altri cancerogeni (idrocarburi aromatici, oli combustibili, nitrosamine). Nei paesi ad elevata incidenza si riscontra spesso il DNA del papillomavirus umano. Mutazioni di p53 sono riscontrabili in oltre la met dei casi. Lesofagite determina un aumento del turnover cellulare e quindi una pi elevata sensibilit ad agenti mutageni. Il tumore inizia come lesione in situ (intraepiteliale). Il 20% localizzato nel terzo superiore, il 50% nel terzo medio e il 30% nel terzo inferiore. Le lesioni iniziali sono piccole, grigio biancastre, a placca o rilevate; in mesi/anni diventano masse tumorali che possono abbracciare lintero lume del viscere. Tre quadri morfologici: 1. forma esofitica (una lesione polipoide protrude nel lume); 60% 2. forma piatta (lesione infiltrativa intramurale che restringe il lume); 15% 3. forma ulcerata (lesione necrotica ed escavata che si approfonda interessando le strutture circostanti, comprese le vie respiratorie, laorta, il mediastino e il pericardio). Carcinoma superficiale: limitato allo strato epiteliale o che invade superficialmente la lamina propria o la sottomucosa. La maggior parte sono ben / moderatamente differenziati. Esistono numerose varianti istologiche, tra cui: il carcinoma verrucoso, il carcinoma a cellule fusate, il carcinoma basaloide. La maggior parte dei tumori sintomatici ha grandi dimensioni. La ricca rete linfatica della sottomucosa facilita unestesa diffusione e spesso si osservano ammassi intramurali di cellule tumorali a distanza. Precoce linvasione mediastinica. Ha un esordio insidioso. Provoca gradualmente disfagia solo in fase avanzata; i soggetti si adattano inconsciamente alla disfagia privilegiando cibi liquidi. Si verifica calo ponderale e debilitazione significativa; il primo sintomo allarmante pu essere laspirazione di cibo attraverso una fistola tracheoesofagea. Le recidive postchirurgiche sono molto frequenti; la presenza di metastasi linfonodali riduce significativamente la sopravvivenza.

ADENOCARCINOMA

Tumore maligno epiteliale con differenziazione ghiandolare. Lincidenza andata aumentando negli ultimi decenni, in particolare in soggetti caucasici di sesso maschile. La maggior parte dei casi origina da una metaplasia (esofago di Barrett). Rappresenta pi del 50% dei carcinomi del terzo inferiore. Difficile distinzione dai carcinomi cardiali. Fenotipo simile alladenocarcinoma gastrico. Non in rapporto con H. pylori. Rapporto con MRGE, bianchi > neri. Rapporto con Barrett displasia (p53 iperespresso). Sopravvivenza < 15% a cinque anni (>50% se diagnosi precoce). Persone con reflusso ricorrente sintomatico hanno un rischio maggiore di sviluppare adenocarcinoma esofageo e cardiale, ma non di carcinoma squamocellulare. Lincidenza di adenocarcinoma aumentata nelle passate due decadi pi di quella di qualunque altro tumore. Caratteristiche comuni alladenocarcinoma esofageo e cardiale: - elevato rapporto M/F - incidenza pi elevata fra bianchi e nelle classi sociali pi elevate

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assenza di correlazione con infezione da H. pylori

Il rischio pi elevato in fumatori abituali. Il rischio non sembra essere correlato al consumo di alcol. Lesofago di Barrett associato a MRGE e EB pu evolvere verso displasia ed adenocarcinoma. Il rischio di evoluzione legato alla presenza di metaplasia intestinale. Displasia ed adenocarcinoma si accompagnano ad un progressivo accumulo di alterazioni genetiche. Cardite e metaplasia intestinale cardiale si associano ad infezione da H. pylori e non correlano con MRGE. Non esistono markers affidabili per distinguere adenocarcinomi esofagei / cardiali. Pts con esofago di Barrett hanno un rischio del 10% di sviluppare adenocarcinoma; lobesit e il fumo sono altri fattori di rischio, mentre lingestione di alcol sembra non aumentare il rischio. La patogenesi un processo a tappe di lunga durata che implica numerose alterazioni genetiche; la displasia una tappa cruciale del processo; nellepitelio displastico si riscontra iperespressione di p53 e aumento delle cellule proliferanti. Presenti anomalie cromosomiche (amplificazione cromosoma 4) nella displasia di grado elevata. Con il passaggio a carcinoma si pu avere traslocazione nucleare della beta-catenina e amplificazione del c-erbB2. Abitualmente localizzati nellesofago distale, possono invadere il cardia; possono formare chiazze e poi rilevarsi, presentare un aspetto infiltrante o ulcerativo. La maggior parte ha unarchitettura ghiandolare, mucosecernente; pi raramente sono presenti come cellule ad anello con castone di tipo gastrico diffusamente infiltrati o hanno i caratteri del tumore a piccole cellule scarsamente differenziato. Gli adenocarcinomi da EB insorgono oltre i 40 anni (media 50-60). Pi frequente nei maschi bianchi. I pazienti ricorrono al medico per disfagia, calo ponderale, ematemesi, dolore toracico. La prognosi infausta, a meno che la resezione sia avvenuta in fase molto precoce (invasione della sola mucosa). La regressione o lablazione dellEB non annulla il rischio di adenocarcinoma.

STOMACO

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Anomalie congenite, gastrite, malattia ulcerativa peptica, tumori

ANATOMIA E FISIOLOGIA GASTRICA Lo stomaco ha origine dalla porzione distale dellintestino primitivo anteriore. un organo sacciforme con una capienza di 1200-1500 mL che pu dilatarsi fino a contenere 3000 mL. La concavit destra interna detta piccola curvatura, mentre la convessit sinistra esterna detta grande curvatura. Un angolo lungo la piccola curvatura, detto angulus segna il punto in cui lo stomaco si restringe prima di connettersi al duodeno. Lo stomaco ricoperto dal peritoneo; unampia piega peritoneale, il grande omento, si estende dalla grande curvatura al colon trasverso. Il piccolo omento si compone del legamento epato-gastrico ed epato-duodenale. Lo stomaco suddiviso in 5 regioni anatomiche: - il cardias la porzione stretta e conica immediatamente a valle della giunzione gastroesofagea; - il fondo la parte prossimale cupoliforme supero laterale rispetto alla giunzione (la bolla gastrica radiologica); - il corpo giunge fino allangulus; - la porzione a valle dellangulus lantro, separato dal duodeno dalla muscolatura dello - sfintere pilorico.

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La parete costituita da una mucosa, sottomucosa, muscolare propria e da una sierosa. La superficie interna mostra pliche grossolane. La trama della mucosa costellata da foveole gastriche in cui sboccano le ghiandole della mucosa. Lintera superficie mucosa dello stomaco si rinnova ogni 2-6 giorni. Le ghiandole gastriche sono diverse in funzione della regione anatomica: - GHIANDOLE CARDIALI (solo cellule mucosecernenti); - GHIANDOLE OSSINTICHE (fondo e corpo e contengono cellule parietali, principali ed endocrine); - GHIANDOLE ANTRALI O PILORICHE (contengono cellule mucosecernenti ed endocrine). Contengono i seguenti tipi cellulari: - Le cellule mucose secernono muco e pepsinogeno II; - Le cellule mucose del colletto (corpo e fondo) secernono muco e pepsinogeno I/II; - Le cellule parietali sono intensamente eosinofile (mitocondri) e hanno vescicole a ridosso del sistema canalicolare che contengono H/K-ATP-asi che pompa idrogeno nel lume in scambio con ioni K+. Le cellule parietali producono anche fattore intrinseco, che lega la vit. B12 nel duodeno. Sono cellule chiare. - Le cellule principali sono responsabili della secrezione di enzimi proteolitici (pepsinogeno I/II) e sono riconoscibili per il loro citoplasma basofilo. Sono cellule scure. - Le cellule endocrine, il cui citoplasma contiene piccoli granuli intensamente eosinofili nella zona basale della cellula; la maggior parte delle cellule endocrine dellantro producono gastrina (cellule G); nel corpo producono istamina, che si lega ai recettori H2 sulle cellule parietali per aumentare la produzione acida (cellule ECL). Cellule D (somatostatina). Cellule X (endotelina). La secrezione dellacido cloridrico organizzata in tre fasi: 1. fase cefalica: stimolata da vista, gusto, olfatto, deglutizione del cibo; mediata dallattivit vagale; 2. fase gastrica: implica stimolazione dei tensocettori parietali; mediata da impulsi vagali, coinvolge anche il rilascio di gastrina dalle cellule G antrali; 3. fase intestinale: inizia quando il pasto proteico giunge nel tenue prossimale; coinvolge molti polipeptidi oltre alla gastrina. Tutti i segnali convergono sulle cellule parietali per attivare la pompa protonica: - acetilcolina: stimola le cellule parietali attraverso recettori muscarinici M3; - gastrina: attiva un recettore gastrico producendo un aumento del calcio citosolico; - istamina: si lega ai recettori H2. Protezione della mucosa La concentrazione endoluminale di ioni H+ 3 milioni di volte maggiore di quella del sangue e dei tessuti. La barriera mucosa protegge la mucosa gastrica dallautodigestione ed costituita da: - secrezione di muco; - secrezione di bicarbonato; - barriera epiteliale ad elevato turnover; - vascolarizzazione della mucosa; - sintesi di prostaglandine: la produzione di prostaglandidne influisce su molte componenti della barriera difensiva mucosale; favoriscono la produzione di muco e bicarbonati e inibiscono la secrezione acida delle cellule parietali; la PGE e la PGI migliorano il flusso ematico, vasodilatando. Quando la barriera mucosa lesa, la barriera anatomica costituita dalla muscularis mucosae limita i danni. Le cellule endocrine della mucosa producono anche ormoni che regolano la crescita: la ghrelina un ormone della crescita di recente identificazione coinvolto anche nella regolazione dellappetito; STENOSI PILORICA La stenosi pilorica ipertrofica congenita una patologia neonatale che colpisce maggiormente i maschi e si riscontra in 1/300-900 nati vivi. Esiste una familiarit multifattoriale; pu verificarsi associata alla sindrome

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di Turner, alla trisomia 18 e allatresia esofagea. La peristalsi visibile ed presente una massa palpabile solida in regione pilorica. La tonaca muscolare ipertrofica/iperplastica. La resezione chirurgica risolutiva. La stenosi acquisita degli adulti una complicanza della gastrite antrale o dellulcera peptica; le cause pi infauste sono i carcinomi della regione pilorica, i linfomi e i carcinomi del pancreas. GASTRITE Definita come linfiammazione della mucosa istologicamente documentata; linfiammazione pu essere prevalentemente acuta, con infiltrazione di neutrofili, o cronica, con predominanza di linfociti/plasmacellule e associata ad atrofia e metaplasia intestinale. La presenza di sintomi dispeptici non sufficiente per definire una gastrite.
GASTRITI/GASTROPATIE INFETTIVE NON INFETTIVE

H. PYLORI H. HEILMANII TREPONEMA PALLIDUM CANDIDA MICOBATTERI CMV HERPESVIRUS HISTOPLASMA GIARDIA LAMBLIA STRONGILOIDES

AUTOIMMUNE DA FANS REFLUSSO BILIARE M DI CROHN CITOSTATICI RADIAZIONI CORPI ESTRANEI ENTEROPATIA DA GLUTINE MALATTIE VASCOLARI

GASTRITE ACUTA
Processo infiammatorio acuto della mucosa, spesso di natura transitoria. Linfiammazione pu essere accompagnata da emorragia intramucosa e sfaldamento della mucosa superficiale (erosione mucosa). Frequentemente associata a: - USO DI FANS; - ALCOL; - TABAGISMO; - TRATTAMENTO CON CITOSTATICI; - UREMIA; - INFEZIONI SISTEMICHE; - STRESS INTENSO; - ISCHEMIA, SHOCK; - USO DI ACIDI/ALCALI A SCOPO SUICIDA; - ESPOSIZIONE A RADIAZIONI IONIZZANTI; - TRAUMA MECCANICO; - GASTRECTOMIA DISTALE. I meccanismi alla base dellinfiammazione sono: - aumento secrezione acida e riduzione del tampone bicarbonato; - riduzione del flusso ematico; - distruzione dello strato aderente di muco; - danno epiteliale diretto; il danno ischemico peggiora gli effetti della retrodiffusione degli ioni idrogeno; il rigurgito di acidi biliari e lisolecitine e la sintesi inadeguata di prostaglandine possono avere un ruolo nel danno alla mucosa. Una notevole percentuale di pazienti ha una gastrite idiopatica non associata a fattori scatenanti noti.

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Nelle forme lievi la lamina propria presenta solo edema moderato e lieve congestione vascolare; la superficie epiteliale intatta e si osservano neutrofili sparsi tra le cellule epiteliali superficiali; la presenza di neutrofili al di sopra della membrana basale denota la presenza di uninfiammazione acuta; in caso di danno pi grave si sviluppano erosioni ed emorragie; il termine erosione descrive la perdita di epitelio di superficie con una risultante soluzione di continuo che non va oltre la muscularis mucosae. La presenza contemporanea di erosioni ed emorragie definita gastrite acuta erosivo-emorragica; il processo comunque superficiale e raramente interessa lintero spessore della mucosa. La gastrite acuta pu essere asintomatica, causare dolore epigastrico, nausea, vomito, emorragia franca (ematemesi o melena). Fino al 25% dei pts che assumono ASA quotidianamente sviluppa una gastrite acuta.

GASTRITE CRONICA
Alterazioni infiammatorie croniche della mucosa che conducono ad atrofia della mucosa e a metaplasia intestinale generalmente in assenza di erosioni. Pu assumere i caratteri della displasia e costituire la base di sviluppo di carcinomi. Le principali associazioni eziologiche: - infezione cronica da H. pylori - patologie immunologiche (gastrite autoimmune); - alcol, fumo; - postumi di interventi chirurgici; - patologie della motilit e meccaniche (occlusioni, bezoari, atonia gastrica); - radiazioni; - malattie granulomatose (m di Crohn); - amiloidosi; - GVHD; - Uremia. HELICOBACTER PYLORI Il nesso con la gastrite cronica stato scoperto nel 1983; il batterio era denominato Campylobacter pyloridis; lefficacia degli antibiotici ha rivoluzionato la gestione della gastrite cronica e dellulcera peptica, attualmente considerate alla stregua di una malattia infettiva. Hp presente nel 90% dei pts con gastrite cronica antrale; linfezione sembra sia contratta nellinfanzia e persista per decenni; le vie oro-orale e oro-fecale sembrano le pi probabili per il contagio. Le persone infette hanno un rischio aumentato di sviluppare ulcera peptica, cancro gastrico e linfoma gastrico della zona marginale. Hp un bastoncino ricurvo gram- non sporigeno di 3,5 x 0,5 micron. Ladattamento allambiente gastrico gli permesso da: - motilit - elaborazione di ureasi; - espressione di adesine (BabA) che aumenta il legame alle cellule che presentano lantigene di gruppo 0 (cfr. perch allora il cancro pi frequente nel gruppo A?); - espressione di tossine batteriche (CagA e VacA). Attraverso la tossina GHE (cfr.) interferisce con i processi di fosforilazione delle proteine che presiedono alla trasduzione del segnale intracellulare; produce lesioni citotossiche che ledono le giunzioni intercellulari e riducono notevolmente la funzione di barriera dellepitelio; la retrodiffusione idrogenionica determina cos un ulteriore danno diretto. Il batterio evoca inoltre vari tipi di risposta infiammatoria: - Th1 (IL1, IL12) che attiva la produzione di citochine citotossiche e richiama macrofagi (IFN-gamma e TNF-alfa); - Th2, con la produzione di citochine inibitorie (IL10) e stimolo alla produzione di anticorpi. Lattivit dei macrofagi e delle cellule dendritiche amplifica la flogosi; le IgG fissano il complemento e determinano un danno con richiamo di neutrofili. La flogosi coinvolge quindi neutrofili, macrofagi, eosinofili.

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IL6 e IL8 sono in grado di attivare i neutrofili e quindi condizionano lattivit della gastrite (che definita appunto dalla presenza di neutrofili). Nella gastrite attiva c anche un aumento di neutrofili periferici ed aumento di rischio di ulcera e cancro: importante definire se la gastrite attiva o meno. Nelle gastriti non atrofiche, il processo coinvolge solo gli strati superficiali con risposta delle ghiandole acido peptiche; nella gastrite atrofica tutta la mucosa colpita, ghiandole comprese. Quando presente atrofia, spesso si associa metaplasia intestinale, con aumento del rischio di carcinoma; i linfociti distruggono le cellule parietali e inducono una proliferazione compensatoria che coinvolge per solo le cellule mucose (non le cellule parietali o principali). Il principale autoantigene nella gastrite cronica atrofica da Hp la pompa protonica. Anticorpi contro questa proteina si trovano nel 25% dei pts con Hp e nel 100% dei pts con gastrite autoimmune. - Pts con Hp e auto-Ab (anti-ATP-asi e anti-canalicolari) il 60% ha atrofia; - Pts con Hp senza auto-Ab solo il 13% ha atrofia. Il batterio causa gastrite sia stimolando la produzione di citochine proinfiammatorie sia danneggiando direttamente le cellule epiteliali. La gastrite pu presentarsi in due modi: - GASTRITE A PREDOMINANZA ANTRALE: elevata produzione di acido ed alto rischio di esitare in ulcera duodenale; - PANGASTRITE: seguita da atrofia multifocale (gastrite atrofica multifocale) con secrezione acida ridotta e maggior rischio di sviluppare un adenocarcinoma. LIL1-beta un efficace inibitore dellacidit gastrica; i pazienti che ne producono in grande quantit in risposta allinfezione da Hp tendono a sviluppare una pangastrite, mentre i pazienti che ne producono meno tendono a sviluppare una gastrite antrale. Per la diagnosi: - urea breath test; - test sierologici (sensibili ma non specifici e non adatti per indicare una gastrite, ma solo un contatto con il batterio); - identificazione Hp nelle biopsie gastriche. I pazienti spesso migliorano in seguito a terapia antibiotica e con inibitori della pompa protonica. Oltre allHp anche Helicobacter heilmannii (cani, gatti, primati) che causa gastriti lievi.
ASSOCIAZIONE GASTRITE CRONICA E MALATTIE GASTRICHE

STOMACO NORMALE;

il rischio di ulcera e carcinoma a 10 anni inferiore all1%; GASTRITE DELLANTRO O PANGASTRITE NON ATROFICA; il rischio a 10 anni di sviluppare unulcera del 1030%; il rischio di carcinoma aumenta solo lievemente; GASTRITE ANTRALE O PANGASTRITE CON ATROFIA DELLANTRO; alto rischio di ulcera gastrica e di carcinoma (soprattutto antrale); ridotto il rischio di ulcera duodenale. PANGASTRITE CON ATROFIA DEL CORPO; ipocloridria spiccata; rischio minimo di ulcera duodenale, medio rischio di ulcera gastrica prossimale, alto rischio di carcinoma (atrofia, metaplasia). GASTRITE DEL CORPO CON SEVERA ATROFIA; alto rischio di anemia perniciosa; rischio mediamente elevato di cancro e carcinoide (proliferazione a basso grado di malignit di cellule producenti istamina che sono poste in un circuito di feedback con lacidit gastrica: se lacidit si riduce, la gastrina aumenta e stimola le cellule ECL alla produzione di istamina; le ECL possono andare incontro a neoplasia da iperstimolazione cronica. Il rischio di ulcera, sia gastrica che duodenale, praticamente nullo (niente acido, niente ulcera).

GASTRITE AUTOIMMUNE Copre meno del 10% dei casi di gastrite cronica. Dovuta alla presenza di auto-Ab diretti contro componenti delle cellule parietali delle ghiandole gastriche, inclusi anticorpi contro la pompa protonica, il recettore per la gastrina e il fattore intrinseco. Nei casi pi gravi si perde anche la produzione di fattore intrinseco, con manifestazioni cliniche di anemia perniciosa. Il rischio di sviluppare carcinomi gastrici e carcinoidi significativamente aumentato. La gastrite cronica pu interessare diverse zone dello stomaco. La gastrite autoimmune caratterizzata da lesioni diffuse del corpo-fondo, con interessamento antrale minore o assente (le cellule parietali sono il

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bersaglio). Le gastriti da agenti ambientali (Hp) tendono ad interessare la mucosa antrale da sola o unitamente a quella del corpo-fondo (pangastrite). Le alterazioni istologiche sono simili indipendentemente dalla sede e causa: infiltrato infiammatorio con linfociti e plasmacellule nella lamina propria; linfiammazione attiva comporta la presenza di neutrofili nello spessore epiteliale. Spesso di osservano aggregati linfoidi intramucosi, talora con centro germinativo; altri aspetti caratteristici: - alterazioni rigenerative; proliferazione epiteliale in risposta al danno subito; le mitosi nel colletto delle ghiandole gastriche sono aumentate; le cellule epiteliali della superficie mucosa e delle ghiandole hanno nuclei grandi e ipercromatici e un maggior rapporto nucleare; - metaplasia; la mucosa antrale, del corpo e fundica pu essere sostituita parzialmente da cellule metaplastiche intestinali, cilindriche assorbenti o caliciformi; - atrofia; in seguito al depauperamento delle strutture ghiandolari; spesso associata a gastrite autoimmune e a pangastrite da Hp; nella gastrite autoimmune atrofica e in quella trattata con IPP compare iperplasia delle cellule G che producono gastrina in risposa allipocloridria; - displasia; il perdurare della gastrite porta ad alterazioni citologiche (forma, dimensione, orientamento) e nucleari. Pu diventare cos grave da costituire un carcinoma in situ. Hp si localizza nello strato superficiale di muco e tra i microvilli delle cellule epiteliali. Possono anche tappezzare la superficie luminale delle cellule epiteliali. Hp assente nelle aree di metaplasia intestinale, ma pu colonizzare le aree di metaplasia pilorica nel duodeno infiammato e la mucosa di tipo gastrico dellEB. La gastrite cronica paucisintomatica. Nausea, vomito, disturbi epigastrici. Ipocloridria se danni alle cellule parietali e atrofia corpo-fundica. Il 10% dei pazienti con anticorpi anti cellule parietali sviluppa anemia perniciosa conclamata; la maggior parte dei pazienti con ulcera peptica duodenale o gastrica ha uninfezione da Hp. Il rischio a lungo termine di cancro gastrico per i pazienti con gastrite autoimmune del 2-4%, assai pi elevato di quello della popolazione normale.

FORME PARTICOLARI DI GASTRITE


La gastrite eosinofila una patologia idiopatica caratterizzata da intenso infiltrato eosinofilo della mucosa, della parete muscolare o di tutti gli strati della parete gastrica; di solito a localizzazione antrale o pilorica; interessa tipicamente le donne di mezza et con dolore addominale. Spesso associata ad eosinofilia periferica. La gastroenteropatia allergica una patologia pediatrica che pu produrre diarrea, vomito e deficit della crescita. La gastrite linfocitaria una patologia in cui un fitto infiltrato linfocitario pervade lo strato epiteliale della superficie mucosa e delle foveole gastriche e la lamina propria; i linfociti intraepiteliali sono esclusivamente T, spt CD8+. Provoca sintomi generici, dolore, nausea, vomito. Il 45-60% associato a m celiaca. La gastrite granulomatosa con granulomi epitelioidi intramucosi si associa a m di Crohn, sarcoidosi, infezioni, tubercolosi, histoplasmosi, vasculite sistemica o reazione da corpo estraneo. Necessario escludere queste patologie. La condizione idiopatica relativamente benigna, associata ad irrigidimento e restringimento dellantro. GVHD produce un lieve infiltrato linfocitario nella lamina propria ed apoptosi delle cellule epiteliali ghiandolari (specie mucose del colletto). La gastropatia reattiva comprende un gruppo di patologie che possono presentarsi istologicamente con: - iperplasia foveolare con perdita di mucina; - edema e iperemia della mucosa; - presenza di fibre muscolari lisce nella lamina propria tra le ghiandole. Tipica lassenza di infiammazione attiva (granulocitaria neutrofila). Esiste un nesso causale con il danno chimico da inibizione della COX o da reflusso biliare e con traumi mucosi da prolasso (ectasia vascolare dellantro gastrico). ULCERA PEPTICA

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Unulcera una soluzione di continuo della mucosa che, attraversando la muscularis mucosae, si approfonda fino alla sottomucosa ed oltre. Nelle erosioni il danno invece contenuto nella mucosa e la muscularis mucosae integra. Lulcera peptica una lesione che pu interessare qualunque zona del tubo digerente esposta allaggressione del succo clorido-peptico; unaffezione cronica/recidivante; una lesione solitaria di diametro inferiore a 4 cm localizzata in ordine decrescente di frequenza in: - DUODENO (prima porzione del bulbo, ove lacidit non ancora neutralizzata); - STOMACO (spt antro); - GIUNZIONE GASTROESOFAGEA nel contesto di una MRGE; - a livello di una GASTRODIGIUNOSTOMIA; - duodeno, stomaco, digiuno in pts con sindrome di ZOLLINGER-ELLISON; - DIVERTICOLO DI MECKEL contenente mucosa gastrica ectopica e nelle sue vicinanze.

Cause di ulcerazione e meccanismi di difesa contro lulcerazione peptica. Schema di unulcera peptica non perforata che mostro lo strato di necrosi (N), infiammazione (I), tessuto di granulazione (G), cicatrizzazione (S), andando dalla superficie luminale alla parete muscolare.

La probabilit a vita di sviluppare unulcera peptica del 10% per i maschi e 4% per le femmine. una lesione recidivante che si manifesta spesso senza evidenza di fattori scatenanti. Dopo settimane / mesi di fase attiva pu guarire con/senza terapia. La tendenza allo sviluppo di nuove ulcere rimane. Lulcera peptica il prodotto di uno squilibrio tra le difese della mucosa gastroduodenale e degli agenti lesivi, con particolare riguardo allacido cloridrico e alla pepsina. Liperacidit non per un fattore necessario (minoranza di pazienti con ulcera duodenale; rara nellulcera gastrica). Ruolo di H pylori Hp induce unintensa risposta infiammatoria e immunitaria, citochine proinfiammatorie (IL1, IL6, TNF, IL8). Necrosi e prodotti del genoma batterico sono coinvolti nel danno delle cellule epiteliali e nellinduzione dellinfiammazione. Hp secerne ureasi che scinde lurea e forma composti tossici come il cloruro di ammonio e monocloramina. Il microrganismo elabora una fosfolipasi che lede le cellule epiteliali superficiali; le proteasi lisano i complessi glicoproteici del muco gastrico, aumentando la permeabilit della superficie gastrica. Hp aumenta la secrezione acida e compromette la produzione di bicarbonato duodenale (metaplasia gastrica nella prima porzione del duodeno). Molti prodotti proteici di Hp sono immunogeni; un fattore

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batterico di attivazione delle piastrine determina trombosi dei capillari superficiali. Un lipopolisaccaride e altri antigeni attirano le cellule infiammatorie verso la mucosa; il danno sembra permettere la diffusione di nutrienti attraverso la superficie, nutrendo cos il batterio. Oltre l80% dei pts con ulcera duodenale infettato da ceppi CagA+. Il CagA regola la produzione della tossina VacA. La tossina VacA ha un effetto vacuolante ed un trasportatore passivo di urea che aumenta la permeabilit epiteliale allurea. Nel mondo solo il 10-20% dei soggetti infettati da Hp sviluppa unulcera peptica. Altri agenti causali Luso cronico di FANS sopprime la sintesi mucosa di prostaglandine; a ci lacido acetilsalicilico somma unazione irritante diretta. Il ruolo dellipercloridria noto, come attestano i casi di s di Zollinger-Ellison. Il fumo di sigaretta compromette il flusso ematico e i meccanismi di riparazione della mucosa. Un uso prolungato di corticosteroidi ad alte dosi induce ulcere. Anche lo svuotamento gastrico troppo rapido pu essere alla base dellulcera duodenale. I fattori genetici non sembrano avere un ruolo importante. Almeno il 98% delle ulcere peptiche localizzato nello stomaco o nella prima porzione del duodeno, con un rapporto di circa 1:4. La parete anteriore del duodeno pi colpita e nello stomaco preferenzialmente coinvolta la piccola curvatura. Le ulcere croniche hanno un aspetto macroscopico costante e diagnostico; le lesioni piccole (<0,3 cm) generalmente non sono ulcere, ma erosioni. La classica ulcera peptica una soluzione di continuo rotonda od ovalare, netta, a stampo, con pareti relativamente lineari. Il bordo in genere sullo stesso piano della mucosa circostante; un bordo ispessito frequente nelle ulcere maligne. La profondit delle ulcere peptiche varia fino al coinvolgimento della muscolare propria. Il fondo dellulcera liscio e deterso, perch gli essudati vengono subito digeriti; si pu avere cicatrizzazione a tutto spessore; il raggrinzimento della mucosa circostante crea un immagine raggiata attorno al cratere. Allistologia si pu avere da necrosi attiva ad infiammazione cronica alla guarigione. Nella fase attiva e necrotizzante si identificano 4 zone: 1. un sottile strato fibrinoide superficiale non visibile a occhio nudo; riveste il fondo e i margini dellulcera; 2. al di sotto presente un infiltrato infiammatorio aspecifico con predominanza di neutrofili; 3. pi in profondit presente tessuto di granulazione con leucociti mononucleati; 4. tessuto fibroso cicatriziale. Nei pazienti con gastrite quasi sempre presente Hp. La gastrite permane anche dopo la guarigione dellulcera; leventuale recidiva non correlata alla progressione della gastrite. Lulcera causa: - crampi epigastrici; - dolori urenti; - dolore cupo viscerale; - nausea; - vomito; - eruttazioni; - calo ponderale. Una minoranza esordisce con anemia sideropenica, emorragia franca o perforazione. Il dolore peggiora durante la notte e di giorno insorge 1-3 ore dopo i pasti. Il dolore alleviato dagli alcali e dal cibo. Se lulcera perforante, il dolore si pu irradiare al dorso, allipocondrio sinistro, al torace. Ulcere gastroduodenali non trattate impiegano 15 anni in media per guarire. Nelle ulcere duodenali non si verifica trasformazione maligna. Essa un evento eccezionale nelle ulcere gastriche: in tali casi va esclusa leventualit che lulcera fosse gi di per s manifestazione di un carcinoma gastrico ulcerato. Sia lulcera gastrica che duodenale possono andare incontro a emorragia, perforazione, penetrazione. La cancerizzazione rara nelle ulcere gastriche, mentre addirittura sembra che soggetti con ulcera duodenale abbiano un rischio minore di cancro gastrico (questo probabilmente legato al fatto che in tali soggetti le ghiandole gastriche sono tuttaltro che atrofiche). ULCERA GASTRICA ACUTA

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Lo sviluppo acuto di ulcere gastriche una complicanza ben nota di alcune terapie e di alcune condizioni patologiche gravi (ulcere da stress). Lentit varia da erosioni a soluzioni di continuo a carico dellintero spessore della mucosa. Terapia con FANS. Pts con shock, ustioni estese, sepsi, traumi gravi, in causo di traumi / chirurgia endocranica ulcere da stress. SI TRATTA DI LESIONI SOLO SUPERFICIALI Ulcere di Curling: lesioni del duodeno prossimale da gravi ustioni o traumi; Ulcere di Cushing: lesioni gastriche, duodenali, esofagee di pts con tumori endocranici, traumi cranici. Le ulcere indotte da FANS sono dovute alla ridotta produzione di PG, da inibizione della cicloossigenasi. Quando associate a traumi cranici, probabilmente sono dovute a stimolazione diretta dei nuclei parasimpatici vagali ad opera dellipertensione endocranica, con conseguente ipercloridria. Le ulcere acute da stress sono piccole circolari di norma inferiore al cm. Il fondo marrone scuro per la presenza di sangue digerito dagli acidi. A differenza dellulcera peptica cronica, le ulcere da stress possono insorgere ovunque nello stomaco, non inducono alterazione del disegno plicale della mucosa circostante e hanno margini e fondo di consistenza non aumentata. Sono lesioni nette circondate da mucosa normale; in funzione della durata possono essere presenti soffusioni emorragiche nella mucosa e reazioni flogistiche; non si osservano mai la cicatrizzazione e lispessimento dei vasi ematici tipici delle ulcere croniche. Il tempo necessario per la restitutio ad integrum varia da giorni a settimane. Lefficacia della terapia per le patologie sottostanti rappresenta lunico intervento terapeutico valido. GASTROPATIA IPERTROFICA Si tratta di unentit che abbraccia un gruppo di malattie rare; il comune denominatore il gigantismo cerebriforme delle pliche della mucosa gastrica. Lingrossamento dovuto ad iperplasia delle cellule epiteliali mucose, senza evidenza di infiammazione. Si distinguono 3 varianti: 1. malattia di Menetrire: liperplasia delle cellule della mucosa si accompagna ad atrofia ghiandolare; 2. gastropatia ipertrofica ipersecretoria: associata ad iperplasia delle cellule parietali e principali allinterno delle ghiandole gastriche; 3. iperplasia ghiandolare gastrica da ipersecrezione di gastrina: nel contesto di un gastrinoma o sindrome di Zollinger-Ellison. Queste condizioni possono simulare carcinomi infiltranti o linfomi, sia endoscopicamente che radiologicamente; inoltre laumento enorme di cloridria nelle condizioni 2 e 3 determina insorgenza frequente di ulcera peptica. La 1 si riscontra tre volte pi frequentemente nei maschi, dalla 4^ alla 6^ decade. Eziologia sconosciuta, con ruolo delliperespressione di fattori di crescita epiteliali. Interessa soprattutto il corpo-fondo. In alcuni pazienti si pu avere una perdita di proteine nelle secrezioni gastriche (ipoalbuminemia ed edema periferico gastroenteropatia proteinodisperdente).

VARICI GASTRICHE Meno frequenti delle varici esofagee in corso di ipertensione portale (una serie di alterazioni nota come gastropatia ipertensiva frequente in pazienti cirrotici; cfr. gastroenterologia). La maggior parte delle varici gastriche si trova entro 2-3 cm dalla giunzione esofago-gastrica ed origina dalle vene della sottomucosa che decorrono longitudinalmente in quella sede. Appaiono spesso come ammassi rilevati nodulari e tortuosi della mucosa cardiale e fundica. Pu essere difficile distinguerle dalle pliche ipertrofiche o dai tumori maligni. Associazione quasi costante a varici esofagee. La biopsia, non necessaria, potenzialmente disastrosa. TUMORI BENIGNI

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Il termine polipo definisce qualunque nodulo o massa che sporga al di sopra della superficie circostante. Luso del termine limitato alle lesioni che originano dalla mucosa che si suddividono in: - neoplastici - non neoplastici. I polipi gastrici sono rari. Possono causare dispepsia o anemia su base emorragica. La grande maggioranza di polipi gastrici non neoplastica. Questi sono composti da una commistione di epitelio superficiale, ghiandole dilatate, lamina propria contenente cellule infiammatorie e muscolatura liscia. Sono lesioni piccole e sessili localizzate prevalentemente nellantro. Alcuni misurano molti cm. Nel 25% sono numerosi, talora anche pi di 20. Ladenoma gastrico costituisce il 10% delle lesioni polipoidi gastriche. Per definizione un adenoma contiene un epitelio displastico proliferante e ha quindi in s una potenziale malignit. Possono essere sessili o peduncolati, pi frequentemente nellantro. Altri tipi di polipi sono pi rari: - polipi a ghiandole fundiche; innocue dilatazioni cistiche delle ghiandole ossintiche; - polipi amartomatosi della sindrome di Peutz-Jaghers; - polipi giovanili; usualmente parte della poliposi giovanile. - Polipi fibroidi infiammatori (granulomi eosinofili). I polipi iperplastici si osservano in genere nel contesto di una gastrite cronica e sono privi di malignit intrinseca. Lincidenza degli adenomi aumenta con let (++ 7^ decade) e prevalgono nel sesso maschile. il substrato abituale degli adenomi gastrici una gastrite cronica con metaplasia intestinale. I polipi iperplastici, altrimenti innocui, possono occasionalmente ospitare epitelio adenomatoso.

METAPLASIA Le cellule epiteliali che compensano ad una perdita di sostanza (ulcera) proliferano in modo anomalo, acquisendo i caratteri delle cellule intestinali (caliciformi, assorbenti); si pu avere una metaplasia pi simile al piccolo intestino o pi simile al colon o mista. - tipo 1: completa; cellule caliciformi e cellule colonnari assorbenti; - tipo 2: incompleta; cellule caliciformi e cellule colonnari secernenti mucine; - tipo 3: incompleta; cellule caliciformi e cellule colonnari secernenti solfomucine; Il tipo 3 quello con rischio maggiore di neoplasia, soprattutto del la metaplasia coinvolge una superficie gastrica maggiore al 40%. CARCINOMA GASTRICO Il carcinoma il pi frequente tumore maligno dello stomaco. il secondo tumore nel mondo per frequenza; la sua incidenza tuttavia varia ampiamente con picchi in paesi come Giappone, Cile, Costarica. pi frequente nelle classi socioeconomiche pi basse e ha una predominanza nel sesso maschile con un rapporto pari a 2:1. La sopravvivenza non elevata, circa del 20% a 5 anni. Il carcinoma gastrico si localizza preferenzialmente al punto di passaggio tra mucosa antrale e del corpo (incisura). Esistono molte classificazioni del carcinoma gastrico (Laurn, OMS). Nel 1965 Laurn divise il carcinoma in due sottotipi: - intestinale: tumori voluminosi composti da strutture ghiandolari; - diffuso: crescita diffusa e infiltrante di cellule maligne poco differenziate. Il tipo intestinale predomina nelle regioni ad alto rischio e si sviluppa da lesioni precancerose, mentre il tipo diffuso non ha precursori identificabili. La classificazione OMS, 1977, classifica i tumori in base al solo aspetto istologico.

Classificazione istologica OMS dei tumori gastrici


TUMORI EPITELIALI

neoplasia intraepiteliale: adenoma adenocarcinoma

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LINFOMA

papillare tubulare mucinoso a cellule ad anello con castone indifferenziato adenosquamoso carcinoma a piccole cellule tumore carcinoide leiomioma schwannoma tumore a cellule granulose leiomiosarcoma tumore stromale gastrointestinale (GIST) sarcoma di Kaposi

TUMORI NON EPITELIALI

Fattori associati ad un aumento di incidenza di carcinoma gastrico


FATTORI AMBIENTALI

FATTORI

infezione da H. pylori dieta nitriti derivati da nitrati acqua e cibi conservati alimenti affumicati o salati vegetali conservati (peperoncino) carenza di frutta e verdure fresche basso livello socioeconomico fumo di sigaretta DELLOSPITE gastrite cronica ipocloridria metaplasia intestinale gastrectomia parziale adenomi gastrici nel 40% sono presenti focolai di carcinoma alla diagnosi il 30% adiacente a un carcinoma alla diagnosi esofago di Barrett aumento rischio di tumori della giunzione gastroesofagea rischio lievemente aumentato nei soggetti di gruppo sanguigno A familiarit per carcinoma gastrico sindrome non poliposica del carcinoma colorettale ereditario (HNPCC) sindrome familiare del carcinoma gastrico (mutazione e-caderina)

FATTORI GENETICI

Infezione da H. pylori Linfezione aumenta il rischio di carcinoma di 5-6 volte. La displasia della mucosa gastrica il punto terminale comune dellazione dei fattori patogenetici da cui ha origine il carcinoma gastrico di tipo intestinale. La dieta sembra un fattore di primaria importanza e alcune abitudini alimentari si associano ad un rischio elevato di carcinoma gastrico. Il consumo di cibi conservati, affumicati, salati, luso di acqua contaminata con nitrati e la carenza di frutta fresca e vegetali sono frequenti nelle aree a rischio elevato; al contrario lassunzione di vegetali a foglia larga, vitamina C, vitamina E e il beta-carotene inversamente correlato al cancro gastrico. Non esiste un nesso con il consumo di alcol o il fumo di sigaretta provato. Nemmeno luso di farmaci antiacidi sembra connesso con il rischio di cancro gastrico. La gastrite autoimmune aumenta anchessa il rischio, probabilmente a causa della metaplasia intestinale che comporta. I soggetti di gruppo sanguigno A hanno un rischio pi elevato probabilmente a causa del legame con lantigene B di Lewis o ad altri meccanismi. I neri hanno rischio pi elevato.

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Lulcera peptica, di per s, non incrementa il rischio di cancro gastrico, tuttavia i soggetti sottoposti a gastrectomia parziale hanno rischio elevato di sviluppare carcinoma del moncone residuo, a causa dellipocloridria, al reflusso biliare e alla gastrite cronica che compaiono dopo la gastrectomia. Anche la sindrome di Menetrire un fattore di rischio.
________________________ Modalit di crescita e infiltrazione del carcinoma gastrico. A: carcinoma gastrico precoce; B: carcinoma gastrico avanzato.

Spesso presenti mutazioni di p53 ed anomalie dellespressione delle-caderina. importante il riscontro di instabilit dei microsatelliti che comporta una buona prognosi grazie allutilizzo di farmaci specifici. La IMS dipende dal malfunzionamento di 6 geni che provvedono alla corretta duplicazione del DNA microsatellitare (cfr. patogenesi carcinoma colon retto). I principali geni sono hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2. Alcune sequenze di DNA microsatellitare si trovano in geni target come: - TGF-beta: importante fattore antiproliferativo; - BAX: promuove lapoptosi; - recettore IGF: il recettore degrada il fattore di crescita insulino-simile IGF e ne limita lazione. Linstabilit dei microsatelliti porta ad elevato rischio di stimolo proliferativo e carcinoma. Cancerogenesi gastrica: 2 vie

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gastrite da Hp iperplasia e atipie a livello del colletto ghiandolare mutazione e-caderina carcinoma early diffuso carcinoma avanzato diffuso; 2. gastrite da Hp atrofia metaplasia intestinale displasia carcinoma early intestinale / misto carcinoma avanzato intestinale / misto. Il 50-60% si localizza nel piloro/antro, il 25% nel cardias, il resto nel fondo-corpo. La piccola curvatura coinvolta nel 40% dei casi, mentre la grande solo nel 12%. La sede pi frequente pertanto la piccola curvatura nella regione antro-pilorica. I carcinomi sono classificati in base alla profondit dellinvasione, aspetto macroscopico, sottotipo istologico. La caratteristica con maggior impatto prognostico la profondit dellinvasione; le lesioni limitate alla mucosa e sottomucosa si definiscono carcinomi gastrici precoci (early gastric cancer) indipendentemente dalla presenza o meno di metastasi linfonodali. Un carcinoma avanzato una neoplasia che si estesa oltre la sottomucosa, fin nella parete muscolare ed oltre. Le tre modalit di crescita macroscopica sono: 1. esofitica; 2. piatta o depressa, senza unevidente massa tumorale; 3. escavata, con cratere superficiale/profondo. Raramente un carcinoma pu infiltrare unampia zona della parete o lintero stomaco, formando un otre rigido e ispessito detto linite plastica. La variante intestinale composta da ghiandole neoplastiche di tipo intestinale simili a quelle delladenocarcinoma del colon che infiltrano la parete gastrica con un fronte ampio coesivo, secondo una modalit definita espansiva. Le cellule neoplastiche mostrano vacuoli apicali di mucina, sostanza che pu abbondare anche nei lumi delle ghiandole tumorali. La variante diffusa composta da cellule mucose di tipo gastrico, che generalmente non formano ghiandole, infiltrando piuttosto la parete individualmente, sotto forma di cellule sparse con una modalit di tipo infiltrativo. Sembrano originare dallo spessore intermedio della mucosa e la metaplasia intestinale non ne un prerequisito. Laccumulo di mucina intracellulare espande le cellule e spinge i nuclei in periferia, conferendo alle stesse un aspetto ad anello con castone. Se queste cellule costituiscono pi del 50% della massa neoplastica, esso definito carcinoma a cellule ad anello con castone (OMS).

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Il carcinoma diffuso pu essere distinto in tipo secernente muco (prognosi molto negativa) e tipo desmoplastico (questo formato da stroma interposto in modo lineare tra le filiere di cellule neoplastiche; esiste una variante che incarcera le cellule neoplastiche anzich disporsi parallelamente ad esse; questo tipo ha prognosi migliore). Il sottotipo (variante) pu essere mucinoso/mucoide (prognosi positiva) o solido. In questo sottotipo le cellule hanno perso la capacit di formare ghiandole, ma sono coese e non diffuse. La prognosi dipende dalla quantit di linfociti TCD8+ presenti: la prognosi positiva se ci sono tanti linfociti; se sono pochi la prognosi pessima. I sottotipi sono fondamentali per stabilire una prognosi. I tumori infiltranti spesso innescano unintensa reazione desmoplastica parietale. La fibrosi provoca rigidit locale della parete. Tutti i carcinomi gastrici finiscono per infiltrare la parete e la sierosa viscerale, disseminandosi ai linfonodi regionali e oltre. Per ragioni ignote spesso il segno precoce dei carcinomi gastrici una metastasi nel linfonodo sentinella sovraclaveare di Virchow. Il tumore pu anche dare metastasi sottocutanee nodulari periombelicali: noduli di suor Mary Joseph. infine caratteristica linvasione del duodeno, pancreas, retroperitoneo. Alla morte sono frequenti la disseminazione peritoneale, le metastasi epatiche e polmonari. Una sede peculiare di metastasi sono le ovaie. Le metastasi ovariche di adenocarcinoma (gastrico, mammario, pancreatico e colecistico) hanno un aspetto cos caratteristico da essere definite tumore di Krukenberg. Esiste una correlazione tra le alterazioni al DNA da radicali liberi, linfezione da Hp, lattivit della gastrite e la metaplasia. I macrofagi e i neutrofili attivati possono danneggiare il DNA (mutazioni puntiformi G:CA:T). Studi epidemiologici indicano che latrofia faccia sparire il batterio. La conclusione che vi unassociazione tra Hp e carcinoma gastrico, maggiore se il pt sintomatico (20x). Considerato che linfezione si contrae in et infantile/giovanile, il tempo di latenza per lo sviluppo del carcinoma pu essere anche maggiore di 50 anni. Inoltre linfezione da Hp in realt sottostimata, perch dopo molti anni gli Ab anti-Hp tendono a sparire. Il carcinoma gastrico insidioso. Asintomatico fino alle fasi tardive: calo ponderale, dolore addominale, anoressia, vomito, alterazioni dellalvo, disfagia, anemia, emorragia, (disgusto per i cibi carnei). La prognosi clinica del cancro gastrico dipende in gran parte dalla profondit dellinfiltrazione e dalle metastasi. La resezione chirurgica con terapia adiuvante il trattamento di elezione. A 5 anni la sopravvivenza del carcinoma precoce del 90-95%. Per i carcinomi avanzati inferiore al 15%.

Classificazione prognostica del cancro gastrico


GRADO DI MALATTIA BASSO TIPO ISTOLOGICO

1. instabilit dei microsatelliti con intenso infiltrato linfoide; 2. muconodulare 3. tubulare ben differenziato 1. 2. 3. 4. diffuso desmoplastico ghiandolare moderatamente / scarsamente differenziato diffuso ad anello con castone mucinoso infiltrante (prognosi negativa)

MEDIO

ALTO

1. anaplastico

Nellambito di ciascun grado le forme pi differenziate hanno prognosi migliore e un altro parametro importante linvasione dei vasi venosi, linfatici e degli spazi perineurali. Linvasione linfonodale molto importante: i linfonodi principali sono: catena della grande curvatura; catena della piccola curvatura; pancreaticolienali;

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lienali; linfonodi pilorici inferiori / superiori; linfonodi del tripode celiaco. La valutazione linfonodale implica lo studio di almeno una ventina di linfonodi.

Classificazione TNM
T1M T1SM T1
TUMORI INTRAMUCOSI , SOTTOMUCOSA ,

ottima prognosi indipendentemente dal tipo istologico 90% a 5 anni

early gastric cancer (diviso in PENETRANTE A e PENETRANTE B) PENETRANTE B: invade la sottomucosa ma non altera la muscularis mucosae ottima prognosi PENETRANTE A: distrugge la muscularis mucosae; un tumore polipoide prognosi peggiore; > % di invasione linfonodale T2 invadono la parete ma non arrivano alla sierosa (T2a se arriva alla sierosa ma non la supera) T3 invasione della sierosa (prognosi negativa) N0 N1 N2 N3 no linfonodi interessati < 6 linfonodi interessati 7-14 linfonodi interessati > 15 linfonodi interessati

Classificazione endoscopica
TIPO 1: TIPO 2: TIPO 3: / PROTRUDENTE (2a = leggermente rilevato; 2b = piatto; 2c = leggermente incavato) ESCAVATO / ULCERATO
POLIPOIDE PIATTO

LINFOMA GASTRICO Il 5% di tutte le neoplasie maligne dello stomaco. Quasi tutti i linfomi sono linfomi a cellule B del MALT (maltomi) che originano dalle cellule marginali degli aggregati follicolari situati in profondit (la mucosa integra). Raramente i linfociti penetrano nellepitelio: questa evenienza pu verificarsi, ma comunque molto raramente, con i linfociti TCD8+. Nel maltoma invece i linfociti B penetrano nellepitelio e lo aggrediscono. La maggior parte dei linfomi gastrici (> 80%) associata allinfezione da Hp e spesso queste neoplasie mostrano regressione con la terapia antibiotica. I tumori che non rispondono agli antibiotici contengono trisomia del cromosoma 3 o t(11;18). Questa unisce il gene AP2 con il gene MLT del cr 18; la proteina di fusione sembra inibire lapoptosi, ma il suo contributo allo sviluppo del linfoma non definito. Coinvolgono di norma la mucosa o la porzione superficiale della sottomucosa; nei linfomi MALT si trova un infiltrato linfocitario monomorfo nella lamina propria che circonda le ghiandole gastriche. Queste vanno incontro a distruzione (lesione linfoepiteliale). Usualmente non esprimono CD5, CD10 n CD23. TUMORI STROMALI GASTROINTESTINALI (GIST) Nello stomaco possono insorgere neoplasie mesenchimali. I GIST originano dalle cellule interstiziali di Cajal che controllano la peristalsi gastrointestinale. Questi sono reattivi per il c-kit nel 95% dei casi e per il CD34 nel 70%. Possono essere suddivisi su base morfologica nei tipi fusiforme ed epitelioide. Raramente GIST gastrici possono far parte di sindromi come la triade di Carney: GIST gastrico, paraganglioma, condroma polmonare; o la neurofibromatosi di tipo I. La superficie di taglio color ocra e non ha aspetto fascicolato (come i leiomiomi); la consistenza morbida o lievemente aumentata e spesso si associa emorragia. Pu risultare costituito da cellule fusate, da cellule

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epitelioidi o da un misto dei due tipi. La maggior parte ha una discreta cellularit. La maggior parte delle cellule esprime c-kit (CD117) dimostrabile allimmunoistochimica. Il c-kit e il PDGFRa hanno entrambi attivit tirosin-kinasica e attivano simili vie intracellulari. Le mutazioni di questi recettori portano alla loro attivazione costitutiva con conseguente innesco della cascata di eventi a valle che esita in uno stimolo alla proliferazione. STI571 (imatinib mesilato) viene utilizzato con successo.

INTESTINO TENUE E COLON


Anomalie congenite, enterocoliti, sindromi da malassorbimento, malattia infiammatoria idiopatica, malattie vascolari, malattia diverticolare,

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occlusione, tumori; appendice e peritoneo

ANATOMIA E FISIOLOGIA DELLINTESTINO Lintestino tenue, nelluomo adulto, lungo circa 6 m, il colon 1,5 m. I primi 25 cm di intestino tenue sono retroperitoneali e costituiscono il duodeno. Il digiuno segna lingresso del tenue nella cavit peritoneale, collocazione che il viscere mantiene fino al suo termine, a livello della valvola ileo-ciecale, ove lileo sbocca nel colon. Per digiuno si intende arbitrariamente il terzo prossimale della porzione intraperitoneale dellintestino tenue. Il colon suddiviso in cieco, ascendente, trasverso e discendente; il colon sigmoide inizia in corrispondenza del bordo del bacino e curva nella cavit peritoneale, divenendo retto a livello di S3. A met dei suoi 15 cm di lunghezza, il retto attraversa i pilastri dei muscoli perineali, divenendo extraperitoneale; la flessione del peritoneo crea un recesso detto cavo del Douglas. Vascolarizzazione Lapporto arterioso dalla porzione prossimale del digiuno alla flessura epatica del colon di pertinenza dellarteria mesenterica superiore; larteria mesenterica inferiore vascolarizza il resto del colon fino al retto. Ogni arteria si dirama progressivamente e sviluppa ricche anastomosi; numerose collaterali connettono il circolo mesenterico a quello celiaco. Le vie linfatiche ricalcano quelle ematiche. La porzione superiore del retto irrorata dalla branca emorroidaria superiore dellarteria mesenterica inferiore. La porzione inferiore dalle branche emorroidarie delle arterie iliaca interna e pudenda interna (rami aortici). Un letto capillare anastomotico connette questi due sistemi: costituisce quindi un collegamento venoso portosistemico. Il colon, nelle sue porzioni ascendente e discendente retroperitoneale. Mucosa Laspetto pi caratteristico del tenue il suo rivestimento mucoso disseminato da numerosi villi. Lasse del villo costituito da una propaggine di lamina propria con vasi ematici e linfatici; tra le basi dei villi vi sono le cripte di Lieberkuehn che contengono il comparto staminale epiteliale e si approfondano fino alla muscularis mucosae. Nei soggetti normali il rapporto tra laltezza dei villi e la profondit delle cripte circa di 4:1. Nella sottomucosa duodenale si trovano numerose ghiandole sottomucose: le ghiandole di Brunner. Queste secernono ioni bicarbonato, glicoproteine e pepsinogeno II e sono indistinguibili dalle ghiandole mucose del piloro. Lepitelio di superficie dei VILLI contiene 3 tipi di cellule: - cellule cilindriche assorbenti con superficie luminale microvillare (orletto a spazzola); - cellule caliciformi secernenti mucina; - cellule endocrine. Nelle CRIPTE: - cellule staminali; - cellule caliciformi;

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cellule endocrine; cellule di Paneth. Le cellule di Paneth anno granuli apicali eosinofili e contengono varie proteine antimicrobiche (defensine, lisozima). I villi della mucosa del tenue sono la sede della digestione terminale e dellassorbimento degli alimenti ad opera delle cellule cilindriche assorbenti. Le cripte secernono ioni, acqua, IgA e peptidi antimicrobici e sono la sede della proliferazione e del turnover cellulare epiteliale. Le cellule mucose producono un rivestimento di muco che protegge lepitelio di superficie e fornisce un microambiente ideale per lassorbimento delle sostanza nutritive (unstirred layer). Sulla superficie delle cellule epiteliali sono presenti recettori per la captazione di micromolecole (FI-B12 nellileo, ad esempio). Nel colon le cripte sono uniformemente distanziate e distribuite e parallele; il fondo delle cripte poggia sulla muscularis mucosae; ogni assenza di parallelismo tra le cripte ed ogni distacco dal normale appoggio sulla muscularis da considerare patologico. Uniforme distribuzione delle cellule caliciformi lungo le cripte, salvo che in superficie e sul fondo. Le cellule di Paneth sono limitate al cieco. presente un infiltrato di linfociti, plasmacellule, macrofagi e rari granulociti (spt eosinofili) pi cospicuo nel cieco. Follicoli linfoidi basali sono normali (dd con infilitrato infiammatorio nodulare). Emorragie stromali in assenza di altre lesioni ed ispessimento della muscularis mucosae sono di regola artefattuali. La funzione del colon quella di recuperare acqua ed elettroliti dal lume intestinale. La mucosa del colon non ha villi ed piatta, costellata da cripte tubulari rettilinee che si approfondano fino alla muscularis mucosae. La mucosa intestinale colonizzata da una flora batterica (E. coli, Proteus, Enterobacter, Serratia, Klebsiella). La proliferazione cellulare limitata alle cripte; nel tenue le cellule impiegano 96-144 ore per fuoriuscire dalle cripte, giungere allapice dei villi e sfaldarsi, con rinnovamento totale dellepitelio ogni 4-6 giorni. Il ricambio epiteliale del colon richiede 3-8 giorni. Uneterogenea popolazione di cellule endocrine sparsa fra le cellule dei villi e delle cripte formata da elementi che producono sostanze regolatorie per la motilit e lattivit secretoria del tubo digerente; i granuli sono rilasciati dalla superficie basolaterale, senza alcuna secrezione apicale. Il sistema immunitario intestinale deve equilibrare la tolleranza verso gli elementi nutritivi con la difesa ad agenti potenzialmente dannosi. Tutto il tenue e il colon sono disseminati di noduli di tessuto linfoide sia allinterno della mucosa, sia tra mucosa e sottomucosa. I noduli deformano lepitelio; nellileo formano strutture visibili a occhio nudo dette placche di Peyer. Lepitelio che li ricopre contiene cellule assorbenti e cellule M (membranose). Tramite un processo di transcitosi, le cellule M veicolano macromolecole antigeniche intatte dal lume alle cellule sottoepiteliali presentanti lantigene (macrofagi, cellule dendritiche). Linfociti T sono presenti nello spessore dellepitelio superficiale (linfociti intraepiteliali) e comprendono cellule CD8+; la lamina propria contiene cellule Th CD4+, cellule B attivate e plasmacellule. Le IgA vengono liberate direttamente nel lume intestinale, passando per transcitosi attraverso gli enterociti.

Funzione neuromuscolare La peristalsi del tenue mescola il chimo e massimizza il contatto dei nutrienti con la mucosa; essa regolata da un controllo neurale intrinseco (plessi mioenterico e sottomucoso) ed estrinseco (innervazione autonomica). Il plesso sottomucoso si dirama alla base della sottomucosa, mentre il plesso mioenterico si trova tra i due strati muscolari (circolare interno / longitudinale esterno) della muscolare propria. ATRESIA E STENOSI Locclusione intestinale congenita rara, ma molto grave; pu presentarsi a qualunque livello. Linteressamento duodenale il pi comune; seguono digiuno e ileo, mentre il colon non praticamente mai coinvolto. Locclusione pu essere completa (atresia) o incompleta (stenosi); le stenosi sono causate da un restringimento di un segmento o da un diaframma perforato. Lintussuscezione (invaginazione a telescopio di un segmento nellaltro), cos come accidenti vascolari intrauterini, sembrano verificarsi al completo sviluppo intrauterino intestinale. La mancata canalizzazione del diaframma cloacale porta allano imperforato (mancata perforazione del proctodeo). DIVERTICOLO DI MECKEL

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La mancata involuzione del dotto onfalomesenterico che connette il lume dellintestino al sacco vitellino (dotto vitellino), causa la persistenza di una formazione detta diverticolo di Meckel, che si inserisce sul versante antimesenterico dellintestino, in genere entro gli 85 cm a monte della valvola ileocecale. un diverticolo vero e il suo aspetto varia da una piccola tasca ad un lungo segmento intestinale a fondo cieco (fino a 6 cm). Possono essere rivestiti da normale mucosa intestinale, ma in circa met dei casi si riscontrano isole eterotopiche di mucosa gastrica e/o tessuto pancreatico. Interessano il 2% della popolazione generale e restano per lo pi asintomatici. Possono produrre enterorragia o quadri clinici simulanti unappendicite acuta in seguito ad ulcere peptiche del tenue limitrofo a mucosa gastrica ectopica. MEGACOLON AGANGLIARE CONGENITO (M DI HIRSCHPRUNG) La malattia di Hirschprung determinata dallagangliosi di un tratto di intestino. Lanomalo arresto della migrazione neurale o la morte prematura delle cellule gangliari in un punto a monte dellano, determinano insorgenza del megacolon congenito. Si forma un segmento intestinale privo del plesso di Meissner e di Auerbach la cui lunghezza dipende dallentit del blocco della migrazione. La perdita della coordinazione nervosa enterica porta ad occlusione funzionale e dilatazione prossimale al segmento colpito. Il segmento dilatato non sede di anomalie gangliari. La porzione a valle, di aspetto normale, deficitaria di gangli nervosi. Il 50% dei casi familiari e il 15% di quelli sporadici consegue a mutazioni del gene Ret, che compromettono lattivit chinasica del recettore da esso codificato. Assenza di cellule gangliari e di gangli nella tonaca muscolare propria e nella sottomucosa dei segmenti colpiti. Il retto sempre colpito, mentre variabile linteressamento del colon a monte. La maggior parte dei casi coinvolge solo retto e sigma (malattia a segmento corto); nel 20% il coinvolgimento a segmento lungo (raro linteressamento dellintero colon). Prossimalmente al segmento agangliare si riscontra dilatazione). Con il tempo la porzione innervata prossimale pu raggiungere anche i 15-20 cm di diametro (megacolon). La parete si assottiglia molto e pu rompersi, in genere nei pressi del cieco. Possono comparire infiammazione ed ulcere stercoracee. Si riscontra in 1/5000 nati vivi. M:F=4:1. Il 10% insorge in pts con sindrome di Down. Si manifesta generalmente subito dopo la nascita per mancata emissione del meconio, cui segue stipsi occlusiva. Due complicanze a rischio di vita: enterocolite e peritonite da perforazione colica. Il megacolon acquisito pu verificarsi a qualunque et e pu dipendere da: - m di Chagas; - occlusione organica (stenosi, neoplasie); - megacolon tossico (RCU, Crohn); - disturbi psicosomatici funzionali. DIARREA E DISSENTERIA Un adulto assume circa 2L di liquidi al giorno cui si aggiungono 1L di saliva, 2L di succhi gastrici, 1L di bile, 2L di succo pancreatico e 1L di secrezioni intestinali. Lintestino riceve giornalmente 9L di liquidi ed evacua meno di 200g di feci costituite per il 60-80% di acqua. La maggior parte dei pts percepisce come diarrea un aumento della massa fecale, della loro fluidit o della frequenza di evacuazione; in casi gravi si possono evacuare oltre 14 L di liquidi al giorno. La diarrea spesso associata a dolore, pressante impulso allevacuazione, fastidio perianale e incontinenza. Una diarrea dolorosa ed emorragica con scarso volume evacuato detta dissenteria.
DIARREA SECRETORIA

(secrezione isotonica di liquidi che persiste durante il digiuno)

INFETTIVA DIRETTA INFETTIVA MEDIATA DA ENTEROTOSSINE NEOPLASTICA ECCESSIVO USO DI LASSATIVI

DIARREA OSMOTICA

(eccessivo gradiente osmotico dei composti intraluminali; si attenua con il digiuno)

DEFICIT DI DISACCARIDASI

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TERAPIA CON LATTULOSIO DETERSIONE INTESTINALE PER PROCEDURE DIAGNOSTICHE ANTIACIDI MALASSORBIMENTO PRIMITIVO DI ACIDI BILIARI

MALATTIE ESSUDATIVE INFETTIVA

(la distruzione della mucosa con feci purulente e sanguinolente; persiste a digiuno)

INFIAMMAZIONE INTESTINALE IDIOPATICA TIFLITE (COLITE NEUTROPENICA)

MALASSORBIMENTO

(feci voluminose, grasse, con aumento dellosmolarit)

DEFICIT DELLA DIGESTIONE ENDOLUMINALE ANOMALIE PRIMITIVE DELLE CELLULE MUCOSE RIDUZIONE DELLA SUPERFICIE ASSORBENTE OSTRUZIONE LINFATICA INFETTIVA RIDOTTO TEMPO DI TRANSITO RIDOTTA MOTILIT

ALTERATA MOTILIT

ENTEROCOLITI INFETTIVE Le malattie intestinali ad eziologia batterica sono caratterizzate da diarrea e talvolta ulcerazioni e infiammazione del tenue e del colon. Le enterocoliti infettive sono un problema di proporzioni rilevanti nel mondo: la met di tutti i decessi prima dei 5 anni su scala mondiale dovuta a queste patologie. Le infezioni sono dovute principalmente a cibo e acqua contaminati. La diarrea infettiva acuta causata molto spesso da virus enterici, ma moltissimi patogeni possono provocare diarrea, in base allambiente, alla nutrizione, allo stato immunitario dellospite. Nel 40-50% dei casi lagente specifico non pu essere isolato. Gastroenteriti virali Si stima che quelle da rotavirus siano le pi frequenti al mondo con un milione di decessi allanno al mondo. A questo virus si deve il 25-65% delle diarree gravi dei neonati e dei bambini. Il rotavirus distrugge in modo selettivo gli enterociti maturi, senza infettare le cellule delle cripte. Anche alcuni sierotipi di adenovirus sono responsabili comunemente di diarrea nei bambini; provocano diarrea e vomito per 7-10 giorni. I calicivirus (classici tipo Sapporo / tipo Norwalk) sono responsabili di gastroenterite epidemica non batterica correlata al cibo in tutte le fasce det, con incubazione di 1-2 giorni e 12-60 ore di nausea, vomito, diarrea acquosa. Gli astrovirus colpiscono i bambini e sono ubiquitari. I coronavirus e i torovirus sono talvolta implicati. La mucosa del tenue mostra villi accorciati e infiltrazione linfocitaria della lamina propria; si possono evidenziare vacuolizzazione e perdita dei microvilli dellorletto a spazzola nelle cellule epiteliali di superficie con cripte ipertrofiche. Al me si possono visualizzare le particelle virali nellepitelio. Gastroenteriti batteriche Esistono numerosi meccanismi patogenetici: - ingestione di tossine preformate; - infezione da parte di organismi enterotossigeni; - infezione da parte di microrganismi enteroinvasivi. Le propriet principali dei batteri patogeni sono: - la capacit di aderire alle cellule epiteliali della mucosa e di replicarsi; - la capacit di elaborare enterotossine; - linvasivit tissutale. Lo spettro morfologico delle enteriti batteriche ampio. Diarree devastanti, perfino mortali possono verificarsi in assenza di lesioni significative, come nel caso del colera. Generalmente sono presenti lesioni istologiche anche molto caratteristiche, come nel caso delle coliti pseudomembranose da C. difficile. La maggior parte delle infezioni batteriche produce un quadro morfologicamente aspecifico, costituito da lesioni non caratteristiche dellepitelio superficiale, diminuzione della maturazione delle cellule epiteliali e aumento della loro attivit mitotica, iperemia ed edema della lamina propria e un variabile infiltrato granulocitario neutrofilo nellepitelio e nella lamina propria.

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SHIGELLA: colpisce soprattutto il colon distale, con iperemia, edema e ingrandimento dei noduli linfoidi; entro 24 ore linfiammazione acuta con erosione provoca la formazione di un essudato purulento, dapprima a chiazze separate, poi confluente e compaiono ulcerazioni irregolari; SALMONELLA: colpisce ileo e colon con congestione vascolare e infiltrato mononucleato; linteressamento delle placche di Peyer provoca rigonfiamento, congestione, ulcere lineari; nellileo terminale le placche possono arrivare a un diametro di 8 cm e i linfonodi mesenterici drenati si ingrandiscono notevolmente; si formano ulcere ovoidali con asse maggiore parallelo allasse dellileo. Al mo si osservano macrofagi carichi di batteri, globuli rossi e detriti nucleari, linfociti e plasmacellule, neutrofili. La milza aumentata di volume, con polpa rossa uniformemente pallida, obliterazione del disegno follicolare; il fegato mostra foci sparsi di necrosi parenchimale, con aggregati di fagociti mononucleati detti noduli tifoidi. CAMPYLOBACTER JEJUNI: infezioni che possono interessare dal digiuno allano. Nel tenue si osserva una diminuzione del rapporto villi/cripte; ulcere multiple superficiali, infiammazione della mucosa ed essudato purulento; nel colon possono essere presenti ascessi criptici e ulcerazioni (simil RCU); YERSINIA ENTEROCOLITICA e Y. PSEUDOTUBERCULOSIS: colpiscono ileo, appendice, colon; causano emorragia e ulcerazione mucosale, ispessimento della parete, iperplasia linfoide e linfonodale con granulomi necrotizzanti e diffusione sistemica (peritonite, faringite, pericardite). VIBRIO CHOLERAE: colpisce il tenue, soprattutto prossimale. La mucosa rimane intatta con depauperamento del muco delle cripte; C. PERFRIGENS E C. DIFFICILE: quadro simile al colera con parziale danno epiteliale; la colite pseudomembranosa da C. difficile deve il suo nome alle placche di detriti necrotici, materiale fibrinopurulento e muco che aderiscono alla mucosa danneggiata del colon; non sono vere membrane (non hanno epitelio); la formazione di pseudomembrane non peculiare di questa colite. E. COLI ENTEROPATOGENO: ETEC (enterotossigeno), EHEC (enteroemorragico), EIEC (enteroinvasivo), EPEC (enteropatogeno). Il sierotipo pi diffuso in nord america EHEC 0157:H7; questi batteri producono una tossina simil-Shiga che danneggia endotelio ed epitelio. Oltre a dolore e diarrea alcuni pts possono sviluppare una sindrome emolitico-uremica.

Sindrome da sovraccrescita batterica (sindrome del piccolo intestino contaminato) Fondamentale per lomeostasi batterica intestinale la normale motilit che spinge i batteri a valle prima che possano aderire alla mucosa e proliferare; riduzione dellacidit gastrica, i deficit immunologici e le alterazioni della motilit che causano stasi possono portare a unanomala proliferazione di batteri nel tenue. La popolazione mista. I sintomi sono diarrea cronica, dolore, malassorbimento e calo ponderale. Enterocoliti parassitarie Colpiscono oltre la met della popolazione mondiale in forme croniche o ricorrenti. Il tenue pu albergare fino a 20 specie di parassiti, inclusi nematodi, cestodi, trematodi e protozoi. NEMATODI Ascaris lumbricoides. Colpisce oltre un miliardo di soggetti al mondo. Le larve di Strongiloides vivono nel terreno contaminato da feci e invadono lorganismo attraverso la cute integra. Enterobius vermicularis non invade i tessuti dellospite, ma vive il suo intero ciclo nellintestino dellospite. AMEBIASI Entamoeba histolytica un protozoo che causa dissenteria e si diffonde per via feco-orale. Le cisti dellameba sono costituite da 4 nuclei circondati da una parete di chitina; sono resistenti ai succhi gastrici. Le cisti ingerite colonizzano la superficie delle cellule epiteliali mucose del colon; il metronidazolo il farmaco pi efficace e attacca la piruvato ossidoreduttasi, critico per la fermentazione del microrganismo. Lamebiasi colpisce il cieco e il colon ascendente seguiti da sigma, retto, appendice. Nei casi gravi interessato lintero colon. Le amebe possono sembrare macrofagi per le loro dimensioni e vacuoli; il nucleo per pi piccolo e ha un grande cariosoma; le amebe attraversano lepitelio delle cripte e si annidano nella sottomucosa provocando una reazione granulocitaria neutrofila. Non sono in grado di superare la muscolare propria e diffondono pertanto lateralmente formando ulcere a fiasco con un collo stretto e una base larga con scarse cellule infiammatorie ed estesa necrosi colliquativa. La mucosa tra le ulcere spesso normale. I parassiti

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possono penetrare nei vasi splenici e giungere al fegato creando ascessi talora numerosi che possono anche eccedere i 10 cm. Lascesso epatico amebico circondato da scarsa infiammazione e rivestito da fibrina. Questi ascessi sono talvolta pieni di materiale color cioccolato, inodore e pastoso (emorragico). GIARDIASI Linfezione da Giardia lamblia la parassitosi pi frequente nelluomo. La giardia un protozoo intestinale che si diffonde attraverso acqua e cibo contaminato da feci. Linfezione pu essere subclinica o causare diarrea acuta/cronica, steatorrea o stipsi. Essendo le cisti resistenti al cloro, si pu contrarre il parassita dalle acque di reti pubbliche non filtrate. Diversamente dallameba, i trofozoiti hanno 2 nuclei, sono flagellati, albergano nel duodeno, aderiscono alle cellule epiteliali intestinali senza invaderle e provocano cos diarrea pi che dissenteria. La giardia non secerne tossine ma produce una proteina di superficie simile ad alcune tossine di serpente che causano diarrea. Limmunit anticorpale importante nella resistenza alla giardia (linfezione frequente in soggetti con agammaglobulinemia o deficit di IgA). Negli strisci di feci i trofozoiti appaiono piriformi e binucleati; le biopsie duodenali spesso pullulano di trofozoiti falciformi ancorati alla superficie delle cellule epiteliali del villo per mezzo del loro disco di attacco concavo. Non invade la mucosa. La morfologia del tenue pu apparire normale. I villi sono spesso tozzi con lamina propria infiltrata da cellule infiammatorie e lorletto a spazzola delle cellule assorbenti superficiali irregolare. Talvolta si aggiunge ad una sostanziale atrofia dei villi, come accade nella fase atrofica del m celiaco. COLITI Informazioni ottenibili con biopsia: - tipo di colite - grado di attivit - estensione e distribuzione topografica - complicanze displastiche e neoplastiche ALTRE FORME INFIAMMATORIE Colite collagena e linfocitaria 3-20 scariche di diarrea acquosa al giorno. Crampi addominali. Forte associazione con malattie autoimmuni. Malattia del colon con depositi di collagene immediatamente al di sotto della superficie epiteliale. La colite linfocitaria presenta un infiltrato intraepiteliale preminente di linfociti. M=F. Colite neutropenica (tiflite) Tiflite un tempo stava ad indicare gravi infiammazioni acute/croniche della regione cieco-appendicolare, probabilmente esito di appendiciti non trattate. Oggi si riferisce a distruzione infiammatoria acuta della mucosa del cieco in soggetti neutropenici che mette a repentaglio la vita. Ulcera solitaria del retto Patologia infiammatoria da disfunzione muscolare ano-rettale, in particolare la compromissione del rilasciamento dello sfintere ano-rettale, possono creare un angolo acuto della parte rettale anteriore; ne consegue abrasione della mucosa rettale con successiva formazione di unulcera ovoidale circondata da mucosa infiammata e spesso anche di uno pseudopolipo infiammatorio. Spesso associata a parziale prolasso mucoso rettale. Triade: rettorragia + perdite di muco anali + ulcere superficiali della parete anteriore del retto. SINDROMI DA MALASSORBIMENTO Il malassorbimento caratterizzato da insufficiente assorbimento di grassi, vitamine liposolubili e non, proteine, carboidrati, elettroliti, acqua. Il sintomi pi comune la diarrea cronica con steatorrea. alla base del malassorbimento vi lalterazione di almeno una delle seguenti funzioni digestive: - digestione endoluminale; - digestione terminale;

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- trasporto transepiteliale; le conseguenze possono essere a carico di molti organi: TGI (diarrea), apparato emopoietico (anemia sideropenica, megaloblastica), sistema muscoloscheletrico (osteopenia e tetania ipocalcemica), sistema endocrino (amenorrea, impotenza e sterilit, iperparatiroidismo secondario), cute (porpora, petecchie, edema, dermatiti, ipercheratosi), sistema nervoso (deficit vit. A e B12). La steatorrea si associa a meteorismo, calo ponderale, borborigmi e riduzione della massa muscolare. Le patologie che causano malassorbimento pi frequentemente sono riportate nella seguente tabella; le principali sono m celiaco, insufficienza pancreatica e m di Crohn.
DIFETTOSA DIGESTIONE ENDOLUMINALE

DI GRASSI E PROTEINE

insufficienza pancreatica (pancreatite, fibrosi cistica) s di Zollinger-Ellison con inattivazione enzimi pancreatici disfunzioni o resezioni ileali con ridotta captazione di sali biliari sospensione del flusso biliare per occlusioni o disfunzione epatica

SOLUBILIZZAZIONE DEL GRASSO PER DIFETTOSA SECREZIONE BILIARE

PREASSORBIMENTO DELLE SOSTANZE NUTRITIVE O ALTERAZIONI DA CONTAMINAZIONE BATTERICA

ALTERAZIONI PRIMITIVE DELLE CELLULE MUCOSE DEFICIT DI DIGESTIONE TERMINALE

deficit di disaccaridasi intolleranza al lattosio sovraccrescita batterica con lesioni dellorletto a spazzola abetalipoproteinemia malassorbimento primitivo degli acidi biliari

DIFETTOSO TRASPORTO EPITELIALE

RIDOTTA SUPERFICIE DELLINTESTINO TENUE ENTEROPATIA DA GLUTINE M DI CROHN

OSTRUZIONE LINFATICA LINFOMA TUBERCOLOSI O LINFOADENITE TUBERCOLARE

INFEZIONI ENTERITE ACUTA INFETTIVA PARASSITI SPRUE TROPICALE M DI WHIPPLE

CAUSE IATROGENE GASTRECTOMIA SUBTOTALE/TOTALE SINDROME DELLINTESTINO CORTO (DA RESEZIONE ESTESA) RESEZIONE ILEALE DISTALE BYPASS ILEALE

Morbo Celiaco
Definito anche sprue celiaca o enteropatia da glutine. una malattia cronica con caratteristiche lesioni della mucosa del tenue e deficit di assorbimento che migliora eliminando dalla dieta la gliadina dei cereali. Colpisce soggetti di razza caucasica. stata descritta oltre un secolo fa, ma solo negli anni 40 stato evidenziato il nesso patogenetico con il glutine.

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Il disturbo primario del morbo celiaco lintolleranza al glutine (componente alcolsolubile, gliadina). La malattia si manifesta con una reazione infiammatoria cronica mediata da linfociti T con una componente autoimmune risultante dalla perdita della tolleranza al glutine. La patogenesi incentrata sulla relazione tra genetica predisponente, risposta immunitaria e fattori ambientali. La mucosa esposta al glutine accumula linfociti T CD8+ intraepiteliali e numerosi CD4+ nella lamina propria sensibilizzati alla gliadina. Il HLA-DQ2/DQ8 sono praticamente costanti. La gliadina viene deamidata dalla transglutaminasi e i peptidi gliadinici si legano agli HLA-DQ2/8; i linfociti T rispondono a molecole prodotte dalle cellule epiteliali in risposta al danno subito. Le cellule epiteliali secernono IL15 che attiva i linfociti T e aumenta il rischio di sviluppo di linfoma. La mucosa pu apparire piatta, mammellonata o normale; le biopsie dimostrano unenterite diffusa con atrofia dei villi; lepitelio mostra degenerazione vacuolare, perdita dellorletto a spazzola, e aumento dei linfociti intraepiteliali. La lamina propria mostra un aumento di plasmacellule, linfociti, macrofagi, eosinofili e mastociti. Queste alterazioni sono pi marcate nel terzo prossimale dellintestino tenue (il duodeno e il digiuno prossimale sono esposti a concentrazioni pi elevate di glutine). Listologia mostra ritorno alla normalit dopo un periodo variabile di dieta priva di glutine. Il quadro clinico comprende: diarrea, flatulenza, calo ponderale, affaticabilit. Manifestazioni extraintestinali: dermatite erpetiforme di Duhring; disturbi neurologici. Ab circolanti - anti gliadina - anti endomisio - anti transglutaminasi. Diagnosi: - documentazione clinica del malassorbimento; - dimostrazione bioptica delle caratteristiche lesioni dellintestino tenue; - inequivocabile miglioramento istologico dopo deprivazione di glutine. La maggior parte dei pts che segue la dieta rimane indefinitamente in buona salute. Esiste un rischio a lungo termine di tumori maligni, inclusi i LNH (linfoma T enteropatico), ladenocarcinoma del tenue e il carcinoma squamocellulare dellesofago (50-100x).

Sprue tropicale (post infettiva)


Insorge quasi esclusivamente in persone che sono state ai tropici. Frequente nei Caraibi, nellAfrica centrale, nellIndia, nel sudest asiatico e in parti dellamerica centrale e meridionale. Le alterazioni sono variabili; a differenza della celiachia, le lesioni sono omogeneamente distribuite lungo tutto il tenue; i pts hanno deficit di folati e B12 (alterazioni megaloblastiche delle cellule epiteliali intestinali).

M di Whipple
Rara patologia causata da Tropheryma whippelii. Si manifesta con danni allintestino, alle articolazioni, al SNC. Descritta per la prima volta come lipodistrofia intestinale da George Whipple nel 1907. T. whippelii un actinomicete gram+ che prolifera allinterno dei macrofagi. La caratteristica distintiva unobliterazione o infarcimento della lamina propria del tenue da parte di macrofagi rigonfi che contengono granuli PAS+ diastasi resistenti (che sono lisosomi infarciti di batteri). Linfarcimento macrofagico dei villi conferisce alla mucosa un aspetto irregolare; ledema della mucosa ispessisce la parete; i linfonodi mesenterici sono coinvolti da questa proliferazione macrofagico, associata a dilatazione linfatica su base ostruttiva; il blocco dei linfatici ritenuto responsabile della deposizione di lipidi nei villi intestinali (lipodistrofia intestinale). La m di Whipple si osserva in individui caucasici, nella 4-5^ decade, 10x nel sesso maschile, spesso in aree rurali. Generalmente la malattia inizia come artropatia; la risposta al trattamento antibiotico in genere buona, ma in alcuni pazienti il decorso protratto e refrattario.

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Deficit di disaccaridasi (lattasi)


Le disaccaridasi sono localizzate sulla membrana apicale delle cellule assorbenti dei villi. Il deficit congenito di lattasi molto raro, mentre quello acquisito frequente specie nei pellerossa e negli afroamericani. In caso di deficit ereditario un malassorbimento si manifesta con linizio dellalimentazione con il latte; i neonati hanno evacuazioni violente di feci acquose e schiumo associate a meteorismo. Nelladulto si sviluppa come malattia acquisita a volte in associazione ad enterite batterica / virale. Non esistono alterazioni cellulari della mucosa n istologiche n ultrastrutturali.

Abetalipoproteinemia
Incapacit di sintetizzare lapolipoproteina B; autosomica recessiva. Comporta difetti di sintesi e rilascio delle lipoproteine dalle cellule intestinali. Ne consegue accumulo di trigliceridi allinterno degli enterociti che formano vacuoli lipidici evidenti al mo spt dopo colorazioni speciali per grassi. Nel plasma sono completamente assenti tutte le proteine contenenti lapolipoproteina B: chilomicroni, VLDL e LDL. Impossibilit di assorbire alcuni acidi grassi essenziali, con anomalie delle membrane cellulari acantocitosi eritrocitaria (burr cell). La malattia si manifesta in et infantile con diarrea, steatorrea, ritardo di crescita. MALATTIA INFIAMMATORIA INTESTINALE IDIOPATICA (IBD) Due entit: il m di Crohn e la rettocolite ulcerosa. La IBD frequente nei paesi sviluppati. Lincidenza annuale di 310/100000/anno. MC e RCU sono malattie infiammatorie croniche recidivanti a eziologia ignota; il MC pu colpire dallesofago allano, ma interessa generalmente lileo terminale e il colon. La RCU limitata al colon e al retto. Entrambi causano manifestazioni extraintestinali. NellIBD compaiono due anomalie fondamentali: - una forte risposta immunitaria contro la normale flora batterica; - difetti nella funzione epiteliale di barriera. Anomala risposta immunitaria a organismi normalmente commensali in soggetti predisposti? Nel 15% dei pts c familiarit; degne di nota le associazioni con gli aplotipi HLA-DR1 / DQw5 (MC). Negli individui con RCU pi elevato lHLA-DR2. Probabile unalterazione dellimmunoregolazione dovuta a molteplici meccanismi. I batteri potrebbero esacerbare le reazioni immunitarie fornendo antigeni e inducendo costimolatori e citochine in grado di contribuire allattivazione dei linfociti T. I difetti della barriera intestinale potrebbero permettere laccesso al tessuto linfoide mucosale da parte della flora del lume intestinale, con conseguente innesco di una risposta immunitaria. 1- Linfociti T, in particolare CD4+, sembrano i principali indiziati nella patogenesi dellMC e RCU e le lesioni osservate sono verosimilmente causate da tali cellule e dai loro prodotti; 2- MC sembra essere il risultato di unipersensibilit ritardata causata dai T linfociti h1 responsabili di IFN-gamma; la natura dellinfiltrato (granulomi) compatibile con una risposta Th1; 3- I modelli animali sembrano indicare che nella RCU sia presente una risposta Th2 atipica (senza IL4). I p-ANCA sono positivi nel 75% dei pts con RCU e nell11% di quelli con MC. IBD, categorie diagnostiche:

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malattia infiammatoria cronica idiopatica NAS; rettocolite ulcerosa (compatibilit); m di Crohn (compatibilit); colite indeterminata.

Caratteristiche macroscopiche differenziali nelle IBD


CARATTERISTICA DISTRIBUZIONE INTERESSAMENTO RETTALE ILEO TERMINALE SUPERFICIE MUCOSA ATROFIA MUCOSALE SIEROSA INTERESSAMENTO COLICO STENOSI FISTOLE PERFORAZIONI LIBERE PSEUDOPOLIPI LESIONI ORALI RISCHIO DI CANCRO INTERESSAMENTO ANALE MALATTIA DI CROHN COLITE ULCEROSA

segmentaria 40-50% ispessito, ulcerato, stenotico ulcere aftose, lineari, fessure acciottolato minima aderenze spt a destra, discontinuo frequenti enteroenteriche, enterocutanee rare + frequenti +/frequente

diffusa, continua con il retto > 90% backwash ileitis nel 10% dei casi granulare, emorragica, ulcere marcata di regola normale spt a sinistra, continuo rare rare in megacolon tossico +++ rare + < 25%

Caratteristiche macroscopiche differenziali nelle IBD


CARATTERISTICA INFIAMMAZIONE IPEREMIA EDEMA CRIPTITE MALATTIA DI CROHN COLITE ULCEROSA

/ ASCESSI CRIPTICI

MUCINE CITOPLASMATICHE METAPLASIA A CELL . PANETH GRANULOMI AGGREGATI LINFOIDI IPERPLASIA NEURALE FISSURAZIONI LESIONI ANALI

transmurale segmentaria scarsa marcato scarsi, focali conservate rara > 50% frequenti frequente frequenti granulomi rari rara

mucosa/sottomucosa diffusa prominente minimo frequenti, diffusi deplezione frequente assenti assenti infiammazione aspecifica

Il rischio di cancro nelle IBD aumenta se la diagnosi fatta in giovane et, se lestensione della malattia ampia, lunga durata di malattia. Campionamento bioptico nelle IBD Sono raccomandate biopsie a intervalli di 10 cm per tutta la lunghezza dellintestino; biopsia su ogni lesione sospetta (stenosi, rilevatezza).
MORBO DI CROHN

Descritto da Ginsburg e Oppenheimer nel 1932 come ileite terminale; definito poi enterite regionale. I casi con prevalente interessamento colico hanno portato alla definizione di colite granulomatosa. Il MC pienamente sviluppato caratterizzato da: 1- interessamento tipicamente transmurale di zone nettamente delimitate di intestino da parte di un processo infiammatorio con danno della mucosa; 2- presenza di granulomi non necrotizzanti; 3- fissurazioni con formazione di fistole. Il MC diffuso in tutto il mondo. 3/100000/anno negli USA. Pi elevata in UK e scandinavia. Pu manifestarsi ad ogni et con picco in 2-3^ decade e in 6-7^ decade. Le femmine sono leggermente pi colpite. Il fumo un forte fattore di rischio.

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Nei segmenti colpiti la sierosa granulare, grigiastra, opaca e spesso il grasso mesenterico aderisce alla superficie intestinale (grasso rampicante); il mesentere ispessito, edematoso, talvolta fibrotico. La parete intestinale gommosa e ispessita per ledema, linfiammazione, la fibrosi e lipertrofia della muscolare propria. Il lume quasi sempre stenotico. Stenosi meno gravi si verificano anche nel colon. Demarcazione netta tra segmenti colpiti e indenni (lesioni a salto). Un segno caratteristico iniziale sono le ulcere focali della mucosa simili alle afte del cavo orale, ledema e la perdita della normale trama mucosa. Con il progredire le ulcere confluiscono in ulcere lineari serpiginose orientate lungo lasse intestinale. Tra queste residua mucosa risparmiata (aspetto ad acciottolato). Tra le pliche si formano strette fissurazioni. Si possono formare fistole con visceri aderenti, cute, recesso peritoneale. Si possono osservare perforazioni libere o ascessi localizzati. Le lesioni istologiche caratteristiche sono: - infiammazione della mucosa; infiltrazione focale di neutrofili epiteliali; con il progredire della malattia infiltrano cripte isolate; - danno cronico della mucosa; la mucosa pu andare incontro a metaplasia con formazione di ghiandole di tipo gastrico antrale (metaplasia pilorica) o alla comparsa di cellule di Paneth nel colon distale (metaplasia a cellule di Paneth); - ulcerazione; esito usuale delle forme attive/gravi di IBD; - infiammazione transmurale; aggregati di tessuto linfoide sparsi in tutta la parete intestinale; - granulomi non necrotizzanti; in circa 50% casi si formano granulomi simil-sarcoidi in tutti gli strati del viscere, anche in zone in cui la malattia non attiva; - altre alterazioni della parete; muscularis mucosae spesso appare duplicata, ispessita, irregolare; fibrosi della mucosa, sottomucosa, muscolare propria, con formazione di stenosi. La malattia inizia con attacchi lievi di diarrea intermittente, febbre, dolore addominale, intervallati a periodi asintomatici di settimane o mesi. Le perdite di sangue nelle feci possono causare anemia. Unemorragia importante rara. In 1/5 dei pts lesordio pi netto con dolore acuto nel quadrante destro, febbre, diarrea che possono simulare una perforazione acuta o una appendicite acuta. Nel decorso possono insorgere complicanze da stenosi cicatriziale (occlusione) in particolare nellileo terminale e fistole che mettono in comunicazione il viscere colpito con altre anse intestinali, la vescica, la vagina, la cute perianale o un recesso peritoneale. Lesteso interessamento ileale pu causare una massiccia perdita di albumina, malassorbimento generalizzato e specifico (B12), anemia megaloblastica, malassorbimento di sali biliari e steatorrea. Manifestazioni extraintestinali: poliartrite migrante, sacroileite, spondilite anchilosante, eritema nodoso, pioderma gangrenoso e ippocratismo digitale. Si pu avere CSP ma non cos spesso come nella RCU. Aumento di incidenza di carcinomi gastrointestinali (5-6x). Il rischio di cancro comunque molto inferiore rispetto a quello presente nellRCU cronica.

Caratteristiche diagnostiche del morbo di Crohn


assenza di eziologia nota frequente coinvolgimento di ileo distale / colon retto spesso risparmiato possibile interessamento di tutto il TGI distribuzione focale segmentaria infiammazione transmurale ulcerazioni fibrosi / stenosi fessure e fistole in 2/3 casi granulomi simil sarcoidi nel 50% casi

RETTOCOLITE ULCEROSA

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Patologia ulcerativa infiammatoria limitata al colon che, eccettuati casi pi gravi interessa solo mucosa e sottomucosa. Si estende senza discontinuit a partire dal retto in senso prossimale; i granulomi sono assenti. universalmente diffusa. Negli USA lincidenza 4-12/100000/anno, pi frequente tra i bianchi e tra le donne. Il fumo sembra un fattore protettivo; esordio tra 20-25 anni, ma anche in tutte le altre et. La RCU pi frequente tra i non fumatori. Gli ex fumatori hanno un rischio maggiore rispetto a chi non ha mai fumato. La RCU interessa il retto e pu estendersi in senso retrogrado; nei casi gravi coinvolge lintero colon (pancolite). A differenza dellMC una patologia non discontinua che non d luogo a lesioni a salto. Nel 10% pu coesistere un interessamento dellileo distale (ileite da reflusso). Lileite comunque contenuta entro 25 cm dalla valvola ileo-ciecale. Lappendice pu essere coinvolta sia nellMC che nellRCU. In forma conclamata ampie e diffuse ulcerazioni della mucosa del colon. Isole protrudenti di mucosa rigenerante formano i cosiddetti pseudopolipi; spesso i margini di ulcere adiacenti si fondono creando gallerie ricoperte da sottili ponti di mucosa. In fase di remissione una progressiva atrofia della mucosa determina un appiattimento della superficie luminale e un assottigliamento della mucosa stessa. Nella RCU non c ispessimento della parete e la sua superficie sierosa normale. Solo nei casi pi gravi un danno tossico alla muscolare propria e ai plessi nervosi porta ad una perdita totale della funzione neuromuscolare dilatazione gangrenosa del colon: megacolon tossico. Danno mucoso cronico e ulcerazioni. Neutrofili infiltrano lepitelio e possono formare raccolte nel lume delle cripte (ascessi criptici); non si rilevano granulomi, anche se la rottura degli ascessi criptici pu indurre una reazione da corpo estraneo della lamina propria. In un secondo tempo compaiono ulcerazioni che arrivano alla sottomucosa; il cratere si riempie di tessuto di granulazione e lepitelio mucoso si rigenera. Rimangono fibrosi sottomucosa e atrofia della mucosa. Atipie nucleari possono essere presenti nella mucosa del colon. La displasia pu essere di basso/alto grado; i pts di et avanzata rischiano inoltre di sviluppare adenomi sporadici. Malattia ricorrente con crisi di diarrea mucoematica che possono durare giorni, settimane, mesi e poi scomparire, recidivando dopo mesi o anni. Nella maggior parte dei casi i primi sintomi sono una diarrea ematica con filamenti di muco, dolore nei quadranti inferiori delladdome e crampi risolti con la defecazione. Fattori che scatenano le recidive possono essere stress psicofisici o batteri endoluminali. La perforazione potenzialmente letale. Prognosi dipende da: - gravit della malattia attiva; - durata della malattia attiva. Il 30% subisce una colectomia entro 3 anni dallesordio. La complicanza pi temibile il carcinoma. Insorge da una displasia multifocale e pu essere mascherato dalla malattia di base.

Caratteristiche istologiche della RCU


FASE ATTIVA

congestione vascolare deplezione mucine cripte: ascessi criptici erosioni, ulcere neutrofili plasmocitosi basale riduzione congestione

riduzione infiltrato riduzione ascessi plasmocitosi basale rigenerazione basale aumento mucine atrofia ramificazione cripte accorciamento cripte

FASE DI REMISSIONE

FASE DI RISOLUZIONE

trasformazione villosa metaplasia (pilorica, a cell di Paneth) iperplasia linfatica lieve aumento cell mononucleate polipi filiformi iperplasia cellule endocrine

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Caratteristiche diagnostiche della RCU


assenza di eziologia nota retto sempre interessato (>90%) malattia limitata al colon retto possibile interessamento appendice non lesioni altre sedi TGI (eccetto backwash ileitis) pattern diffuso (non lesioni a salto) lesione di mucosa e sottomucosa interessamento tonache profonde in megacolon no fistole assenza di granulomi epitelioidi MALATTIA INTESTINALE ISCHEMICA Locclusione acuta di una delle tre arterie pi importanti (celiaca, mesenterica superiore/inferiore) pu provocare linfarto di alcuni metri di intestino. Se locclusione lenta e progressiva possono esserci solo lievi conseguenze, grazie alle abbondanti connessioni anastomotiche; la gravit variabile da: 1. infarti transmurali; 2. infarti intramurali (mucosa e sottomucosa); 3. infarti mucosi (contenuti al di sopra della muscularis mucosae). Le condizioni predisponenti allischemia sono: - trombosi arteriosa: grave aterosclerosi, vasculite sistemica, aneurisma dissecante, procedure angiografiche, chirurgia dellaorta, ipercoagulabilit; - embolia arteriosa: vegetazioni cardiache, procedure angiografiche, emboli ateromasici di origine aortica; - trombosi venosa: stati di ipercoagulabilit, cirrosi, tumori invasivi, traumi addominali; - ischemia non occlusiva: insufficienza cardiaca, shock, farmaci vasocostrittori. - Radiazioni, volvoli, stenosi, amiloidosi, diabete mellito, ernie. Locclusione embolica coinvolge in genere i rami dellarteria mesenterica superiore. Due fasi di danno ischemico: - danno iniziale ipossico; - danno secondario da riperfusione. Infarti transmurali Linfarto del tenue interessa un notevole segmento del viscere. La flessura splenica del colon una zona critica per le ischemie perch al confine tra il territorio di irrorazione dellart. mesenterica superiore e inferiore. Linfarto appare emorragico (il sangue riperfonde la zona lesionata). Nelle prime fasi lintestino molto congesto, brunastro, con foci di ecchimosi nella sottosierosa e nella sottomucosa. La parete diventa edematosa, ispessita, gommosa ed emorragica. Nel lume in genere presente muco sanguinolento o sangue. Nelle occlusioni arteriose la demarcazione netta, mentre in quelle venose larea di cianosi sfuma gradualmente nelladiacente intestino normale. Infarti mucosi e intramurali Possono interessare qualunque livello. Le zone colpite appaiono rosso scuro o porpora, per laccumulo endoluminale di materiale emorragico; sulla sierosa non ci sono emorragia n essudato infiammatorio. Allapertura dellintestino la mucosa ispessita per ledema e lemorragia, fenomeni che si possono estendere anche alla sottomucosa e alla muscolare propria. Linfiammazione assente e vi pu essere solo una lieve vasodilatazione. Se la necrosi mucosa completa, lo sfaldamento epiteliale mette a nudo la lamina propria. Lungo i margini delle zone colpite evidente infiammazione secondaria. Ischemia cronica

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Si possono sviluppare infiammazione mucosa e ulcerazioni che simulano laspetto delle enterocoliti non vascolari acute e delle IBD. Linfiammazione cronica della sottomucosa pu formare stenosi. Le stenosi del colon sono frequenti nella flessura splenica. Linfarto intestinale raro, ma molto grave, con un tasso di mortalit del 50-75%, dovuto a rapida perforazione. Dolore addominale improvviso e marcato. Talvolta nausea, diarrea ematica / melena. In poche ore pu verificarsi un collasso cardiocircolatorio. I rumori peristaltici diminuiscono o scompaiono e si ha rigidit spastica della muscolatura addominale. Se non occlusiva, lischemia pu determinare solo disturbi aspecifici, diarrea ematica intermittente. Le vasculiti che colpiscono lintestino maggiormente sono la PAN, la s di Schoenlein-Henoch e la granulomatosi di Wegener. Lamiloidosi spesso coinvolge i vasi mesenterici. ANGIODISPLASIA Patologia non neoplastica caratterizzata da dilatazioni vascolari malformative; sono presenti dilatazioni tortuose dei vasi sanguigni della mucosa e della sottomucosa, in particolare nel cieco e nel colon destro. Sono pi frequenti dopo la sesta decade. Questo tipo di lesioni responsabile del 20% delle emorragie significative del basso intestino; possono essere perdite croniche/intermittenti o acute e importanti. La parete di queste strutture vascolari spesso sottile e poco resistente, fatto che spiega la loro propensione al sanguinamento. Probabilmente la patogenesi connessa con i meccanismi peristaltici che portano ad occlusione delle vene che vanno dalla sottomucosa alla tonaca muscolare e quindi a dilatazione dei vasi sovrastanti. La tensione parietale maggiore nel cieco, a causa del suo elevato diametro (legge di Laplace) e quindi questo segmento pi coinvolto. EMORROIDI Le emorroidi sono dilatazioni varicose dei plessi venosi anale e perianale; lesioni comuni che colpiscono il 5% della popolazione generale e si sviluppano probabilmente in seguito ad ipertensione venosa dei plessi interessati, fenomeno che pu essere primitivamente connesso agli aumenti pressori endoluminali (stipsi), con difficoltoso drenaggio venoso per blocchi meccanici (gravidanza) o ad ipertensione portale (in questo modo i plessi emorroidari forniscono uno shunt portosistemico). Le emorroidi esterne sono varicosit venose situate al di sotto della linea anorettale; quelle del plesso emorroidario superiore sono invece dette emorroidi interne; trattasi di varici sottomucose a parete sottile che protrudono sollevando la mucosa anale rettale. Nelle parti esterne tende a svilupparsi una trombosi che con il tempo va incontro a ricanalizzazione. Possono comparire ulcerazioni, ragadi e infarto da strozzamento. MALATTIA DIVERTICOLARE Un diverticolo uninvaginazione che si estroflette dal tratto gastrointestinale, ricoperta da mucosa e comunicante con il lume del viscere. I diverticoli congeniti, il cui prototipo rappresentato dal diverticolo di Meckel, sono costituiti da tutti gli strati della parete (diverticoli veri), mentre i diverticoli acquisiti (pseudodiverticoli) hanno una tonaca muscolare sottile o assente. La sede pi frequente di gran lunga il colon sinistro, con una predilezione per il sigma. I rari diverticoli multipli della parete del digiuno o dellileo si verificano in seguito ad anomalie della parete muscolare o dei plessi nervosi enterici. Il termine malattia diverticolare si riferisce a estroflessioni sacciformi acquisite costituite da mucosa e sottomucosa a localizzazione colica; i diverticoli colici sono rari nelle persone con meno di 30 anni, ma oltre i 60 anni la loro prevalenza nei paesi occidentali pu arrivare al 50%. Di solito sono multipli e la condizione definita diverticolosi. Qualora la loro presenza si accompagni ad infiammazione, si parla di diverticolite. La maggior parte dei diverticoli del colon costituita da piccole estroflessioni sacciformi di 0,5-1 cm e localizzate nel sigma. Tendono ad insorgere lungo le tenie coliche e sono elastici, compressibili e facilmente svuotabili del loro contenuto fecale. La loro parete sottile, composta da una mucosa atrofica, una

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sottomucosa compressa e una muscolare pressoch assente. La loro obliterazione o perforazione determina una flogosi e possibile fistolizzazione nel grasso pericolico adiacente. Con il tempo, flogosi ripetute possono determinare una importante fibrosi con stenosi del lume e una sintomatologia simile a quella di un carcinoma del colon. La patogenesi probabilmente connessa ad unalterazione dellequilibrio tra pressione endoluminale e spessore della parete; da un lato sono necessarie aree di debolezza della parete sulle quali pu agire, dallaltro un aumento della pressione endoluminale. La motilit del colon caratterizzata da contrazioni propulsive e non propulsive; queste ultime attivit segmentanti formano concamerazioni ad elevato spessore endoluminale. Nella maggior parte dei soggetti questi eventi avvengono senza sintomi per tutta la vita. Nel 20% dei casi compaiono crampi o dolore sordo alladdome inferiore, stipsi, distensione addominale e sensazione di evacuazione insufficiente. Occasionalmente si producono piccole perdite ematiche. ancora dibattuto il ruolo delle diete ricche di fibre nella prevenzione della malattia diverticolare; nel soggetto sintomatico possono da un lato ridurre la sintomatologia, dallaltro peggiorare la malattia. OCCLUSIONE INTESTINALE Una occlusione possibile ad ogni livello del TGI, ma la sede pi frequente il tenue, dato anche il suo diametro inferiore. Quattro patologie sono alla base dell80% delle occlusioni: ernie, aderenze, intussuscezioni, volvoli; infarti e tumori causano solo il 10% delle occlusioni. Locclusione intestinale si manifesta come addome acuto, con dolore addominale, rigidit della parete, distensione addominale, chiusura dellalvo a feci e gas, livelli idroaerei alla radiografia.

Principali cause di occlusione intestinale


CAUSE MECCANICHE


PSEUDO-OCCLUSIONI

ADERENZE ERNIE VOLVOLO INTUSSUSCEZIONE TUMORI STENOSI INFIAMMATORIE CALCOLI BILIARI, COPROLITI, CORPI ESTRANEI STENOSI CONGENITE; ATRESIA BRIGLIE CONGENITE MECONIO DENSO IN MUCOVISCIDOSI ANO IMPERFORATO

ILEO PARALITICO CAUSE VASCOLARI: INFARTO INTESTINALE MIOPATIE E NEUROPATIE (HIRSCHPRUNG)

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1- ERNIE Per ernia si intende la protrusione di un viscere ricoperto da un sacco erniario, attraverso un orifizio anatomicamente preformato (porta erniaria) in uno spazio che non di sua pertinenza. Una protrusione di visceri addominali attraverso orifizi non naturali (suture, cicatrici, ferite) detto invece laparocele. Pi frequentemente il viscere erniato unansa intestinale del tenue, anche se possibile unerniazione di qualunque viscere, colon e omento. La stasi e ledema determinano un aumento del volume dellansa erniata che pu venire ad essere incarcerata. Lernia pu essere inizialmente riducibile con manovre manuali di riposizionamento entro loriginaria cavit di pertinenza (generalmente addome) e divenire in seguito irriducibile manualmente; le complicanze di unernia possono avere uninsorgenza acuta o cronica e sono: 1. incarceramento (irriducibilit, spesso con formazione di aderenze); 2. strozzamento (ischemia da compressione vascolare; porta a necrosi); 3. perforazione. 2- ADERENZE Qualunque ne sia la causa scatenante (intervento chirurgico, infezioni, irritazione chimica), una peritonite pu dar luogo allo sviluppo di ponti fibrosi (aderenze) tra il viscere coinvolto e la parete o altri segmenti di viscere. Talvolta queste aderenze formano anse chiuse in cui possono rimanere intrappolati altri segmenti intestinali (ernia interna). Le conseguenze di questo evento sono sovrapponibili a quelle delle ernie esterne. 3- INTUSSUSCEZIONE Questa evenienza si verifica quando un segmento intestinale, spinto da unonda peristaltica scivola a telescopio entro un segmento immediatamente a valle; il segmento invaginato viene quindi sospinto sempre pi nel segmento distale dalla peristalsi, trascinando con s il proprio mesentere. Alcuni casi sono associati a rotavirus. Negli adulti la maggior parte dei casi dovuta a tumori o altre masse intraluminali. 4- VOLVOLO La torsione completa di un segmento intestinale sul proprio asse ortogonale mesenterico provoca occlusione intestinale e infarto. Questo evento si verifica principalmente nel sigma, cieco, tenue, stomaco e, raramente, colon trasverso. TUMORI DELLINTESTINO TENUE una rara sede di neoplasie primitive, nonostante la ricchezza di cellule proliferanti e la sua lunghezza; rappresenta il 75% della lunghezza del TGI. Sono comunque pi frequenti i tumori benigni. Tra i tumori maligni vi sono adenocarcinomi, carcinoidi, linfomi, sarcomi.

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Adenomi La maggior parte degli adenomi insorge nella zona dellampolla di Vater; pi frequenti tra 30-60 anni; provocano comparsa di sangue occulto nelle feci e pi raramente occlusione. Lampolla ingrandita e vellutata. Spesso il tumore si estende oltre lampolla e lexeresi che vuole essere radicale richiede una duodenocefalopancreatectomia. Adenocarinoma Sono pi frequenti nel duodeno, tra 40-70 anni. Hanno un aspetto anulare o polipoide esofitico; possono provocare un ittero ostruttivo specie se coinvolgono lampolla di Vater. Esordiscono generalmente con addome acuto da occlusione intestinale, crampi, nausea, vomito e calo ponderale. Un fattore di rischio importante il morbo di Crohn, cos come il morbo celiaco, la FAP, lHNPCC, la sindrome di Peutz-Jeghers. TUMORI DEL COLON RETTO La grande variet di lesioni non tumorali e tumorali benigne del colon viene raggruppata sotto il termine collettivo di polipi. Un polipo una massa che protrude nel lume dellintestino; generalmente insorgono tutti come lesioni sessili; alcuni poi subiscono trazioni tali da portare alla formazione di un peduncolo (polipi peduncolati). Alcuni polipi derivati da lesioni maturative o dovuti ad iperplasia da reazione ad una flogosi (polipi iperplastici) sono non neoplastici. I polipi che derivano da una proliferazione displastica epiteliale sono definiti polipi adenomatosi o adenomi; questi rappresentano vere lesioni neoplastiche e sono precursori dei carcinomi.

POLIPI NON NEOPLASTICI

Possono essere infiammatori, iperplastici, amartomatosi e linfoidi. Il 90% dei polipi del grosso intestino iperplastico. Sono presenti il oltre la met dei soggetti con pi di 60 anni e vengono per lo pi scoperti casualmente. I polipi infiammatori sono isole di mucosa infiammata rigenerante circondate da ulcerazioni che si riscontrano generalmente in pts con gravi lesioni IBD attive.
POLIPI IPERPLASTICI

Sono piccoli polipi epiteliali con diametro inferiore a 5 mm che appaiono come rilievi emisferici e lisci della mucosa. Sono il pi delle volte multipli, localizzati nel sigma e nel retto. Sono composti da ghiandole e cripte ben sviluppate, con evidente differenziazione caliciforme o assorbente. Lepitelio desquama lentamente e la superficie si invagina per il sovraffollamento. Il tipico piccolo polipo iperplastico considerato praticamente privo di potenziale maligno.
POLIPI AMARTOMATOSI

Focali malformazioni dellepitelio e della lamina propria. Insorgono in bambini di et inferiore a 5 anni come lesioni sporadiche. Lesioni isolate negli adulti sono definite polipi da ritenzione. L80% di questi polipi nel retto. I polipi giovanili sono spesso grandi (2-3 cm), tondi, lisci, con peduncoli lunghi fino a 2 cm. I polipi da ritenzione sono in genere pi piccoli. Contengono numerose ghiandole dilatate a formare cisti; la superficie infiammata, spesso congesta o ulcerata. Non hanno potenziale maligno, se non nella rara sindrome detta poliposi giovanile, autosomica dominante.
POLIPI DI PEUTZ-JEGHERS

Sono polipi amartomatosi che interessano lepitelio mucoso, la lamina propria e la muscularis mucosae. Possono insorgere numerose nella sindrome di Peutz-Jeghers: questa rara sindrome a trasmissione autosomico-dominante caratterizzata da numerosi polipi amartomatosi nel TGI, pigmentazione melanica mucocutanea attorno alle labbra, sulla mucosa orale, sul volto, sui genitali e sulle superfici palmari. Lintussuscezione una complicanza frequente che pu anche causare la morte.

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Pur non avendo un intrinseco potenziale maligno, i pts hanno un rischio aumentato di sviluppare carcinomi pancreatici, mammari, polmonari, ovarici, uterini. Lanomalia genetica una mutazione del gene STK11 (LKB1) localizzato sul cromosoma 19 che codifica per una serina treonina chinasi.
SINDROME DI COWDEN

Autosomica dominante. Caratterizzata da numerosi amartomi presenti in organi derivati da tutti e tre i foglietti embrionali. Le localizzazioni pi frequenti sono intestinali e mucocutanee. Le lesioni non hanno potenziale maligno intrinseco, ma la sindrome predispone ad un aumentato rischio di carcinoma tiroideo e mammario. Causata da una mutazione germ-line del gene PTEN, sul cromosoma 10.
SINDROME DI CRONKHITE-CANADA

Patologia non ereditaria caratterizzata dalla presenza di polipi amartomatosi gastrointestinali e anomalie ectodermiche (atrofia ungueale, iperpigmentazione cutanea, alopecia). Eziologia sconosciuta.

ADENOMI

Gli adenomi (polipi adenomatosi) sono neoplasie intraepiteliali che si manifestano come piccole lesioni peduncolate o lesioni pi grandi, generalmente sessili. Mostrano una certa familiarit. Sono suddivisi in tre sottotipi sulla base dellarchitettura epiteliale:

adenomi tubulari; lepitelio contiene ghiandole tubulari; architettura tubulare eccede il 75%; sono i pi frequenti; spt nel colon (meno frequenti nei pressi dellampolla di Vater; raramente eccedono i 2,5 cm; il peduncolo composto da tessuto fibromuscolare e ricoperto da mucosa non neoplastica normale. Gli adenomi sono costituiti da ghiandole rivestite di epitelio neoplastico con cellule cilindriche con nuclei ipercromatici. In quelli pi benigni presente una separazione ordinata tra le ghiandole (lamina propria), mentre quelli pi maligni contengono zone di displasia di grado elevato (carcinoma intramucoso). adenomi villosi; lepitelio contiene estroflessioni villose; architettura villosa eccede il 50%; sono i pi grandi e pericolosi polipi epiteliali; tendono a colpire soggetti pi anziani e a localizzarsi nel sigma o nel retto. Sono sessili, grandi fino a 10 cm, aspetto vellutato o a cavolfiore. unestroflessione arborescente e villosa della mucosa ricoperta da un epitelio cilindrico displastico. adenomi tubulovillosi; un misto delle due forme precedenti. Il rischio di sviluppo di un carcinoma invasivo proporzionale alla quota villosa presente.

Tutte le lesioni adenomatose sono il risultato di una displasia proliferativa epiteliale che pu essere di basso grado o di alto grado (carcinoma in situ). Si stima che un adenoma impieghi circa 10 anni per raddoppiare di dimensioni. Gli adenomi tubulari sono in genere pi piccoli e peduncolati, mentre quelli villosi tendono ad essere grandi e sessili. Il rischio di un adenoma di contenere foci di trasformazione maligna connesso a tre criteri principali: 1. 2. 3.
DIMENSIONI DEL POLIPO; ARCHITETTURA ISTOLOGICA; GRADO DI DISPLASIA EPITELIALE.

Il carcinoma raro negli adenomi tubulari inferiori a 1 cm di diametro. Il rischio di cancro elevato negli adenomi villosi sessili di diametro > 4 cm; la displasia grave, quando presente, si riscontra spesso nelle zone villose. Queste considerazioni possono per essere fuorvianti, in quanto non assolute. inoltre opportuno ricordare che non tutti gli adenomi appaiono macroscopicamente come polipi: alcuni, definiti adenomi piatti possono essere identificati solo istologicamente.

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La RIMOZIONE ENDOSCOPICA di un adenoma peduncolato pu essere considerata una terapia adeguata quando siano presenti tre condizioni istologiche: 1- LADENOCARCINOMA SUPERFICIALE E NON RAGGIUNGE IL MARGINA DI RESEZIONE ALLA BASE DEL PEDUNCOLO; 2- NON VI INVASIONE DEI VASI LINFATICI E/O EMATICI; 3- LA NEOPLASIA NON SCARSAMENTE DIFFERENZIATA. In ogni caso, il solo trattamento adeguato per un adenoma la completa escissione.
POLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIARE (FAP)

La FAP larchetipo delle sindromi poliposiche adenomatose; provocata da mutazioni del gene APC (adenomatous polyposis coli) localizzato in 5q21. La stessa mutazione pu provocare differenti manifestazioni cliniche; a seconda della presentazione si distinguono: FAP classica; FAP attenuata; Sindrome di Gardner; Sindrome di Turcot;

Nella FAP classica i pazienti tipicamente sviluppano da 500 a 2500 adenomi del colon che tappezzano la superficie mucosa. Per la diagnosi di FAP classica necessaria la presenza di almeno 100 polipi. La maggior parte dei polipi sono istologicamente adenomi tubulari. Nella FAP attenuata i pazienti hanno meno polipi (in media 30) per la maggior parte collocati nel colon prossimale; il rischio di carcinoma del 50%. I pazienti con sindrome di Gardner mostrano una poliposi identica alla FAP classica, combinata con osteomi numerosi (mandibolari, cranici, delle ossa lunghe), cisti epidermiche e fibromatosi; meno frequenti le anomalie della dentatura, carcinomi tiroidei e duodenali. La sindrome di Turcot caratterizzata dallassociazione di poliposi adenomatosa del colon e tumori del sistema nervoso centrale. I pazienti sviluppano medulloblastomi cerebrali (se mutato il gene APC) o glioblastomi (mutazione geni associati alla HNPCC.
SINDROME NON POLIPOSICA DEL CARCINOMA COLORETTALE EREDITARIO (HNPCC)

Cfr. via carcinogenetica dellinstabilit microsatellitare. Sindrome ereditaria autosomica dominante, descritta da Henry Lynch. Caratterizzata da un rischio elevato di sviluppare carcinomi colorettali ed extraintestinali, specie dellendometrio. Gli adenomi sono presenti precocemente in numero non elevato. La caratteristica patogenetica una mutazione a carico dei geni connessi con la stabilit dei microsatelliti. La malattia connessa con alterazione dei geni di riparazione del mismatch del DNA. Gli adenomi si formano con una frequenza pari a quella della popolazione generale, ma acquisiscono mutazioni ad una velocit molto maggiore.

Carcinogenesi colorettale
Attualmente si ritiene che esistano due vie di sviluppo del carcinoma colico patogeneticamente distinte dovute ad un accumulo di mutazioni multiple.
VIA DELL APC/BETA-CATENINA

Si verifica attraverso una serie di fasi molecolari che hanno un corrispettivo morfologico identificabile. Vi inizialmente una proliferazione localizzata dellepitelio colico, seguita dalla formazione di piccoli adenomi che si ingrandiscono progressivamente, con displasia sempre pi marcata dellepitelio ed infine, carcinoma. Si parla di sequenza adenoma carcinoma. La sequenza la seguente (sempre ricordando che sufficiente laccumulo di queste mutazioni e lordine della sequenza di eventi non irrinunciabile):

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1. perdita del gene APC; gene localizzato in 5q21; concetto di primo colpo postulato da Knudson nel
1970; la perdita di questo gene ritenuta il primo passo nella formazione degli adenomi. Il prodotto del gene agisce regolando i livelli di beta-catenina; in caso di mutazioni dellAPC, la beta-catenina si accumula nel citoplasma ed traslocata nel nucleo legandosi ad una famiglia di fattori proteici di trascrizione chiamata T-cell factor o Lymphoid enhancer Factor. I complessi catenina-TCF attivano numerosi geni, tra cui C-MYC e la CICLINA D1, che controllano il ciclo cellulare. Pertanto, lassenza del gene APC porta a deficit delladesione cellulare e eccessiva attivit proliferativa. Mutazioni dellAPC sono presenti nell80% dei carcinomi sporadici. mutazione del K-RAS; K-RAS loncogene pi frequentemente attivato negli adenomi e nei carcinomi del colon. perdita delle SMAD; le SMAD 2 e 4 sono coinvolte nella via di segnalazione del TGF e la perdita di SMAD4 ha un effetto oncogeno gastrointestinale. perdita della p53; perdite di 17q sono rare negli adenomi, ma presenti nel 70-80% dei carcinomi del colon. attivazione della telomerasi; la maggior parte degli adenomi non mostra attivit telomerasica, diversamente da quanto accade nella maggior parte dei carcinomi. La telomerasi un complesso enzimatico ribonucleoproteico che ha il suo substrato nella trascrittasi inversa dei telomeri; importante per il mantenimento dellimmortalit cellulare.

2. 3. 4. 5.

VIA DELL INSTABILIT DEI MICROSATELLITI

La seconda via caratterizzata da lesioni genetiche nei geni riparatori degli errori di allineamento (mismatch) del DNA. implicata nel 10-15% dei carcinomi colorettali sporadici e nella HNPCC. Si verifica anche in questa via un accumulo di mutazioni, ma i geni sono diversi e, soprattutto, non esiste un corrispettivo istologico che definisca lo stadio molecolare della progressione. Mutazioni germ-line in uno qualunque dei 5 geni responsabili della stabilit dei microsatelliti sono responsabili della sindrome HNPCC. I geni sono hMSH2, hMLH1, MSH6, hPMS1, hPMS2. I pazienti con HNPCC ereditano un allele mutato di uno di questi geni e acquisiscono una LOH che coinvolge lallele funzionante (questo per motivi sconosciuti). Le mutazioni che coinvolgono i microsatelliti divengono cos fino a 1000 volte pi frequenti; alcune sequenze si trovano in regioni codificanti o regolatorie per i geni che controllano la crescita cellulare. I carcinomi derivanti da questa via tendono ad essere localizzati nel colon prossimale e ad avere un aspetto istologico mucinoso e unabbondante infiltrazione linfocitaria.

CARCINOMA DEL COLON

RETTO

Adenocarcinomi per il 98%. Picco di incidenze tra 60-79 anni. Meno del 20% si verifica prima dei 50 anni. Lieve prevalenza maschile (1,2:1). Fattori soprattutto dietetici sono chiamati in causa. Lobesit e linattivit fisica sono chiamati in causa. - eccesso di calorie alimentari introdotte; - basso contenuto di fibre vegetali non assorbibili; - alto contenuto di carboidrati raffinati; - assunzione carni rosse; - ridotta assunzione micronutrienti protettivi. Poche fibre massa fecale ridotta aumento del tempo di transito fecale, alterazione flora intestinale aumento di prodotti tossici nelle feci prolungato contatto con la mucosa colica; il colesterolo aumenta la sintesi di acidi biliari che a loro volta possono essere convertiti in sostanze potenzialmente cancerogene dai batteri intestinali. Le diete ricche di prodotti raffinati contengono inoltre meno vitamine A, C, E. Luso dellaspirina e di altri FANS sembra avere un effetto protettivo; il meccanismo si basa probabilmente sullinibizione della COX2 che iperespresso nellepitelio neoplastico e sembra regolare langiogenesi.

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La distribuzione la seguente: cieco e ascendente 22%, colon trasverso 11%, discendente 6%, retto sigma 55%, altri siti 6%. Il 99% singolo. Nella maggior parte dei casi sono sporadici. Iniziano come lesioni in situ ed evolvono con modalit morfologiche diverse. I tumori del colon prossimale si accrescono come masse polipoidi esofitiche; locclusione rara per lampio lume; i carcinomi del colon distale hanno pi frequentemente una forma anulare stenosante (aspetto radiologico a torsolo di mela); la lesione dura, a margini rilevati e policiclici, centralmente ulcerata. Con il tempo entrambe le forme infiltrano la parete e coinvolgono la sottosierosa e la sierosa, che assumono un aspetto increspato. La caratteristiche microscopiche sono simili nei due casi; si va da cellule cilindriche simili a quelle adenomatose a masse anaplastiche indifferenziate. Linvasione muscolare evoca una risposta desmoplastica stromale importante. Molti tumori producono mucina che viene secreta nellinterstizio e disseca la parete, favorendo la diffusione della neoplasia e peggiora la prognosi. Nel 10% foci di differenziazione endocrina; in altri casi aspetto ad anello con castone; una terza variet il carcinoma indifferenziato a piccole cellule, che produce sostanze bioattive. Alcuni tumori del colon distale contengono foci di differenziazione squamosa (carcinomi adenosquamosi). I tumori associati ad HNPCC sono scarsamente differenziati e ricchi di mucina. Il CCR asintomatico per anni. I sintomi sono insidiosi; quelli del cieco e del colon destro si manifestano con astenia, debolezza ed anemia sideropenica; sono voluminose lesioni facilmente sanguinanti e non stenosanti; le neoplasie che originano nella porzione sinistra causano la presenza di sangue occulto, alterazioni dellalvo e crampi nel quadrante inferiore sinistro delladdome. Ogni anemia sideropenica in un soggetto di sesso maschile e di et avanzata deve essere considerata fino a prova contraria segno della presenza di uno stillicidio gastrointestinale da neoplasia. Astenia, malessere e calo ponderale hanno un significato prognostico negativo. Nel 25% dei pazienti la malattia diffusa e la chirurgia non pu essere risolutiva. I carcinomi della regione anale (squamosi) sono localmente invasivi e metastatizzano ai linfonodi e a distanza. Il fattore prognostico pi importante costituito dallo stadio. Un sistema molto utilizzato in passato era quello di Astler Coller del 1954, una modifica della classificazione di Dukes. Attualmente si utilizza il TNM dellAJCC.

Classificazione in stadi del carcinoma del colon retto (Dukes, mod. da Astler e Coller, 1954)
STADIO DEFINIZIONE

A B1 B2 C1 linfonodali C2 D

il il il il

carcinoma limitato alla mucosa carcinoma raggiunge la tonaca muscolare ma non la supera carcinoma infiltra e supera la tonaca muscolare carcinoma raggiunge la tonaca muscolare, ma non la supera; presenti metastasi

il carcinoma supera la tonaca muscolare e sono presenti metastasi linfonodali il carcinoma invade organi vicini o vi disseminazione neoplastica o metastasi a distanza

Classificazione TNM del carcinoma del colon retto


Tis T1 T2 T3 T4 Nx N0 carcinoma in situ (displasia di alto grado o carcinoma intramucoso) invade la sottomucosa invade la tonaca muscolare propria ma non la supera sconfina oltre la muscolare propria invadendo la sottosierosa tumore che infiltra la sierosa viscerale o invade altri organi/strutture linfonodi regionali non valutabili linfonodi regionali liberi da metastasi

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N1 N2 M0 M1

metastasi in 1-3 linfonodi regionali metastasi in 4 o pi linfonodi regionali no metastasi a distanza metastasi a distanza

Fattori prognostici del carcinoma colon retto


STADIO COINVOLGIMENTO DEL MARGINE CIRCONFERENZIALE NUMERO DI LINFONODI CAMPIONATI MICROMETASTASI INVASIONE VENOSA RISPOSTA ALLA CHEMIOTERAPIA

>6

TUMORI CARCINOIDI

Il termine carcinoide fu usato la prima volta da Oberndorfer nel 1907, intendendo una lesione simile ad un carcinoma ma con un decorso clinico pi blando. Derivano dalle cellule endocrine presenti nellorgano di insorgenza (polmone, TGI, pancreas). Le cellule endocrine della mucosa producono ormoni con un ruolo importante nella fisiologia intestinale. La grande maggioranza dei carcinoidi insorge nellintestino. Compaiono a qualunque et con picco di incidenza nella VI decade. La classificazione dei carcinoidi controversa. Il carcinoide rappresenta probabilmente lestremo ben differenziato delle neoplasie neuroendocrine; allestremo opposto troviamo il carcinoma a piccole cellule. I tumori carcinoidi possono essere limitati alla mucosa/sottomucosa o avere un comportamento maligno con metastasi linfonodali ed epatiche. La tendenza alla malignit correlata alla sede di origine, allinvasione locale, alla necrosi, allattivit mitotica. Il carcinoide dellappendice e del retto raramente metastatizzano. Al contrario il 90% di quelli dellileo, dello stomaco, del colon che abbiano infiltrato la muscolare propria ha gi invaso il fegato. Lappendice la sede pi comune dei carcinoidi gastrointestinale, seguita dal tenue, retto, stomaco, colon. Nellappendice i carcinoidi causano tumori dellapice obliteranti il lume. La mucosa pu essere integra o ulcerata, mentre sul versante opposto pu infiltrare la parete fino ad invadere il mesentere. Le metastasi viscerali, se presenti, sono piccoli noduli sparsi. Il carcinoide del retto e dellappendice non metastatizzano quasi mai. Le cellule neoplastiche possono formare isole, trabecole, ghiandole o disporsi diffusamente a tappeto; sono cellule monomorfe con poco citoplasma eosinofilo granulare e nucleo tondo/ovoidale con fini granuli di cromatina. Raramente si osserva una morfologia che ricorda i microcitomi polmonari o la presenza di corpi psammomatosi (carcinoma papillare della tiroide). Gran parte dei carcinoidi contiene cromogranina A, sinaptofisina ed NSE. Con tecniche immunoistochimiche possono essere occasionalmente identificati alcuni ormoni specifici. Solo raramente provocano sintomi locali di occlusione. Molti sono asintomatici e scoperti casualmente. Quelli gastrici e pancreatici possono liberare i loro prodotti nel circolo sistemico direttamente e produrre una sindrome di Zollinger-Ellison (gastrina), s di Cushing (ACTH), iperinsulinismo (insulina). In alcuni casi possono essere minori di 1 cm e difficili da evidenziare. Sindrome da carcinoide: si presenta nell1% dei pts affetti da carcinoide e nel 20% di quelli con metastasi diffuse. Eccesso di serotonina (5 idrossitriptamina, 5HT) nel sangue e urine. La serotonina degradata nel fegato ad acido 5-indoloacetico; in questi casi, affinch si manifesti la sindrome, devono essere presenti metastasi epatiche che impediscano linattivazione della serotonina. Per contro la sindrome da carcinoide extraintestinale si verifica anche in assenza di metastasi epatiche. Caratterizzata da: - disturbi vasomotori; quasi tutti i pazienti

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vampate cutanee cianosi ipermotilit intestinale; quasi tutti i pazienti diarrea crampi nausea vomito crisi broncospastiche; un terzo dei pazienti tosse sibili dispnea epatomegalia; alcuni pazienti fegato con superficie nodulare e metastasi fibrosi sistemica; coinvolgimento cardiaco (ispessimento e stenosi polmonare e tricuspide); fibrosi endocardica (spt ventricolo dx) fibrosi retroperitoneale / pelvica.
TUMORI MESENCHIMALI

Possono insorgere lungo tutto il tratto gastrointestinale. I lipomi mostrano una propensione per la sottomucosa intestinale. A livello della valvola ileociecale si pu osservare ipertrofia lipomatosa. I leiomiomi e i leiomiosarcomi originano dal muscolo liscio. I GIST sono caratterizzati da immunoreattivit per il c-kit; il tenue il secondo sito di origine di questi tumori dopo lo stomaco. Possono colpire entrambi i sessi a qualsiasi et. Lipomi: noduli inferiori ai 4 cm che insorgono nella sottomucosa o nella tonaca muscolare propria. Leiomiosarcomi: grandi masse intramurali che alla fine protrudono verso il lume ulcerandosi. Nel GIST esiste una relazione tra grandi dimensioni ed elevata attivit mitotica da un lato e decorso clinico dallaltro; talvolta anche un GIST molto piccolo pu mostrare un comportamento clinico maligno. La maggior parte dei tumori mesenchimali asintomatica. Le lesioni benigne sono facilmente resecabili; anche le lesioni maligne hanno caratteristiche espansive. Nel caso del leiomiosarcoma il 50-60% sopravvive a 5 anni.
TUMORI DEL CANALE ANALE

Il canale anale diviso in tre zone: la porzione superiore, intermedia, inferiore. Comprendono una forma basaloide, il carcinoma squamocellulare e ladenocarcinoma. Il carcinoma basaloide costituito da cellule immature dello strato basale dellepitelio squamoso stratificato. Possono verificarsi occasionalmente in forma pura o come componente di un tumore squamocellulare o di un adenocarcinoma. Il carcinoma squamocellulare puro associato allinfezione da HPV cronica. Alcuni rari casi sono correlati a immunosoppressione (trapianti e AIDS). Linfezione cronica da HPV provoca lesioni precancerose, come il condiloma acuminato e il carcinoma in situ. Raramente nel canale anale possono insorgere altri tumori (m di Paget, melanomi, microcitomi).

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APPENDICE

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ANATOMIA NORMALE Lappendice un residuo ipotrofico del cieco primitivo. lunga in media 6-7 cm e ha un meso costituito da unestensione del mesentere delladiacente ileo. Ha una mucosa di tipo colico. Caratteristico dellorgano labbondante tessuto linfoide della mucosa e sottomucosa che nei soggetti giovani forma uno strato di follicoli con centri germinativi. Questo tessuto linfoide si atrofizza con gli anni e scompare in et avanzata. Lappendice vascolarizzata dallarteria appendicolare, un ramo dellarteria ileocolica, ramo terminale della mesenterica superiore. (cfr!!!). APPENDICITE ACUTA Linfiammazione appendicolare associata ad occlusione nel 50-80% dei casi, di solito dovuta ad un coprolita e meno comunemente ad un calcolo biliare, a un tumore, a un ammasso di vermi (ossiuri). La continua secrezione di mucina nel viscere ostruito determina un progressivo incremento della pressione endoluminale, fino a causare la compressione delle vene drenanti e a causare una lesione ischemica che favorisce la proliferazione batterica determinando un edema infiammatorio e un essudato che aggravano ulteriormente la compromissione dellapporto ematico. Nelle fasi pi precoci si pu osservare solo uno scarso infiltrato neutrofilo della mucosa, sottomucosa, muscolare propria; i vasi sottosierosi sono congesti e circondati da un modesto infiltrato di neutrofili. Linfiammazione rende la sierosa opaca rossastra e granulare. appendicite acuta in fase precoce In uno stadio pi tardivo un abbondante essudato neutrofilo d luogo ad una reazione fibrinopurulenta sierosale con formazione di un ascesso appendicite acuta purulenta Lulteriore compromissione determina aree di ulcerazione verdastra ed emorragica della mucosa e necrosi intramurale gangrenosa che si estende alla sierosa appendicite acuta gangrenosa; questa rapidamente seguita da rottura e peritonite acuta. Riscontro di un infiltrato granulocitario neutrofilo nella tonaca muscolare propria diagnosi. Nella mucosa potrebbero essere dovuti a drenaggio di essudati intestinali non appendicolari. Malattia degli adolescenti / giovani adulti; pu insorgere in ogni fascia di et. Il rischio nella vita del 7%. I sintomi sono: dolore periombelicale e poi in fossa iliaca dx, nausea, vomito, dolorabilit addominale, febbre moderata, leucocitosi con conta dei WBC di 15000-20000 / mm3. MUCOCELE Mucocele descrive una appendice dilatata da accumulo intraluminale di mucina. La causa pu andare da una appendice ostruita con mucina addensata al cistoadenoma mucinoso, fino al carcinoma mucinosecernente. In questo ultimo caso pu esserci invasione della parete e disseminazione peritoneale. Nel mucocele laccumulo di muco da occlusione causa rigonfiamento dellappendice, che assume una forma globosa; infine la distensione induce atrofia delle cellule mucinose in grado di arrestarne la secrezione. Raramente responsabile dellipersecrezione un focolaio di epitelio iperplastico mucinosecernente; raramente il mucocele si rompe spargendo muco (innocuo) nella cavit peritoneale. Lesame istologico del muco da cistoadenoma mucinoso non mostra cellule maligne; il cistoadenocarcinoma mucinoso ha una frequenza cinque volte inferiore a quella del cistoadenoma. Lo pseudomixoma peritonei un infarcimento addominale di mucina addensata o semisolida; pu essere tenuto sotto controllo per anni con bonifiche chirurgiche, ma la sua prognosi infausta.

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PERITONEO

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PERITONITE La peritonite pu essere causata da uninfezione batterica o da unirritazione chimica. Le cause pi comuni sono: modici spandimenti di bile o enzimi pancreatici (peritonite sterile); perforazione o rottura delle vie biliari; pancreatite acuta emorragica; interventi chirurgici (reazione a materiale estraneo come il talco); patologie ginecologiche (sangue liberato che pu irritare la sierosa), rottura di cisti dermoidi (evoca una reazione granulomatosa peritoneale. Infezioni La peritonite batterica quasi sempre dovuta alla diffusione da un viscere cavo o alla rottura di un viscere. Le cause pi comuni sono lappendicite, lulcera peptica perforata, la colecistite, la diverticolite, lo strozzamento di anse intestinali, la salpingite acuta, i traumi, la dialisi peritoneale. Pi spesso E. coli, streptococchi, stafilococco aureo, enterococchi, gram- e Clostridium perfrigens. Le infezioni ginecologiche possono determinare peritonite da gonococco e clamidia. Una peritonite batterica spontanea (PBS) pu svilupparsi in assenza di una fonte di contaminazione: si verifica in genere in bambini con sindrome nefrosica, tra gli adulti cirrotici con ascite. In genere sostenuta da coli e pneumococchi (patogenesi ematogena?). La sierosa mostra alterazioni che dipendono dalla durata della peritonite. A 2-4 ore la superficie peritoneale diventa opaca; un piccolo accumulo di liquido. Pi tardi lessudato diventa cremoso o francamente purulento. In alcuni casi pu essere molto denso (pts disidratati); il volume dellessudato molto variabile. Linfiammazione neutrofila, con essudato fibrinopurulento. La guarigione pu avvenire: - con riassorbimento dellessudato senza fibrosi residua; - con ascessi isolati residui; - con organizzazione e formazione di aderenze fibrose. TUMORI Sono tutti maligni. Quelli primitivi sono detti mesoteliomi. Prognosi infausta. Il mesotelioma peritoneale correlato a esposizione ad asbesto in pi dell80% dei casi. Istologia = mesotelioma pleurico. Il tumore desmoplastico a piccole cellule rotonde origina nel peritoneo; la patogenesi non chiara (traslocazione t(11;22) con fusione tra i geni EWS/WT1). I tumori secondari sono invece pi frequenti.

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Anatomia Patologica

FEGATO e VIE BILIARI

Clinica e istopatologia delle epatopatie; epatiti infettive e autoimmuni; epatopatia alcolica; malattie metaboliche; malattie delle vie biliari

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intraepatiche; disordini circolatori; lesioni nodulari e tumorali; malattie della colecisti e delle vie biliari extraepatiche

FEGATO

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ANATOMIA E FISIOLOGIA EPATICA Il fegato e il tratto biliare occupano il quadrante superiore destro delladdome (ipocondrio destro, dal V spazio intercostale ad appena sotto il margine costale). Il fegato pu esser visto come una stazione di transito posta tra la circolazione splancnica in toto e la circolazione sistemica; si colloca inoltre al centro del circolo enteroepatico, in quanto produttore della bile. Esso viene cos a trovarsi in un doppio rapporto con il canale alimentare ed il sangue: come una grande ghiandola esocrina determina lescrezione biliare di molteplici sostanze tossiche e/o necessarie alla fisiologia dellassorbimento e come una grande ghiandola endocrina rilascia nella circolazione sistemica nutrienti e sostanze opportunamente modificate in base a molteplici parametri di feedback; per le sue notevoli funzioni viene quindi a collocarsi tra gli organi che pongono lorganismo in relazione con lambiente esterno e ne determinano lomeostasi (come il polmone e il rene). Il fegato: - mantiene lomeostasi metabolica dellorganismo - metabolizza e sintetizza proteine, carboidrati e lipidi - rimuove tossine provenienti dal circolo splancnico e sistemico - espelle nella bile prodotti di scarto endogeni e xenobiotici tossici. I lobi funzionali destro e sinistro sono definiti dalla distribuzione dei due assi portali destro e sinistro; lo spartiacque corrisponde ad un piano che passa nella fossa cistica e nel solco della vena cava inferiore. In chirurgia il fegato suddiviso in 8 segmenti funzionali, dove il primo il lobo caudato; ogni segmento ha un peduncolo biliare e vascolare e un drenaggio venoso unici e indipendenti. Il peso normale del fegato 1400-1600g (2% del peso corporeo totale); ha un flusso corrispondente al 25% della gittata cardiaca, proveniente dalla vena porta e dallarteria epatica attraverso la porta hepatis. Il sangue raccolto da ramificazioni della vena epatica, che fuoriesce dalla porta posteriore del fegato e sfocia delladiacente vena cava inferiore. Microarchitettura Il fegato stato suddiviso anatomicamente in lobuli esagonali di 1-2 mm di diametro orientati attorno alle vene epatiche terminali, con i tratti portali alla periferia del lobulo. Gli epatociti nelle vicinanze della parte terminale della vena epatica sono detti centrolobulari, mentre quelli vicini alla ramificazione portale sono detti periportali.

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La struttura epatica considerata per in base allapporto ematico (spazi portali centrali) rivela unarchitettura acinare (forma pressoch triangolare), con la base formata da venule fenestrate di origine portale che si estendono al di fuori degli spazi portali; nellacino il parenchima suddiviso in 3 zone: la 1 la pi vicina allapporto vascolare, mentre la zona 3 quella pi vicina al drenaggio venoso (come in figura). Il parenchima epatico organizzato in piani di epatociti cribriformi e anastomizzati, visibili in sezioni microscopiche come cordoni di cellule; esiste un orientamento radiale dei cordoni attorno alla vena epatica terminale. Le cellule uninucleate diploidi tendono ad essere la regola, anche se con let compaiono molte cellule binucleate con cariotipo fino alloctaploidia. Tra i cordoni di epatociti vi sono i sinusoidi vascolari: il sangue attraversa i sinusoidi e sbocca nella vena epatica attraverso orifizi nella parete venosa. Gli epatociti sono pertanto irrorati su due lati da sangue ben miscelato proveniente dalla vena porta e dallarteria epatica, fatto che li colloca tra le cellule pi riccamente perfuse dellorganismo (lischemia dellorgano e rara se si eccettuano le vasculiti (PAN) e le reazioni da trapianto). I sinusoidi sono rivestiti da cellule endoteliali discontinue fenestrate, che demarcano lo spazio extrasinusoidale di Disse in cui protrudono i microvilli epatocitari. Numerose cellule di Kupffer sono adese alla faccia luminale delle cellule endoteliali; nello spazio di Disse si ritrovano cellule perisinusoidali stellate (di Ito), contenenti grassi, che svolgono un ruolo nel metabolismo e nellimmagazzinamento della vitamina A e vengono trasformate in miofibroblasti produttori di collagene durante le flogosi epatiche. Tra epatociti contigui sono presenti i canalicoli biliari, formati da solchi nella membrana plasmatica di cellule prospicienti e separati dallo spazio vascolare da giunzioni serrate. I miofilamenti che circondano i canalicoli favoriscono il movimento del secreto biliare; questi canali drenano nei canali di Hering nella regione periportale; il liquido biliare convogliato nei dotti biliari terminali. CARATTERISTICHE GENERALI DELLE EPATOPATIE Le enormi riserve funzionali del fegato mascherano limpatto clinico delle forme precoci di danno epatico; con la progressione del danno, le alterazioni della funzionalit epatica diventano evidenti e minacciose per la vita; la patologia epatica un processo insidioso in cui i sintomi di scompenso epatico possono manifestarsi settimane, mesi, anni dopo linizio del danno. Tra le epatopatie croniche si annoverano in ordine decrescente quelle prodotte da HCV, alcol, steatosi non alcolica, HBV. Le epatopatie croniche rappresentano lottava causa di morte.

MODALIT DI DANNO EPATICO


Il fegato ha un repertorio limitato di risposte al danno:

E ACCUMULO INTRACELLULARE: insulto tossico/immunologico pu causare il rigonfiamento degli epatociti; se moderato esso reversibile, mentre se diventa grave, gli epatociti presentano organelli citoplasmatici irregolarmente ammassati e ampi spazi vuoti (degenerazione balloniforme); la ritenzione biliare pu produrre aspetti schiumosi negli epatociti (degenerazione schiumosa); laccumulo di trigliceridi negli epatociti noto come steatosi (microvescicolare se presentano piccole gocce senza dislocazione nucleare, macrovescicolare se una grande goccia singola disloca il nucleo). DEGENERAZIONE

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NECROSI E APOPTOSI: qualsiasi danno epatico significativo pu causare necrosi degli epatociti. Nella necrosi ischemica coagulativa le cellule appaiono poco colorate, mummificate, con nuclei lisati; nella morte cellulare per apoptosi gli epatociti si contraggono fino a formare cellule raggrinzite. La necrosi litica (rottura osmotica degli epatociti) lesito della degenerazione balloniforme. Spesso la necrosi ha distribuzione zonale: pi evidente in zona 3 (centrolobulare). Le forme di necrosi intermedia e periportale sono rare (eclampsia). La necrosi pu anche essere presente focalmente nei lobuli o allinterfaccia tra parenchima periportale e tratti portali infiammati (epatite dellinterfaccia). Lestensione di lobuli contigui pu essere porto-portale, porto-centrale, centro-centrale (necrosi a ponte). INFIAMMAZIONE: il danno epatico associato ad un infiltrato di cellule infiammatorie definito epatite. I macrofagi fagocitato i frammenti cellulari apoptotici in poche ore, dando vita a gruppi di cellule infiammatorie: lidentificazione di epatociti apoptotici indica una distruzione epatocitaria molto recente. RIGENERAZIONE: risposta alla resezione tissutale o alla morte cellulare. Si riscontra in tutte le malattie epatiche fuorch nella malattia epatica fulminante. La proliferazione epatocellulare caratterizzata da mitosi, ispessimento dei cordoni epatocitari; i duttuli biliari rappresentano il compartimento staminale che prolifera, dando luogo alla cosiddetta reazione duttulare. FIBROSI: il tessuto fibroso si forma in risposta alla flogosi o al danno tossico diretto. Causa un danno epatico irreversibile, anche se lirreversibilit della fibrosi stata recentemente messa in discussione; la deposizione di collagene ha gravi conseguenze sul flusso ematico attraverso lorgano e sulla funzionalit degli epatociti; nelle fasi iniziali la fibrosi si pu sviluppare attorno ai tratti portali, alla vena epatica terminale o nello spazio di Disse. Perdurando la fibrosi, il fegato viene suddiviso in noduli di epatociti proliferanti, circondati da tessuto cicatriziale, la cirrosi.

INSUFFICIENZA EPATICA
la pi grave conseguenza clinica di una epatopatia. Spesso il punto di arrivo di un progressivo danno epatico; la perdita della capacit funzionale del fegato deve essere almeno dell80-90%. In molti casi lequilibrio viene spostato verso lo scompenso da patologie intercorrenti: emorragia gastrointestinale, squilibri elettrolitici, infezioni sistemiche, stress gravi. Il trapianto lunica opzione terapeutica. Le alterazioni morfologiche che determinano insufficienza epatica si classificano in 3 categorie:

NECROSI EPATICA MASSIVA:

spesso indotta da farmaci o sostanze tossiche (paracetamolo, alotano, antitubercolari, IMAO, CCl4, Amanita Phalloides. Il danno pu essere diretto o immunomediato; EPATOPATIE CRONICHE: la via pi comune ed il punto di arrivo dellepatite cronica che esita in cirrosi. INSUFFICIENZA EPATICA SENZA NECROSI EVIDENTE: gli epatociti possono essere vitali ma non funzionanti (sindrome di Reye, tossicit da tetracicline, steatosi acuta gravidica).

Littero costante; lipoalbuminemia e liperammoniemia sono estremamente preoccupanti e spesso presenti. Il fetor hepaticus un caratteristico odore del corpo, dellalito (muffa, acido dolciastro, di frutta marcia) che si verifica occasionalmente ed correlato alla formazione di mercaptani. Lalterazione del metabolismo degli estrogeni pu causare angiomi stellati (caratteristicamente presenti solo nel distretto di drenaggio della cava superiore), eritema palmare. Langioma costituito da unalteria pulsante dilatata da cui si diramano piccoli vasi. Nel maschio ipogonadismo e ginecomastia. I pazienti sono particolarmente sensibili allinsufficienza multiorgano; compaiono coagulopatie (riduzione fattori II, VII, IX, X). Lassorbimento intestinale di sangue (emorragie gastrointestinali) aumenta il carico metabolico sul fegato.

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Lencefalopatia epatica, si manifesta con disturbi della coscienza variabili fino al coma; i segni neurologici associati comprendono rigidit, iperreflessia, asterixis (movimenti rapidi non ritmici di flesso estensione della testa e delle estremit, meglio osservati quando le braccia sono mantenute in estensione con i polsi dorsiflessi. considerata un disturbo della trasmissione nervosa a carico del SNC e neuromuscolare e sembra associata allammoniemia elevata che promuove ledema cerebrale generalizzato. Nel cervello compaiono per reazioni minime, come ledema e la reazione astrocitaria che di per s sono reversibili se viene corretta la causa di base. La sindrome epatorenale uninsufficienza renale nei pazienti con grave patologia epatica cronica in cui non si osservano cause intrinseche renali di disfunzione renale. Si presenta con ritenzione di sodio, alterazioni delleliminazione dellacqua e una riduzione della perfusione renale e della velocit di filtrazione glomerulare. Lesordio con riduzione della diuresi associata ad aumento della creatininemia. La prognosi infausta e spesso la situazione diventa rapidamente ingravescente. Solo il trapianto pu essere risolutivo.

CIRROSI
La cirrosi (WHO) unentit anatomoclinica che si caratteristica istologicamente per presenza di necrosi epatocellulare, rigenerazione nodulare e fibrosi diffusa che determina lalterazione: - dellarchitettura lobulare; - della vascolarizzazione; con sintomatologia variabile, ma caratteristica. Tra le prime 10 cause di morte nei paesi occidentali. I principali fattori sono labuso di alcol e le epatiti virali; altre cause comprendono le patologie biliari e il sovraccarico di ferro. Nel caso non sia possibile stabilire una causa (cirrosi avanzata in cui lanamnesi e i dati di laboratorio non dicono nulla di preciso) si parla di cirrosi criptogenetica (10-15%). La cirrosi un processo dinamico bifasico dominato da fibrosi parenchimale progressiva, grave distorsione dellarchitettura lobulare: - danno necrosi - risposta fibrosi (mediatori fibrogenici: infiammazione cronica con produzione di TNF/, IL1 e PDGF; citochine prodotte da cellule endogene danneggiate come macrofagi, endotelio, epatociti e cellule dei duttuli biliari; stimolazione diretta delle cellule stellate da parte di tossine. LA CIRROSI DEFINITA DA 3 CARATTERISTICHE: 1- SETTI FIBROSI: setti fibrosi a ponte sotto forma di delicate briglie o ampie cicatrici che collegano i tratti portali luno allaltro e i tratti portali con le vene epatiche terminali; 2- NODULI PARENCHIMALI: contengono epatociti proliferanti circondati da fibrosi con diametro variabile da molto piccolo (< 3 mm micronoduli) a grande diversi centimetri (macronoduli). 3- SOVVERTIMENTO DELLINTERA ARCHITETTURA EPATICA Il danno parenchimale e la conseguente fibrosi sono diffusi e si estendono a tutto il fegato; la formazione dei noduli un requisito diagnostico e riflette il bilancio tra attivit rigenerativa e fibrosi costrittiva; larchitettura vascolare viene riorganizzata con formazione di interconnessioni anomale tra vasi in entrata e in uscita dallorgano (shunt portosistemico parziale). La fibrosi laspetto chiave del danno epatico progressivo. La regressione molto improbabile, anche se il fegato contiene grandi quantit di metalloproteasi e collagenasi in grado di degradare la matrice extracellulare. I termini distintivi micronodulare/macronodulare non devono essere usati come classificazione primaria, anche se nei casi di cirrosi alcolica laspetto

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inizialmente micronodulare e solo successivamente i noduli aumentano di dimensione, mentre la cirrosi postvirale caratteristicamente macronodulare. Classificazione eziologica: - da epatopatia alcolica - da epatite virale - malattie delle vie biliari - emocromatosi primitiva - m di Wilson - deficit AAT - cirrosi criptogenetica 60-70% 10% 5-10% 5% rara rara 10-15%

Una fibrosi grave pu manifestarsi anche in seguito ad una cronica cardiopatia congestizia (cirrosi cardiaca). Dopo lesclusione di tutte le cause note di cirrosi, rimane una grossa quota di cirrosi ad eziologia ignota. Molti di questi casi sono dovuti ad una mancata diagnosi di steatosi epatica non alcolica. Nel soggetto normale il collagene interstiziale I/III sono concentrati nei tratti portali e intorno alle vene centrali, con occasionali fasci nello spazio di Disse. Il collagene (reticolina) che si trova lungo gli epatociti composto da sottili tralci di collagene IV nello spazio di Disse. Nella cirrosi il collagene I/III si deposita nel lobulo, creando tralci sottili o spessi; vasi neoformati allinterno dei setti connettono le strutture vascolari portali con le vene epatiche terminali, dando vita ad uno shunt portosistemico; vi perdita di fenestrazione degli endoteli sinusali, che diventano simili ad un canale; la secrezione epatocellulare di proteine notevolmente ridotta. La fonte principale delleccesso di collagene costituito dalle cellule perisinusoidali stellate che si trovano nello spazio di Disse; sebbene normalmente queste cellule fungano da deposito per lipidi e vitamina A, nel corso della cirrosi vanno incontro ad attivazione, un processo che comprende: - una forte attivit mitotica; - il passaggio dallo stato di riposo con fenotipo di lipocito ad un fenotipo di miofibroblasto transizionale; - aumentata capacit di sintesi e secrezione di matrice extracellulare. Sono soprattutto le citochine prodotte da cellule di Kupffer e altri macrofagi a stimolare le cellule perisinusoidali alla mitosi. Stimoli allattivazione della cellula perisinusoidale: - infiammazione cronica e produzione citochine (TNF e linfotossina e IL1); - produzione citochine da parte di cellule endogene attivate (TGF, PDGF, prodotti di perossidazione lipidica); - distruzione della matrice extracellulare; - stimolazione diretta da parte di tossine. Lacquisizione di miofibrille da parte delle cellule stellate aumenta inoltre la resistenza vascolare interna del parenchima del fegato. Questi miofibroblasti restringono i canali vascolari sinusoidali. Gli epatociti rimanenti sono stimolati alla rigenerazione e proliferano come noduli sferici entro i limiti dei setti fibrosi. Il risultato finale un fegato fibrotico nodulare in cui lapporto ematico agli epatociti gravemente compromesso, come lo la capacit degli epatociti di secernere sostanze nel plasma. Tutte le forme di cirrosi possono essere clinicamente silenti; quando sono sintomatiche portano a manifestazioni aspecifiche: anoressia, calo ponderale, osteoporosi. Pu svilupparsi una forma incipiente/conclamata di insufficienza epatica che pu ESSERSPE precipitata da infezioni/emorragie intestinali. Alterazioni del flusso polmonare possono determinare una grave ipossiemia (sindrome epato - polmonare). Il meccanismo finale di molti decessi per cirrosi : - insufficienza epatica terminale; - infezioni/sepsi;

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massive emorragie gastrointestinali; sviluppo di carcinoma epatocellulare.

La cirrosi, associata allipertensione portale e a insufficienza epatica incipiente, produce un quadro extraepatico piuttosto caratteristico, costituito da: - SPLENOMEGALIA MODERATA (1000-1200 g) - VARICI ESOFAGO/GASTRICHE - EMORROIDI: edema ed emorragie puntiformi - SCLEROSI ED ATROFIA PANCREATICA per la stasi portale - EDEMA E CONGESTIONE POLMONARE, VERSAMENTO PLEURICO - OSTEOPOROSI da ridotto assorbimento vitamina D - IPOTROFIA TESTICOLARE RIDUZIONE DELLA SPERMATOGENESI - IPERTROFIA MAMMARIA / GINECOMASTIA KNODELL MODIFICATO DA ISHAK (Journal of Hepatology 1995; 22:696-699) Identifica la presenza ed entit delle lesioni fibrotiche che conducono ad alterazione dellarchitettura lobulare del fegato, fino alla cirrosi.
STAGING SECONDO

fibrosi assente fibrosi di I grado fibrosi di II grado fibrosi di III grado (ponti porto-portali) fibrosi di IV grado (ponti porto-centrali) fibrosi di V grado (cirrosi incompleta) fibrosi di VI grado (cirrosi certa)

IPERTENSIONE PORTALE
Laumento delle resistenze al flusso portale pu derivare da cause: - pre epatiche - intraepatiche - post epatiche Le principali condizioni pre epatiche sono la trombosi ostruttiva e il restringimento della vena porta prima del suo ingresso nel fegato. Le principali cause post epatiche sono linsufficienza cardiaca destra grave, la pericardite costrittiva e lostruzione allefflusso della vena epatica. La causa intraepatica dominante la cirrosi, responsabile della maggior parte dei casi; meno frequenti la schistosomiasi, la massiccia degenerazione grassa, patologie granulomatose come sarcoidosi e tubercolosi miliare, liperplasia nodulare rigenerativa. Lipertensione portale nella cirrosi risulta dallaumento delle resistenze al flusso portale a livello dei sinusoidi e dalla compressione delle vene epatiche terminali dovuta a cicatrizzazione perivenulare e noduli espansivi parenchimali. Le anastomosi portocavali contribuiscono inoltre ad aumentare le pressioni di flusso nel circolo intraepatico. Le quattro principali conseguenze cliniche sono: ASCITE FORMAZIONE DI SHUNT VENOSI PORTO SISTEMICI SPLENOMEGALIA CONGESTIZIA ENCEFALOPATIA EPATICA

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ASCITE

Raccolta di liquido in eccesso nella cavit peritoneale; minime quantit sono rilevabili con indagini ecografiche, mentre diventa clinicamente obiettivabile dopo un accumulo di almeno 500 mL di liquido. Pu raggiungere anche molti litri. Si tratta in genere di un fluido sieroso con meno di 3 g/dL di proteine (albumina) e con concentrazioni di glucosio, sodio e potassio simili a quelle ematiche. A lungo andare lascite pu provocare idrotorace (soprattutto a destra). La patogenesi coinvolge i seguenti meccanismi: - ipertensione sinusoidale (convoglia il fluido nello spazio di Disse); - percolazione di linfa epatica nella cavit peritoneale; un dotto toracico normale porta circa 800-1000 mL/die di linfa; nella cirrosi il flusso linfatico epatico pu avvicinarsi ai 20 L/die. - Perdita di liquidi intestinali: lipertensione portale determina anche un aumento della pressione di perfusione nei capillari intestinali, con malassorbimento; - Ritenzione renale di sodio e acqua dovuta a ipoaldosteronismo secondario; - Shunt portosistemici: si sviluppano by-pass dove la circolazione portale e sistemica condividono letti capillati comuni: plessi emorroidari, vene esofagee attraverso la coronaria stomacica, il retroperitoneo e il legamento falciforme del fegato che interessa la parete periombelicale addominale: vene dilatate che si diramano dallombelico al margine costale (caput medusae).
SPLENOMEGALIA

Dovuta a congestione di lunga durata. Il grado di ingrandimento variabile, fino a 1000g e pu non essere correlato ad altri segni di ipertensione portale; pu determinare ipersplenismo con citopenia.

ITTERO E COLESTASI
Ittero: Sindrome clinica caratterizzata da colorazione giallastra delle sclere e della cute che si verifica quando la bilirubinemia supera i 2,0-2,5 mg/dL. La colestasi pu esserne la causa, ma la causa pu essere unaltra (emolisi etc.). Se associato a colestasi si presentano anche le altre manifestazioni tipiche delle sindromi colestatiche. La bile assolve a due funzioni principali: - emulsione di grassi nel lume intestinali (sali biliari, lecitina) - eliminazione dei prodotti sistemici di scarto La bile costituisce la via primaria per leliminazione di bilirubina, colesterolo e xenobiotici non sufficientemente idrofili da essere eliminati con le urine. La formazione della bile richiede epatociti funzionanti, in quanto fenomeno attivo. Bilirubina

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La bilirubina il prodotto terminale della degradazione del gruppo eme; la maggior parte della produzione giornaliera (0,2-0,3 g) deriva dal catabolismo di eritrociti invecchiati da parte del sistema RE (milza, fegato, midollo osseo). La maggior parte della bilirubina rimanente data dal ricambio di eme-preteine e dalla distruzione precoce di eritrociti nel midollo osseo (eritropoiesi inefficace). Leme ossigenasi ossida il gruppo eme a biliverdina (fase 1) che pu essere ridotta dalla bilirubina reduttasi a bilirubina. La bilirubina che si forma al di fuori dal fegato viene legata allalbumina sierica, in quanto insolubile in soluzione acquosa (fase 2); una frazione molto piccola libera nel plasma pu aumentare nella malattia emolitica grave o quando lalbumina non disponibile per il legame. La captazione mediata da trasportatori nella membrana sinusale (fase 3); coniugazione con una o due molecole di acido glucuronico da parte della UDP-glucuronil-transferasi (UGT1A1, fase 4) Escrezione di bilirubina glucuronidata idrosolubile e non tossica attraverso la bile. La maggior parte della bilirubina coniugata che perviene allintestino, viene deconiugata e degradata a urobilinogeno (incolore) fase 5. Questo viene in gran parte eliminato con le feci; il 20% circa viene riassorbito nellileo e nel colon, riportato al fegato e rapidamente eliminato con la bile. Una piccola quantit che sfugge al circolo enteroepatico viene escreta nellurina. In caso di prolungata iperbilirubinemia coniugata, una frazione di bilirubina coniugata pu legarsi allalbumina con legame covalente (frazione ). Nel soggetto normale adulto la bilirubinemia 0,3-1,2 mg/dL. Livelli di 30-40 mg/dL possono comparire nelle patologie gravi; littero compare quando lequilibrio produzione perdita disturbato da uno o pi dei seguenti meccanismi: 1- eccessiva produzione di bilirubina; 2- ridotta captazione da parte dellepatocita; 3- ridotta coniugazione; 4- ridotta escrezione epatocellulare; 5- ridotta secrezione biliare intra/extraepatica. In rari casi una mancanza genetica di UGT1A1 porta a sindrome di Crigler-Najar di tipo 1 lenzima assente; nella CNS di tipo 2 lattivit enzimatica molto ridotta e lenzima pu formare solo bilirubina monoglicuronidata. La s di Gilbert comune, benigna ed eterogenea, che si presenta con lieve iperbilirubinemia fluttuante; la principale causa una riduzione della glicuronidazione epatica fino al 30% dei livelli normali; nella maggior parte dei pazienti si ritrovano due basi azotate aggiuntive (TA) nel TATA-box della regione 5 del promotore, con riduzione dellespressione di UGT1A1. La s di Dubin-Johnson dipende da una carenza ereditaria nellescrezione epatocellulare della bilirubina glicuronidata attraverso la membrana canalicolare. La s di Rotor una rara forma sintomatica di iperbilirubinemia coniugata con difetti multipli nella captazione ed escrezione. Il fegato non pigmentato. I pazienti presentano ittero a fronte di una vita normale. Acidi biliari I principali acidi biliari umani sono: - acido colico - acido chenodesossicolico I loro sali coniugati con taurina o glicina agiscono come detergenti; il loro ruolo fisiologico primario quello di solubilizzare i lipidi insolubili secreti dagli epatociti nella bile e di solubilizzare i lipidi di origine alimentare presenti nel lume intestinale. I principali lipidi secreti sono le lecitine (fosfatidilcolina), molto idrofobiche. Queste sostanze aumentano la limitata capacit di solubilizzare il colesterolo dei sali biliari nella bile. Il 10-20% dei sali biliari secreti deconiugato nellintestino per azione dei batteri; il 95% degli acidi biliari secreti viene riassorbito principalmente attraverso lazione di un cotrasportatore di Na acidi biliari nella membrana apicale degli enterociti ileali e ritorna al fegato attraverso il sangue portale per captazione, riconiugazione con taurina o glicina e risecrezione.

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La circolazione enteroepatica fornisce un efficiente meccanismo per il mantenimento del pool endogeno di acidi biliari. La perdita fecale (0,2-0,6 g/die) corretta dalla quotidiana sintesi ex novo dal colesterolo, meccanismo che rappresenta la principale valvola di escrezione del colesterolo endogeno. *** Colestasi: ritenzione sistemica di sostanze normalmente eliminate con la bile; determina laumento della concentrazione ematica di molte sostanze dannose (bilirubina, colesterolo, acidi biliari); determina malassorbimento per riduzione dellemulsione biliare dei grassi intestinali, comprese le vitamine A, D, E, K. La disfunzione colestatica pu a sua volta presentarsi con ittero o in alternativa con prurito (acidi biliari nel plasma). Xantomi cutanei possono comparire per deposizione di lipidi e colesterolo; elevata concentrazione sierica di ALP, un enzima presente nellepitelio del dotto biliare e nella membrana canalicolare degli epatociti, rilasciato in circolo per lazione detergente degli acidi biliari ritenuti. GT rilasciato in circolo. Laccumulo di pigmento biliare nel parenchima epatico comune sia alla colestasi ostruttiva sia a quella non ostruttiva; strutture allungate di colore verde-marrone sono visibili nei duttuli biliari dilatati; gocciole di pigmento sono presenti anche negli epatociti, potendo portare a degenerazione schiumosa. Lostruzione biliare provoca dilatazione a monte dei dotti biliari; la stasi biliare e la pressione inducono reazione duttulare; i duttuli labirintici riassorbono i sali biliari. La colestasi prolungata porta anche a dissoluzione degli epatociti per azione dei detergenti che danno luogo a laghi di bile, pieni di detriti e pigmenti. Se non trattata, lostruzione determina fibrosi del tratto portale. Alla fine si pu manifestare una cirrosi biliare con fegato colorato di bile. Esiste pertanto urgenza nel porre una corretta diagnosi eziologica. Esistono casi di colestasi intraepatica familiare: - colestasi intraepatica ricorrente benigna (BRIC); - colestasi intraepatica familiare progressiva 1 (PFIC1); - sindrome di Byler; - colestasi intraepatica familiare progressiva 2 (PFIC2); - colestasi intraepatica familiare progressiva 3 (PFIC3).

EPATITI VIRALI Il termine epatite virale viene riservato allinfezione del fegato causata da un gruppo di virus con particolare tropismo per il fegato stesso; altre infezioni virali sistemiche possono colpire il fegato: - mononucleosi infettiva; - CMV; - febbre gialla. Pi raramente nei bambini e immunodepressi il fegato pu essere coinvolto da adenovirus, rubulavirus, herpesvirus o enterovirus. I virus epatotropi provocano quadri patologici sovrapposti. Epatite acuta, criteri istopatologici
CRITERI DIAGNOSTICI MAGGIORI

tutti gli spazi portali presentano infiltrato linfocitario di grado moderato/marcato, necrosi focale litica / acidofila in tutte le zone, ma soprattutto zona acinare 3, infiltrati infiammatori lobulari architettura lobulare conservata,

CRITERI DIAGNOSTICI MINORI

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spillover linfocitario ma non piecemeal necrosis (necrosi della lamina limitante epatocitaria), corpi di Councilman (epatociti in apoptosi), apoptosi, colestasi, degenerazione balloniforme, iperplasia cellule di Kupffer

Epatite cronica, criteri istopatologici


CRITERI DIAGNOSTICI MAGGIORI

focalit delle lesioni, infiammazione portale / periportale, infiammazione e necrosi lobulare, fibrosi lesioni duttali e colestasi epatociti idropici e rigenerativi iperplasia cellule di Kupffer

CRITERI DIAGNOSTICI MINORI

Virus dellepatite A HAV Picornavirus - 27 nm; non capsulato, icosaedrico. RNA singola catena pol+. 1 genotipo. Trasmissione oro-feco-orale. Zone endemiche con scarse condizioni sociosanitarie (Africa, Asia, America Latina; in Italia pi frequente al sud in giovani maschi tra 15-24 anni (trasmissione sessuale in aumento). In casi di elevata viremia pu essere possibile una trasmissione parenterale. Incubazione di 15-50 giorni, generalmente causa unepatite virale acuta autolimitantesi con formazione di anticorpi protettivi. Virus dellepatite B HBV Hepadnavirus DNA a parziale doppia elica. 42 nm, capsulato. 7 genotipi (A-G). Zone endemiche: Asia, Africa, America Latina; trasmissione verticale parenterale (perinatale) o orizzontale (contatto interumano, attraverso tutti i liquidi biologici. Incubazione 60-180 giorni; pu causare una epatite acuta e cronicizzare oppure risolversi. Il virus presente in tutti i liquidi biologici e non nelle feci. Clinicamente pu dare: - epatite fulminante con necrosi epatica massiva; - epatite acuta; - epatite cronica non progressiva; - epatite cronica progressiva (cirrosi); - stato asintomatico di carrier con o senza malattia progressiva subclinica. - Pu esservi sovrainfezione da HDV. Virus dellepatite C HCV Hepacivirus, Flaviviridae RNA a singola elica a pol+. Genoma ad alto grado di variabilit; enorme grado di mutanti (quasispecie); sfugge alla clearance linfocitaria; generalmente linfezione acuta asintomatica e cronicizza nella maggior parte dei casi. Clinica: - epatite cronica persistente con progressione a cirrosi (85%); linfezione presente nel 50% dei soggetti con cirrosi e HCC. Virus dellepatite D (delta) un virus difettivo che codifica per lantigene D. Pu infettare o coinfettare pazienti HbsAg+. RNA. 3 genotipi. Coinfezione acuta per contatto con siero infetto da HBV e HDV o superinfezione di un carrier HDV positivo. Virus dellepatite E Calicivirus 27 nm, rotondo. Non capsulato. RNA singola catena pol+. 4 genotipi.

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Sindromi Clinico Patologiche


In seguito allinfezione da virus epatitici possibile la manifestazione di uno dei seguenti quadri clinici: 1.
INFEZIONE ASINTOMATICA ACUTA CON GUARIGIONE EPATITE ACUTA SINTOMATICA CON GUARIGIONE ITTERICA

2.
3. 4.

ANITTERICA

(acuta classica / subclinica,

colestatica, fibrosante (in pts immunocompromessi))


EPATITE FULMINANTE EPATITE CRONICA CON O SENZA EVOLUZIONE CIRROTICA

Ogni virus epatotropo pu causare infezioni sintomatiche o asintomatiche; HCV noto per le infezioni croniche; con rare eccezioni lHAV e HEV non causano epatiti croniche. Altre cause infettive/non infettive possono determinare manifestazioni cliniche essenzialmente identiche. 1. INFEZIONE ASINTOMATICA ACUTA CON GUARIGIONE Pts identificati solo sulla base di aminotransferasi minimamente elevate o dopo il fatto, per la presenza di anticorpi antivirali. Caratteristica precipua di HCV, anche se in questo caso il recupero e leradicazione del virus non sono affatto comuni. 2. INFEZIONE SINTOMATICA ACUTA CON GUARIGIONE Qualsiasi virus epatotropo pu causare epatite virale acuta sintomatica, sebbene ci non sia comune nellinfezione acuta da HCV. La malattia pi o meno la stessa e pu essere divisa in quattro fasi: 1. un periodo di incubazione 2. una fase sintomatica preitterica 3. una fase sintomatica itterica 4. convalescenza Il picco di infettivit si verifica negli ultimi giorni di incubazione asintomatica e nei primi giorni di sintomi acuti. La fase preitterica caratterizzata da sintomi aspecifici: malessere, affaticabilit, nausea, perdita dellappetito, calo ponderale, febbre, cefalea, dolori muscolari, articolari, addominali e diarrea sono incostanti. Alti livelli sierici di aminotransferasi; lesame obiettivo evidenzia una lieve epatomegalia dolorabile; littero prevalentemente causato da iperbilirubinemia coniugata e quindi si accompagna allemissione di urine scure (bilirubina coniugata) e feci ipocoliche o acoliche. La ritenzione di acidi biliari pu causare un fastidioso prurito. Il tempo di Quick aumentato e compare ipergammaglobulinemia. La ALP lievemente aumentata. In alcune settimane littero scompare e inizia la convalescenza. La guarigione tipicamente annunciata da una forte risposta T-linfocitaria citotossica. 3. EPATITE CRONICA Definita quando per pi di 6 mesi siano presenti segni clinici, biochimici e sierologici di malattia epatica continua o recidivante, con infiammazione e necrosi istologicamente documentate. Sebbene i virus siano responsabili della maggior parte dei casi, esistono altre cause di epatite cronica (alcolismo cronico, Wilson, deficit AAT, farmaci, autoimmunit). In tutti i casi di epatite cronica, leziologia il pi importante parametro per definire la probabilit di evoluzione in cirrosi. I soggetti con alterata immunit sono particolarmente soggetti a diventare portatori cronici.

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Il sintomo pi frequente lastenia; meno frequentemente perdita dellappetito e lievi crisi di ittero. Tra i rilievi obiettivabili: gli angiomi stellati e leritema palmare, lepatomegalia lieve e raramente splenomegalia. Il tempo di Quick pu essere aumentato e pu esservi una ipergammaglobulinemia, iperbilirubinemia e, raramente, aumento dei livelli di ALP. In caso di HBV e HCV pu svilupparsi malattia da immunocomplessi dovuta alla presenza di complessi circolanti Ag/Ab sotto forma di vasculite (frequente la crioglobulinemia nellinfezione da virus C: 35%) e glomerulonefriti autoimmuni.

Istopatologia
Gli epatociti infettati da HBV possono presentare un citoplasma pieno di sfere e tubuli di HBsAg che determinano la presenza di un citoplasma eosinofilo e finemente granulare (epatociti a vetro smerigliato). Un fegato infettato da HCV mostra aggregati linfoidi nei tratti portali e steatosi macrovescicolare nelle regioni focali sottolobulari, che deve essere distinta dallestesa steatosi panlobulare microvescicolare di molte forme di epatite tossica (alcol indotta). Epatite acuta. Degenerazione balloniforme, con citoplasma vuoto e resti eosinofili sparsi di organelli citoplasmatici. Incostante la colestasi, con tappi di bile nei canalicoli e pigmentazione marrone degli epatociti; sono possibili 2 quadri di morte cellulare dellepatocita (rottura membrane cellulare e citolisi; apoptosi). Lapoptosi pi comune ed causata da linfociti T citotossici antivirali. Gli epatociti si contraggono, diventano intensamente eosinofili e presentano nuclei frammentati; nei casi gravi la necrosi confluente degli epatociti pu portare a una necrosi a ponte. Linfiammazione una caratteristica costante e preminente di epatite acuta. Le cellule Kupffer vanno incontro ad iperplasia e ipertrofia e sono ripiene di pigmenti di lipofuscina. Gli spazi portali sono infiltrati da una miscela di cellule infiammatorie che pu disperdersi nel parenchima adiacente, causando necrosi periportale; questa epatite dellinterfaccia pu causarsi sia nellepatite acuta che in quella cronica. Gli epiteli del dotto biliare possono diventare reattivi e proliferare a formare strutture scarsamente definite (reazione duttulare). Epatite cronica. Il grading valuta lattivit necroinfiammatoria, variabile in base alla progressione della malattia e allintervento terapeutico. Lo staging valuta la fibrosi e la diffusione del danno irreversibile epatico. Nelle forme lievi linfiammazione limitata ai tratti portali e consiste in linfociti, macrofagi, occasionalmente plasmacellule e raramente granulociti. Caratteristica del danno epatico irreversibile la deposizione di tessuto fibroso; inizialmente solo nei tratti portali, poi la fibrosi diventa periportale ed seguita dalla formazione di setti tra i lobuli (fibrosi stabilizzata). La continua perdita di epatociti e la fibrosi sfociano nella cirrosi, con setti fibrosi e noduli di epatociti di dimensioni variabili proliferanti separati da cicatrici per lo pi estese. Storicamente denominata cirrosi postnecrotica. La morfologia del fegato cirrotico allo stadio terminale non utile per determinare le cause della lesione epatica. 4. EPATITE FULMINANTE Si definisce unepatite fulminante quando la progressione dallesordio di sintomi allencefalopatia da insufficienza epatica impiega meno di 2-3 settimane di tempo. Circa il 12% dei casi virale (HBV o raramente HAV). I farmaci e le intossicazioni chimiche costituiscono gran parte dei restanti casi, agendo come epatotossine dirette o con un danno immunomediato. Coinvolti soprattutto paracetamolo, isoniazide e antidepressivi IMAO, alotano, metil-dopa. Micotossine da Amanita phalloides. La distribuzione della distruzione del fegato incostante. Pu essere interessato anche lintero fegato con perdite massicce di sostanza (si pu ridurre fino a 500-700 g); il fegato diventa flaccido e la capsula raggrinzisce. In sezione le aree necrotiche sono rosso scuro, molli, screziate di bile. Linfiammazione pu

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essere molto scarsa; solo dopo alcuni giorni, se il pt sopravvive, si innesca un abbondante processo di fagocitosi; se il pt sopravvive per oltre una settimana, gli epatociti e i dotti possono mostrare unattivit rigenerativa secondaria. Una popolazione quiescente di staminali prolifera generando una popolazione di piccole cellule con un elevato rapporto nucleo/citoplasma, le cosiddette cellule ovali, frapposte agli epatociti superstiti. Nella necrosi zonale centrolobulare causata da epatotossine dirette larchitettura del parenchima resta intatta. Una cicatrizzazione fibrosa pu verificarsi in pt con decorso protratto. Pu presentarsi con ittero, encefalopatia e fetor hepaticus, ma mancano le stigmate dellepatopatia cronica (ginecomastia, angiomi stellati). Complicanze extraepatiche comprendono coagulopatie ed emorragie, instabilit cardiovascolare, insufficienza renale, ARDS, squilibri elettrolitici e dellequilibrio acido base e sepsi. Il tasso di mortalit globale del 25-90%. EPATITI INFETTIVE NON VIRALI Un certo numero di batteri pu infettare direttamente il fegato: S. aureus, S. typhi, T. pallidum. I batteri possono in alternativa proliferare in un albero biliare compromesso da unostruzione completa / parziale. La composizione batterica rispecchia in questo caso la composizione intestinale ed il quadro definito colangite ascendente. Le infezioni parassitarie e da elminti interessano frequentemente il fegato. Malaria, schistosomiasi, strongiloidosi, criptosporidiosi, leishmaniosi, echinococcosi e infezioni da elminti (Fasciola hepatica etc.). Una forma particolare di infezione lascesso epatico (ameba, echinococco, piogeni). Gli ascessi epatici insorgono come lesioni solitarie / multiple di pochi millimetri fino a molti centimetri. Le caratteristiche macro/microscopiche sono quelle di qualunque ascesso4. In rare occasioni, lascesso sottodiaframmatico, in particolare quello amebico, pu farsi strada nella cavit toracica provocando un empiema o un ascesso polmonare. La rottura di ascessi epatici sottocapsulari pu inoltre provocare peritonite o ascessi peritoneali localizzati. Lascesso si associa a febbre, dolore allipocondrio destro ed epatomegalia dolorabile. Lostruzione biliare extraepatica pu provocare ittero. Necessario il drenaggio chirurgico in molti casi. EPATITE AUTOIMMUNE Lepatite autoimmune una forma di epatite cronica che pu avere un decorso molto variabile, da asintomatico a molto grave; le principali caratteristiche sono: - PREVALENZA FEMMINILE - ASSENZA DI MARCATORI SIEROLOGICI VIRALI - IPERGAMMAGLOBULINEMIA - AUTOANTICORPI A TITOLO ELEVATO NELL80% DEI CASI (ANA, SMA, ANTI-LKM) - NEGATIVIT AMA (ANTICORPI ANTI-MITOCONDRIALI). Spesso sono presenti altre forme di autoimmunit (AR, Hashimoto, Sjoegren). Si distinguono due sottotipi; il sottotipo 1 ANA/SMA+, il sottotipo 2 anti-LKM1+. Si osservano tutti gli aspetti istologici delle epatiti croniche ma generalmente con una maggiore caratterizzazione plasmacellulare dellinfiltrato. In alcuni pazienti si pu associare una colangite autoimmune. Generalmente la mortalit elevata sia a breve termine per lepatite fulminante che pu talvolta manifestarsi, sia per la progressione in cirrosi che rappresenta spesso un fenomeno ad insorgenza relativamente rapida. La malattia risponde alla terapia con immunosoppressori; nei casi gravi il trapianto lunica opzione terapeutica. DANNO EPATICO DA FARMACI
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Lascesso generalmente formato da batteri commensali di zone adiacenti dellorganismo. il pus degli ascessi incolore, con un odore fetido (anaerobi) e la suppurazione spesso poco delimitata. In altri casi ricordano molto le normali lesioni da piogeni.

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DANNO EPATOCELLULARE DEGENERAZIONE MICROVESCICOLARE GRASSA DEGENERAZIONE MACROVESCICOLARE GRASSA NECROSI CENTROLOBULARE NECROSI DIFFUSA O MASSIVA EPATITE ACUTE FIBROSI GRANULOMI COLESTASI

ESEMPI TETRACICLINE, SALICILATI, ETANOLO ETANOLO, METOTREXATE, AMIODARONE PARACETAMOLO, ALOTANO, RIFAMPICINA ALOTANO, ISONIAZIDE, METILDOPA, PARACETAMOLO METILDOPA, ISONIAZIDE, FENITOINA ETANOLO, METOTREXATE, AMIODARONE SULFAMIDICI, METILDOPA, ALLOPURINOLO CLORPROMAZINA, ERITROMICINA, CONTRACCETTIVI

/ CRONICA

/ CIRROSI

EPATOPATIA ALCOLICA Lepatopatia alcolica si configura come unaffezione cronica con aspetti di steatosi, epatite, fibrosi progressiva, cirrosi e marcata alterazione della perfusione vascolare. Il consumo cronico di alcol ha diversi effetti negativi sul metabolismo; di maggiore impatto sono le varie forme di malattia epatica alcol-correlata, riassumibili in: - STEATOSI EPATICA - EPATITE ALCOLICA - CIRROSI Queste alterazioni non sempre rappresentano un continuum di alterazioni. Steatosi epatica. Lassunzione di alcol, anche modesta, determina la deposizione di piccole gocce di trigliceridi (microvescicole) negli epatociti; lassunzione cronica determina la formazione di macrovescicole che dislocano il nucleo ed occupano gran parte del citoplasma degli epatociti. Lalterazione inizialmente centrolobulare e si diffonde poi nellorgano; il fegato grasso un organo grande (4-6 Kg), giallastro e untuoso; inizialmente la fibrosi scarsa / assente, ma se lassunzione di alcol persiste inizia come deposizione attorno alle diramazioni della vena epatica. Epatite alcolica. caratterizzata da: - RIGONFIAMENTO E NECROSI DEGLI EPATOCITI; il rigonfiamento deriva dallaccumulo di grasso e acqua in foci singoli o disseminati di epatociti; - CORPI DI MALLORY; inclusioni citoplasmatiche eosinofile negli epatociti degenerati che si accumulano come matasse aggrovigliate di filamenti di citocheratina e altre proteine. - REAZIONE NEUTROFILA; i neutrofili permeano il lobulo e si accumulano attorno agli epatociti degenerati, in particolare quelli che presentano corpi di Mallory; anche linfociti e macrofagi invadono il parenchima. - FIBROSI; preminente attivazione delle cellule stellate perisinusoidali e dei fibroblasti portali; prevalentemente perisinusoidale e perivenulare e frammenta il parenchima. Cirrosi alcolica. Levoluzione generalmente lenta e insidiosa. Allinizio, il fegato cirrotico giallo-bruno, grasso e ingrossato, di peso superiore ai 2 Kg; nellarco di anni si trasforma in un organo scuro, raggrinzito, non grasso e con un peso nettamente inferiore. Lattivit rigenerativa epatocitaria genera inizialmente dei micronoduli che possono poi aumentare di volume, con aspetto a testa di chiodo. La necrosi ischemica e lobliterazione fibrosa dei noduli creano infine vaste aree di tessuto cicatriziale pallido e duro (cirrosi di Laennec).

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Patogenesi e clinica. Bench non esista una quantit giornaliera di alcol sicura e raccomandabile, tale da non poter in alcun modo essere dannosa per il fegato, il limite oltre il quale il danno epatico cronico diventa costante sembra essere di 80g alcol, che rappresentano comunque un limite molto elevato. Lepidemiologia rivela per che solo il 10-15% degli alcolisti sviluppa, presto o tardi, una cirrosi. La steatosi deriva da un aumento della sintesi di lipidi e da un aumento relativo di coenzimi ridotti, aumentato catabolismo periferico dei lipidi e alterata secrezione di lipoproteine. La riduzione dei livelli di glutatione determina inoltre particolare suscettibilit agli stress ossidativi e linduzione del citocromo P450 fa s che aumenti la quantit di metaboliti tossici prodotti da farmaci e xenobiotici. Lalcol e lacetaldeide determinano un danno diretto delle membrane e perossidazione lipidica oltre che una alterazione strutturale delle proteine cellulari con la produzione di nuovi epitopi. Due particolari conseguenze dirette dellalcol, sono inoltre il rilascio intestinale di endotossine batteriche (che di per s determina uno stimolo alla flogosi epatica!) ed il rilascio di endoteline che stimolano la contrattilit delle cellule sinusoidali di Ito. MALATTIE METABOLICHE EPATICHE

STEATOSI EPATICA NON ALCOLICA E STEATOEPATITE NON ALCOLICA (NAFLD, NASH)


La steatosi epatica non alcolica una condizione simile alla steatosi alcolica, ma compare in soggetti che non sono forti bevitori. F=M; forte correlazioni con lobesit, dislipidemia, insulinemia, insulino-resistenza e diabete di tipo II. La NAFLD la pi probabile spiegazione di ipertransaminasemia documentata nel 24% della popolazione adulta. Il fegato steatosico, con accumulo di grandi e piccole vescicole di grasso allinterno degli epatociti. Si va da un estremo in cui mancano infiammazione e necrosi, alla steatoepatite (NASH), una forma intermedia di danno epatico in cui la biopsia mostra steatosi, infiammazione multifocale del parenchima, corpi di Mallory, morte degli epatociti e fibrosi sinusoidale; la cirrosi pu comparire dopo anni di progressione subclinica e processi ripetuti di flogosi. I pts sono in gran parte asintomatici, con anomalie evidenti solo agli esami ematochimici. Sembra che il 1030% dei pts con NAFLD sviluppi nel tempo una cirrosi; la NAFLD sembra la causa pi comune di cirrosi criptogenetica. Dieta ed esercizio fisico sono un utile ausilio terapeutico.

EMOCROMATOSI
Malattia caratterizzata da disregolazione del omeostasi del ferro intracellulare negli enterociti, con inappropriato assorbimento del ferro e accumulo a livello di fegato, cuore, pancreas, etc. Lessere umano non ha una via escretoria apposita per il ferro; lemocromatosi origina pertanto o da un difetto genetico che ne determina iperassorbimento o dalla somministrazione eccessiva di ferro, soprattutto parenterale. Lemocromatosi ereditaria (primitiva) una malattia autosomica recessiva; le forme acquisite sono dette emocromatosi secondarie. Il ferro totale dellorganismo varia da 2-6 g nelladulto sano; circa 0,5 sono nel fegato (98% negli epatociti). Nellemocromatosi ereditaria, laccumulo di ferro pu superare i 50 g, di cui oltre un terzo si accumula nel fegato. Le caratteristiche dellemocromatosi ereditaria conclamata sono: - CIRROSI MICRONODULARE - DIABETE MELLITO - IPERPIGMENTAZIONE CUTANEA Laccumulo di ferro dura tutta la vita e i primi sintomi compaiono generalmente dopo i 40 anni; il gene dellemocromatosi (6p21.3, HFE) codifica per una molecola che regola lassorbimento intestinale del ferro alimentare; la pi comune mutazione di HFE una sostituzione cisteina tirosina dellamminoacido 282

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(C282Y) che inattiva questa proteina di 343 aminoacidi. Associata allaplotipo HLA-A3. (mutazione H63D ??) Predominante nei maschi (5-7:1) con una presentazione clinica pi precoce; la fisiologica perdita di ferro nelle donne ne ritarda laccumulo. La frequenza della mutazione dei bianchi caucasici del 6-9%. La frequenza di omozigosi dello 0,45% (1/220) una delle pi comuni malattie genetiche umane. In questa malattia persa la regolazione dellassorbimento intestinale di ferro che porta allaccumulo di 0,51,0 g di ferro nellorganismo allanno. Si manifesta clinicamente dopo un accumulo di 20 g di ferro. HFE superficie basolaterali delle cellule epiteliali delle piccole cripte intestinali (spt duodeno); HFE si complessa con TFR impedendo il legame della transferrina (atto alla captazione del ferro da parte di queste cellule!). HFE mutante perde leffetto facilitante sulla captazione del ferro TFR-dipendente, diminuendo il pool regolatore nelle cellule criptiche (il pool regolatore di ferro diminuisce!). Il ferro circolante in eccesso sembra avere un effetto tossico diretto: 1. per perossidazione lipidica 2. per stimolo alla formazione di collagene 3. per interazione con i radicali liberi e il DNA Le cause pi comuni di emocromatosi secondaria sono le anemie emolitiche con eritropoiesi inefficace. Leccesso di ferro pu essere causato anche dalle trasfusioni; queste portano a emosiderosi sistemica, con danno solo in casi estremi. La cirrosi alcolica spesso associata ad un modesto incremento di ferro colorabile intraepatico (redistribuzione del ferro alcol indotta). Siderosi Bantu: simile allemocromatosi ereditaria, si riscontra nellafrica subsahariana, come risultato dellingestione di bevande alcoliche fermentate in grandi contenitori di ferro. Le alterazioni morfologiche dellemocromatosi ereditaria sono caratterizzate da: - deposito di emosiderina in fegato, pancreas, miocardio, ipofisi, surreni, tiroidi e paratiroidi, articolazioni, cute (reazione istologica al blu di prussia); - cirrosi; - fibrosi pancreatica. Nel fegato il ferro diventa evidente prima come granuli di emosiderina (giallo oro) nel citoplasma degli epatociti periportali, che si colorano con il blu di prussia in blu; con laumento del carico il lobulo alterato e si pigmenta lepitelio del dotto biliare e le cellule di Kupffer. Il ferro unepatotossina diretta e linfiammazione assente. In questa fase il fegato color marrone cioccolato, denso e lievemente ingrandito. Lentamente si sviluppano setti fibrosi che portano a cirrosi micronodulare in un fegato intensamente pigmentato. La determinazione biochimica della concentrazione tissutale di ferro nel tessuto non fissato lo standard per quantificare il ferro epatico. Nei soggetti normali questo valore < 1000 g/g di peso secco di tessuto. I pts con emocromatosi ereditaria presentano oltre 10000 g/g. Concentrazioni superiori a 22000 g/g sono associate a fibrosi cirrosi. Il pancreas diventa intensamente pigmentato; mostra diffusa fibrosi interstiziale e si pu notare una certa atrofia parenchimale. Lemosiderina visibile sia nelle cellule acinari che insulari Il cuore ingrandito e con granuli di emosiderina nel tessuto (colorazione marrone lucente dellorgano). Liperpigmentazione dovuta in parte allaccumulo di ferro nei macrofagi dermici, ma soprattutto alla iperproduzione di melanina. La cute diventa color grigio ardesia. Si possono anche sviluppare sinoviti acute. Si produce una poliartrite invalidante da pirofosfato di calcio (pseudogotta); i testicoli possono essere atrofici, ma non sono generalmente pigmentati. Clinica: - EPATOMEGALIA - DOLORE ADDOMINALE - PIGMENTAZIONE CUTANEA (AREE FOTOESPOSTE IN PARTICOLARE) - ALTERATA OMEOSTASI GLICEMICA / DIABETE MELLITO PER DISTRUZIONE INSULE PANCREATICHE - INSUFFICIENZA CARDIACA - ARTRITE ATIPICA.

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La classica triade pu non svilupparsi fino agli stadi terminali della malattia. La morte pu essere causata dalla cirrosi o dalla cardiopatia. Il rischio di HCC 200 volte maggiore che nella popolazione generale e il trattamento chelante non ne elimina il rischio. Pu essere diagnosticata prima del danno irreversibile (transferrinemia, ferritinemia, sideremia, agobiopsia epatica).

MALATTIA DI WILSON
Malattia autosomica recessiva caratterizzata dallaccumulo di rame in molti tessuti e organi (fegato, cervello e occhio). Il 40-60% del rame ingerito giornalmente viene assorbito (stomaco, duodeno) e trasportato al fegato legato allalbumina; il rame viene assorbito dagli epatociti, dove incorporato da unalfa2 globulina sintetizzata dal reticolo endoplasmatico per formare ceruloplasmina, poi secreta nel plasma. La ceruloplasmina contiene il 90-95% del rame plasmatico; il suo ruolo biologico probabilmente quello di regolare lo stato di ossidazione del ferro; la forma desialilata (invecchiata) viene endocitata dal fegato, degradata dai lisosomi e il suo rame escreto nella bile; questa via di degradazione escrezione la principale via di eliminazione del rame; il rame totale nel corpo di 50-150 mg. Il gene codifica per ATP7b ed localizzato sul cromosoma 13; codifica per unATP-asi transmembrana che trasporta il rame localizzata sulla membrana canalicolare dellepatocita. Lalterazione del legame porta allaccumulo epatico di rame, causando danni tossici al fegato, attraverso la formazione di radicali liberi catalizzata dal rame. In genere le manifestazioni cliniche si manifestano intorno ai 5 anni: il rame non legato alla ceruloplasmina si riversa in circolo, causando emolisi e modificazioni patologiche in altri siti come cervello, cornee, reni, ossa, articolazioni, paratiroidi. Le alterazioni epatiche sono variabili. La degenerazione grassa pu essere lieve moderata, con nuclei vacuolati e anche necrosi focale degli epatociti. Unepatite acuta pu mimare unepatite virale (ma accompagnata da degenerazione grassa); lepatite cronica mostra infiammazione moderata grave e una necrosi epatocitaria con il particolare aspetto di steatosi macrovescicolare, nuclei epatocellulari vacuolati e corpi di Mallory. Con la progressione si sviluppa cirrosi; la necrosi epatica massiva rara e indistinguibile da quella virale tossica. Il deposito delleccesso di rame pu essere dimostrato con particolari colorazioni (rodanina e orceina per le proteine associate). Rame epatico > 250 g per grammo di peso secco. Nel cervello il danno tossico interessa

principalmente i gangli della base (putamen atrofia e cavitazione); molti pazienti sviluppano anelli di Keyser-Fleischer (depositi verde marrone nella membrana di Descemet nel limbo della cornea).
La presentazione pi comune una patologia epatica acuta / cronica; negli altri casi le manifestazioni sono neuropsichiatriche, come modificazioni del comportamento, psicosi franca o parkinsonismo. La diagnosi biochimica si basa su riduzione della ceruloplasmina, aumento del contenuto epatico di rame, incremento dellescrezione urinaria di rame; gli anelli di KF confermano la diagnosi. La terapia chelante a lungo termine con D-penicillamina modifica il decorso; il trapianto di fegato necessario in caso di cirrosi avanzata o epatite fulminante.

DEFICIT DI 1 ANTI TRIPSINA (AAT)


Malattia autosomica recessiva caratterizzata da livelli sierici abnormemente bassi di AAT. LAAT inibisce normalmente alcune proteasi (elastasi, catepsina G e proteinasi 3) rilasciate dai neutrofili nelle sedi di infiammazione. Il deficit provoca la comparsa di enfisema polmonare e provoca patologie epatiche nei neonati e nei giovani adulti, con un meccanismo diverso: lAAT una piccola glicoproteina plasmatica sintetizzata dagli epatociti; ne esistono almeno 75 forme; il genotipo pi comune PiMM (90% dei soggetti); la pi comune variante patologica la PiZZ che determina livelli di AAT pari al 10% del normale. Questi soggetti hanno un elevato rischio di manifestare la malattia clinica. Solo il 10% degli individui PiZZ sviluppa la malattia epatica; tale sottogruppo presenta ritardi nel processo di degradazione proteica del sistema RE; lAAT patologica accumulata non tossica di per s ma

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per lintensa risposta di autofagocitosi stimolata allinterno degli epatociti, come via alternativa di degradazione, probabilmente attraverso lautofagocitosi dei mitocondri. La malattia epatica caratterizzata da inclusioni citoplasmatiche globulari rotonde od ovalari eosinofile negli epatociti, PAS+ e diastasi resistenti. Le sindromi epatiche correlate alla presenza di PiZZ sono molto varie e vanno dallepatite neonatale con/senza colestasi e fibrosi alla cirrosi infantile, a unepatite cronica infiammatoria subclinica. Nella maggior parte dei casi il solo aspetto caratteristico della malattia epatica dato dai globuli PAS+; raramente sono presenti degenerazione grassa e corpi di Mallory. Un carcinoma epatocellulare si sviluppa nel 2-3% dei pazienti con PiZZ, generalmente in un contesto di cirrosi.

COLESTASI NEONATALE (ITTERO NEONATALE)


La colestasi neonatale una prolungata iperbilirubinemia coniugata che colpisce 1/2500 nati vivi; le possibili cause sono: - atresia biliare primitiva - epatiti neonatali Non si tratta di patologie specifiche, n di forme tipicamente infiammatorie; il riscontro di colestasi neonatale deve pertanto indurre ad unaccurata ricerca della causa sottostante infettiva, tossica, metabolica; escluse tutte le cause note, si parla di epatite neonatale idiopatica. Si manifesta con: - ittero - urine scure - feci ipocoliche / acoliche - epatomegalia La biopsia epatica permette di distinguere unepatite neonatale da una colangiopatia identificabile. Le caratteristiche morfologiche sono: - disorganizzazione lobulare con necrosi epatocellulare focale; - trasformazione panlobulare a cellule giganti degli epatociti e formazione di rosette di epatociti a disposizione radiale; - preminente colestasi epatocellulare e canalicolare; - infiltrazione mononucleata lieve nelle aree portali - modificazioni reattive nelle cellule di Kupffer - emopoiesi extramidollare Possono essere presenti quadri di interessamento duttale e fibrosi dei tratti portali che rendono difficile la diagnosi differenziale con colangiopatie ostruttive.
PRINCIPALI CAUSE DI COLESTASI NEONATALE

OSTRUZIONE DEL DOTTO BILIARE

TOSSICHE

atresia biliare extraepatica cytomegalovirus sepsi batterica infezione del tratto urinario sifilide farmaci nutrizione parenterale tirosinemia

INFEZIONI NEONATALI

MALATTIE METABOLICHE

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MISCELLANEA

m di Niemann Pick galattosemia vie di sintesi difettose degli acidi biliari deficit AAT fibrosi cistica shock / ipoperfusione cirrosi dei bambini indiani sindrome di Alagille (scarsit dei dotti biliari)

EPATITE NEONATALE IDIOPATICA

MALATTIE DELLE VIE BILIARI INTRAEPATICHE

CIRROSI BILIARE PRIMITIVA


Malattia colestatica del fegato, cronica, progressiva e spesso letale, caratterizzata da distruzione dei dotti biliari intraepatici, infiammazione portale e cicatrizzazione, con sviluppo di cirrosi e insufficienza epatica. La caratteristica della malattia una distruzione infiammatoria non suppurativa dei dotti biliari intraepatici di media grandezza; la cirrosi compare dopo molti anni dallinstaurarsi della patologia che non si configura da subito con un quadro di cirrosi. F:M = 6:1; donne di mezza et (40-50 anni). Lesordio insidioso, spesso con prurito (littero un fenomeno tardivo), epatomegalia; xantomi e xantelasmi (da ritenzione sistemica di colesterolo). In due o pi decenni si sviluppano insufficienza epatica, ipertensione portale ed emorragie da varici ed encefalopatia epatica. ALP elevata e colesterolemia elevata. Nel 90% pts sono presenti anticorpi AMA (contro la subunit E2 del complesso piruvato-deidrogenasi mitocondriale). Evidenze indicano unattivazione autoimmunitaria (aberrante espressione MHC-II sulle cellule epiteliali del dotto biliare e accumulo di linfociti T autoreattivi intorno ai dotti biliari. Frequente associazione con altre patologie autoimmuni (AR, Sjoegren, tiroiditi, glomerulonefriti, malattia celiaca). Si tratta di una malattia focale variabile che presenta diversi aspetti in diverse porzioni del fegato; nella fase precirrotica, i tratti portali sono infiltrati da densi accumuli di linfociti, macrofagi, plasmacellule e occasionalmente eosinofili; i dotti biliari terminali vanno incontro a distruzione progressiva con reazione duttulare. Vi colestasi generalizzata del parenchima. La stasi biliare conferisce al fegato un colore verdastro; il peso del fegato leggermente ridotto.

COLANGITE SCLEROSANTE PRIMITIVA


La colangite sclerosante primitiva caratterizzata da infiammazione e fibrosi obliterante dei dotti biliari intraepatici ed extraepatici, con dilatazione dei segmenti conservati. Laspetto radiologico con mezzo di contrasto baritato quello di un albero biliare a corona di rosario. Si osserva frequentemente in associazione a IBD, in particolare la rettocolite ulcerosa (presente nel 70% dei casi di CSP). M:F=2:1, tra la terza quinta decade di vita. La patogenesi sembra mediata da citochine infiammatorie di origine macrofagica, seguita dallinfiltrazione di cellule T nello stroma immediatamente circostante ai dotti biliari. Si tratta di una colangite fibrosante dei dotti biliari con infiltrato linfocitario, progressiva atrofia dellepitelio del dotto biliare e obliterazione del lume. La fibrosi periduttale concentrica intorno ai dotti colpiti (a bulbo di cipolla) seguita dalla loro scomparsa, che residua in una solida cicatrice fibrosa cordoniforme. Con il progredire della malattia il fegato diventa marcatamente colestatico e cirrotico, con un quadro praticamente uguale a quello della CBP. Diversamente dalla CBP, gli autoanticorpi sono presenti in meno del 10% dei pazienti; lesordio generalmente segnato da un persistente aumento dei livelli di ALP.

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ANOMALIE DELLALBERO BILIARE (COMPRESE LE CISTI EPATICHE)

Gruppo eterogeneo di lesioni in cui lanomalia principale data dallalterata architettura dellalbero biliare intraepatico. Sono state descritte quattro lesioni distinte:

1. Complessi di von Meyenburg; piccoli grappoli di dotti biliari leggermente dilatati allinterno degli
spazi portali, immersi in uno stroma fibroso; sono microamartomi dei dotti biliari e di solito non contengono materiale pigmentato. 2. Malattia policistica del fegato; fegato con molteplici lesioni cistiche (anche centinaia) rivestite da epitelio biliare cuboide o appiattito e contengono un fluido paglierino; non sono in comunicazione con lalbero biliare e non contengono materiale pigmentato. 3. Fibrosi epatica congenita; gli spazi portali sono ingranditi da bande di collagene grandi e irregolari che formano setti e dividono il fegato in isole irregolari; dotti biliari di aspetto anomalo e numero variabile sono immersi nel tessuto fibroso e i dotti biliari restanti sono distribuiti lungo i setti margina. 4. Malattia di Caroli; i dotti biliari maggiori intraepatici sono dilatati in modo segmentario e possono contenere bile densa; di solito associata a fibrosi epatica congenita. Nella malattia di Alagille, dovuta ad una mutazione del gene Jagged1 (20p) i dotti biliari degli spazi portali sono assenti. Si associa a facies caratteristica, con anomalie cardiovascolari e vertebrali. DISORDINI CIRCOLATORI

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1- ALTERAZIONI DEL FLUSSO EMATICO VERSO IL FEGATO

a.

la doppia circolazione epatica rende linfarto epatico un evento assai raro e peculiare; trombosi/compressioni dellarteria epatica, neoplasie, PAN, sepsi possono produrre un infarto localizzato (anemico e bruno chiaro) o talora emorragico a causa di soffusioni di sangue portale. Linterruzione del ramo epatico principale, se il fegato peraltro normale, non sempre genera necrosi ischemica; il flusso arterioso retrogrado in genere sufficiente, unito al supporto portale, a sostenere il fabbisogno dellorgano. La sola eccezione la trombosi dellarteria epatica nel fegato trapiantato, che generalmente porta alla perdita dellorgano. b. OSTRUZIONE E TROMBOSI DELLA VENA PORTA: il blocco extraepatico della vena porta pu essere un evento ben tollerato o catastrofico; spesso porta a dolore addominale ed ascite refrattaria; lostacolo acuto allefflusso venoso intestinale pu causare infarto intestinale. Lostruzione della vena porta extraepatica pu originare da: 1. SINDROME DI BANTI: occlusione subclinica della vena porta che si manifesta dopo anni con ascite ed emorragia da varici; 2. PILEFLEBITE: da sepsi intra-addominale; 3. DISORDINI TROMBOFILICI: come la trombosi post-operatoria; 4. TRAUMI; 5. PANCREATITE, che innesca una trombosi della vena splenica. La trombosi di un ramo della vena porta intraepatica acuta non provoca infarto ischemico, ma colorazione rosso bluastra, indicata come infarto di Zahn: non compare necrosi, ma solo una grave atrofia epatocellulare e marcata emostasi nei sinusoidi distesi. Lipertensione portale idiopatica una condizione cronica generalmente ad andamento blando, di ostacolato afflusso venoso portale ed ipertensione portale non cirrotica. Pu essere associata ad ipercoagulabilit. Si manifesta con sclerosi epato-portale a causa della densa fibrosi degli spazi portali intraepatici. 2- ALTERAZIONI DEL FLUSSO EMATICO ATTRAVERSO IL FEGATO

COMPROMISSIONE DELLARTERIA EPATICA:

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La pi comune causa di ostruzione al flusso ematico intraepatico la cirrosi. Inoltre, locclusione fisica dei sinusoidi si verifica in un ristretto gruppo di malattie: la drepanocitosi (anemia falciforme), la coagulazione intravascolare disseminata (DIC), leclampsia e la disseminazione di cellule neoplastiche.

a.

Queste condizioni rappresentano un continuum morfologico. Linsufficienza cardiaca destra porta alla congestione passiva del fegato; il fegato ingrandito, cianotico, teso; con il tempo, gli epatociti centrolobulari diventano atrofici. Linsufficienza cardiaca sinistra e lo shock determinano ipoperfusione e necrosi centrolobulare; il fegato assume un aspetto chiazzato e variegato, noto come fegato a noce moscata. Meno comune la sclerosi cardiaca, con fibrosi centrolobulare. Storicamente alterazioni di questo tipo sono state denominate cirrosi cardiaca, anche se raramente vi una cirrosi istologicamente documentabile. b. PELIOSI EPATICA: Rara condizione di dilatazione sinusoidale primitiva; associata allassunzione di steroidi anabolizzanti, contraccettivi orali e danazolo. Le lesioni scompaiono alla sospensione del trattamento farmacologico.
CONGESTIONE PASSIVA E NECROSI

CENTROLOBULARE:

3- OSTRUZIONE AL DEFLUSSO VENOSO EPATICO a. TROMBOSI DELLA VENA EPATICA / VENA CAVA INFERIORE: Lostruzione trombotica di una singola vena epatica clinicamente silente; lostruzione di due o pi vene epatiche principali produce ingrandimento epatico, dolore, ascite (sindrome di Budd Chiari). La trombosi della vena epatica associata a malattie mieloproliferative, ipercoagulabilit ereditarie, sindrome Ab anti PL, emoglobinuria parossistica notturna, neoplasie intraaddominali (spt epatocarcinoma). Il 10% circa dei casi di origine idiopatica. La trombosi della cava inferiore epatica (epato cavopatia obliterante). Il fegato appare rosso purpureo e rigonfio, con capsula tesa; il parenchima interessato presenta grave congestione centrolobulare e necrosi; quando la trombosi si sviluppa lentamente compare fibrosi centrolobulare. La trombosi della cava guarisce con diaframma membranoso incompleto, a differenza della trombosi delle vene epatiche. Le forme croniche sono meno letali (ipertrofia del lobo caudato). b. MALATTIA VENO OCCLUSIVA (SINDROME DA OSTRUZIONE SINUSALE): descritta nei bevitori giamaicani di the verde, contenente alcaloidi. Si manifesta nelle settimane immediatamente successive al trapianto di midollo osseo: 25% di tutti i riceventi di allo-BMT, con una mortalit di oltre il 30%. La diagnosi posta su dati clinici: epatomegalia, ascite, crescita ponderale e ittero, a causa del rischio della biopsia in questi pazienti. Obliterazione dei rami delle vene epatiche; nella malattia acuta compare una straordinaria congestione centrolobulare con necrosi epatocellulare e accumulo di macrofagi carichi di emosiderina; con il progredire, lobliterazione si identifica con colorazioni connettivali. Quando cronicizza/guarisce, pu essere presente una densa fibrosi perivenulare, con obliterazione venulare spesso completa. Origina probabilmente da danni tossici sulla parete sinusale che producono detriti che vanno a danneggiare ed ostruire le venule distalmente.

NODULI E TUMORI BENIGNI Lesioni nodulari del fegato: 1. TUMORI E LESIONI PSEUDOTUMORALI EPATOCITARIE A. CISTI B. IPERPLASIA NODULARE RIGENERATIVA

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C. D. E. F. IPERPLASIA NODULARE FOCALE ADENOMA EPATOCELLULARE CARCINOMA EPATOCELLULARE EPATOBLASTOMA AMARTOMA DEI DOTTI BILIARI (C. VON ADENOMA COLANGIOCELLULARE CISTOADENOMA DEI DOTTI BILIARI ADENOCARCINOMA DEI DOTTI (COLANGIOCARCINOMA) CISTOADENOCARCINOMA DEI DOTTI BILIARI EMANGIOMA LINFANGIOMA EMANGIOENDOTELIOMA LEIOMIOMA SARCOMA

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2.

TUMORI E LESIONI PSEUDOTUMORALI DEI DOTTI BILIARI A. B. C. D. E.

MEYENBURG)

3.

TUMORI E LESIONI PSEUDOTUMORALI CONNETTIVALI A. B. C. D. E.

Le masse epatiche possono giungere allattenzione perch determinano tensione o fastidio epigastrico o anche essere rivelate da esami di routine.

CISTI EPATICA
Lesione uniloculare tappezzata da epitelio semplice cuboidale, circondata da tessuto epatico normale; 80% interessa il sesso femminile; nel fegato policistico associazione con multipli amartomi dei dotti biliari. Malattia epatobiliare fibropolicistica: cisti epatiche con fibrosi epatica congenita e cisti del coledoco; adulti cisti epatiche talora associate a rene policistico (vedi tabella a pag. 19). Pazienti con rene policistico hanno maggiore predisposizione allinsorgenza del colangiocarcinoma. La parete di una cisti semplice composta da un sottile strato di tessuto fibroso; tipico epitelio cuboidale: raramente pu essere colonnare o squamoso.

IPERPLASIA NODULARE
Nel fegato non cirrotico possono svilupparsi noduli epatocitari iperplastici singoli / multipli. Due di queste condizioni sono: - iperplasia nodulare focale - iperplasia nodulare rigenerativa Liperplasia nodulare focale (NFH): lesione pseudotumorale legata a malformazione vascolare o alterato flusso circolatorio. Appare come un nodulo ben demarcato, senza capsula (dd adenoma), che pu raggiungere 15 cm di diametro; ha colore pi chiaro rispetto al fegato circostante, giallastro. Si osserva una cicatrice centrale depressa e stellata, grigiastra, da cui si irradiano setti fibrosi verso la periferia. La cicatrice centrale contiene vasi arteriosi con iperplasia fibromuscolare e restringimenti del lume; il setti presentano foci di intenso infiltrato linfocitario e proliferazione duttale (dd adenoma). Il parenchima tra i setti mostra epatociti normali ma a lamine piatte ispessite (rigenerazione). Pi frequente nelle donne. Non comune; donne giovani, III/IV decade. Asintomatico (80%), solitario. Contraccettivi? Caratteristiche distintive: - vaso arterioso centrifugo, reperto angiografico RMN; - iperplasia con evidente cicatrice stellata centrale; - bande di fibrosi mimanti una cirrosi macronodulare. Liperplasia nodulare rigenerativa interessa tutto il fegato con noduli sferici senza fibrosi. Necessarie colorazioni per la reticolina per apprezzare le modificazioni nellarchitettura epatocellulare. Diffusa nodularit del fegato non associata a fibrosi, con aspetto macroscopico simil cirrotico. Spesso asintomatica, pu determinare ipertensione portale. Probabilmente dovuta ad alterazioni vascolari dei rami portali intraepatici. Talvolta associata ad AR, s Felty, policitemia vera, LES, mielofibrosi e mieloma.

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Noduli multipli con sovvertimento strutturale; dd con cirrosi o metastasi carcinomatose. Epatociti intranodulari sono pi pallidi degli epatociti compressi tra i noduli.

TUMORI BENIGNI
La forma pi comune lemangioma cavernoso, un tumore dei vasi sanguigni che si presenta come nodulo rosso bluastro ben demarcato, molle, generalmente con diametro inferiore ai 2 cm, spesso localizzato immediatamente sotto la capsula. Il suo significato quello di non essere confuso con un tumore metastatico; non devono essere eseguite biopsie percutanee alla cieca su di esso. Frequente reperto incidentale: 1% autopsie. Solitamente asintomatico. 15% sintomi da compressione per presenza di emangiomi giganti talora multipli. Frequenti fibrosi e cicatrizzazione della lesione. Ampi spazi vascolari tappezzati da endoteli appiattiti. Le neoplasie benigne epatocitarie sono gli adenomi epatocellulari (tumore benigno composto esclusivamente da epatociti) che tendono a manifestarsi in donne giovani (30-40 anni) che hanno utilizzato contraccettivi orali; generalmente regrediscono con la sospensione del farmaco. Raro. Possibili adenomi multipli connessi con luso di steroidi anabolizzanti. Clinica: massa sintomatica / dolore al quadrante superiore destro / emoperitoneo da rottura. Massa voluminosa di 10 o pi cm di diametro, solitamente singola a superficie variegata e capsulata. Cordoni e trabecole doppie / triple di epatociti monomorfi, simili agli epatociti normali. Possibile, ma RARA levoluzione in HCC. Privo di triadi portali e vene centrali, manca la connessione con le strutture biliari. Rischio di confonderli con HCC; gli adenomi sottocapsulari tendono a rompersi provocando gravi emorragie intraperitoneali; raramente possono nascondere un HCC. Sono noduli pallidi giallo brunastri spesso tinti di bile localizzabili ovunque nel fegato, ma spesso al di sotto della capsula; possono raggiungere i 30 cm; generalmente ben capsulati. Gli adenomi colangiocellulari sono un reperto raro, spesso incidentale. Solitamente singolo nodulo tondeggiante di 0,5 1 cm. Proliferazione di dotti monomorfi rivestiti di epitelio biliare eutipico. Frequente presenza di evidente membrana basale periduttale. Frequente infiltrato linfogranulocitario stromale. Il cistoadenoma epatobiliare una rara lesione. Cisti loculare di diametro 7 25 cm. Si pu osservare un tipico stroma mesenchimale simile allo stroma ovarico. Esclusivamente nel sesso femminile. Superficie interna liscia con possibili formazioni vegetanti polipoidi. Possibile trasformazione maligna. TUMORI MALIGNI Il fegato e il polmone sono gli organi maggiormente sede di metastasi carcinomatose. I carcinomi primitivi del fegato sono relativamente rari nel nord america ed europa occidentale. I tumori maligni primitivi degli epatociti sono detti carcinoma epatocellulare (HCC). Molto meno frequenti i carcinomi del dotto biliare (colangiocarcinoma). CARCINOMA EPATOCELLULARE Neoplasia maligna che origina dagli epatociti, dei quali conserva le caratteristiche morfologiche e le propriet funzionali. Rappresenta il 5,4 % circa dei tumori. Il maggior numero di casi si osserva in Asia e Africa. Lincidenza circa di 5/100000 in America ed Europa del Nord; nei paesi del mediterraneo arriva a 15/100000. I neri sono 3 volte pi colpiti dei caucasici e i maschi sono 1,5-3 volte pi colpiti delle donne. Oltre l85% si verifica in paesi con HBV endemico: la trasmissione verticale al neonato fa s che il tumore si sviluppi nellet adulta (rischio 200x). Nei paesi occidentali, la cirrosi presente in pi del 90% dei casi di HCC (let media di

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questi pazienti di oltre 5 anni pi elevata). Raro prima dei 60 anni di et aumento della prevalenza virus indotta (HCV). 3 associazioni eziologiche principali con infezione HBV / HCV, alcolismo cronico e contaminanti alimentari (aflatossine). Altre condizioni di rischio comprendono la tirosinemia e lemocromatosi ereditaria. Virus, ormoni, alcol, alimentazione interagiscono con lo sviluppo di HCC. La patologia che con maggior probabilit d luogo ad HCC la tirosinemia ereditaria, condizione rarissima in cui quasi il 40% dei pts sviluppa HCC. Lo sviluppo di cirrosi importante ma non essenziale. Fattori predisponenti: - cirrosi - iperplasia adenomatosa - virosi epatotrope - displasia epatocitaria (a grandi/piccole cellule) - somministrazione di ossido di torio (Thorotrast, mezzo di contrasto angiografico un tempo in uso) - assunzione estroprogestinici - deficit AAT - tirosinemia - atassia / teleangectasia - contaminazione cibi con aflatossina - schistosomiasi Vaste ricerche epidemiologiche correlano linfezione cronica da HBV / HCV con il cancro del fegato. I ripetuti cicli di flogosi / necrosi / infiammazione sono alla base dello stimolo proliferativo delle cellule che diventeranno neoplastiche. Displasia epatocitaria pu derivare da mutazioni puntiformi di geni cellulari selezionati, LOH nei geni oncosoppressori, espressione costitutiva HGF e TGF-alfa. Laccumulo di mutazioni pu alla fine trasformare gli epatociti. Linstabilit genomica pi probabile in presenza dellintegrazione dellHBV-DNA che determina delezioni, traslocazioni e duplicazioni cromosomiche. Il genoma di HBV codifica per la proteina X, attivatore della trascrizione di molti geni. Laflatossina pu legarsi al DNA con legami covalenti, causando mutazione nei protooncogeni e geni oncosoppressori (p53). Macroscopicamente il HCC pu assumere laspetto di: - una massa unifocale, generalmente grande; - noduli multifocali, di dimensioni variabili, ampiamente distribuiti; - un cancro diffusamente infiltrante che invade lintero fegato. Sono noduli verde giallastri di consistenza molle, spesso necrotici, con satelliti neoplastici adiacenti. Frequente trombosi neoplastica della vena porta. In ognuno di questi casi si pu manifestare epatomegalia. I carcinomi sono pi chiari del fegato circostante e talora assumono un colore verde, quando composti da epatociti pi differenziati secernenti bile. Tutti i tipi hanno una propensione ad invadere i vasi estese metastasi intraepatiche. Il HCC varia da lesioni ben differenziate a lesioni anaplastiche scarsamente differenziate. Nei tumori pi differenziati, le cellule di origine epatocitaria sono disposte sia in pattern trabecolare che acinare / pseudoghiandolare. Una variante distintiva il carcinoma fibrolamellare che compare in giovani adulti M=F, 20-40 anni, non associato a HBV o cirrosi. Ha prognosi migliore. un tumore isolato, duro scirroso con bande fibrose che lo attraversano. Composto da cellule poligonali ben differenziate che si dispongono in nidi / cordoni separati da lamelle parallele di densi fasci di collagene. Classificazione macroscopica Eggel liver study group of Japan: - tipo 1: nodulare - tipo 2: nodulare con crescita extranodale - tipo 3: nodulare confluente - tipo 4: polinodulare

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- tipo 5:

massivo

Correlazione tipo macroscopico metastatizzazione intra/extraepatica. - tipo 1: metastasi intraepatiche 28%; trombosi neoplastiche 28%; metastasi linfonodali 14%; metastasi ematiche 14%; - tipo 2: 93%, 72%, 15%, 47%; - tipo 3/4: 100%, 40%, 70%, 70%; - tipo 5: 98%, 83%, 38%, 75%. Correlazione tipo macroscopico sopravvivenza in HCC operati: - 1: due anni 90%; 4 anni 70%; 6 anni 60%; - 2: 75%, 30%, 30%; - 5: 60%, 30%, 20%. Grading di Edmondson - G1: struttura microtrabecolare; cellule simili ad epatocita eutipico; - G2: struttura microtrabecolare; cellule moderatamente atipiche; - G3: struttura pseudoghiandolare o solida; cellule poligonali poco differenziate - G4: struttura variabile: cordoni / filiere o cellule isolate poco differenziate polimorfe di grande taglia. HCC: varianti clinico-patologiche - HCC fibrolamellare; et adulto-giovanile; fegato non cirrotico; possibile origine da iperplasia nodulare focale; prognosi migliore (sopr. 56%); - HCC con sclerosi; forma massiva, decorso aggressivo, exitus 6 mesi; 70% ipercalcemia / ipofosfatemia; Il HCC diffonde nel fegato ampiamente per contiguit. Linvasione venosa (vene epatiche) d luogo a metastatizzazione a distanza. Le metastasi al polmone compaiono in fase avanzata. Rapida diffusione attraverso il sistema venoso portale, via intraepatica, polmone. Diffusione vene sovraepatiche, vena cava, atrio destro; invasione albero biliare, diaframma, linfonodi regionali. Metastasi per via ematica: surrene, ossa. Le manifestazioni cliniche sono poco specifiche. Dolore ai quadranti superiori delladdome, malessere, astenia, calo ponderale, ripienezza addominale. In molti casi il fegato ingrossato e palpabile con irregolarit e nodularit di ampie proporzioni, che consentono di differenziare il quadro dalla cirrosi. Nel 50-75% dei pts sono elevati i livelli sierici di fetoproteina (AFP). Per i piccoli tumori sono sicuramente pi sensibili le tecniche di imaging ecografico, angiografico, TC e RM. Levoluzione naturale del tumore quella di invadere diffusamente la massa epatica e metastatizzare, in genere soprattutto ai polmoni e poi ad altre sedi. In generale la morte avviene per: - cachessia - emorragia GI / da varici esofagee - insufficienza epatica con coma epatico - rottura del tumore con emorragia fatale (raro). La variante fibrolamellare ha un decorso pi favorevole; origina in giovani adulti sani ed spesso suscettibile di exeresi curativa.

EPATOBLASTOMA il pi comune tumore epatico maligno dellet pediatrica (< 3 anni et). Solitamente associato a malattie dismetaboliche (tirosinemia e glicogenosi di tipo 1). Massa voluminosa fino a 20 cm di diametro, superficie

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variegata. Pu essere epiteliale puro o epiteliale mesenchimale. Due tipi di epitelio: fetale / embrionale. Mesenchima di tipo osteoide / condroide o elementi fusati indifferenziati. Frequenti foci di emopoiesi extramidollare.

COLANGIOCARCINOMA Neoplasia maligna dellalbero biliare che origina dai dotti biliari intraepatici. Raro. 0,6/100000. M:F=1:2. Nessuna associazione con la cirrosi epatica. Le condizioni di rischio comprendono: - preesistente patologia biliare (amartomi, dilatazioni; infestazione da Chlonorchis, steroidi, litiasi) - malattia congenita fibropolicistica; - esposizione pregressa al Thorotras (ossido di torio), utilizzato in passato per la colangiografia; - colangite sclerosante primitiva. Originano nel fegato non cirrotico e possono seguire gli spazi portali intraepatici, creando una massa tumorale arboriforme, allinterno di una parte del fegato. Possono anche formare masse nodulari. La caratteristica principale linvasione massiva vascolare e linfatica che produce estesa diffusione intraepatica. La maggior parte sono adenocarcinomi sclerosanti moderatamente differenziati con strutture tubulo ghiandolari rivestite da cellule cuboidali / piatte polimorfe anche nella stessa ghiandola. Sono neoplasie marcatamente desmoplastiche. CEA ed EMA+, KER 7++. Il tumore solido e granuloso, raramente screziato di bile, perch lepitelio differenziato dei dotti non in grado di sintetizzare la bile. Si possono osservare varianti miste; si riconoscono 3 forme: - masse tumorali separate di HCC e colangiocarcinoma nello stesso fegato; - tumori di collisione in cui masse di HCC e colangiocarcinoma presentano uninterfaccia; - neoplasie in cui elementi di HCC e colangiocarcinoma sono intimamente legati a livello microscopico. Le varianti miste sono comunque rare. Al taglio ha un aspetto lardaceo. Le metastasi a polmone, ossa, surreni, cervello e altre sedi, si osservano nella met dei casi, cos come le metastasi ai linfonodi regionali. Si tratta di un tumore non diagnosticato fino a quando non abbia dato luogo ad una massa epatica sintomatica o abbia ostruito il flusso biliare (fase terminale). Lesito infausto. La sopravvivenza a 2 anni del 13%. Lintervallo medio di tempo tra la diagnosi e la morte di 6 mesi. ANGIOSARCOMA Pi frequente tumore maligno mesenchimale, spesso associato a fattori chimici, radiazioni. Pu coesistere con cirrosi; spesso ha configurazione multinodulare. Endoteli atipici, pleomorfi, delimitanti sinusoidi o configuranti aree solide TUMORI METASTATICI Molto pi frequenti del tumore primitivo. Spesso mammella, polmone e colon; qualunque neoplasia pu per diffondere al fegato, comprese leucemie e linfomi. Si osservano tipicamente noduli multipli spesso causanti epatomegalia. I noduli crescono superando le capacit di vascolarizzazione, dando luogo a necrosi centrale e ombelicazione della superficie epatica.

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VIE BILIARI

ANATOMIA

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Il fegato secerne fino ad un litro di bile al giorno, che nella fase post prandiale viene immagazzinata nella colecisti, che nelladulto ha una capacit di circa 50 mL. A differenza del resto del tratto gastrointestinale, la colecisti manca di una muscularis mucosae e di una sottomucosa e presenta esclusivamente un rivestimento mucoso costituito da un monostrato di cellule colonnari, uno strato fibromuscolare, uno strato di grasso sottosieroso con arterie, vene, linfatici e paragangli e un rivestimento peritoneale che cessa nel punto i contatto tra la colecisti e la fossa cistica. Nel collo della colecisti le pliche mucose si uniscono a formare le valvole spirali di Heister che si estendono nel dotto cistico e aiutano a ritenere la bile. Piccole invaginazioni sacciformi della mucosa possono penetrare nel contesto della parete muscolare: seni di Rokitansky Aschoff. La confluenza dellalbero biliare il coledoco, che decorre nella testa del pancreas per circa 2 cm, prima di versare il proprio contenuto nel lume duodenale attraverso lampolla di Vater. Nel 60-70% dei soggetti, il dotto pancreatico principale confluisce nel coledoco per drenare in un canale comune; nel resto degli individui i due dotti non si uniscono. Sparse nellalbero biliare intra / extraepatico si trovano le ghiandole sottomucose mucino secernenti, che diventano prominenti vicino alla parte terminale del coledoco. La colecisti pu essere congenitamente assente o duplicata. Localizzazioni aberranti si osservano nel 5-10% della popolazione. Il fondo ripiegato detto aspetto a berretto frigio. Latresia biliare ed il restringimento dei dotti biliari rappresentano lo spettro delle malformazioni epatobiliari. COLELITIASI Colpisce il 10-20% della popolazione adulta nei paesi occidentali. La grande maggioranza delle calcolosi silente e la maggior parte dei soggetti non ha dolore di origine biliare o complicanze della litiasi cronica. L80% rappresentato da calcoli di colesterolo (cristalli di monoidrato di colesterolo). I restanti sono composti soprattutto da bilirubinato di calcio (calcoli pigmentati). Fattori di rischio I calcoli di colesterolo sono pi frequenti nelle nazioni industrializzate e pi rari nei paesi in via di sviluppo. La prevalenza aumenta durante la vita; la prevalenza nelle donne caucasiche doppia rispetto a quella negli uomini; sembra svolga un ruolo importante anche lipersecrezione di colesterolo. Linfluenza degli estrogeni (contraccettivi, gravidanza) stimola lattivit dellHMG-CoA-reduttasi e stimola lespressione epatica di recettori per le lipoproteine; risultano aumentate sia la captazione che la biosintesi del colesterolo. Il clofibrato riduce la colesterolemia aumentando lattivit dellHMG-CoA-reduttasi e diminuisce la conversione del colesterolo ad acidi biliari, riducendo lattivit della colesterolo-7-alfa-idrossilasi; causa perci uneccessiva secrezione biliare di colesterolo. Anche lobesit o un rapido calo ponderale possono indurre un forte aumento della secrezione biliare di colesterolo. Le stasi della colecisti (neurogena, ormonale), creano un ambiente favorevole alla formazione di calcoli. La storia familiare risulta predittiva per un rischio aumentato, cos come alterazioni metaboliche congenite che riducono la sintesi di sali biliari o generano un aumento dei livelli sierici / biliari di colesterolo, come il deficit dei recettori delle lipoproteine (sindromi iperlipidemiche). Malattie associate ad aumento di bilirubina non coniugata nella bile (sindromi emolitiche, gravi disfunzioni ileali e contaminazione batterica dellalbero biliare). Il colesterolo viene solubilizzato nella bile mediante aggregazione con sali biliari idrosolubili e dalle lecitine insolubili, che agiscono come detergenti. Quando la concentrazione di colesterolo supera la capacit detergente ed emulsionante della bile, questo condensa in un processo di nucleazione in cristalli solidi di colesterolo monoidrato. La formazione dei calcoli di colesterolo si verifica per la presenza simultanea di: 1. bile sovrasatura; 2. ipomotilit della colecisti; 3. nucleazione accelerata del colesterolo nella bile; 4. ipersecrezione mucosa cistica intrappola i cristalli in calcoli. La sovrasaturazione del colesterolo nella bile il risultato dellipersecrezione epatocellulare di colesterolo. Una quantit abbondante di colesterolo libero tossica per la colecisti, perch penetra la parete e supera la

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capacit mucosa di detossificarlo esterificandolo; ne consegue ipomotilit della colecisti (stasi muscolare con ridotta responsivit alla CCK). La composizione relativa biliare pu essere alterata a favore delle proteine pro-nucleanti. Alcune malattie sovrapposte possono ridurre ulteriormente lo svuotamento cistico: ipoglicemia prolungata, gravidanza, rapida perdita di peso, NPT, lesioni del midollo spinale. I calcoli pigmentati sono miscele complesse di sali di calcio inorganici e bilirubina; la bilirubina non coniugata normalmente minoritaria, ma aumenta quando uninfezione porta al rilascio di beta-glicuronidasi batterica, che idrolizza il legame di coniugazione della bilirubina. Infezioni delle vie biliari (E. coli, Ascaris lumbricoides, Opisthorchis sinensis) aumentano la probabilit di formazione di questi calcoli. I calcoli di colesterolo originano esclusivamente nella colecisti e sono composti da colesterolo puro in concentrazione del 50% circa; i calcoli di colesterolo puro al 100% sono rari e di colore giallo chiaro, tondi/ovoidali e hanno una superficie esterna dura e finemente granulare che in sezione mostra cristalli lucidi a raggiera. Spesso multipli, arrivano a misurare diversi cm di diametro. La superficie pu essere sfaccettata per stretta apposizione. Se composti prevalentemente da colesterolo sono radiotrasparenti, mentre nel 10-20% dei casi sono radiopachi (carbonato di calcio). I calcoli pigmentati vengono classificati come neri e marroni. Quelli con pigmento nero si osservano in colecisti con bile sterile e i calcoli di colore marrone si osservano nei dotti intra/extraepatici infetti. I calcoli neri contengono polimeri ossidati di sali di calcio e di bilirubina non coniugata; minori quantit di carbonato di calcio, fosfato di calcio e glicoproteine mucinose, oltre ad una modica presenza di cristalli di colesterolo monoidrato. I calcoli marroni contengono sali di calcio puro di bilirubina non coniugata, glicoproteine mucinose, colesterolo, palmitato e stearato di calcio. Sono generalmente (50-75%) radiopachi. La litiasi pu essere asintomatica per decenni. Solo l1-3% allanno dei pazienti diventa sintomatico. Tra i sintomi spicca il dolore biliare, spasmodico, a colica (natura ostruttiva); complicanze pi gravi comprendono empiema, perforazione, fistole, colangite, pancreatite, colestasi ostruttiva. I calcoli piccoli e la sabbia biliare sono pi pericolosi. Occasionalmente un calcolo voluminoso pu erodere unansa intestinale, determinando ostruzione intestinale (ileo biliare). Aumento del rischio di carcinoma della colecisti. COLECISTITE Linfiammazione della colecisti pu essere acuta, cronica o cronica con riacutizzazione. Quasi sempre associata alla litiasi biliare. Colecistite acuta La colecistite litiasica favorita da unostruzione del collo del dotto cistico. la principale complicanza della litiasi biliare. La colecistite alitiasica si verifica generalmente nel paziente con gravi patologie: stato postoperatorio dopo chirurgia maggiore, traumi gravi, ustioni gravi, sindrome da insufficienza multiorgano, sepsi, iperalimentazione endovenosa prolungata, puerperio. La colecistite acuta litiasica dovuta alla stimolazione chimica della colecisti ostruita. La fosfolipasi della mucosa idrolizza le lecitine biliari a lisolecitine tossiche; lo strato glicoproteico che riveste la mucosa viene danneggiato ed espone lepitelio allazione detergente diretta dei sali biliari. Le prostaglandine rilasciate dalla colecisti distesa contribuiscono alla flogosi parietale. Compare discinesia della colecisti, dilatazione ed aumento della pressione intraluminale, con compromissione del flusso ematico della mucosa. Questi eventi avvengono in assenza di infezioni batteriche che possono per sopraggiungere in una seconda fase. La colecistite acuta alitiasica il risultato di unischemia; larteria cistica unarteria terminale priva di circoli collaterali. Altri fattori che contribuiscono sono: disidratazione, trasfusioni multiple, stasi della colecisti, accumulo di microcristalli di colesterolo, bile spessa che ostruisce il dotto cistico, infiammazione / edema della parete. Nella colecistite acuta, la colecisti aumentata di volume, distesa, rosso lucente o chiazzata da violacea a nero-verdastra. La sierosa coperta da depositi di fibrina e talvolta anche da essudato suppurativo. Se litiasica, un calcolo ostruttivo generalmente presente nel collo della colecisti o nel dotto cistico. La colecisti

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si riempie di bile opaca o torbida, che pu contenere grandi quantit di fibrina, pus, sangue. Se lessudato costituito esclusivamente da pus, parliamo di empiema della colecisti. Nei casi gravi la colecisti appare come un organo nero necrotico (colecistite gangrenosa). Sintomi: dolore nel quadrante superiore destro o epigastrio, febbre lieve, anoressia, tachicardia, sudorazione, nausea, vomito. Laddome superiore teso. Spesso non c ittero. Lieve/moderata leucocitosi, lieve aumento della ALP. Pu manifestarsi in modo repentino e costituire unemergenza chirurgica o con sintomi lievi autolimitantisi. I sintomi di colecistite acuta alitiasica sono pi insidiosi; in pazienti compromessi pu essere fatale per le frequenti perforazioni / necrosi dellorgano. Linvasione di clostridi pu causare una colecistite acuta enfisematosa. Colecistite cronica In molti casi si sviluppa senza attacchi precedenti. Si associa a colelitiasi nel 90% dei casi. Una sovrasaturazione della bile predispone allinfiammazione cronica. Lostruzione allefflusso non un requisito. I sintomi sono simili a quelli delle forme acute e vanno dalla colica biliare ad un vago dolore allipocondrio destro a un fastidio epigastrico. La sierosa solitamente liscia e lucida; la parete variabilmente ispessita, di colore grigio-bianco e pi rigida del normale. Il lume contiene una bile chiara verde-giallastra, mucoide e calcoli. La mucosa conservata. Il grado di infiammazione variabile. Nei casi pi lievi si osservano linfociti sparsi, plasmacellule e macrofagi; nei casi avanzati compare una marcata fibrosi sottoepiteliale e sottosierosa. I seni di RokitanskyAschoff possono essere molto prominenti. Raramente unestesa calcificazione distrofica della parete porta alla cosiddetta colecisti a porcellana, associata ad un aumento di rischio di neoplasie. La colecisti xantogranulomatosa una rara condizione in cui la colecisti rimpicciolita, nodulare, infiammata, con focolai di necrosi ed emorragia. Una colecisti atrofica e cronicamente ostruita pu contenere una secrezione chiara (idrope della colecisti). Sintomi: crisi ricorrenti di dolore colico/fisso a livello epigastrico o del quadrante superiore destro, a cui si associano nausea, vomito, intolleranza per cibi grassi. ATRESIA BILIARE Uno dei principali contributi alla colestasi neonatale. Presente in circa 1/10000 nati vivi. Latresia biliare la completa ostruzione del lume dellalbero biliare extraepatico nei primi tre mesi di vita. Si conoscono due forme principali: - forma fetale (fino al 20% casi), associata ad altre anomalie: malrotazione visceri addominali, interruzione della vena cava inferiore, polisplenia, patologie congenite cardiache. - Forma perinatale (molto pi comune); il sistema biliare normale viene distrutto dopo la nascita: infezioni virali da rotavirus e reovirus; proposta multiassociazione di processi in cui il danno tossico / virale porta alla distruzione dellalbero biliare. Infiammazione e stenosi fibrosante del dotto epatico, infiammazione periduttale dei dotti biliari intraepatici e progressiva distruzione del sistema biliare intraepatico. Proliferazione dei duttuli biliari, edema del tratto portale, fibrosi / colestasi parenchimale. Si pu sviluppare cirrosi entro 3-6 mesi dalla nascita. Quando la malattia limitata al coledoco (tipo 1) o ai dotti epatobiliari (tipo 2) con perviet dei rami prossimali, pu essere corretta chirurgicamente. Il 90% presenta atresia biliare di tipo 3, in cui vi anche ostruzione dei dotti superiormente allilo epatico. Clinica: colestasi neonatale; progressione dellemissione di feci da normali ad acoliche con il procedere della malattia. La bilirubina 6-12 mg/dL con livelli lievemente elevati di AST, ALT e ALP. Trapianto di fegato generalmente lunica opzione attuabile (tipo 3).

CISTI DEL COLEDOCO

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Congenite dilatazioni del coledoco che si presentano in bambini con meno di 10 anni. Ittero / dolore addominale ricorrente, tipico delle coliche biliari. La cisti predispone a calcoli, stenosi e restringimenti, pancreatite e ostruzioni biliari intraepatiche.

LESIONI BENIGNE Gli adenomi sono classificati come: - tubulari; - papillari; - tubulo-papillari. I polipi infiammatori sono proiezioni di mucosa sessile, con uno stroma superficiale infiltrato da cellule dellinfiammazione cronica e macrofagi ricchi di lipidi . Ladenomiosi della colecisTi caratterizzata da iperplasia della muscularis che contiene ghiandole intramurali iperplastiche. CARCINOMA DELLA COLECISTI Leggermente pi comune nelle donne, insorge in genere nella settima decade di vita. Diagnosticato generalmente in fase avanzata, la media della sopravvivenza a cinque anni dell1%. Una colelitiasi presente nel 60-90% dei casi. Presentano due tipi di accrescimento: infiltrante ed esofitico. Il tipo infiltrante pi frequente e di solito assume laspetto di unarea scarsamente definita di ispessimento e indurimento della parete della colecisti. Profonde ulcerazioni possono creare tragitti fistolosi o penetrazione diretta degli organi viciniori. Si tratta di tumori scirrosi a consistenza elevata. Il tipo esofitico si presenta come una massa irregolare a forma di cavolfiore che cresce nel lume ed invade la parete. Trattasi primariamente di adenocarcinomi con diverso grado di differenziazione (alcuni pi differenziati hanno architettura papillare). Il 5% sono carcinomi squamosi o adenosquamosi. Netta minoranza di istotipi mesenchimali. Sono neoplasie che si estendono ad invadere il fegato, il dotto cistico, i linfonodi dellilo epatico. Il peritoneo e il polmone sono sedi comuni di disseminazione. I sintomi sono insidiosi; dolore addominale, ittero, anoressia, nausea, vomito. CARCINOMA DEI DOTTI BILIARI EXTRAEPATICI Sono tumori inusuali. Estremamente insidiosi, producono ittero ingravescente. Insorgono in soggetti anziani, pi frequentemente negli uomini. Un sottogruppo dato da tumori che originano dalle immediate vicinanze dellampolla di Vater. Al momento della diagnosi, questi tumori sono generalmente piccole lesioni; la maggior parte sono noduli grigi e solidi allinterno della parete del dotto biliare. La maggior parte dei tumori del dotto biliare sono adenocarcinomi mucinosecernenti o non mucinosecernenti. Abbondante stroma fibroso. Le neoplasie del coledoco tra la giunzione del dotto cistico e la confluenza dei due dotti epatici sono detti tumori di Klatskin. Questi sono degni di nota per il lento accrescimento e marcate caratteristiche sclerosanti e linfrequente metastatizzazione a distanza. Littero dovuto ad ostruzione, preceduto da decolorazione delle feci, nausea, vomito, calo ponderale. Lepatomegalia frequente e la colecisti palpabile nel 25% dei casi. La sopravvivenza media di 6-18 mesi.

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Anatomia Patologica

IL PANCREAS

Anomalie congenite, pancreatite, cisti non neoplastiche, neoplasie; patologia del pancreas endocrino

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ANATOMIA E FISIOLOGIA PANCREATICA Il pancreas svolge importanti funzioni endocrine ed esocrine. Il pancreas delladulto un organo retroperitoneale orientato in senso trasversale, che si estende dalla C duodenale fino allilo della milza. lungo in media 20 cm e pesa 90g. I vasi adiacenti possono essere presi come riferimento per distinguere tre porzioni: la testa, il corpo, la coda. Il sistema dei dotti pancreatici estremamente variabile; il dotto pancreatico principale (dotto di Wirsung) il pi delle volte drena a livello della papilla di Vater, mentre il dotto pancreatico accessorio (di Santorini) generalmente si apre nel duodeno a livello di una papilla pi piccola separata posta circa 2 cm pi in alto della papilla duodenale maggiore. In molti individui il dotto principale si anastomizza con il coledoco in prossimit della papilla di Vater, dando origine allampolla di Vater. Embriologicamente deriva dalla fusione degli abbozzi endodermici dorsale e ventrale dellintestino primitivo; intorno alla VII settimana di gestazione gli abbozzi pancreatici ruotano e si fondono per formare una singola ghiandola. La maggior parte del pancreas deriva dallabbozzo primitivo dorsale. un complesso organo lobulato con una componente endocrina e una esocrina; la componente esocrina della ghiandola che produce gli enzimi digestivi costituisce l85% del pancreas. La componente endocrina composta da circa un milione di gruppi cellulari, le isole di Langerhans; le isole hanno un peso complessivo di 1,5-2g ed ogni isola misura 100-200 micron; compaiono tra la 9-11^ settimana. Lespressione della neurogenina 3 indica nel pancreas primitivo le cellule che differenzieranno in cellule insulari. Le cellule delle isole secernono insulina (cellule beta), glucagone (cellule alfa), somatostatina (cellule delta), polipeptide pancreatico (cellule PP), VIP (cellule D1), serotonina (cellule enterocromaffini). Il pancreas esocrino costituito da cellule acinari che producono gli enzimi digestivi e da una serie di duttuli e dotti che convogliano le secrezioni nel duodeno. La porzione basale di queste cellule intensamente basofila e possiede un abbondante reticolo endoplasmatico; il complesso di Golgi ben sviluppato. Le secrezioni vengono trasportate al duodeno da un sistema di dotti talora anastomizzati. Le cellule epiteliali dei dotti partecipano attivamente alla secrezione pancreatica. Le cellule dei dotti esprimono la CFTR, che ha un ruolo significativo nel danno da fibrosi cistica. Ogni giorno il pancreas secerne circa 2-2,5 L di succo pancreatico che contiene bicarbonati, enzimi e proenzimi digestivi. La regolazione della secrezione coinvolge ACh, CCK, secretina. La secretina stimola la secrezione di acqua e bicarbonati dai dotti, mentre la CCK promuove la liberazione dei proenzimi digestivi (tripsinogeno, chimotripsinogeno, procarbossipeptidasi, proelastasi, chininogeno, fosfolipasi) dalle cellule acinari. Gli enzimi rimangono inattivi finch non giungono nel lume duodenale, dove vengono attivati dallenteropeptidasi. Lamilasi e la lipasi non necessitano di attivazione e vengono secrete in forma attiva.

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PANCREAS ESOCRINO

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ANOMALIE CONGENITE Agenesia Raramente il pancreas pu essere completamente assente (agenesia). una condizione generalmente associata a gravi e diffuse malformazioni incompatibili con la vita. Mutazione del gene IPF1 sul cromosoma 13q. Pancreas divisum la malformazione pi comune (3-10%). unanomalia dovuta ad un difetto di fusione del sistema di dotti fetali dorsale e ventrale. In questa malformazione la maggior parte del pancreas drena attraverso i dotti dorsali alla papilla minore. Il dotto di Wirsung molto corto (1-2 cm) e drena solo una piccola porzione della testa del pancreas attraverso la papilla di Vater. Particolare predisposizione alla pancreatite cronica. Pancreas anulare una patologia rara. Si sviluppa quando una parte dellabbozzo ventrale diventa fissa mentre laltra parte si sviluppa attorno al duodeno. Quando questa parte dellabbozzo ventrale si fonde con la testa del pancreas si forma un collare di tessuto pancreatico normale che circonda la seconda porzione duodenale. Pancreas ectopico Tessuto pancreatico a localizzazione aberrante o ectopico si riscontra nel 2% delle autopsie di routine. Le sedi pi frequenti sono lo stomaco, duodeno, digiuno, diverticolo di Meckel e ileo. Da pochi mm ad alcuni cm localizzati nella sottomucosa. PANCREATITE ACUTA Gruppo di lesioni reversibili caratterizzate da infiammazione del pancreas che, a seconda della gravit, variano dalledema e steatonecrosi alla necrosi parenchimale con emorragia severa. una malattia comune; 10-20/100000/anno. Nei paesi occidentali si associa a: - malattie del tratto biliare; - etilismo. Il rapporto M:F=1:3 (patologie biliari) e 6:1 nel gruppo con etilismo. Cause meno comuni sono: - ostruzione del sistema duttale pancreatico (colelitiasi, tumori periampollari, pancreas divisum, coledococele, sabbia biliare, parassitosi); - farmaci (diuretici tiazidici, azatioprina, estrogeni, sulfamidici, furosemide, metildopa, pentamidina, procainamide); - infezioni da virus della parotite, Coxsackie e Mycoplasma pneumoniae; - disordini metabolici (ipertrigliceridemia, iperparatiroidismo, altri stati di ipercalcemia); - ischemia acuta da trombosi vascolare, embolismo, vasculite, shock; - traumi; - alterazioni ereditarie nei geni che codificano per gli enzimi pancreatici e i loro inibitori. Il 10-20% dei pts non presenta alcuna associazione con patologie note. La pancreatite ereditaria una malattia autosomica dominante con penetranza dell80%, caratterizzata da attacchi ricorrenti di pancreatite grave che compaiono nellinfanzia (gene PRSS1, tripsinogeno cationico). Inibitore della serina proteasi (Kazal tipo 1, SPINK1); il gene spink codifica per un inibitore della tripsina che aiuta a prevenire lautodigestione pancreatica. La morfologia varia da forme con una banale infiammazione ed edema a forme con necrosi grave ed emorragia. Le alterazioni di base sono il danno vascolare, la steatonecrosi prodotta dagli enzimi lipolitici, una reazione infiammatoria acuta, la distruzione proteolitica del parenchima pancreatico, la distruzione dei vasi

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sanguigni. Nella forma pi lieve, la pancreatite acuta interstiziale, le alterazioni si limitano alledema interstiziale e a focale area di steatonecrosi a carico del parenchima e del tessuto adiposo peripancreatico. Una forma pi severa, la pancreatite acuta necrotizzante, mostra necrosi del tessuto pancreatico che interessa la componente acinare e duttale e le isole. Macroscopicamente il pancreas mostra zone emorragiche rosso nerastre frammiste ad aree di steatonecrosi giallo biancastre e calcifiche. Focolai di steatonecrosi possono essere riscontrati anche nei depositi adiposi extrapancreatici come lomento e il mesentere e anche nel sottocute. La cavit peritoneale contiene un liquido sieroso scuro e torbido in cui possono essere identificati globuli di grasso. Nella forma pi grave, la pancreatite emorragica, unestesa necrosi parenchimale si accompagna ad emorragia intraparenchimale diffusa. Il ruolo pi importante attribuito alla tripsina; attivata, questa in grado di attivare altri proenzimi. Lattivazione del tripsinogeno un evento fondamentale della patogenesi; i meccanismi di attivazione non sono completamente noti: prove a favore di 3 possibili vie: - ostruzione del dotto pancreatico; incuneamento di calcolo, sabbia biliare nella regione dellampolla di Vater che fa aumentare la pressione intraduttale pancreatica. Blocco del flusso duttale che favorisce laccumulo di un fluido interstiziale ricco di enzimi. La lipasi secreta in forma attiva steatonecrosi locale. I miofibroblasti e i leucociti rilasciano citochine proinfiammatorie; edema interstiziale. - danno primario delle cellule acinari; virus, farmaci, traumi. - trasporto intracellulare difettoso di proenzimi allinterno delle cellule acinari; Il meccanismo patogenetico dellalcol resta sconosciuto. Il dolore addominale il sintomo cardine della pancreatite acuta; il sospetto confermato dagli alti livelli plasmatici di amilasi e lipasi (pi specifico) e dallesclusione di un quadro di addome acuto chirurgico. La pancreatite acuta conclamata unemergenza medica di primaria importanza. Il dolore costante, intenso, spesso riferito al dorso, a cintura. Altri segni sistemici: - leucocitosi; - emolisi; - DIC; - Sequestro di liquidi; - ARDS; - Steatonecrosi diffusa. Si pu inoltre verificare collasso cardiovascolare e necrosi tubulare acuta renale. La glicosuria si osserva nel 10%. Lipocalcemia da precipitazione nelle aree di steatonecrosi un segno negativo. Messa a riposo del pancreas: terapia di supporto e sospensione alimentazione. Molti hanno un pieno recupero. 5% mortalit a 1 settimana. ARDS e IRA sono complicanze gravi. Sequele: ascessi pancreatici sterili, pseudocisti pancreatiche. PANCREATITE CRONICA Patologia caratterizzata da flogosi del pancreas con distruzione del parenchima esocrino, fibrosi, distruzione della componente endocrina della ghiandola. La prevalenza difficile da stimare. La causa pi frequente letilismo cronico in maschi di mezza et. Altre cause meno comuni comprendono: ostruzione cronica del dotto pancreatico da pseudocisti, calcoli, neoplasie, p divisum; pancreatite tropicale (Africa, Asia) addebitata a malnutrizione; p ereditaria da presenza di mutazioni geni PRSS1 o SPINK1; p cronica idiopatica (mutazione CFTR). Nei pts con p idiopatica cronica da mutazioni di CFTR, le altre manifestazioni della fibrosi cistica sono assenti e la concentrazioni di cloruri nel sudore normale. Le mutazioni CFTR sono diverse da quelle della fibrosi cistica in questi casi. Quattro ipotesi proposte: 1. ostruzione duttale da concrezioni; alcuni degli agenti scatenanti responsabili della pancreatite, come lalcol, aumentano la concentrazione proteica del succo pancreatico; allinterno dei dotti queste proteine formano tappi; 2. tossico-metabolica; le tossine, alcol e suoi metaboliti, possono esercitare un effetto tossico diretto;

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3. stress ossidativo; stress alcol indotto che pu generare radicali liberi e ossidazione dei lipidi di
membrana e attivazione di fattori di trascrizione NF-kB e AP1.

4. necrosi-fibrosi; la pancreatite acuta pu innescare una sequenza caratterizzata da esito in fibrosi,


distorsione duttale e alterazioni secretorie. I pazienti con ripetuti episodi di pancreatite acuta sviluppano quasi tutti una p cronica, suggerendo che la tripsina attivata di per s possa causare una pancreatite cronica. Fibrosi parenchimale, riduzione del numero e delle dimensioni degli acini con relativo risparmio delle isole di Langerhans e da dilatazione di grado variabile dei dotti; infiltrato infiammatorio cronico che circonda lobuli e dotti. I dotti appaiono frequentemente dilatati, con tappi proteici al loro interno; la perdita delle strutture acinari costante. Le isole di Langerhans risparmiate restano intrappolate nel tessuto sclerotico e possono fondersi e apparire ingrandite; il pancreas di consistenza dura, talvolta con dotti molto dilatati ed evidenti concrezioni calcifiche. La pancreatite cronica pu presentarsi in molte forme diverse; pu essere associata con attacchi ricorrenti di dolore lieve o persistente a localizzazione dorsale/addominale. Pu essere completamente silente fino allo sviluppo di insufficienza pancreatica e diabete mellito da distruzione delle isole di Langerhans. Le crisi possono essere scatenate da abuso di alcol, pasti abbondanti, uso di oppiacei o altri farmaci che aumentano il tono dello sfintere di Oddi. Durante la crisi dolorosa possono comparire febbre e un aumento lieve moderato dellamilasemia. Quando la malattia persiste, la distruzione delle cellule acinari pu mascherare questi indici diagnostici. Calo ponderale ed edema ipoalbuminemico da malassorbimento sono elementi che possono orientare la diagnosi. Mortalit del 50% a 20 anni per grave insufficienza pancreatica. Le pseudocisti si sviluppano nel 10% dei casi. CISTI NON NEOPLASTICHE In genere se benigne sono uniloculari; le multiloculari sono pi spesso neoplastiche. Cisti congenite Sviluppo anomalo dei dotti pancreatici. Nella malattia policistica coesistono cisti renali, epatiche e pancreatiche. Sono rivestite da epitelio cuboidale di tipo duttale o da uno strato cellulare di epitelio completamente atrofico. Sono ripiene di liquido chiaro torbido e racchiuse in una capsula. Nella malattia di Von Hippel Lindau si osservano neoplasie vascolari a carico di retina, cervelletto, tronco cerebrale, cisti anche neoplastiche di fegato, rene, pancreas. Pseudocisti Sono raccolte localizzate di materiale necrotico emorragico ricco di enzimi pancreatici. Queste cisti mancano di un epitelio (pseudo) di rivestimento e sono responsabili del 75% delle forme cistiche pancreatiche. Di solito originano dopo un episodio di pancreatite acuta, spesso nel quadro di una pancreatite alcolica, ma anche i traumi possono causarle. Sono solitarie e possono essere situate allinterno del parenchima o pi comunemente adese alla superficie della ghiandola con interessamento dei tessuti peripancreatici. Derivano dal drenaggio di aree di steatonecrosi pancreatica rivestite da tessuto fibroso. Core emorragico ricco di enzimi pancreatici. Possono variare da 2 a 30 cm di diametro e spesso interessano il piccolo omento o il retroperitoneo. Talvolta sottodiaframmatiche. NEOPLASIE CISTICHE Solo il 5-15% di tutte le cisti pancreatiche ha natura neoplastica. Le neoplasie cistiche costituiscono meno del 5% di tutte le neoplasie pancreatiche. Il cistoadenoma sieroso una neoplasia cistica benigna costituita da cellule cuboidali basse che rivestono una cavit contenente un liquido paglierino. I cistoadenomi sierosi sono quasi sempre benigni e la resezione chirurgica e risolutiva. Il tumore cistico mucinoso colpisce quasi sempre le donne e pu essere benigno o maligno; origina nel corpo coda e si presenta come massa non dolente a lento accrescimento. Lunico modo per distinguere la forma benigna dal cistoadenocarcinoma lesame istologico dopo pancreasectomia distale. Il cistoadenoma mucinoso benigno privo di atipie,

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mentre il tumore cistico mucinoso borderline mostra atipie senza invasione tissutale. Il cistoadenoma mucinoso maligno un carcinoma maligno. CARCINOMA DEL PANCREAS Ladenocarcinoma duttale infiltrante del pancreas la 4^ causa di morte per cancro negli USA (polmone, colon, mammella). Lesioni preneoplastiche Neoplasie pancreatiche intraepiteliali (PanIN) carcinoma invasivo. 1. la distribuzione delle PanIN correlata a quella del carcinoma invasivo; 2. le PanIN compaiono spesso nel parenchima adiacente ad un carcinoma infiltrante. 3. le alterazioni genetiche delle PanIN sono simili a quelle dei carcinomi invasivi; 4. le cellule epiteliali delle PanIN presentano notevole accorciamento dei telomeri. Cancerogenesi molecolare K-ras: cromosoma 12p; loncogene pi frequentemente alterato nel carcinoma del pancreas. attivato da mutazioni puntiformi nell80% dei carcinomi pancreatici che compromettono lattivit GTPasica del prodotto di k-ras con produzione di una proteina costituzionalmente attivata. p16: loncosoppressore pi frequentemente inattivato. SMAD4: il gene oncosoppressore attivato nel 50% casi. La perdita di SMAD4 abolisce 2 importanti sistemi di controllo della popolazione cellulare. Codifica per una molecola recettoriale del TGF. Esso promuove lapoptosi. p53: oncosoppressore; inattivato nel 50-70% casi. Il prodotto del gene lega il DNA e induce lapoptosi, normalmente. Anomalie della metilazione: silenziamento trascrizionale di alcuni geni. Epidemiologia Anziani. 60-80 anni. Pi frequente nei neri e negli ebrei. Il fattore ambientale con maggiore influenza il fumo (2x); implicata unalimentazione ricca di grassi. Insorge con maggiore frequenza in soggetti affetti da pancreatite cronica. Il fumo e lalcol possono essere alla base di questa associazione. Familiarit. Istologia e morfologia Il 60% insorge a livello della testa della ghiandola, il 15% nel corpo e il 5% nella coda. Nel 20% interessa lintero organo in maniera diffusa. Il carcinoma del pancreas una massa scarsamente definita, dura, stellata, bianco-grigiastra. I carcinomi sono in maggioranza adenocarcinomi duttali che ricordano in qualche modo il normale epitelio duttale. altamente invasivo e interessa unintensa reazione fibroblastica desmoplastica. I carcinomi della testa possono ostruire il coledoco distale. Marcata dilatazione dellalbero biliare e ittero in circa il 50% dei casi. Invadono lo spazio retroperitoneale, intrappolano le strutture nervose adiacenti, la milza, i surreni, la colonna vertebrale, il colon trasverso, lo stomaco. Le metastasi a distanza interessano ossa, polmoni. Nidi di cellule con un pattern di crescita marcatamente infiltrante. Anche linvasione linfatica frequente. Le ghiandole maligne sono piccole, irregolari, rivestite da cellule cuboidali o colonnari anaplastiche. Le neoplasie ben differenziate sono leccezione. Adenocarcinoma duttale Margini sfumati, difficile valutare il diametro. Massa dura bianco grigiastra. Localmente infiltrante; estensione alla parete duodenale nel 25% dei tumori della testa. Se avanzato ambigua la sede di origine (pancreas, ampolla). Ghiandole individuali circondate da stroma; architettura conservata con marcata atipia e diffusa desmoplasia.

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Carcinoma adenosquamoso Componente maligna del tipo squamoso e ghiandolare. Raro. M:F=2:1, 65 anni. Prognosi pessima (6 mesi). Accanto alle strutture ghiandolari ci sono isolotti di differenziazione squamosa. Carcinoma indifferenziato 7% delle neoplasie maligne non endocrine. Varianti: anaplastico, a cellule giganti osteclastiche, sarcomatoide, carcinosarcoma. Interessa coda, corpo. M>F. Carcinoma colloide (mucinoso, non cistico, muconodulare) Composto per 80% da cellule epiteliali atipiche in laghi di mucina extracellulare con componente muconodulare invasiva di 1 cm o pi. Origina dal tumore mucinoso papillare intraduttale. 61 anni. ++ alla testa. Invasione perineurale e metastasi linfonodali. Ectasie dei dotti. Non comunica con strutture duttali. Dimensioni maggiori e prognosi migliore delladenocarcinoma duttale. 57% a 5 anni. Laghi di muco su cui galleggiano le cellule tumorali; la mucina prodotta da cellule caliciformi intestinali, inibisce la proliferazione cellulare. Tumore ben demarcato, scarsa proliferazione, eccesso di muco con azione antitumorale. Un tumore simile presente nella mammella. Consistente, soffice, diametro 5 cm. Cellule molto atipiche in laghi di muco, aspetti cribriformi, piccoli tubuli. Carcinoma acinoso Maligno. Crescita ben demarcata. Struttura istologica che ricorda gli acini normali; costituito da cellule acinose neoplastiche; struttura trabecolare o solida. 1-2% dei carcinomi del pancreas. 60-69 anni. 85% maschi. 10% sindrome da ipersecrezione di lipasi (steatonecrosi sottocutanea, poliartralgie, occasionale eosinofilia, endocardite trombotica non batterica); 50% metastasi alla diagnosi (fegato, ln regionali). 10% sopravvive a 5 anni. Ben circoscritto, elastico, con setti fibrosi, grande (diametro 11 cm); per lo pi necrotico, emorragico. Scarso stroma, dd con carcinoma duttale.

Stadiazione TNM
T1 tumore confinato al parenchima pancreatico e non superiore ai 2 cm T2 tumore confinato al parenchima pancreatico e superiore ai 2 cm T3 tumore che supera il margine pancreatico senza invadere il tronco celiaco e la vena mesenterica superiore T4 invasione del tronco celiaco o vena mesenterica superiore (inoperabile) N linfonodi regionali

I carcinomi del pancreas restano silenti finch non interessano le strutture adiacenti. Il dolore il primo sintomo, anche se alla sua comparsa il dolore in genere troppo avanzato per essere curabile. Calo ponderale, malessere, anoressia, sono segni di malattia avanzata. Sintomo desordio pu essere metastasi a linfonodo sovraclaveare. La tromboflebite migrante (segno di Trousseau) si verifica nel 10% dei pazienti ed dovuta alla produzione di fattori aggreganti piastrinici e procoagulanti da parte del tumore. Il decorso clinico breve e progressivo. Meno del 20% operabile al momento della diagnosi. I livelli sierici di molti antigeni (CEA, CA19.9) sono spesso elevati, ma questi marcatori non hanno n sensibilit n specificit sufficiente per lo screening. 50% dei T1N0M0 sopravvivono. Ci sono criteri per decidere loperabilit: i tumore operabili devono essere T1N0M0, al massimo T2 e devono rispettare la superficie sierosa, la parete duodenale e i tessuti lassi retroperitoneali; loperabilit dei casi infiltranti il retroperitoneo aleatoria e dipende dal chirurgo. Prognosi: a 5 anni del 2-4%; 90% morte entro un anno. 20% sopravvive a 5 anni se localizzato e senza metastasi. 6-10 mesi se localmente avanzato non metastatico; 3-6 mesi se metastatico. Mutazioni di k-ras sono associate a pessima prognosi. PANCREATOBLASTOMA

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Neoplasia rara che compare nei bambini di 1-15 anni. Isole squamose miste e cellule indifferenziate; altamente maligno. 1-2%. Maligno. Prognosi intermedia, migliore dellacinoso. Distribuzione bimodale: picchi a 2 e 33 anni. M=F. Tumore dellinfanzia e giovanile. Sopravvivenza e benessere dopo CT in assenza di metastasi. Nelladulto prognosi media di 18 mesi. Si usano gli stessi marker del carcinoma acinoso (tripsina). Cellule acinose non del tutto differenziate. Isolotti di differenziazione squamosa (corpuscoli squamoidi) circondati da piccole ghiandole.

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PANCREAS ENDOCRINO

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DIABETE MELLITO Si intende con diabete mellito un gruppo di disordini dellomeostasi glicemica caratterizzati dal dato comune nelliperglicemia come risultato di un deficitario o inefficiente rilascio di insulina. una malattia molto frequente ed una delle cause principali di insufficienza renale terminale, cecit e amputazioni. Si stima che il rischio di contrarre la patologia sia di 1/3 per i maschi e 2/5 per le donne. Una glicemia > 125 mg/dL a digiuno o glicemia > 200 mg/dL con segni e sintomi caratteristici permettono una diagnosi sicura di DM. La maggior parte dei casi rientra in due grandi classi, dette diabete mellito di tipo 1 (insulino-dipendente) e diabete mellito di tipo 2 (non insulino-dipendente), detti anche IDDM e NIDDM. Il diabete di tipo 2 rappresenta pi dell80% dei cassi complessivamente considerati. 1 distruzione delle cellule beta con deficit assoluto di insulina immunomediato o idiopatico DIABETE DI TIPO 2 insulinoresistenza con relativa insulinodeficienza
DIABETE DI TIPO ANOMALIE DELLE CELLULE INSULARI

FARMACI

diabete MODY alterazioni del DNA mitocondriale mutazioni del gene dellinsulina mutazioni del recettore dellinsulina alterata conversione della proinsulina pancreatite cronica neoplasia pancreasectomia fibrosi cistica emocromatosi ipertiroidismo s Cushing acromegalia glucagonoma feocromocitoma CMV Coxsackie interferone alfa ormoni tiroidei glucocorticoidi agonisti beta-adrenergici inibitori delle proteasi fenitoina diuretici tiazidici s di Down s di Klinefelter s di Turner

DEFICIT GENETICI DI FUNZIONE O STRUTTURA DELLINSULINA

DEFICIT DEL PANCREAS ESOCRINO

ENDOCRINOPATIE

INFEZIONI

SINDROMI GENETICHE ASSOCIATE A DIABETE

DIABETE MELLITO GESTAZIONALE

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Morfologia

PANCREAS:

le lesioni sono incostanti e non diagnostiche. Pi comuni alterazioni caratteristiche nel diabete di tipo 1; si riconducono ad una o pi delle seguenti alterazioni: riduzione del numero e dimensione delle isole; infiltrato leucocitario delle isole (insulite) composto spt da linfociti T; degranulazione delle cellule beta; lieve riduzione della massa di cellule insulari nel diabete di tipo 2; un aumento delle dimensioni e del numero delle isole si osserva in neonati sani nati da madre diabetica. MACROANGIOPATIA DIABETICA: accelerata aterosclerosi che porta ad infarti del miocardio, gangrena degli arti inferiori, arteriolosclerosi ialina (lesione tipica dellipertensione presente anche in anziani sani); MICROANGIOPATIA DIABETICA: diffuso ispessimento delle membrane basali pi evidente nei capillari della cute, del muscolo scheletrico, della retina, dei glomeruli e della midollare renale. Strati concentrici di materiale ialino composto soprattutto da collagene IV. NEFROPATIA DIABETICA: tre lesioni presenti: lesioni glomerulari: ispessimento della membrana basale sclerosi mesangiale: diffuso aumento della matrice mesangiale, sempre associata con lispessimento della membrana basale; glomerulosclerosi nodulare: lesione caratterizzata da depositi nodulari di matrice laminare alla periferia del glomerulo; i noduli sono PAS+ e contengono cellule mesangiali intrappolate: glomerulosclerosi nodulare di Kimmestiel Wilson; unimportante causa di morbidit e mortalit. lesioni vascolari renali (arteriolosclerosi); pielonefrite (e papillite necrotizzante); infiammazione acuta/cronica del rene che inizia dallinterstizio e si propaga ai tubuli; la papillite necrotizzante un quadro particolare molto pi comune nei diabetici rispetto ai non diabetici. COMPLICANZE OCULARI: retinopatia, cataratta, glaucoma. NEUROPATIA DIABETICA. NEOPLASIE ENDOCRINE DEL PANCREAS

Rappresentano solo il 2% dei tumori dellorgano. Possono essere solitarie o multiple, benigne o maligne e possono metastatizzare ai linfonodi e al fegato. Nelle lesioni multiple possono essere presenti diversi tipi di cellule. Inequivocabili criteri di malignit sono: - metastasi ai linfonodi regionali e ad organi distanti (fegato); - invasione vascolare; - invasione massiva degli organi viciniori. Importanti anche lindice mitotico, linvasione del parenchima pancreatico oltre la capsula tumorale, le atipie cellulari. Gli insulinomi, i tumori endocrini pi frequenti, tendono ad essere benigni; gli altri lo sono meno di frequente. Le tre sindromi cliniche pi frequentemente associate sono: - iperinsulinismo; - ipergastrinemia e sindrome di Zollinger-Ellison; - neoplasie endocrine multiple.

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Sono soprattutto microadenomi. Struttura trabecolare. Sono silenti clinicamente, benigni, di pochi mm di diametro. Tumori ben differenziati. Si valutano: 1. dimensioni (se < 1 cm sono benigni di regola; se < 2 cm sono benigni o a basso grado di malignit); 2. invasione; 3. angioinvasione; 4. invasione perineurale; 5. atipie citologiche; 6. mitosi; 7. indice Ki67; 8. accumulo p53; 9. aneuploidia; per la malignit necessaria uninvasione macroscopicamente rilevabile.
SOMATOSTATINOMA

Tumore generalmente maligno; cellule D; diabete; colelitiasi, diarrea, steatorrea, ipocloridria, perdita di peso, anemia. 1% dei tumori funzionanti. Singolo, soprattutto nella testa. Pi frequente nel duodeno (periampollare no sindrome) che nel pancreas.
GASTRINOMA

Maligno 70-80%. Crescita lenta, possibile lunga sopravvivenza; cellule G. Sindrome di Zollinger-Ellison, diarrea; 30% dei tumori funzionanti sono duodeno digiunali. 60% dei tumori intestinali sono poco o nulla funzionanti. Possibile associazione con MEN1. Insorgono soprattutto nel duodeno. Se c una s MEN1, il gastrinoma va cercato nel duodeno, non nel pancreas. VIPOMA Maligno 55-60%. Crescita lenta; pancreas 90%, soprattutto coda; metastasi epatiche. Diarrea acquosa, ipokaliemia e disidratazione. VIP: neurotrasmettitore peptidico. Cellule a VIP e peptide histidine-methionine (PHM), precursore comune. Nel pancreas VIP, nei nervi. Non in cellule insulari. S di Werner-Morrison (WDHA) o colera pancreatico: diarrea secretoria, eccesso di perdite di potassio, ipocloridria, alcalosi, vampate, ipercalcemia, intolleranza al glucosio, tetania. WDHA associata a tumori epiteliali e neurogeni.
INSULINOMA

In genere benigno, 90%. Differenziazione cellule B; grave ipoglicemia iperinsulinemica con iperinsulinemia a digiuno. Pi comune tra i tumori funzionanti. 40% dei tumori endocrini. Singolo 90%, multiplo in MEN1. Peptide amiloidogenetico IAP nello stroma. Di piccole dimensioni (< 2 cm); la sindrome clinica evidente e conduce precocemente a diagnosi (tumore inferiore a 2 cm). MEN1: sindrome multiendocrina: - pancreas endocrino - paratiroidi - mutazione gene menina (viene meno il controllo proliferativo delle cellule endocrine)
GLUCAGONOMA

80% dei tumori con sindrome sono maligni. 70% con metastasi, spt epatiche. Differenziazione cell. A. Rash cutaneo, eritema necrolitico migrante, stomatite, diabete, riduzione di peso, anemia. 8% dei tumori funzionanti; singolo. Corpo coda. Elevate dimensioni; solo in piccola parte sono iperfunzionanti. In gran parte sono tumori a cellule A producenti glucagone e non glucagonomi.
TUMORI NON FUNZIONANTI E A CELLULE

PP

Maligno 60-100%.

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Se inferiore a 3 cm, ben differenziato, prognosi favorevole. PP cellule 35%; cellule secernenti glucagone (30%); somatostatina (15%), serotonina (20%). 30-35% dei tumori endocrini. 65% hanno sintomi di massa. NB: uno solo il tumore ben funzionante e benigno: linsulinoma.
TUMORI ENDOCRINI BEN DIFFERENZIATI DEL PANCREAS

Fattori prognostici: invasione e metastasi; diametro > 2 cm, invasione vascolare; indice di proliferazione > 2%. NEOPLASIE DEL SISTEMA ENDOCRINO DIFFUSO Cellule del sistema endocrino diffuso Non formano ghiandole microscopicamente riconoscibili. Azione endocrina e paracrina. Contengono amine, peptidi. Si trovano in tiroide (cellule C), polmone, TGI, pancreas, cute (cell. Merkel), prostata. Insieme di cellule endocrine disperse nellambito di vari epiteli a prevalenza esocrina. Producono amine biogene (serotonina, catecolamine) e peptidi ad attivit endocrina o paracrina. Le neoplasie del sistema endocrino diffuso non sono molto frequenti, ma sono importanti diagnosi differenziali. Si ha il vantaggio di poter misurare gli ormoni in circolo. Tecniche immunoistochimiche di colorazione: - Sinaptofisina: proteina di membrana delle vescicole sinaptiche; si utilizza come marker per la colorazione; - NSE: enolasi neurono-specifica; - Cromogranina A: oggi il marker pi usato. Il PP o enteroglucagone prodotto dai carcinoidi rettali. Quando i test immunoistochimici non funzionano si fanno test microstrutturali. Cellule ECL: listamina se ne va: si usano allora le proteine di associazione (cromogranina). Il TGI e il pancreas sono la sede pi frequente di tumori endocrini. Le cellule ECL stanno solo nella mucosa acidopeptica dello stomaco. Nellileo ci sono le cellule PP. Nel colon retto e appendice, le cellule sono analoghe a quelle dellileo. Spesso sono tumori a basso grado di malignit. 1. 2. 3. 4. 5. tumore endocrino ben differenziato carcinoma endocrino ben differenziato carcinoma endocrino scarsamente differenziato (carcinoma a piccole cellule) tumori misti esocrini endocrini lesioni tumore simili (iperplasie etc.)

Tumori ben differenziati Scarsa atipia; mitosi occasionali. Carcinoide poco differenziato con focolai necrotici, necrosi centrale degli zaffi tumorali. Frequenti recidive. Chemioterapia. Accertata la natura endocrina, ricercare le mitosi e le proteine nucleari Ki67. p53 si osserva nei carcinomi poco differenziati. Tumori poco differenziati Necrosi centrale. Solido. Atipia nucleare severa. Numerose mitosi atipiche. Si possono fare agoaspirati della massa tumorale, poi si sottopone a test immunoistochimici per i recettori della somatostatina di tipo 2. Possibile terapia con octreotide. La somatostatina e analoghi bloccano la sindrome clinica, non la proliferazione cellulare, cosa che pu invece avvenire ad esempio in alcuni adenomi ipofisari (prolattinomi).

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Carcinoma ben differenziato chirurgia, terapia citoriduttiva e/o trapianto di fegato; analoghi della somatostatina; IFN in studio. Carcinoma poco differenziato chirurgia solo se radicale, farmaci chemioterapici.

Appendice

TUMORI NEUROENDOCRINI GASTROINTESTINALI SINDROME DA CARCINOIDE

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I tumori neuroendocrini gastrointestinali (TNE) originano dal sistema neuroendocrino diffuso del tratto gastrointestinale, costituito da cellule secernenti amine o acidi con differenti profili ormonali a seconda della loro origine. I tumori che ne derivano possono essere distinti in tumori carcinoidi e tumori endocrini del pancreas (TEP). Questi ultimi sono stati trattati nella sezione relativa al pancreas endocrino. Inizialmente classificati come tumori del sistema APUD (amine precursor uptake and decarbossilation), un gruppo che comprendeva anche i feocromocitomi, i melanomi e il carcinoma midollare della tiroide. Si riteneva che gli APUDomi derivassero embriologicamente dalla cresta neurale, ma in realt le cellule secernenti peptidi non hanno unorigine neuroectodermica. I TNE sono in genere costituiti da monomorfi strati di piccole cellule tondeggianti con nuclei uniformi e mitosi poco frequenti. Possono essere identificate con metodiche di routine, ma principalmente sulla base della colorazione di alcune proteine strutturali comuni. Classicamente colorate con argento e quindi distinte in cellule argentaffini (assumevano largento e lo riducevano) e argirofile (non in grado di ridurre largento). Attualmente si utilizzano metodiche immunocitochimiche per rilevare marker specifici delle cellule neuroendocrine, quali le cromogranine, lenolasi neuronospecifiche, la sinaptofisina. La cromogranina A il marker attualmente pi utilizzato. I TNE sintetizzano numerosi peptidi, fattori di crescita e amine bioattive che possono essere secrete, dando luogo a sindromi cliniche caratteristiche; la diagnosi delle sindromi cliniche si basa sulle caratteristiche cliniche della malattia e non pu essere posta sulla base dei dati immunocitochimici. I tumori carcinoidi sono classificati sulla base della loro sede di origine. I tumori della porzione cefalica dellintestino presentano un basso contenuto di serotonina (5HT), sono argentaffino- e argirofili. Occasionalmente secernono ACTH o 5HTP (5-idrossitriptofano), dando origine ad una sindrome da carcinoide atipica. I carcinoidi della porzione intermedia sono argentaffino+, presentano elevato contenuto di serotonina e frequentemente danno luogo ad una sindrome da carcinoide tipica quando metastatizzano. Secernono serotonina e tachichinine (sostanza P, neuropeptide K, sostanza K). Raramente secernono ACTH o 5HTP. I carcinoidi della porzione terminale dellintestino (retto, colon ascendente, colon trasverso) sono argentaffino-, spesso argirofili, raramente contengono serotonina o causano la sindrome da carcinoide; raramente secernono 5HTP e ACTH. Possono dare metastasi ossee.

Caratteristiche generali dei tumori neuroendocrini gastrointestinali (carcinoidi).


1. Marker delle cellule neuroendocrine a. le cromogranine (A, B, C) sono proteine monomeriche, acide, solubili, presenti nei grossi granuli di secrezione; b. lenolasi neurone-specifica (NSE) il dimero dellenolasi ed un marker citosolico della differenziazione neuroendocrina; c. la sinaptofisina una glicoproteina di membrana di 38 kDa presente nelle piccole vescicole neuronali e nei tumori neuroendocrini; 2. Similarit anatomopatologiche a. Dal punto di vista ultrastrutturale presentano granuli di secrezione densi (> 80 nm); b. Istologicamente sono simili e presentano poche mitosi e nuclei uniformi; c. Sintetizzano numerosi peptidi / amine che possono essere dimostrati immunocitochimicamente e che possono non essere secreti;

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d. Non possibile sulla base delle caratteristiche immunocitochimiche stabilire la presenza e il tipo di sindrome clinica; e. Le classificazioni istologiche non possono predire il comportamento biologico; solo la presenza di metastasi o segni di invasivit ne determina la malignit; 3. Analogie nel comportamento biologico a. Lento accrescimento (ma alcuni hanno un comportamento aggressivo); b. Secernono peptidi / amine bioattive che possono causare una sintomatologia clinica; c. In genere elevata densit di recettori della somatostatina (utile ai fini della localizzazione e del trattamento del tumore. I tumori carcinoidi possono interessare tutti i tessuti del tratto GI; 70% originano da bronchi, digiuno, ileo, retto, appendice. Probabilmente la sede appendicolare la pi comune. Lincidenza dei carcinoidi clinicamente significativi compresa tra 7-13/milione/anno. Lincidenza di metastasi varia significativamente nelle sedi di localizzazione: - digiuno, ileo 70% metastatizza; - appendice 30%; - polmoni, bronchi 27%; - retto 14%. La presenza di metastasi epatiche il principale fattore prognostico. Importante fattore predittivo inoltre la dimensione del tumore. Tutti i fattori prognostici principali sono di seguito riportati.

Fattori prognostici nei tumori neuroendocrini


PRESENZA DI METASTASI EPATICHE ESTENSIONE DELLE METASTASI EPATICHE PRESENZA DI METASTASI LINFONODALI ENTIT DELLINVASIONE SEDE TUMORE PRIMITIVO DIMENSIONI TUMORE PRIMITIVO CARATTERISTICHE ISTOLOGICHE

grado di differenziazione elevati indici di proliferazione elevata conta mitotica invasione vascolare o perineurale aneuploidia
ESAMI DI LABORATORIO

PRESENZA DI SINDROME DA CARCINOIDE RISULTATI DEGLI

(livelli urinari di 5HIAA, neuropeptide K plasmatico,

cromogranina A sierica)
SECONDARISMI SESSO MASCHILE ET AVANZATA MODALIT DIAGNOSI

(incidentale / sintomi).

Unaumentata incidenza di tumori neuroendocrini caratteristica di alcune malattie genetiche: - MEN1 patologia autosomica dominante causata da difetto dellesone 10 nella regione 11q13 che codifica per la menina; nei pazienti affetti, si osserva fino nel 100% dei casi un iperparatiroidismo, 80% TEP non funzionale, 50-80% adenoma ipofisario, raramente carcinoidi bronchiali (8%), timici e gastrici; - Facomatosi: o Malattia di von Hippel-Lindau o Malattia di von Recklinghausen (neurofibromatosi di tipo 1)

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Sclerosi tuberosa (m di Bourneville)

Clinica dei TNE e sindrome da carcinoide


TUMORI APPENDICOLARI.

1/200-300 appendicectomie, in genere nella coda appendicolare. Pi del 90% dei casi ha dimensioni < 1 cm. La met dei carcinoidi di dimensioni di 1-2 cm si caratterizza per la presenza di metastasi linfonodali.
INTESTINO TENUE.

Carcinoidi multipli; 70-80% localizzati nellileo e spesso entro 60 cm dalla valvola ileocecale. Metastasi nel 70% dei casi. Danno luogo ad una marcata reazione fibrotica con conseguente possibile sintomatologia ostruttiva intestinale. Le metastasi possono essere epatiche, ossee, polmonari. I carcinoidi possono interessare anche il duodeno. Nessun tumore inferiore al cm si associa a metastasi. Sono la causa pi comune di sindrome da carcinoide.
RETTO.

I carcinoidi rettali sono identificati 1/2500 rettoscopie; in genere si localizzano tra i 4-13 cm al di sopra della linea dentata. Sono di piccole dimensioni e danno metastasi solo nel 5% dei casi.
CARCINOIDI BRONCHIALI.

Non hanno alcuna relazione con il fumo. Suddivisi in 4 categorie: carcinoidi tipici (carcinoidi a cellule di Kulchitski I, KC-I) prognosi eccellente carcinoidi atipici (carcinoidi neuroendocrini ben differenziati, KC-II) carcinomi neuroendocrini a cellule intermedie neuroendocarcinoma a piccole cellule (KC-III) prognosi infausta.

CARCINOIDI GASTRICI.

1/1000 neoplasie gastriche. Sono stati identificati tre tipi di carcinoidi gastrici. Tutti originano dalle cellule ECL della mucosa. Hanno decorso benigno e nel 9-30% danno metastasi. Sono in genere multipli, di piccole dimensioni, e infiltrano solo la sottomucosa. Il terzo tipo di carcinoidi (tipo 3, sporadico) non si associa a ipergastrinemia e presenta un decorso maligno. Gli altri due tipi, associati a ipergastrinemia hanno un decorso pi benigno. I carcinoidi sporadici sono in genere tumori singoli di grosse dimensioni.
TUMORI CARCINOIDI NON ASSOCIATI A SINDROME DA CARCINOIDE.

Et alla diagnosi media di 63 anni per i carcinomi del tenue e 66 per quelli del retto. Nellappendice sono riscontrati incidentalmente per appendicectomia. I carcinoidi del tenue danno dolore addominale periodico, ostruzione con ileo, invaginazione, tumefazione addominale (raro) e sanguinamento GI (non comune). I carcinoidi duodenali, gastrici e rettali sono riscontrati incidentalmente per indagini endoscopiche. I carcinoidi rettali danno melena, emorragia, stipsi, diarrea. Un terzo dei pts con carcinoide bronchiale asintomatico. I carcinoidi timici si presentano come masse mediastiniche riscontrate ad una radiografia o TC. I carcinoidi con metastasi epatiche producono epatomegalia ed esami di funzionalit epatica pressoch nella norma.
TUMORI CARCINOIDI CON SINTOMATOLOGIA SISTEMICA DA SECREZIONE DI PRODOTTI BIOLOGICAMENTE ATTIVI.

I carcinoidi

possono contenere: - gastrina - insulina - somatostatina - motilina - neurotensina - tachichinine (sostanza K, sostanza P, neuropeptide K) - glucagone

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gastrin releasing peptide (GRP) VIP PP Altri peptidi biologicamente attivi (ACTH, calcitonina, GHRH, PG, serotonina).

Queste sostanze possono essere secrete o meno, dando origine, nel primo caso, ad una sintomatologia specifica. I carcinoidi del tratto cefalico producono pi frequentemente peptidi GI rispetto alla porzione intermedia dellintestino. La s di Cushing da ACTH ectopico frequente nei carcinoidi del tratto cefalico. La sindrome sistemica pi comune la sindrome da carcinoide.
SINDROME DA CARCINOIDE.

Il flushing e la diarrea sono i due sintomi pi frequenti. Il flushing ha un esordio improvviso: si presenta come un eritema violaceo o rosso intenso e interessa la parte superiore del corpo e spesso si associa a sensazione di calore e talvolta prurito, lacrimazione, edema del viso. Gli episodi possono essere precipitati dallo stress, dallalcol, dallesercizio fisico, da alcuni alimenti (formaggi) e sostanze (catecolamine, pentagastrina, SSRI). Lepisodio pu essere di breve durata (2-5 minuti) o durare anche alcune ore in fase avanzata. I flushes sono in genere associati a carcinomi della porzione intermedia dellintestino. Nei carcinoidi bronchiali i flushes possono durare ore giorni e si associano a salivazione intensa, lacrimazione, diaforesi, diarrea, ipotensione. Il flush dei carcinoidi gastrici rossastro a chiazze sul viso collo. Pu essere associato a prurito ed essere provocato dal cibo. La diarrea comune. In genere si accompagna ai flushes; solitamente acquosa; la steatorrea presente in gran parte dei pazienti e spesso superiore a 15 g/die (normale quantit di grassi fecali < 7 g/die). In una quota minore il dolore addominale si associa a diarrea. La cardiopatia associata ai processi di fibrosi che interessano lendocardio, soprattutto a destra. Altri sintomi comprendono una sintomatologia simil-asmatica e lesioni cutanee simili alla pellagra. Fibrosi retroperitoneale con conseguente ostruzione ureterale; malattia di La Peyronie. La sindrome da carcinoide si manifesta nell8% dei soggetti con tumore carcinoide. Si manifesta solo quando vengono raggiunti in circolo livelli elevati di prodotti di secrezione tumorale. Nel 90% dei casi questo avviene quando sono presenti metastasi epatiche (il fegato ha un ruolo inattivante); raramente la sindrome si osserva in assenza di metastasi epatiche (carcinoidi intestinali con metastasi linfonodali e massiva invasione retroperitoneale, carcinoidi pancreatici, del polmone, dellovaio che hanno accesso diretto alla circolazione sistemica). I carcinoidi della porzione intermedia dellintestino producono il 70% dei casi di sindrome da carcinoide. Il resto dovuto ai tumori cefalici. Uno dei principali prodotti di secrezione coinvolti la serotonina, sintetizzata a partire dal triptofano; fino al 50% del triptofano introdotto con la dieta pu essere utilizzato dalle cellule tumorali a tale scopo; conseguente insufficiente produzione di niacina e comparsa di lesioni cutanee simili alla pellagra. La serotonina ha numerosi effetti biologici tra cui: - stimolazione della secrezione intestinale - inibizione assorbimento intestinale - stimolazione motilit intestinale - stimolazione fibrogenesi. Leccessiva produzione di serotonina presente nel 90-100% dei casi di sindrome da carcinoide. Gli antagonisti del recettore della serotonina migliorano la sintomatologia nella maggior parte dei pazienti. Nei pazienti con carcinoide gastrico probabile che sia listamina il principale mediatore del flushing pruriginoso a chiazze caratteristico: gli antagonisti H1 e H2 hanno un effetto soppressore. La sindrome atipica probabilmente prodotta da elevati livelli di 5HTP che non pu essere convertito a serotonina per deficit dellenzima dopa-decarbossilasi. I livelli circolanti si serotonina sono normali, ma possono essere aumentati quelli urinari (conversione renale a serotonina del triptofano). In genere associata a carcinoidi del tratto cefalico dellintestino.

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Una delle complicanze pi pericolose la crisi da carcinoide: fatale se non adeguatamente trattata.

Anatomia Patologica

APPARATO GENITALE FEMMINILE

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MALATTIE GESTAZIONALI E DELLA PLACENTA

EMBRIOLOGIA Le cellule germinali primordiali originano nella parete del sacco vitellino entro la IV settimana di gestazione; a partire dalla quinta/sesta, migrano verso la cresta urogenitale. Lepitelio mesodermico della crescita urogenitale prolifera fino a produrre lepitelio e lo stroma della gonade. Un secondo componente il dotto di Mueller; verso la VI settimana di sviluppo, linvaginazione e la fusione dellepitelio di rivestimento celomatico determinano la formazione del dotto di Mueller laterale o paramesonefrico. I dotti di Mueller si accrescono progressivamente per posizionarsi nella pelvi, ove si portano medialmente per fondersi con il seno urogenitale in corrispondenza del tubercolo muelleriano. Il seno urogenitale diventa infine il vestibolo degli organi genitali esterni. Normalmente le porzioni non fuse danno origine alle tube di Falloppio; le porzioni caudali fuse formano lutero e il terzo superiore della vagina; il seno urogenitale costituisce la parte inferiore della vagina e il vestibolo. Lepitelio della vagina, della cervice e dellapparato urinario formato dallinduzione da parte dello stroma sottostante delle cellule basali che vanno incontro a una differenziazione in senso squamoso e uroteliale. Il fattore di inibizione muelleriano prodotto dai testicoli in via di sviluppo determina la regressione dei dotti di Mueller cos che i dotti del Wolff appaiati (dotto mesonefrico) formano lepididimo e il dotto deferente. Solitamente il dotto mesonefrico regredisce nella femmina pur persistendo nella vita adulta dei residui sotto forma di inclusioni epiteliali adiacenti alle ovaie, alle tube, allutero. Nella cervice e nella vagina tali residui possono essere di tipo cistico e sono denominati cisti del dotto di Gardner. Molti degli eventi che contribuiscono alla formazione dei genitali risultano da segnali reciproci epitelio-stromali che portano a rimodellamento mesenchimale e alle variazioni del destino delle cellule epiteliali. ANATOMIA Durante la vita riproduttiva, le ovaie misurano 4x2,5x1,5 cm; lovaia si distingue in una corticale e una midollare. La corticale formata da uno strato di cellule stromali strettamente addossate le une alle altre e un connettivo ricco di collagene relativamente acellulato. I follicoli sono presenti nella parte esterna della

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corticale. Ad ogni ciclo mestruale un follicolo diviene follicolo di Graaf e poi in corpo luteo successivamente allovulazione. La midollare costituita da tessuto mesenchimale lasso e contiene residui di entrambi i dotti del Wolff e piccoli raggruppamenti di cellule epitelioidi rotonde/poligonali, disposte intorno ai vasi. Queste cellule ilari sono residui vestigiali della gonade derivati dalla sua primitiva fase ambisessuale e producono ormoni steroidei in analogia con le cellule interstiziali del testicolo. La mucosa della tuba di Falloppio composta da numerose estroflessioni papillari (pliche), composte da: - cellule ciliate colonnari; - cellule colonnari secretorie no ciliate; - cellule intercalate (cellule secretorie inattive). Lutero varia in grandezza con let e la parit della donna; esso pesa circa 50g e misura 8x6x3 cm nelle donne nullipare; in seguito alle gravidanze lutero pu giungere a 70g e dopo la menopausa si riducono di peso e dimensioni. Presenta tre regioni anatomiche funzionali distinte: - la cervice; - il segmento uterino inferiore; - il corpo; la cervice suddivisa in portio vaginale (esocervice) e in endocervice. La portio visibile ad occhio nudo; ricoperta da un epitelio stratificato non cheratinizzato squamoso in continuit con la volta vaginale. Lepitelio squamoso converge centralmente in una piccola apertura denominata orifizio uterino esterno. Nelle donne nullipare questo orifizio praticamente chiuso. Appena al di sopra c lendocervice (epitelio colonnare mucosecernente che si dirige verso il sottostante stroma a formare le cripte ghiandole endocervicali). Il punto in cui lepitelio squamoso e muelleriano colonnare si incontrano la giunzione squamo-colonnare. La posizione della giunzione variabile a seconda sia dellanatomia cervicale, sia della distribuzione delle cellule di riserva basali e subcolonnari posta al di sopra di questa giunzione. Cfr cervice uterina La porzione colonnare che viene sostituita da epitelio squamoso definita zona di trasformazione; sotto linfluenza dellFSH ipofisario e dellLH si verificano lo sviluppo e la maturazione di un singolo follicolo. Dopo lovulazione i livelli di estrogeni salgono fino a un plateau in terza settimana; i livelli decrescono iniziando 3-4 giorni prima delle mestruazioni; il progesterone prodotto dal corpo luteo aumenta fino alla seconda met del ciclo mestruale e cade ai livelli basali appena prima del sanguinamento mestruale. INFEZIONI Una grande variet di microrganismi pu colpire lapparato genitale femminile. Molte sono sessualmente trasmesse. Tratto genitale inferiore Le infezioni da HSV sono frequenti e colpiscono vulva, vagina, cervice. La frequenza aumentata negli ultimi due decenni; linfezione da HSV2 rappresenta una delle principali malattie sessualmente trasmesse. Le lesioni iniziano 3-7 giorni dopo il contatto sessuale e consistono in numerose papule di colore rosso localizzate nella vulva che si trasformano in vescicole e ulcere. Linteressamento cervicale / vaginale provoca una grave leucorrea (secrezione) e la prima infezione produce febbre, malessere, linfoadenopatia inguinale. Le lesioni guariscono spontaneamente in 1-3 settimane. Le infezioni micotiche (candida) sono comuni. Diabete, contraccettivi e gravidanza possono favorire lo sviluppo dellinfezione, che si manifesta con chiazze biancastre. Trichomonas vaginalis un protozoo flagellato di grandi dimensioni che si pu identificare nelle secrezioni. Le infezioni possono verificarsi a qualunque et. Sono associate a perdite vaginali purulente e fastidiose; la sottostante mucosa vaginale e la cervice presenta tipicamente un aspetto di colore rosso vivo detto cervice a fragola. Il mycoplasma responsabile di vaginite / cervicite ed implicato nella patogenesi dellaborto spontaneo e della corioamnioite. La gardnerella un piccolo bacillo gram- implicato in casi di vaginite. Tratto genitale superiore MALATTIA INFIAMMATORIA PELVICA (PID) Dolore pelvico, dolorabilit annessiale, febbre, perdite vaginali. Risulta dallinfezione da uno o pi dei seguenti:

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gonococchi; clamidie; batteri enterici; infezioni dopo aborti, parti (fisiologici o distocici). La PID polimicrobica in questo caso e causata da coliformi, clostridi, stafilococchi e streptococchi. Solitamente inizia nelle ghiandole del Bartolino; da ognuna di queste sedi i microrganismi possono diffondersi verso lalto, fino ad interessare le tube e la regione tubo-ovarica. Le infezioni non gonococciche batteriche si pensa diffondano per via ascendente attraverso i linfatici o i vasi venosi, piuttosto che sulla superficie mucosa (casi traumatici, dopo chirurgia o parto). Il gonococco causa uninfiammazione ghiandolare da 2-7 giorni dopo lintroduzione del microrganismo. La malattia gonococcica caratterizzata da una reazione suppurativa acuta con infiammazione mucosa sottomucosa; lendometrio risparmiato. Coinvolte le tube ne deriva una salpingite acuta suppurativa; la sierosa tubarica diventa iperemica e ricoperta da fibrina. Le fimbrie delle salpingi sono interessate e il lume si riempie di essudato purulento che pu fuoriuscire dalla porzione terminale della fimbria. Nel giro di giorni settimane, le fimbrie possono chiudersi o diventare adese alle ovaie, fino a determinare una salpingo ooforite. Possono verificarsi raccolte di pus allinterno della tuba (ascesso tubo ovarico, piosalpinge). Le complicanze della PID comprendono: - peritonite; - ostruzione intestinale da aderenze tra il piccolo intestino e gli organi pelvici; - batteriemia; - infertilit (PID croniche di lunga data).

VULVA

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La vulva appare come un rilievo impari mediano, di forma piriforme, che inizia a livello della parte superiore della sinfisi pubica e si estende verso il basso lungo le branche ischio-pubiche, terminando a circa 1 centimetro dall'apertura anale. Questo rilievo, formato da un cuscinetto di cute spessa, prende il nome di monte di Venere, il quale continua in basso con due pliche cutanee pari e simmetriche dette grandi labbra. Il monte di Venere e le grandi labbra sono ricoperte da uno sviluppato apparato pilifero. Al di sotto si trovano altre due pliche cutanee interne, pari e simmetriche e prive di apparato pilifero, pi sottili, dette piccole labbra, o ninfe, che si congiungono in alto in una formazione a piccolo tubercolo sporgente che la parte ispezionabile degli organi erettili femminili, ossia corpo e glande del clitoride. La palpazione di queste formazioni alla loro base d'impianto, permette di apprezzare la sede delle parti nascoste degli organi erettili e delle formazioni ghiandolari annesse, chiamate ghiandole vestibolari. Cisti del Bartolino Linfezione acuta della ghiandola del Bartolino provoca una flogosi acuta (adenite) e pu causare la formazione di un ascesso del Bartolino. Le cisti del Bartolino sono comuni, a qualsiasi et e sono causate da ostruzione del dotto del Bartolino generalmente dopo una pregressa infezione. Possono diventare estese fino a 3-5 cm di diametro. Vulvite 4 agenti infettivi possono determinare uninfiammazione: HPV, HSV2 (spt), gonococco, sifiloma primario. PATOLOGIE EPITELIALI NON NEOPLASTICHE Spettro di lesioni definito anche distrofie vulvari caratterizzato da ispessimenti della mucosa opachi, biancastri, squamosi, che si presentano con fastidio e prurito. Le placche bianche possono indicare di per s lesioni di qualunque origine. Laspetto macroscopico quello di una leucoplachia, ovvero di lesioni

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biancastre depigmentate. La diagnosi differenziale con vitiligine, psoriasi, lichen planus, carcinoma in situ, morbo di Paget, carcinoma invasivo. Si tratta di condizioni infiammatorie aspecifiche della vulva classificate secondo criteri dermatologici:

1. lichen scleroatrofico (lichen sclerosus): si manifesta con fibrosi sottoepiteliale conduce ad atrofia,
fibrosi e cicatrizzazione; la pelle diviene grigio-pallida simile a pergamena; le grandi labbra sono atrofiche e lintroito vaginale ristretto: a. atrofia dellepidermide con scomparsa delle papille; b. degenerazione idropica delle cellule basali; c. sostituzione del derma sottoepiteliale con tessuto fibroso collagene di consistenza densa; d. infiltrato linfocitario monoclonale a banda.

2. lichen simplex cronico: caratterizzato da ispessimento epiteliale diffuso (acantosi) e da


ipercheratosi. Chiamato in passato distrofia iperplastica, una condizione aspecifica che risulta dal grattamento / sfregamento della pelle allo scopo di alleviare il prurito variamente instauratosi. a. Acantosi dellepitelio squamoso; b. Ipercheratosi; c. Epitelio pu mostrare maggiore attivit mitotica in ambedue gli strati basale / spinoso, con variabile infiltrazione linfocitaria del derma. una patologia aspecifica secondaria al prurito (dovuto ad infezioni specifiche, irritazione chimica, prurito idiopatico). Biopsia per dd. TUMORI BENIGNI Idradenoma papillare La vulva contiene ghiandole sudoripare apocrine modificate, come la mammella. Lidradenoma papillare identico al papilloma intraduttale mammario. Si presenta come un nodulo ben circoscritto in genere localizzato alle grandi labbra e alle pieghe interlabiali e pu essere confuso clinicamente con un carcinoma a causa della sua tendenza allulcerazione. Condiloma Le alterazioni vulvari a crescita verrucoide si presentano in 3 forme: 1. condiloma acuminato; 2. polipi mucosi; 3. condiloma lato (luetico): piatto, umido, poco rilevato. I condilomi acuminati sono tumori benigni che hanno un aspetto macroscopico caratteristicamente verrucoso; sono frequentemente multipli e confluenti e interessano le regioni perineali, vulvare, perianale, vagina e meno comunemente la cervice. Le lesioni sono identiche a quelle perianali e peniene del maschio. Si tratta di un tumore benigno causato dal papillomavirus umano (HPV). Il sierotipo 6 (e 11) sono associati al condiloma acuminato. Escrescenze papillari multiple, sessili o peduncolate, di colore rosso, che variano da uno a diversi millimetri di diametro. Asse stromale fibrovascolare, con stroma di connettivo villoso / papillare rivestito da epitelio ipercheratosico e acantosico. Vacuolizzazione chiara delle cellule spinose (coilocitosi) caratteristica di HPV. La membrana basale intatta e lo stroma sottostante non invaso. I condilomi tendono a recidivare ma non evolvono in carcinomi invasivi. Vi una stretta dipendenza virale dalla maturazione squamosa. Non sono precancerosi: i genotipi associati a carcinoma sono altri! NEOPLASIA INTRAEPITELIALE VULVARE CARCINOMA VULVARE Il carcinoma della vulva una neoplasia maligna rara; otto volte meno frequente del carcinoma della cervice; donne con et > 60 anni. L85% sono carcinomi a cellule squamose. I restanti sono adenocarcinomi, basaliomi, melanomi. Possono essere divisi in due gruppi:

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HPV AD ALTRO RISCHIO DI NEOPLASIA; il carcinoma progredisce attraverso uno stadio intraepiteliale (VIN = vulvar intraepitelial neoplasm); la VIN caratterizzata da atipia nucleare epiteliale, aumento delle mitosi e mancanza di differenziazione superficiale; frequentemente multicentrica; il 90% contiene il DNA HPV (sierotipi 16 e 18 soprattutto). Donne pi giovani. 2- ASSOCIATI AD IPERPLASIA SQUAMOSA E LICHEN SCLEROATROFICO; leziologia di questo gruppo poco chiara; non sono associati ad HPV; associati ad aumento di accumulo di p53. Donne pi anziane. Numerose anomalie cromosimiche sono associate al carcinoma invasivo della vulva, alcune specifiche per tumori HPV+. I carcinomi squamosi HPV+ iniziano come VIN classiche: distinte lesioni color carne / pigmentate lievemente rilevate. I carcinomi associati al lichen possono svilupparsi velocemente come noduli nel contesto di uninfiammazione vulvare. I VIN possono essere ben differenziati (verrucoso) o scarsamente differenziati (basaloide). I tumori HPV- che talvolta derivano dal lichen scleroatrofico mostrano crescita invasiva con cheratinizzazione prominente. La diffusione metastatica legata alle dimensioni del tumore, alla profondit di invasione e al coinvolgimento dei vasi linfatici. < 2 cm diametro: sopravvivenza a 5 anni del 60-80% dopo vulvectomia e linfadenectomia. Lesioni pi ampie hanno prognosi < 10%. Rare varianti comprendono i carcinomi verrucosi (pattern di crescita espansivo; alla biopsia appare come un tessuto del tutto maturo; ha un basso potenziale di malignit) e i carcinomi basocellulari (cellule piccole, monomorfe, organizzate in nidi di cellule immature; molte mitosi). I VIN possono essere di grado I, II, III.
ASSOCIATI AD

1-

Il carcinoma curabile se individuato nei primi stadi; stadiazione TNM (e lo staging FIGO). Corrispondenza tra la stadiazione FIGO (federazione italiana ginecologia e ostetricia) e la stadiazione TNM.

STADIO

DEFINIZIONE Carcinoma in situ - VIN 3

TNM Tis

0 IA

Tumore di < 2 cm confinato a vulva e/o perineo, con T1a N0 M0 invasione stromale non superiore a 1 mm*. Assenza di metastasi linfonodali Tumore di < 2 cm confinato a vulva e/o perineo, con T1b N0 M0 invasione stromale superiore a 1 mm*. Assenza di metastasi linfonodali Tumore di > 2 cm confinato a vulva e/o perineo, con T2 N0 M0 assenza di metastasi linfonodali Tumore di qualsiasi con: interessamento di 1/3 distale delluretra, e/o vagina e/o ano e/o metastasi ai linfonodi inguinali monolaterali Tumore che invade 1 o pi delle seguenti strutture: 1/3 prossimale delluretra, mucosa vescicale, mucosa rettale, sinfisi pubica e/o metastasi linfonodali inguinali bilaterali T3 N0 T3 N1 T1 N1 T2 N1 M0 M0 M0 M0

IB

II

III

IVA

T1 N2 M0 T2 N2 M0 T3 N2 M0 T4 N0-2 M0

IVB

Metastasi a distanza, comprese le metastasi linfonodali T1-4 N0-2 M1 pelviche

= La profondit di invasione definita come la misura della neoplasia dalla giunzione epitelio-stromale della papilla dermica adiacente pi superficiale, fino alla profondit massima di invasione.

Lo stadio fortemente correlato con la sopravvivenza, quello linfonodale in particolare. Il trattamento dipende dallo stadio.

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MALATTIA DI PAGET DELLA VULVA Simile alla malattia di Paget della mammella. Si manifesta come unarea pruriginosa di colore rosso incrostata, nettamente demarcata, a carta geografica che compare di solito a livello delle grandi labbra. Si tratta di una neoplasia ghiandolare intraepiteliale. Simula una dermatite e coinvolge soprattutto donne anziane con lesioni plurifocali. Laspetto microscopico costituito da cellule neoplastiche con ampio citoplasma che si distribuiscono in un singolo strato o in piccoli gruppi nellepidermide o nelle sue appendici; le cellule sono distinguibili per il citoplasma granulare (mucopolisaccaridi PAS+, alcian blu +); contrariamente alla malattia di Paget mammaria, le lesioni sono limitate allepidermide, ai follicoli piliferi e alle ghiandole sudoripare adiacenti. Zaffate di cellule carcinomatose singole o sparse a piccoli gruppi (sgocciolate); molto chiare, separate dallepitelio circostante da un alone chiaro di mucopolisaccaridi PAS+. 3 tipi a seconda dellorigine cellulare: - primario cutaneo (vulvar Paget); - secondaria a neoplasie non cutanee (anale, rettale, Skene e Bartolino); - neoplasie uroteliali pagetoidi. Dd con melanomi vulvari (manca lalone chiaro).

VAGINA

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La vagina rappresenta una regione generalmente libera da localizzazioni primitive di malattie; la principale lesione primitiva grave il raro carcinoma primitivo. VAGINITE Le principali manifestazioni sono: - dispareunia (ma pi frequente per uretriti e cistiti) coito doloroso; - leucorrea; - agenti responsabili: o gonococco (raro); o candida (perdite bianche e cremose); o trichomonas (perdite grigioverdastri abbondanti). ADENOSI VAGINALE Persistenza a livello vaginale di aree residue di epitelio muelleriano, al posto del normale epitelio squamoso, da cui possono originare neoplasie. Questo epitelio mucinoso o tubo-endometriale. Lendometriosi, tessuto endometriale ectopico, caratterizzato dalla presenza di ghiandole e stroma in sede ectopica. Ladenosi vaginale, come ladenocarcinoma, ha avuto un alta incidenza in donne giovani (20 anni), figlie di donne trattate con DES, farmaco estrogeno di sintesi impiegato nel carcinoma prostatico o per ritardare il parto. Pu andare incontro a - metaplasia squamosa; - iperplasia microghiandolare; - adenosi atipica; - adenocarcinoma a cellule chiare (spt). NEOPLASIA INTRAEPITELIALE VAGINALE CARCINOMA SQUAMOSO

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Il carcinoma primitivo della vagina molto raro (0,6/100000 donne/anno). Rappresenta l1% dei tumori maligni dellapparato genitale femminile. La maggior parte associata ad HPV. Pi frequenti i casi di diffusione da tumore cervicale (necessaria dd). In genere il tumore interessa la vagina posterosuperiore, a livello della giunzione con lesocervice. Esordisce come unarea di ispessimento epiteliale con alterazioni displastiche delle cellule epiteliali e progressione di una massa simile ad una placca che si estende in direzione centrifuga e che invade le strutture perivaginali. Giungono allattenzione per sanguinamento irregolare o leucorrea franca. Altre volte formano fistole vescicali o rettali. ADENOCARCINOMA Molto raro. Aumentata frequenza in giovani donne le cui madri sono state trattate con dietilstilbestrolo (DES) durante la gravidanza. Meno dello 0,14% di tali donne sviluppa un carcinoma. DES: estrogeno di sintesi un tempo utilizzato anche per ridurre i sintomi della menopausa. Localizzato a livello della parete anteriore, terzo superiore della vagina e varia da 0,2 a 10 cm. Generalmente scoperti tra 15-20 anni; composti da cellule con citoplasma vacuolizzato contenente glicogeno (carcinoma a cellule chiare). Precursore probabile ladenosi vaginale: condizione in cui lepitelio ghiandolare colonnare compare al di sotto di quello squamoso oppure lo sostituisce; ladenosi si presenta con follicoli rossi che contrastano con il rosa pallido della mucosa vaginale. Insidioso. Difficile da trattare. Alto grado di malignit. Non si ha la classica conformazione seghettata tipica degli adenocarcinomi. Se non si accompagna ad adenosi pensare a metastasi.

CERVICE UTERINA

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CERVICITE ACUTA E CRONICA Molto frequenti, con proporzioni epidemiche. Rischio di PID. Allinizio del menarca, gli estrogeni stimolano luptake di glicogeno da parte della mucosa squamosa vaginale. Il glicogeno fornisce un substrato per la flora vaginale endogena (streptococchi, enterococchi, escherichia coli e stafilococchi). La crescita batterica provoca una drastica riduzione del pH vaginale a cui molto sensibile lendocervice, che risponde andando incontro a metaplasia squamosa (differenziamento squamoso delle cellule di riserva). Questo processo sollecitato anche da traumi e infezioni della vita riproduttiva; lepitelio squamoso oblitera la superficie delle papille colonnari e ostruisce lo sbocco delle cripte, con successivo accumulo di muco nelle cripte profondo, fino a formare cisti mucose (nabothiane). Associazione con infiltrazione di neutrofili e mononucleati. Queste lesioni caratterizzano la cervicite cronica. Un certo grado di flogosi cervicale riscontrabile in quasi tutte le donne multipare e in molte nullipare adulte, con scarsa rilevanza clinica. Infezioni specifiche possono produrre cerviciti acute/croniche di rilevanza clinica (herpes, gonococco, clamidia). Spongiosi intraepiteliale, edema della sottomucosa e modificazioni epiteliali e stromali. Cervicite acuta: neutrofili, erosioni,

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modificazioni riparative epiteliali. La cervicite cronica prevede infiammazione mononucleare, necrosi, tessuto di granulazione. La spongiosi epiteliale associata a Trichomonas vaginalis. Gravi modificazioni riparative possono dar luogo a cellule atipiche che mimano lesioni precancerose. Le cellule sottoposte a riparazione sono prive del loro normale contenuto di glicogeno e possono presentare atipie nucleari. Perdite vaginali purulente o mucopurulente. Dispareunia. Spesso asintomatiche. Classificazione: - cervicite acuta specifica solo la forma gonococcica; - cervicite acuta aspecifica spt puerpere; (stafilococchi, streptococchi); - cervicite cronica / non specifica; - cisti da naboth: dilatazioni cistiche delle ghiandole cervicali per stenosi infiammatoria. Agenti:

batteri streptococchi, stafilococchi, escherichia, gonorrea, clamidia trac., ureaplasma; protozoi trichomonas; virus HSV2, HPV.

Attenzione allatipia reattiva possibilit di reazioni di Schiller falsamente positive (mancata captazione di una soluzione iodata per la povert in glicogeno). ECTROPION ESOCERVICALE A livello cervicale sono presenti due tipi di epitelio: squamoso esocervicale e colonnare endocervicale. Il punto in cui essi si incontrano definito giunzione squamocolonnare. Nella donna giovane la giunzione squamocolonnare raggiunge la porzione sottostante allostio cervicale (trattasi di una metaplasia, non di uno spostamento meccanico reciproco dei tessuti), formando una nuova area di epitelio colonnare esposta allambiente vaginale (ectropion esocervicale). Nella donna adulta questo epitelio va ulteriormente incontro a metaplasia squamosa e la giunzione squamocolonnare viene cos a ritrovarsi a livello dellostio esocervicale. POLIPI ENDOCERVICALI Sono neoformazioni a carattere infiammatorio relativamente innocue; queste neoplasie si riscontrano nel 25% delle donne adulte; il principale sintomo il sanguinamento vaginale (spotting irregolare); la maggior parte di essi insorge a livello del canale endocervicale e varia da piccole masse fino a voluminose formazioni sessili di 5 cm che possono protrudere attraverso lorifizio cervicale. Hanno consistenza molle, mucoide e sono composti da uno stroma lasso fibromixoide e da ghiandole cervicali mucosecernenti dilatate e talora ramificate, spesso accompagnate da flogosi e metaplasia squamosa. Il raschiamento o la resezione chirurgica sono risolutivi. NEOPLASIE DELLA CERVICE UTERINA Il virus del papilloma umano (HPV) attualmente ritenuto il pi importante agente oncogeno implicato nella tumorigenesi cervicale. Esiste unassociazione tra rischio di neoplasia e specifici sierotipi di HPV; non tutti hanno lo stesso potere oncogeno e lo stesso tropismo; solo una piccola frazione dei soggetti esposti sviluppa un carcinoma. I fattori di rischio globalmente intesi per il cancro cervicale sono i seguenti: - precoce et al primo rapporto sessuale (HPV); - molteplici rapporti sessuali (HPV); - partner maschile con molte partner precedenti (HPV); - presenza di sierotipi HPV associati a tumore; - contraccettivi orali;

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fumo (nicotina); infezioni genitali (clamidia); immunosoppressione (HIV); parit elevata.

Lo screening mediante striscio di Papanicolau (PAP-test) ha incrementato lidentificazione di tumori potenzialmente curabili e lidentificazione ed eradicazione di lesioni preinvasive, alcune delle quali possono potenzialmente progredire fino al cancro invasivo. Le evidenze a favore del rapporto HPV neoplasia sono le seguenti: - HPV-DNA identificato in oltre 95% dei tumori cervicali; - Sierotipi ad alto rischio (diversi da quelli del condiloma): 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68; - I geni E6/E7 del virus possono interrompere il ciclo cellulare, mediante legame con il gene RB ed alterata regolazione della ciclina E; possono interrompere lapoptosi mediante legame con p53; indurre instabilit genomica ed alterare la regolazione della telomerasi. Gli oncogeni virali sono essenziali nel determinare lestensione dellemivita delle cellule epiteliali, una componente necessaria allo sviluppo tumorale. Le infezioni da HPV sono molto comuni, soprattutto in giovani donne allinizio del periodo di attivit sessuale; hanno durata breve, sono transitorie e vanno incontro a risoluzione spontanea entro due anni. Alcuni sierotipi a superiore rischio oncogeno tendono a dare con maggiore frequenza infezioni persistenti. La persistenza dellinfezione uno dei fattori fondamentali di insorgenza del carcinoma / displasia e si associa ad elevato rischio di sviluppare displasie gravi (30x) e carcinomi (300x). Sierotipi a basso rischio: 6, 11; sierotipi ad alto rischio: 16, 18. La prevalenza dei sierotipi varia in base alla zona geografica. La maggioranza, forse tutti, i carcinomi invasivi squamosi cervicali originano da neoplasie cervicali intraepiteliali (CIN). Non tutti i CIN progrediscono a carcinoma invasivo. I CIN possono persistere immodificati o addirittura regredire. Le CIN possono precedere il carcinoma anche di 20 anni. La gravit e lestensione dellatipia cellulare sono state suddivise in gradi: - CIN 1: displasia lieve (meno di un terzo dellepitelio); - CIN 2: displasia moderata (2/3 dellepitelio); - CIN 3: displasia grave e carcinoma in situ (intero spessore epiteliale). Oggi il sistema CIN non pi utilizzato; si preferisci il sistema di Bethesda. (vedi appendice) Lesioni squamose intraepiteliali di basso grado (LG-SIL) e di alto grado (HG-SIL). LGSIL corrisponde a CIN1, HGSIL corrisponde a CIN 2-3. LGSIL sono lespressione di uninfezione produttiva da HPV; ci si pu limitare a una cura conservativa; HGSIL sono vere e proprie neoplasie e hanno un significativo potenziale di evoluzione verso la neoplasia maligna; devono quindi essere ablate.
LG-SIL HG-SIL

associata a sierotipi a basso rischio di HPV espressione di infezioni produttive infezione episomica coilocitosi frequente corredo genetico diploide e poliploide proliferazione policlonale figure mitotiche atipiche infrequenti interessa il terzo basale dellepitelio (CIN1)

associata a sierotipi 16, 18 (alto rischio) espressione di infezioni persistenti integrazione del DNA virale coilocitosi infrequente corredo genetico aneuploide proliferazione monoclonale figure mitotiche atipiche e frequenti corrisponde a CIN2-3.

Iter diagnostico delle lesioni neoplastiche della cervice. 1. citologia (testi di Papanicolau) screening; 2. colposcopia se il PAP +;

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3. biopsia. Screening del cancro cervico-vaginale: a tuttoggi il PAP-test rappresenta il modello insuperato di screening; la citologia esfoliativa cervico-vaginale risponde a tutti i criteri necessari per lutilizzo come screening; stato dimostrato che: - 2 paptest/vita riducono il rischio del 40%; - eseguito ogni anno abbatte il rischio del 93%. Epidemiologia: Picco di incidenza CIN (30 anni); il picco di incidenza del carcinoma invasivo 45 anni.

CARCINOMA INVASIVO

DELLA CERVICE

Pu presentare tre aspetti morfologici macroscopici: 1. vegetante; aggetta sopra la mucosa, tipo cavolfiore (fungoide o esofitico); 2. ulcerativo; infossamento nella superficie centrale del tumore; 3. infiltrante; la meno frequente; tende a crescere infiltrando lo stroma sottostante; diffondono per contiguit, infiltrando i tessuti circostanti; in fase avanzata pu infiltrare retto/vescica. Pu occludere uno o tutti e due gli ureteri. Una delle pi frequenti cause di morte in stadio avanzato era linsufficienza renale postrenale. Interessamento linfonodale e metastasi tardive (polmoni, ossa, fegato). Istotipi: 1. CARCINOMA A CELLULE SQUAMOSE (95%); PRECURSORE HG-SIL O CIN3; 2. ADENOCARCINOMA; 3. FORME MISTE. Stadiazione:

0 1

CARCINOMA IN SITU

CIN3 carcinoma preclinico ovvero diagnosticato microscopicamente. carcinoma istologicamente invasivo confinato alla cervice.

CARCINOMA CONFINATO ALLA CERVICE

1A 1B

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CARCINOMA ESTESO OLTRE LA CERVICE MA NON ALLA PARETE PELVICA; CARCINOMA CHE INTERESSA LA VAGINA MA NON IL TERZO INFERIORE CARCINOMA ESTESO ALLA PARETE PELVICA; NON VI SPAZIO LIBERO TRA TUMORE E PARETE PELVICA; INTERESSA IL TERZO INFERIORE DELLA VAGINA. CARCINOMA ESTESO OLTRE LA PELVI O COINVOLGIMENTO DELLA MUCOSA DELLA VESCICA O DEL RETTO; CASI A DISSEMINAZIONE METASTATICA.

3 4

Si manifesta con sintomatologia da cervicite coesistente; possibile leucorrea, coito doloroso, disuria.
LESIONI GHIANDOLARI DELLA CERVICE (ADENOCARCINOMA)

La diagnosi precoce meno importante e meno possibile. Significativo problema medico; spettro di lesioni e quadri meno chiari e pi difficili da rilevare. Tre classi di lesioni precursori:

1.

GHIANDOLARE: sono lesioni superficiali; non si associa ad alterazioni strutturali, ma citomorfologiche; va in dd con le altre perch non si sottopone ad alcuna cura; 2. DISPLASIA GHIANDOLARE ENDOCERVICALE: fase iniziale di trasformazione neoplastica ma non si cura; una categoria con significato descrittivo; 3. ADENOCARCINOMA IN SITU; lunica lesione importante dal punto di vista clinico. Rappresenta l1% dei carcinomi in situ della cervice; gli altri 99% sono carcinomi squamosi. Colpisce donne in et fertile (30 anni); 80% asintomatiche; 50% PAP-; monofocali su ghiandole e superficie; una diagnosi conclusiva possibile con la biopsia cono; tendono a recidivare perch profonde. ATIPIA

Larchitettura comunque normale; si usano criteri di atipia citologica: 1. aumento di mitosi e apoptosi; 2. pluristratificazione; 3. etc. dd con adenocarcinoma invasivo: difficile perch i criteri di differenziazione sono difficili da applicare. Il criterio pi significativo per linvasione leccesso di ghiandole; vi sono poi la desmoplasia stromale (alterazioni stromali che accompagnano linvasione), la complessit dellarchitettura (ghiandole fuse, aspetto cribriforme per la mancanza di stroma), ghiandole in sede profonda (terzo interno della parete); in alcune forme non si ha reazione stromale e linfiltrazione fatta di ghiandole molto ben differenziate: in questo caso si parla di: 4. FORME PSEUDONEOPLASTICHE: sono forme benigne di iperplasia focale / diffusa delle ghiandole che devono essere riconosciute: a. iperplasie ghiandolari esocervicali; b. metaplasie ed ectopie delle ghiandole endocervicali. tunnel cluster: iperplasia dellarchitettura ghiandolare molto frequente e tipica di donne pluripare; reazione di Arias-Stella: dovuta a gravidanza; aspetti ipersecretori con alterazioni citomorfologiche; reazione deciduale: a cui va incontro lo stroma deciduale.

5.

ADENOCARCINOMA INVASIVO:

aumentato di incidenza, a fronte di una riduzione dellincidenza dei carcinomi squamosi; 15-20%. Stessi fattori di rischio; lunico fattore di rischio in pi rappresentato dalluso di contraccettivi; lo staging e la diagnosi richiedono un cono o unisterectomia; nella forma microinvasiva si pu fare ablazione circoscritta (importante da riconoscere). a. Minimal deviation adenocarcinoma: forma ben differenziata e infrequente. Eccesso di muco vaginale (soprattutto le forme mucinose); aspetto colposcopico normale; ha una storia di invasione precoce; la biopsia deve essere a cono; molto difficile da differenziare: 1. latipia citologica non diffusa; 2. difficolt ad applicare i criteri suddetti;

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3. aspetto villo-ghiandolare con papille digitiformi; la componente invasiva superficiale; la componente stromale assente, soprattutto se ci sono piccole biopsie (non vanno bene); b. Adenocarcinoma mesonefrico della cervice; c. Adenocarcinoma a cellule chiare (molto aggressivo); d. Glassy-cell adenocarcinoma (molto aggressivo). 6. 7.
CARCINOMA ADENOSQUAMOSO; CARCINOMA INDIFFERENZIATO.

APPENDICE

SISTEMA

DI

BETHESDA

PER LA REFERTAZIONE DELLA CITOLOGIA CERVICO -VAGINALE

Il Sistema Bethesda (SB) per la refertazione della citologia cervico-vaginale stato elaborato nel dicembre 1988 in un workshop organizzato dal National Cancer Insitute (NCI) al fine di stabilire una terminologia diagnostica uniforme e capace di favorire la comunicazione tra laboratorio e clinico. Il modulo per la refertazione SB comprende una diagnosi descrittiva e una valutazione dell'adeguatezza del preparato. Il SB stato ideato per essere flessibile, cio adattabile all'evoluzione dello screening del cancro cervicale ed ai progressi in patologia cervicale. Nell'aprile 1991 si tenne un secondo workshop per valutare l'impatto del SB nella pratica ed apportare eventuali modifiche Uno dei principali impegni di questo secondo incontro fu di stabilire precisi criteri per la terminologia diagnostica e la descrizione delladeguatezza del preparato. La classificazione del SB non di tipo istogenetico: si tratta piuttosto di una nomenclatura elaborata per facilitare la suddivisione in categorie e la refertazione della diagnosi citologica. Come nel sistema dell'Organizzazione Mondiale della Sanit (OMS), la diagnosi in definitiva determinata dalle cellule con maggiori anomalie, indipendentemente dal loro numero; va inoltre rilevato che la citologia cervico-vaginale non sempre in grado di precisare la sede d'origine di un'anomalia, poich tumori morfologicamente identici possono originarsi dalla vagina, collo uterino endometrio od ovaio. I criteri diagnostici e le descrizioni dovrebbero facilitare un impiego uniforme del SB e consentire una refertazione citologica pi concordante. Va comunque rilevato che nella citopatologia cervico-vaginale l'interpretazione in parte soggettiva ed i criteri diagnostici vanno pertanto visti in tale contesto. Alterazioni cellulari epiteliali Cellule squamose LESIONE - Cellule squamose atipiche di incerto significato (ASCUS) - Lesione squamosa intraepiteliale di basso grado (LSIL) ; comprende: Papillomavirus umano (HPV) / displasia lieve / neoplasia cervicale intraepiteliale (CIN) 1 - Lesione intraepiteliale di grado elevato (HSIL) ; comprende: displasia moderata/displasia severa e carcinoma in situ / CIN 2 e CIN 3 - Carcinoma squamoso
SQUAMOSA INTRAEPITELIALE

(SIL)

La lesione squamosa intraepiteliale comprende uno spettro di anomalie non invasive dell'epitelio cervicale, tradizionalmente classificate come condiloma piatto, displasia/carcinoma in situ e CIN ; nel SB sono suddivise in lesioni di basso ed alto grado. Le lesioni di basso grado includono le alterazioni cellulari da effetto citopatico da HPV (cosiddetta atipia coilocitica) e la displasia lieve/CIN 1. Le lesioni di alto grado includono la displasia moderata, la displasia severa e il carcinoma in situ/CIN 2-3. LSIL Criteri Le cellule sono isolate o riunite in lembi

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Le anomalie nucleari sono generalmente limitate alle cellule con citoplasma "maturo" o di tipo superficiale Il nucleo almeno tre volte pi grande di quello di una cellula intermedia normale, quindi aumenta il rapporto nucleo/citoplasma presente una modica variazione delle dimensioni e forma del nucleo frequente la binucleazione o multinucleazione presente ipercromia con uniforme distribuzione della cromatina; essa pu anche presentarsi degenerata o in ammassi se coesistono alterazioni citopatiche da HPV I nucleoli sono raramente presenti ed irrilevanti La membrana nucleare pu essere visibile e finemente irregolare; invece invisibile, se la cromatina in ammassi I bordi cellulari sono ben distinti Per una diagnosi di LSIL, le cellule con evidente alone perinucleare otticamente chiaro e circondato da citoplasma denso devono presentare le anomalie nucleari gi descritte; l'alone perinucleare senza anomalie del nucleo non giustifica la diagnosi di LSIL HSIL

Criteri Le cellule sono generalmente isolate, in lembi o in aggregati sinciziali Le anomalie dei nucleo riguardano prevalentemente le cellule squamose con citoplasma "immaturo", tenue o denso e a bordi sfrangiati; talvolta, il citoplasma "maturo" e densamente cheratinizzato L'ingrandimento del nucleo rientra nel range della LSIL, mentre si riduce l'area del citoplasma: si determina cos un notevole aumento del rapporto nucleo/citoplasma; nelle cellule con rapporto nucleo/citoplasma molto elevato, l'ingrandimento del nucleo pu essere Inferiore a quello della LSIL Le cellule della HSIL sono generalmente pi piccole di quelle della LSIL ben evidente l'ipercromia: la cromatina pu essere a fini o grossi granuli con distribuzione uniforme I nucleoli sono generalmente assenti I bordi del nucleo sono irregolari

Note esplicative e problemi diagnostici Il termine "lesione squamosa intraepiteliale" stato introdotto in sostituzione di quello di displasia/carcinoma in situ (CIS) e neoplasia intraepiteliale cervicale, dato che gran parte delle displasie lievi/CIN 1 regredisce e quasi la met di quelle moderate/CIN 2 non progredisce. Anche la displasia severa/CIS/CIN 3 non sempre progredisce a carcinoma invasivo. Di certo, pi probabile che le lesioni di alto grado persistano o progrediscano rispetto a quelle di basso grado ; il loro comportamento in una data paziente comunque del tutto imprevedibile. stato utilizzato il termine "lesione" al posto di neoplasia per indicare l'incerto potenziale biologico in una singola paziente. Lo spettro delle anomalie citologiche di questo gruppo stato suddiviso in due categorie, al posto di tre o quattro, per le seguenti motivazioni: 1) diversi studi hanno documentato un basso grado di riproducibilit tra diversi osservatori e all'interno di uno stesso osservatore con i sistemi convenzionali di classificazione in tre-quattro categorie ;. 2) attualmente negli USA il grado della lesione non riveste particolare importanza nella gestione delle HSIL; 3) anche se gli studi sulla storia naturale di queste lesioni non documentano differenze tra quelle di basso ed alto grado, non possibile prevedere il comportamento biologico di ciascuna anomalia, indipendentemente dal grado. Va ribadito che la citologia cervicale utilizzata come screening. La gestione della diagnosi di LSIL prevede un follow-up citologico o la biopsia mirata. L'HSIL esige invece un esame colposcopico e la biopsia mirata. Lo scopo di prevenire il carcinoma invasivo nel modo pi conservativo possibile. Negli ultimi anni diventato sempre pi chiaro che l'HPV un fattore critico nella patogenesi del carcinoma squamoso cervicale. Inoltre, l'HPV-DNA individuabile con tecniche molecolari, indipendentemente dalle alterazioni cellulari da effetto citopatico virale. Queste alterazioni morfologiche non forniscono alcun sostanziale elemento aggiuntivo e pertanto non c' motivo di inserirle nella diagnosi di SIL. Alcuni tipi di HPV sono presenti nei 50-75% dei cancri cervicali invasivi e sono stati indicati come HPV "ad alto rischio" ; sono presenti nelle SIL sia di basso sia di alto grado, ma con frequenza significativamente maggiore nelle SIL di alto grado. Trattandosi di un continuum morfologico, i singoli aspetti della cellula non sono correlabili coi diversi tipi di HPV-DNA. Studi recenti hanno dimostrato che i criteri morfologici per distinguere la "coilocitosi" dalla CIN 1 variano da un osservatore all'altro e mancano di riproducibilit. Inoltre, entrambe le lesioni contengono gli stessi tipi di HPV ed hanno analogo comportamento clinico, per cui giustificata la loro inclusione in un'unica categoria. Di conseguenza,

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nel SB la LSIL comprende sia alterazioni cellulari da HPV, precedentemente indicate come "coilocitosi", sia la CIN 1. L'inclusione delle alterazioni cellulari da HPV nella categoria LSIL esige criteri diagnostici rigorosi ad evitare sovrastime e trattamenti inutili in donne con alterazioni morfologiche non specifiche. La sovrastima delle alterazioni cellulari da HPV un problema rilevante, in gran parte dovuto all'interpretazione di ogni alone citoplasmatico senza atipie nucleari come "coilocitosi" e all'uso di parametri citologici "non classici" di condiloma. I preparati con alterazioni molto lievi ed insufficienti per diagnosi di SIL rientrano nella categoria di "cellule squamose atipiche di incerto significato". I termini di "coilocitosi", "atipia coilocitica" e "atipia condilomatosa" non rientrano nella terminologia SB. Anche se gran parte delle HSIL sono contraddistinte da elevato rapporto nucleo/citoplasma, alcune presentano citoplasma pi abbondante, ma con cheratinizzazione anomala. Queste cellule possono presentarsi isolate o in densi aggregati; i nuclei sono grandi e ipercromici, spesso con cromatina in ammassi. Si osservano anche variazioni delle dimensioni del nucleo (anisocariosi) e della forma cellulare (compresa la forma a fibra e a girino). A differenza del carcinoma squamoso invasivo, mancano i nucleoli e la diatesi tumorale. Queste lesioni erano in precedenza indicate come "condiloma atipico", "displasia cheratinizzante" e "displasia pleomorfica". Talvolta queste lesioni cheratinizzate sono indistinguibili da un carcinoma invasivo, soprattutto nei preparati con poche cellule anomale. In tali casi possibile aggiungere una nota esplicativa per segnalare che nella diagnosi differenziale rientra anche il carcinoma squamoso invasivo. Anche se le lesioni squamose intraepiteliali della vagina sono indicate come LSIL e HSIL. il loro aspetto citologico e il loro comportamento non sono cos ben documentati come per le corrispondenti lesioni cervicali. quindi indispensabile la verifica istologica.

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CORPO DELLUTERO

ANATOMIA Lutero composto prevalentemente di muscolatura liscia (miometrio) che circonda la cavit endometriale, costituita da una mucosa formata da ghiandole endometriali e da stroma. Lutero continuamente stimolato dagli ormoni, spogliato mensilmente della propria mucosa e occasionalmente occupato da feti. Datare lendometrio in base al suo aspetto istologico di aiuto per la valutazione dello stato ormonale e determinare eventualmente le cause di sanguinamento e infertilit. Il terzo basale non risponde agli steroidi

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ovarici ed quindi preservato quando il flusso mestruale si interrompe. Dal terzo basale si verifica una rapida crescita di stroma e ghiandole (fase proliferativa) che segue allo sfaldamento mestruale. Le ghiandole sono strutture tubulari diritte rivestite da cellule colonnari regolari alte e pseudostratificate. Al momento dellovulazione cessa lattivit mitotica endometriale; lendometrio postovulatorio caratterizzato da vacuoli basali secretori sottonucleari nellepitelio ghiandolare. Questa attivit secretoria pi cospicua nella terza settimana del ciclo mestruale, quando i vacuoli basali si localizzano nella parte opposta a quella nucleare ed immettono poi in quarta settimana le secrezioni nel lume ghiandolare. Quando la secrezione massima (18-24 giorni), le ghiandole appaiono dilatate. Entro la quarta settimana le ghiandole diventano tortuose, assumono aspetto dentellato se tagliate lungo il loro asse longitudinale (aspetto a denti di sega). Le modificazioni stromali in fase secretiva tardiva sono importanti per datare il ciclo endometriale e consistono nello sviluppo di arteriole spirali prominenti entro i giorni 21-22 del ciclo. Si verifica un considerevole aumento della sostanza interstiziale e delledema fra le cellule stromali ed seguito in 23-24^ giornata dallipertrofia delle cellule stromali, con accumulo di eosinofilia citoplasmatica (modificazione pre-deciduali) e dalla ripresa delle mitosi stromali. Le modificazioni pre-deciduali interessano le cellule di tutta la parte funzionale durante i giorni 24-28 e sono accompagnate dalla presenza di neutrofili e occasionali linfociti, processo seguito dalla disgregazione della decidua funzionale e dalla fuoriuscita di sangue nello stroma che segna linizio dello sfaldamento mestruale. Lovulazione confermata dalla prominente vacuolizzazione basale delle cellule epiteliali ghiandolari, dallesaurimento della funzione secretoria o dalle modificazioni predeciduali. DISTURBI FUNZIONALI DELLENDOMETRIO MENOMETRORRAGIE DISFUNZIONALI La dinamica di crescita e sfaldamento dellendometrio controllata dallaumento e caduta dei livelli di ormoni ipofisari e ovarici grazie ad unappropriata temporizzazione del rilascio ormonale sia in quantit assoluta che relativa. Modificazioni inerenti questo meccanismo possono risultare in uno spettro di disturbi che comprende latrofia, le alterazioni proliferativi e liperplasia. Il problema pi frequente rappresentato dal sanguinamento mestruale eccessivo o dalla presenza di un sanguinamento al di fuori della fase deciduale.

Cause di sanguinamento uterino per fascia det


GRUPPO DET CAUSE

pre-pubert adolescenza et riproduttiva perimenopausale postmenopausale

pubert precoce di origine ipotalamo-ipofisaria / ovarica ciclo anovulatorio, malattie della coagulazione complic della gravidanza, aborto, mal trofoblastica, gravidanza ectopica, les organiche (adenomioma, leiomioma, adenomiosi, polipi, iperplasia endometriale, carcinomi), ciclo anovulatorio; sanguinamento disfunzionale ovulatorio ciclo anovulatorio, sfaldamento irregolare, carcinoma, iperplasia, polipi lesioni organiche (carcinoma, iperplasia, polipi), atrofia endometriale.

CICLO ANOVULATORIO Nella maggior parte dei casi il sanguinamento funzionale dovuto alla comparsa di un ciclo anovulatorio, che risulta in un prolungato ed eccessivo stimolo estrogenico senza lo sviluppo della fase progestinica postovulatoria. Meno comunemente la mancanza dellovulazione il risultato di: - disturbo endocrino (mal tiroidea, disordine surrenalico, tumori ipofisi); - lesione primitiva dellovaio secernente - ovaio policistico - disturbo generalizzato metabolico (obesit, malnutrizione, mal croniche sistemiche). Nella maggior parte dei casi la causa non nota. I cicli anovulatori sono parafisiologici nel periodo del menarca e perimenopausale. Le ghiandole endometriali vanno incontro a dilatazione cistica; vi pu essere uno sfaldamento non previsto stromale (mestruazione anovulatoria). ENDOMETRITE

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Lendometrio e il miometrio sono relativamente resistenti alle infezioni, grazie alla barriera cervicale. Lendometrite acuta un evento raro ed caratterizzato da infezioni batteriche limitate che insorgono dopo il parto o laborto. La ritenzione di materiale ovulare labituale fattore predisponente; streptococchi, stafilococchi e altri batteri. Lasportazione mediante raschiamento dei residui gestazionali ritenuti pertanto risolutiva. Lendometrite cronica pu essere legata a: - PID cronica - Ritenzione di materiale gestazionale - Pts con IUD - Pts con tubercolosi miliare o per drenaggio di una salpingite tubercolare Lantibioticoterapia indicata, soprattutto per la prevenzione di salpingite. ENDOMETRIOSI Presenza di ghiandole endometriali e di stroma fuori dallutero. Si osserva nelle sedi: - ovaie - legamenti uterini - setto retto-vaginale - peritoneo pelvico - cicatrici laparotomiche - vagina, vulva, appendice, ombelico (raramente). Lendometriosi che causa: - infertilit, - dismenorrea, - dolore pelvico.

Il disturbo principalmente presente in donne in et riproduttiva (3/4 decennio) e colpisce circa il 10% delle donne. Teoria del rigurgito impianto: la mestruazione retrograda attraverso le salpingi si verifica anche in donne normali e potrebbe essere responsabile della diffusione di tessuto endometriale nella cavit peritoneale; Teoria metaplastica: lendometrio pu derivare dallepitelio celomatico muelleriano. Teoria della disseminazione ematica linfatica: attraverso vene pelviche e vasi linfatici, che spiega le rare lesioni endometriosiche nei polmoni e linfonodi. I focolai di endometrio rispondono alla stimolazione ciclica estrinseca ed intrinseca con un periodico sanguinamento. Ci produce noduli con aspetto dal rosso bluastro al giallo marrone sulla superficie sierosa nella sede interessata. Quando la malattia molto estesa i coaguli determinano la formazione di ampie aderenze fibrose tra le tube, le ovaie e le altre strutture con obliterazione del cavo del Douglas. Le ovaie possono divenire marcatamente deformate da grandi masse cistiche (3-5 cm di diametro) riempite con detriti ematici (cisti cioccolato). Una diagnosi istologica giustificata se presente stroma endometriale o epitelio muelleriano con sottostante pigmento emosiderinico.

ADENOMIOSI Presenza di tessuto endometriale nella parete uterina (miometrio). Rimane in continuit con lendometrio; fino nel 20% degli uteri. Nidi di endometrio funzionale nel contesto del miometrio che producono aree

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cistiche emorragiche dentro la parete uterina. Presente ipertrofia reattiva del miometrio. Inusuale il sanguinamento ciclico e una conseguente pigmentazione da emosiderina. POLIPI ENDOMETRIALI I polipi endometriali sono masse sessili di dimensioni variabili che protrudono nella cavit endometriale; possono essere singoli / multipli. Presentano diametro da 0,5 3 cm. Possono occasionalmente essere grandi o peduncolati e provocare sanguinamento se ulcerati o necrotici. Essi sono generalmente di due tipi istologici composti di: 1. endometrio funzionale analogo allendometrio ciclico adiacente; 2. pi comunemente iperplastico soprattutto nella variet cistica. Raramente in polipi endometriali possono svilupparsi adenocarcinomi. I polipi sono associati alla somministrazione di tamoxifene (anti-estrogenico, terapia del carcinoma mammario). ADENOCARCINOMA DELLENDOMETRIO 97% di tutte le neoplasie maligne uterine. Primo per incidenza tra i tumori ginecologici; secondo per mortalit. il pi curabile delle 10 forme tumorali femminili. Et media 63, postmenopausale, raro sotto i 40 anni. Lincidenza dipende strettamente dallet. Non pu avvalersi di uno screening. Fattori di rischio: - tamoxifene - ovaio policistico - tumori della teca e della granulosa ovarici - terapia sostitutiva con estrogeni - obesit (aromatasi che aumentano i livelli di estrogeni in circolo) - diabete - ipertensione - sterilit (sono colpite soprattutto donne nubili nullipare con frequenti cicli anovulatori) - durata periodo fertile Patogenesi: ruolo importante di unaumentata stimolazione estrogenica. Insorge frequentemente su un fondo di iperplasia endometriale (stessi fattori di rischio). Associazione significatica con carcinoma della mammella; forma tipo 2 frazione significativa (20%) non associata ad iperestrogenismo; et pi avanzata, prognosi pi grave, meno differenziati. Il tumore si presenta sia come polipoide ben circoscritto, sia come tumore diffuso che interessa lintera superficie endometriale. La diffusione avviene per invasione diretta del miometrio con estensione finale alle strutture periuterine per contiguit. Occasionalmente dissemina ai linfonodi regionali, polmone, fegato, ossa. Gli adenocarcinomi sono caratterizzati da quadri ghiandolari molto simili al normale epitelio endometriale. I carcinomi sierosi papillari e i carcinomi a cellule chiari, sono ritenuti di grado 3, indipendentemente dal grado istologico; i tumori sierosi sono altamente aggressivi: presentano mutazione e accumulo di p53 nell80% dei casi. Diagnosi In base ai sintomi: - sanguinamento o perdite ematiche vaginali postmenopausali - spotting, sanguinamento inter- o pre-mestruale - a 50 anni 10% dei sanguinamenti tumorale; - a 80 anni 60% dei sanguinamenti tumore. Fattori di rischio:

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eccesso di stimolo estrogenico non equilibrato da uno stimolo progestinico: paradigma delle neoplasie ormono-dipendenti. Fattori protettivi: - estro-progestinici combinati; - fumo. Associata a sindrome di Lynch nel 5-10% dei casi; in questi casi insorge in et premenopausale. una neoplasia eterogenea. Due forme differenti dal punto di vista clinico e anatomopatologico: tipo 1 e tipo 2. Tipo 1 Oltre l85%. Associato ad obesit. Patogenesi ormonale. Basso grado istologico. Istotipo endometrioide; insorge in un contesto di lesioni preneoplastiche diverse (iperplasia endometriale). Tipo 2 La restante percentuale. Non associato ad obesit. Nessuna relazione con gli estrogeni. Alto grado istologico; invasione profonda e metastasi; istotipo eterologo (differenziazione non endometriale); insorge in un contesto di atrofia, adenocarcinoma endometriale epiteliale; et pi avanzata. Nomenclatura EIN (neoplasia endometriale intraepiteliale): 1. iperplasia endometriale 2. endometrial intra-epitelial neoplasia (EIN) 3. neoplasia endometriale oncosoppressore PTEN: indotto dal progesterone e determina lapoptosi delle cellule alla fine del ciclo. La delezione di PTEN causa la persistenza di cellule attraverso pi cicli: il primo passo verso la trasformazione neoplastica. Stadiazione FIGO 1998: 1 2 3 4 confinato allendometrio endocervice fuori dallutero fuori dalla pelvi

Prognosi: il trattamento chirurgico; la prognosi variabile anche negli stadi iniziali. Parametri prognostici: - tipo istologico - grado di differenziazione - profondit di invasione - invasione annessi - stato nodale (se ln paraortici+, la sopravvivenza ridotta al 36%) - et avanzata - basso livello socioeconomico - lo stato ormonale non ha importanza per la terapia Stadio: 1 2 3 4 83% a cinque anni 73% 52% 27%

Istotipo: a parit di stadio le lesioni sierose (a cellule chiare) sono pi sfavorevoli; si presentano in stadio avanzato. Grado istologico

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G1 adenocarcinoma ben differenziato G2 adenocarcinoma differenziato con aree parzialmente solide (meno di 50%) G3 carcinoma prevalentemente solido o completamente indifferenziato; i carcinomi a cellule chiare sono automaticamente classificati come grado G3. Terapia Neoplasia a basso rischio: solo chirurgia: stadio 1, grado 1-2. Alto rischio: RT adiuvante; chirurgia pi estesa con escissione linfonodale: stadio 2-4, sieroso o a cellule chiare. TUMORI STROMALI Divise in due categorie: 1. di derivazione muscolare (leiomiomi e varianti) 2. di derivazione dallo stroma endometriale (tessuto mesenchimale differenziato che circonda le ghiandole endometriali). Importante differenziarle perch hanno comportamento biologico e criteri di malignit differenti. Clinicamente hanno manifestazioni poco specifiche. Criteri di malignit: importantissimo

1 atipia citologica, attivit mitotica, necrosi; 2 infiltrazione miometrio e invasione vascolare.


Valutare: - morfologia cellulare - architettura - vascolarizzazione Ad esempio:
LEIOMIOMA UTERINO (FIBROMA UTERINO)

Sono probabilmente il tumore umano pi comune. Possono essere presenti fin nel 75% delle donne in et riproduttiva. Sono tumori ben circoscritti, demarcati, rotondi, di consistenza dura, grigio bianchi, di dimensioni variabili da piccoli noduli fino a grosse masse occupanti lintera pelvi. Possono presentarsi entro il miometrio (intramurale), appena al di sotto dellendometrio (sottomucosi) o al di sotto della sierosa (sottosierosi). Caratteristico aspetto fascicolato delle fibre muscolari lisce al taglio; proliferazione fusocellulare in fasci intrecciati. Cellule allungate con nucleo ovale e ampio citoplasma eosinofilo. Strutturazione in fasci (architettura). Vasi a spessa parete muscolare (vascolarizzazione).
NODULO STROMALE

Morfologia cellulare: cellule ovoidali con nuclei rotondi, monomorfe. Architettura: pattern diffuso. Vascolarizzazione: vasi che ricordano lendometrio intrecciati in parte spiraliformi. In casi complessi si pu ricorrere a markers citochimici, ma non sono specifici e vi sono eccezioni. - derivazione muscolare actina+, desmina+, CD10- derivazione stromale CD10+ (indicativo di differenziazione stromale).

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TUMORI LEIOMUSCOLARI
Diagnosi nella maggior parte dei casi con criteri morfologici: dimensione, margine, pattern di crescita. La malignit (comportamento biologico) si valuta con criteri microscopici: atipia citologica, indice mitotico e necrosi. Si possono utilizzare markers diversi; con un approccio multivariato si pu fare diagnosi nel 99% dei casi. I criteri valgono solo per tumori a differenziazione usuale. In quelli inusuali (epitelioidi e mixoidi) non valgono gli algoritmi diagnostici succitati. Criteri di malignit considerati non valgono inoltre al di fuori dellutero. Lo stesso leiomioma (benigno nellutero), sarebbe classificato come leiomiosarcoma nella parete addominale. Al di fuori dellutero i criteri sono molto pi restrittivi e rigidi. Molto importante: sede, profondit, et. Classificazione anatomopatologica in base ai criteri di malignit lesioni benigne:

(non necrosi, non atipia) LEIOMIOMA MITOTICAMENTE ATTIVO (necrosi) LEIOMIOMA ATIPICO (necrosi, atipia) STUMP (smooth muscle tumours of undetermined malignant potential): rare, di difficile caratterizzazione; casi in cui non si possono valutare correttamente i parametri;
LEIOMIOMA

lesioni maligne:

LEIOMIOSARCOMA

(necrosi, atipie, alto indice mitotico).

Si tratta in realt di uno spettro continuo di variazioni. Attivit mitotica si considerava fino a qualche tempo fa il pi importante per la malignit; in realt sempre da interpretare in relazione agli altri due parametri. Importante il tipo di mitosi: se triple / quadruple segno di malignit. Attenzione a mitosi senza atipia o necrosi; mitosi reattive (leiomiomi apoplettici); mitosi associate a trattamento ormonale o donne gravide. Necrosi: ve ne sono due tipi: infartuale (ialina), coagulativa. La necrosi ialina non un parametro di malignit; legata a sofferenza ischemica acuta (leiomioma apoplettico, infarti estesi) o cronica (ipocellularit). La vera necrosi da considerare quella coagulativa (aspetto basofilo sporco), con scarso infiltrato infiammatorio e passaggio brusco da aree necrotiche ad aree sane. LEIOMIOMA UTERINO (FIBROMA UTERINO) la neoplasia pi frequente che esista: 30-50% delle donne in et fertile. Sede e dimensioni variabili, presentazione clinica molto variabile, sintomi in genere legati alla massa. Gli estrogeni e i contraccettivi orali ne stimolano la crescita. Si distinguono leiomiomi: - sottomucosi - intramurali - sottosierosi e si possono presentare singoli o multipli. Possibili varianti 1- Emorragie: massive; danno sintomi: leiomioma apoplettico, in donne gravide, in donne in terapia estrogenica 2- Ialini: in menopausa

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3- Idropici: lipidi in sede extracellulare 4- Mixoidi: inusuali, sospettabili di malignit extracellulare) 5- Calcificazioni 6- Decidualizzazioni 7- Leiomiomi correlati a trattamento ormonale

(mucopolisaccaridi

in

sede

LEIOMIOSARCOMA LEIOMIOMA

multipli 3-5 cm consistenza dura (fibrosa al taglio) emorragia e necrosi infrequenti

singolo molto grande (>10cm) carnoso, soffice emorragia e necrosi usuali

Leiomiomi: varianti epitelioidi, mixoidi ingannevolmente benigne, poco cellulate, con margini espansivi. Varianti con pattern di crescita inusuale: leiomiomi dissecanti, leiomiomatosi intravenosa (spiccato venotropismo). LEIOMIOSARCOMA Rappresentano 1/3 dei sarcomi uterini, ma sono molto rari. 52 anni. Pi frequente nella cervice. Diagnosi: 1- atipia (basta atipia pi uno fra gli altri due) 2- necrosi 3- qualsiasi attivit mitotica Metastasi: polmonari, pelviche; frequente la diffusione linfonodale. Sopravvivenza a 5 anni: 15-25%. Fattori prognostici: stadio, dimensioni.

TUMORI DELLO STROMA ENDOMETRIALE


Si possono individuare fuori dallutero (ovaie, raramente peritoneo). 1- morfologia: proliferazione di cellule rotonde monomorfe 2- architettura: reticolato reticolinico (?) 3- vascolarizzazione: numerose arteriole ramificate CD10+ (marker di differenziazione) Due forme: - benigna; - maligna (alto e basso grado, a seconda dellattivit mitotica). Criteri di malignit diversi rispetto alle neoplasie di origine vascolare: 1- presenza di margini infiltrativi (infiltrazione miometrio) 2- presenza di invasione vascolare impossibile fare diagnosi di malignit con un curettage. Terapia isterectomia.

NODULO STROMALE

Donne giovani, 75% in premenopausa. Talora danno sanguinamenti; generalmente piccoli; possono essere polipoidi. Frequente osservare forme di differenziazione metaplastica: una delle pi caratteristiche quella epiteliale (10%) con strutture tipo cordoni sessuali. Tipico colore giallastro.
SARCOMA STROMALE

50% donne in premenopausa, 3-4 decade. 3 differenti pattern di crescita: - massa - infiltrazione diffusa - prevalentemente endovasale La maggior parte sono di basso grado ma attenzione! La differenziazione alto / basso grado controversa. Ha capacit invasiva e metastatizzante (polmoni). Quelli ad alto grado non hanno una chiara area di differenziazione stromale. In quelli a basso grado possibile trovare: ialinosi (a fuoco dartificio, stella cadente o starburst), aspetti eosinofili, metaplasia tipo cordoni sessuali (citocheratina+ e inibina+), cellule schiumose.

Aspetti inusuali delle metastasi polmonari: talora cistici o neuroendocrini. un tumore che procede con lentezza; il decesso avviene in media dopo 11 anni. Rischio di recidiva: - dimensione - grado - tipo di intervento (isterectomia +/- annessectomia). La prognosi dipende dal grado.
LESIONI MISTE (MESENCHIMALI

EPITELIALI)

Adenofibroma Adenomioma polipoide atipico Carcinosarcomi (sarcomi misti muelleriani) Adenosarcoma: aspetto sarcomatoso accompagnato da proliferazione benigna delle ghiandole endometriali. Le recidive sono soltanto sarcomatose; dd con sarcoma stromale (low grade) e carcinosarcoma. Tumore adenomatoide: lesione di derivazione mesoteliale benigna; se insorge nello spessore dellutero pu dare una proliferazione endometriale reattiva.

SALPINGI Salpingite: congestione, edema, essudato nel lume delle tube. Cronicizzazione: - fusione delle pliche con occlusione - piosalpinge - ascesso tubo-ovarico e peritonite circoscritta - ascessi del legamento largo - ascessi del cavo del douglas - aderenze con visceri vicini - fibrosi e stenosi occlusiva del lume - idrosalpinge.

OVAIO

Le lesioni pi frequenti dellovaio sono le cisti funzionali e i tumori. Le infiammazioni intrinseche (ooforite) sono poco frequenti e possono associarsi a salpingite. Raramente pu essere presente una patologia infiammatoria primitiva dei follicoli ovarici (ooforite autoimmune) associata a infertilit.

CISTI FOLLICOLARI E LUTEINICHE I follicoli cistici nellovaio sono frequentissimi. Originano nei follicoli di Graaf che non sono andati incontro a deiscenza o in follicoli rotti che si sono immediatamente richiusi. Sono cisti multiple e arrivano a 2 cm di diametro; sono piene di fluido sieroso chiaro e rivestite da una parete grigiastra traslucida; le cisti > 2 cm possono essere talvolta palpate o viste allecografia e provocano dolore pelvico. Se la pressione endoluminale non stata eccessiva si pu identificare il rivestimento della granulosa. Le cellule della teca esterna possono essere numerose, con citoplasma aumentato di volume e di aspetto pallido (luteinizzato). Questa alterazione pu determinare un aumento della produzione di estrogeni ed alterazioni endometriali. Le cisti luteiniche sono normalmente presenti nellovaio; possono occasionalmente rompersi e causare reazione peritoneale. OVAIO POLICISTICO E IPERTECOSI STROMALE La sindrome della policistosi ovarica (PCOS), detta in passato malattia di Stein-Leventhal, colpisce il 3-6% delle donne in et riproduttiva. Presenza di numerosi follicoli cistici spesso associati a oligomenorrea. Pts con PCOS presentano persistente anovulazione, obesit (40%), irsutismo (40%) e raramente virilizzazione. Le ovaie sono di dimensioni aumentate (2x), di colore grigio bianco, con una corticale esterna liscia e sono ripiene di cisti sottocorticali del diametro variabile da 0,5 a 1,5 cm. Laumento della secrezione di LH pu stimolare le cellule teco luteiniche dei follicoli, con eccessiva produzione di androgeni (androstenedione) convertiti poi in estrone; una molteplicit di enzimi biosintetici risultano poco regolati. Lipertecosi stromale una patologia stromale osservata dopo la menopausa; in donne pi giovani pu associarsi a PCOS; caratterizzata da ingrossamento uniforme dellovaio (fino a 7 cm) con un aspetto bianco bruno. Coinvolgimento bilaterale. Liperplasia teco luteinica della gravidanza pu simulare tale condizione. In risposta alle gonadotropine si verifica una proliferazione tecale con espansione della zona perifollicolare. Liperplasia concentrica pu divenire nodulare. TUMORI OVARICI Forme comuni di neoplasia femminile. 6% di tutte le neoplasie femminili. Difficile la diagnosi precoce; spesso prognosi infausta. Le neoplasie maligne coinvolgono donne di 40-65 anni. I fattori di rischio sono poco chiari: nulliparit, storia familiare, mutazioni ereditarie. La disgenesia gonadica dei bambini associata ad un pi elevato rischio. Donne tra 40-59 anni che hanno assunto contraccettivi orali o sono state sottoposte a legatura tubarica presentano un rischio ridotto. Mutazioni in entrambi i geni BRCA1/2 aumentano la suscettibilit al carcinoma ovarico. La maggior parte sono cistoadenocarcinomi sierosi. Circa il 30% esprime alti livelli di Her2/neu (Erb-b2) correlato con una prognosi sfavorevole. Mutazioni di p53 nel 50% dei carcinomi ovarici.

Classificazione OMS, 1993 dei tumori ovarici


/ STROMALI / INTESTINALE

TUMORI DI SUPERFICIE EPITELIALI

TUMORI SIEROSI TUMORI MUCINOSI DI TIPO ENDOCERVICALE TUMORI ENDOMETRIOIDI TUMORI A CELLULE CHIARE TUMORI A CELLULE DI TRANSIZIONE TUMORI STROMALI A CELLULE DELLA GRANULOSA TUMORI STROMALI A CELLULE DEL SERTOLI (ANDROBLASTOMI)

TUMORI STROMALI E DEI CORDONI SESSUALI

TUMORI A CELLULE DEI CORDONI SESSUALI CON TUBULI ANNULARI GINANDROBLASTOMA TUMORI A CELLULE STEROIDEE (LIPIDICHE) TERATOMA DISGERMINOMA TUMORI DEL SACCO VITELLINO (SENO ENDODERMICO) TUMORI A CELLULE GERMINALI MISTE

TUMORI A CELLULE GERMINALI

TUMORI MALIGNI NAS CARCINOMA METASTATICO NON OVARICO

I tumori dellovaio derivano in ultima analisi da uno dei tre componenti ovarici: - epitelio di superficie; - cellule germinali; - stroma dellovaio (cordoni sessuali, precursori endocrini). Gli altri sono metastatici (lovaio frequente sede metastatica). I tumori maligni hanno generalmente una diffusione al di fuori dellovaio al momento della diagnosi. Alcuni tendono a essere bilaterali (soprattutto quelli epiteliali). Dolore, distensione addominale, sintomi urinari, gastrointestinali, dovuti a compressione da parte della neoplasia o ad invasione tumorale e il sanguinamento vaginale e addominale. Le forme benigne possono essere asintomatiche.

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TUMORI DELLEPITELIO MUELLERIANO

rappresentano la maggior parte delle neoplasie ovariche primitive. Tre

principali tipologie: - tumori sierosi; - tumori endometrioidi; - tumori mucinosi. I componenti della neoplasia possono comprendere aree cistiche (cistoadenomi) o fibromatose (adenofibromi) o entrambe (cistoadenofibromi). Il rischio di malignit aumenta in funzione della quantit della componente epiteliale solida identificabile. Derivazione da trasformazione del mesotelio celomatico (uguale al mesotelio peritoneale). Dolore ai quadranti bassi addominali, pollachiuria, disuria, disturbi intestinali, pressione pelvica. Le forme maligne perdita di peso e cachessia. Se si estendono al di fuori della capsula, una massiva ascite comune. Il liquido ascitico ricco di citologia significativa. I linfonodi regionali sono spesso interessati. Le metastasi coinvolgono fegato, polmone, TGI, altri siti. Metastasi controlaterali in circa la met dei casi al momento della laparotomia e preannunciano un decorso rapidamente progressivo. Il tasso di sopravvivenza pi basso rispetto ai carcinomi cervicali / endometriali. Marcatori plasmatici: CA25.5 (carcinomi sierosi / endometrioidi), osteopontina.

TUMORI SIEROSI

Frequenti neoplasie cistiche delimitate da cellule epiteliali alte colonnari ciliate e riempite con liquido sierosi chiaro. 75% benigno; il 25% maligno. I cistoadenocarcinomi sierosi rappresentano il 40% di tutte le neoplasie ovariche e ne rappresentano il pi frequente tumore maligno. Lesione cistica in cui lepitelio papillare contenuto in una piccola quantit di cisti (intracistico) oppure lesione che protrude dalla superficie ovarica; i tumori benigni presentano una parete cistica traslucida e liscia senza ispessimento o con piccole proiezioni papillari (cistoadenoma papillare). La presenza di grandi quantit di massa tumorale solida papillare, lirregolarit della massa e linfiltrazione o nodularit della capsula sono indicatori di malignit. La bilateralit e comune. Lepitelio di rivestimento composto da epitelio colonnare ciliato nei tumori benigni. Calcificazioni concentriche (corpi psammomatosi) caratterizzano i tumori sierosi, ma non sono specifiche. Il comportamento biologico dipende dal grado, dalla distribuzione e dalla presenza di impianti peritoneali. Possono presentarsi anche sulla superficie ovarica; quelli non capsulati sono soggetti ad estensione peritoneale e la prognosi correlata allistologia e al tipo di crescita sul peritoneo. La diffusione peritoneale pu manifestarsi in forma di impianti invasivi e impianti non invasivi. Gli impianti invasivi inducono desmoplasia e grandi tumefazioni addominali. Sopravvivenza in casi coinvolgenti il peritoneo pu scendere al 25% a cinque anni. In tutti gli altri casi, la prognosi generalmente buona.

TUMORI MUCINOSI

25% di tutte le neoplasie ovariche. Met della vita adulta; rari prima della pubert e dopo la menopausa. 80% sono benigni o borderline. I cistoadenocarcinomi mucinosi sono rari e rappresentano solo il 10% di tutti i tumori ovarici. Differiscono dalle variet sierose per: - raro coinvolgimento della superficie - presenza di molteplici cisti - meno frequentemente bilaterali

- 5% dei cistoadenomi primitivi sono bilaterali - tendono a provocare grandi masse cistiche (fino a 25 kg!). Appaiono grossolanamente multiloculari, riempiti con liquido gelatinoso, appiccicoso, ricco di glicoproteine. I benigni mostrano un rivestimento di cellule epiteliali colonnari con mucina apicale e senza ciglia (simile allepitelio cervicale o intestinale benigno). Un gruppo di tumori benigni origina nel contesto dellendometriosi ed definito: cistoadenoma mucinoso muelleriano. Il secondo gruppo pi frequente comprende tumori con crescita papillare, atipia e stratificazione, simili agli adenomi tubulari o villosi dellintestino. Complesse ghiandole nello stroma. Una condizione associata alle neoplasie mucinose lo pseudomixoma peritonei, un tumore ovarico con estesa ascite mucinosa, impianti peritoneali e aderenze. Pu portare ad ostruzione intestinale e morte. La presentazione bilaterale tipica richiede sempre lesclusione di unorigine non ovarica.

TUMORI ENDOMETRIOIDI

Circa il 20% di tutte le neoplasie ovariche esclusa lendometriosi. La maggior parte costituita da carcinomi. Pi rare le forme benigne (cistoadenofibromi). Si distinguono dai tumori sierosi e mucinosi per la presenza di ghiandole tubulari che hanno una stretta somiglianza con lendometrio. Dal 15-30% sono accompagnati da carcinoma dellendometrio. Si presentano come una combinazione di aree solide; aspetti ghiandolari con forte somiglianza a quelli endometriali; il tasso di sopravvivenza a 5 anni del 75% per lo stadio 1.

CARCINOMI A CELLULE CHIARE

Rara forma di tumore della superficie epiteliale, caratterizzata da grosse cellule epiteliali con abbondante citoplasma chiaro. Talvolta in associazione con endometriosi o carcinoma endometrioide; si pensa originino dal dotto del Mueller e che siano varianti del carcinoma endometrioide. Nella neoplasia solida le cellule chiare sono organizzate in lamine / tubuli. Nella variet cistica le cellule tumorali circoscrivono gli spazi. Tendono ad essere aggressivi e a diffondere fuori dallovaio; in questi casi la sopravvivenza a 5 anni praticamente nulla (senza diffusione extraovarica pu invece essere fino al 60%).

CISTOADENOFIBROMA

Varianti nelle quali vi pronunciata proliferazione dello stroma fibroso al di sotto dellepitelio colonnare. Sono tumori benigni di piccole dimensioni e multiloculari, con processi papillari semplici. Occasionalmente si osservano lesioni borderline con atipia, ma la diffusione metastatica molto rara. BRENNER

TUMORE DI

Rari adenofibromi nei quali la componente epiteliale costituita da nidi di cellule transizionali simili a quelle dellurotelio vescicale. Sono riscontrati occasionalmente nel contesto di cistoadenomi mucinosi. Possono essere solidi o cistici; sono unilaterali; variano da 1 cm a massivi tumori di 20-30 cm. Lo stroma fibroso caratterizzato da nidi di cellule epiteliali spesso con ghiandole mucinose al centro. La maggior parte benigna; esistono una controparte borderline (tdb proliferativo) e maligna (tdb maligno). Probabilmente rappresentano quadri alterati di differenziazione delle cellule tumorali.

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costituiscono il 15-20% di tutti i tumori ovarici. La maggior parte rappresentata da teratomi cistici benigni; i rimanenti (bambine e giovani adulte) presentano una maggior incidenza di comportamento maligno.
TUMORI A CELLULE GERMINALI

TERATOMI

Suddivisi in tre categorie: - maturi, benigni - immaturi, maligni - monodermici o altamente specializzati. Teratomi benigni maturi (cisti dermoidi) Conosciuti come cisti dermoidi derivate da differenziazione ectodermica di cellule totipotenti. Bilaterali nel 10%; costituiti da cisti uniloculari contenenti peli e materiale sebaceo. Alla sezione rivelano una parete sottile rivestita da unepidermide opaca grigio bianca rugosa. Da questa epidermide protrudono ciuffi di capelli. Allinterno della parete comune il riscontro di tessuto dentario e osseo. La parete composta da epitelio squamoso stratificato con sottostanti ghiandole sebacee e strutture cutanee annessiali. Circa l1% va incontro a trasformazione maligna di uno degli elementi. Origine da cellule meiotica germinale (probabilmente). Il cariotipo di tutti i teratomi benigni ovarici 46XX; potrebbero originare da un oocito dopo la prima divisione meiotica. Teratomi monodermici o specializzati Raro gruppo di tumori (struma ovarii, carcinoidi). Sono sempre unilaterali. Lo struma ovarii composto di tessuto tiroideo maturo. Pu avere aspetti di iperfunzionalit (ipertiroidismo). Il carcinoide pu produrre serotonina e sindrome da carcinoide. Teratomi maturi maligni Rari. Differiscono dai benigni per il fatto che la componente tissutale ricorda quella fetale e non quella delladulto. Il tumore si riscontra in adolescenti e giovani donne (18 anni). Voluminosi, superficie esterna liscia; in sezione hanno struttura solida. Aree di necrosi / emorragia, capelli, cartilagine, osso. Rischio importante dato dal grado istologico del tumore.

DISGERMINOMI

Considerati la controparte ovarica del seminoma testicolare. Grandi cellule vescicolari con citoplasma chiaro, confini cellulari ben definiti e nuclei regolari centrali. 2% di tutti i tumori ovarici. Met dei tumori germinali maligni. Il 75% in 2-3^ decade. La maggior parte non ha funzionalit endocrina; un basso numero produce hCG e pu contenere cellule giganti sinciziotrofoblastiche. Unilaterali 80%. Abitualmente solidi di dimensioni da piccoli noduli a grandi masse. Aspetto dal giallo bianco al grigio rosa e sono molli e carnosi. Come nel seminoma, lo stroma infiltrato da linfociti maturi e occasionali granulomi. Talora piccoli noduli sono presenti nella parete di un teratoma cistico altrimenti benigno. Tutti i disgerminomi sono maligni, ma il grado di atipia istologica variabile e solo 1/3 mostra una reale aggressivit. La prognosi eccellente se il tumore non extraovarico e non ha superato la linea mediana. Estremamente radiosensibili.
TUMORI DEL SENO ENDODERMICO (TUMORI DEL SACCO VITELLINO)

Raro. il secondo tumore maligno a cellule germinali. Deriva dalla differenziazione di cellule germinali in struttura extraembrionale del sacco vitellino. Il tumore ricco di AFP e AAT. Costituito da una struttura pseudo-glomerulare (vaso sanguigno avvolto da cellule germinali entro uno spazio rivestito da cellule germinali). corpo di Schiller-Duval. Simili strutture si osservano nel sacco vitellino della placenta del topo. Cospicua quantit di corpi ialini intracellulari ed extracellulari. Bambine o giovani donne con dolore addominale e massa pelvica a rapido sviluppo. I tumori sembrano interessare un singolo ovaio, ma crescono molto velocemente. Un tempo fatali, oggi la prognosi notevolmente migliorata.
CORIOCARCINOMA

Similmente al precedente, un esempio di differenziazione extraembrionale di cellule germinali maligne. La maggior parte coesiste con altri tumori a cellule germinali; i coriocarcinomi puri sono molto rari. Le forme ovariche primitive sono aggressive e al momento della diagnosi hanno gi dato estese metastasi ematiche al fegato, polmone, osso e altri visceri. Differentemente da quelli placentari, quelli ovarici non sono responsivi alla CT e sono spesso fatali.

CARCINOMA EMBRIONALE

Altamente maligno, formato da elementi embrionali primitivi. Positivit CD30? Verificare.

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TUMORI STROMALI E DEI CORDONI SESSUALI

derivano dallo stroma ovarico che a sua volta derivato dai

cordoni sessuali della gonade embrionale.

TUMORI A CELLULE DELLA GRANULOSA O DELLA TECA

Comprendono neoplasie ovariche composte da cellule che si differenziano nella granulosa e nella teca. Complessivamente rappresentano il 5% di tutti i tumori ovarici. I tumori a cellule della granulosa sono unilaterali (da foci microscopici a grandi masse solide cistiche). I tumori con attivit ormonale appaiono di colore giallo alla superficie di taglio per la presenza di lipidi; i tecomi puri sono solidi e di consistenza dura. Le piccole cellule cuboidi poligonali possono crescere in lamine o cordoni anastomizzati. Strutture similghiandolari piene di materiale eosinofilo possono ricordare i follicoli immaturi (corpi di Call-Exner). Potenziale capacit di elaborare grandi quantit di estrogeni; rischio di trasformazione maligna delle cellule della granulosa. Occasionalmente il tumore a cellule della granulosa produce androgeni con effetti mascolinizzanti. La previsione di malignit clinica va dal 5-25%; solitamente tumori maligni presentano un

andamento lento e le recidive locali possono essere trattate con la terapia chirurgica. Recidive nella pelvi e nelladdome possono comparire anche uno o due decenni dopo la rimozione del tumore originario. Associati ad elevati livelli di inibina, prodotta dallovaio stesso. TECOMI

FIBROMI

Tumori che insorgono nello stroma ovarico composti sia di fibroblasti, sia di cellule pi rigonfie e fusiformi, con gocce lipidiche. Sono comuni e rappresentano il 4% di tutti i tumori ovarici. Poich molti contengono una mescolanza di tali cellule, essi sono denominati fibrotecomi. I fibrotecomi dellovaio sono unilaterali in circa il 90% dei casi; masse sferiche solide o lievemente lobulate, incapsulate, di consistenza dura e grigio biancastra, ricoperte da una sierosa traslucida e intatta. Dolore, massa pelvica; possono essere accompagnati da: - ascite (tumori > 6cm); raramente idrotorace al lato destro sindrome di Meigs - sindrome del nevo basocellulare LEYDIG (ANDROBLASTOMA)

TUMORI A CELLULE DEL SERTOLI

Comunemente determinano mascolinizzazione o defemminilizzazione anche se alcuni possono avere effetti estrogenici. Si presentano in donne di tutte le et (2-3^ decade). Lembriogenesi di tali cellule stromali orientate in senso maschile ignota. La superficie di taglio solida e varia nellaspetto dal grigio al marrone dorato; presentano tubuli composti da cellule del Sertoli o del Leydig. I tumori scarsamente differenziati hanno aspetto sarcomatoso con disposizione disordinata dei cordoni. Tali neoplasie possono determinare un blocco del normale sviluppo sessuale: atrofia mammaria, amenorrea, sterilit, alopecia.

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pi comuni sono derivati da tumori di origine muelleriana: lutero, le salpingi, lovaio controlaterale e il peritoneo pelvico. Le pi comuni localizzazioni extramuelleriane sono la mammella, il colon, lo stomaco, il tratto biliare e il pancreas. In questo gruppo sono compresi i casi di pseudomixoma peritonei a derivazione appendicolare. Un classico esempio di neoplasia metastatica gastrointestinale allovaio definito tumore di Krukenberg, caratterizzata da metastasi bilaterali secernenti mucina ad anello con castone, in genere di origine gastrica.
TUMORI METASTATICI

MALATTIE GESTAZIONALI E DELLA PLACENTA

Le malattie della gravidanza e le condizioni patologiche della placenta sono cause importanti di morte intrauterina e perinatale, di malformazioni congenite, di ritardo di crescita intrauterina, di morte materna e di notevole morbilit per il feto e la gestante. Malattie gestazionali precoci: - aborto spontaneo - gravidanza ectopica - malattia trofoblastica gestazionale Disturbi della gravidanza tardiva: - anomalie placentari e placente gemellari - infiammazioni / infezioni - tossiemia gravidica / eclampsia ABORTO SPONTANEO Dal 10-15% delle gravidanze diagnosticate esita in aborto spontaneo (ma ci sono anche aborti pi precoci). Alterazioni cromosomiche in pi della met degli aborti spontanei. Il trauma in realt una causa non frequente. Le infezioni da toxoplasma, mycoplasma e listeria possono essere implicate. Trombi allinterno dei vasi deciduali e nel contesto della decidua necrotica e stravasi emorragici. I villi placentari possono essere marcatamente edematosi e privi di vasi ematici. Le modificazioni subite dal feto sono molto variabili; in molti aborti possono non essere individuati prodotti fetali. Si raccomandano studi cromosomici se presenti prodotti fetali. Pi frequente nel primo trimestre. - impianto adeguato con alterazioni cromosomiche - flogosi locale - PID (patologia infiammatoria tubo-ovarica infettiva) - Anomalie utero (utero bicorne) - Traumi - Infezioni - Leiomiomi sottomucosi (compromettono lannidamento embrionale)

Perdite ematiche vaginali. Intervento prevede curettage della cavit uterina con rimozione del materiale presente nellutero. Esame istologico del materiale abortivo posto in formalina per escludere malattia trofoblastica gestazionale (pu trasformarsi in un tumore aggressivo). Istologia: materiale emorragico, decidua necrotica, cellule infiammatorie, residui embrionali, villi coriali. Studio citogenetico per valutare le anomalie genetiche. Villi coriali del I trimestre: sono vescicole rivestite dal trofoblasto allinterno da tessuto connettivo lasso. Contengono vasi indicativo presenza embrione. Eventuali emazie fetali. GRAVIDANZA ECTOPICA Impianto del feto in qualsiasi sede al di fuori della normale localizzazione uterina. La sede pi comune allinterno delle tube (90%); altre sono le ovaie, la cavit addominale, la porzione intrauterina della tuba. Gravidanze ectopiche hanno una frequenza di 1/150. La condizione predisponente in molti casi la PID con salpingite cronica; altri fattori sono le aderenze peritubariche (appendicite, endometriosi, leiomiomi, pregressi interventi). Il 50% si verifica in tube normali. Anche gli IUD possono aumentarne il rischio. La placenta poco adesa alla parete della tuba; lemorragia endotubarica pu cos avvenire a partire dalla parziale separazione placentare senza rottura della tuba; la gravidanza tubarica la pi comune causa di ematosalpingite e deve essere sempre sospettata quando presente un ematoma tubarico. Pi spesso il tessuto placentare rompe la tuba e causa emorragia intraperitoneale. Grave dolore addominale circa 6 settimane dopo un normale ciclo mestruale (emorragia pelvica). La pt pu sviluppare shock con segni di addome acuto. MALATTIA TROFOBLASTICA GESTAZIONALE Trofoblasto: rivestimento epiteliale dei villi coriali; citotrofoblasto primo strato che circonda i villi coriali; espanso, ispessito ai poli del villo; citoplasma chiaro, bordi netti, nucleo centrale. Sinciziotrofoblasto circonda il citotrofoblasto nei villi coriali, ricco citoplasma, nuclei piccoli ipercromatici; no mitosi. Trofoblasto intermedio cellule che infiltrano le pareti vasali, dimensioni intermedie; nucleo largo con pseudoinclusi; atipia ma non sono maligne. Villi I trimestre: stroma lasso, rivestiti da citotrofoblasto; II trimestre: stroma pi denso, cellulato; la componente mixoide lassa si riduce; aumenta il sinciziotrofoblasto, si riduce il citotrofoblasto; III trimestre: villi fibrotici, sclerosi stroma; citotrofoblasto scompare; vasi fetali proliferano.

La malattia trofoblastica gestazionale rappresentata da uno spettro di tumori e da condizioni simil-tumorali caratterizzate dalla proliferazione di tessuto trofoblastico associato alla gravidanza con progressivo potenziale di malignit. Le lesioni comprendono: - mola idatiforme completa / parziale - mola invasiva - coriocarcinoma. Utile lo studio immunoistochimico della p57: nel nucleo, inattivata nel corredo genetico paterno, attiva nella madre. Fenomeno di imprinting genomico. Si usano Ab anti p57: se i nuclei si colorano: mola parziale (cromosomi materni con p53 attivo); se i nuclei non si colorano: mola completa.

MOLA IDATIFORME COMPLETA E PARZIALE

Caratterizzata da rigonfiamento cistico dei villi coriali, accompagnato da proliferazione trofoblastica di grado variabile. La maggior parte delle pazienti presenta nel 4-5 mese unemorragia vaginale e un utero frequentemente di dimensioni maggiori a quelle attese. Il rischio pi elevato nelle gravide in et adolescenziale o tra i 40-50 anni. Aumento incidenza per immigrazione. Fattori di rischio: - storia personale di MTG; - due o pi aborti spontanei precedenti; - fumo; - gruppo sanguigno A e AB; - ipovitaminosi A; - et paterna avanzata (ruolo degli spermatozoi). 1/1000 gravidanze negli stati uniti, 10/1000 in Indonesia. Pi frequenti in sud est asiatico, medio oriente, sud america. Due tipi di mola benigna non invasiva: - mola completa: tutti / la maggior parte dei villi sono edematosi e vi una diffusa iperplasia trofoblastica; > 90% ha quadro 46XX diploide tutti derivati dagli spermatozoi (mola androgenetica); si presume che la mola origini dalla fecondazione di un oocito che ha perso il suo corredo cromosomico da parte di un singolo spermatozoo; il restante 10% origina dalla fecondazione di tale oocita da parte di due spermatozoi (46XX, 46XY); la mola completa non presenta alcuna porzione fetale; 1% di tutte le gravidanze anormali; no embrione; non va oltre il primo trimestre; diagnosi ecografica (8-17 settimana) o diagnosi incidentale in anatomia patologica da curettage; villi con aspetto a grappolo duva, traslucido, gelatinoso; proliferazione circonferenziale di citotrofoblasto e sinciziotrofoblasto; non c ispessimento citotrofoblasto; tutto il villo rivestito di trofoblasto iperplastico. Forma rotonda, edematosi; nello stroma ci sono cavit vuote, cisterne, non si vedono i vasi fetali. Trofoblasto intermedio atipico (75%); pu essere origine di sviluppo di un carcinoma; stroma edematoso. - mola parziale: alcuni dei villi sono edematosi, mentre gli altri mostrano solo minime variazioni; la proliferazione trofoblastica focale; il cariotipo triploide (69XXY) o raramente tetraploide (92XXXY). Lembrione vitale per settimane e quindi parti fetali possono essere presenti anche in seguito allaborto della mola. Le mole parziali sono raramente seguite da sviluppo di coriocarcinoma, contrariamente alla mola completa. 1/700 gravidanze. Ci sono le prime fasi di sviluppo embrionali, ma lembrione non sopravvive fino al secondo trimestre (malformazioni fetali). Diagnosi incidentale su materiale abortivo. Tessuto villoso normale misto a vescicole di grandi dimensioni. Due popolazioni di villi: villi fibrotici (pi piccoli) e villi voluminosi (> 1-2 mm), idropici, edematosi, con contorni indentati. Gettoni di trofoblasto nei villi; meno frequenti le cisterne; trofoblasto iperplastico: ci sono spazi vescicolari che contengono le emazie nucleate, indice che c stato sviluppo embrionale. La mola parziale significativamente pi probabile quando il prodotto del concepimento diandrico, cio quando due dei tre corredi cromosomici aploidi derivano dalluomo (dispermia). La mola si sviluppa allinterno dellutero (ma pu presentarsi in qualsiasi sede). Una dissezione accurata del tessuto pu evidenziare un piccolo sacco amniotico collassato (mola parziale); porzioni fetali sono frequenti nella mola parziale, assenti nella mole completa (a meno di una gravidanza gemellare). La mola completa viene diagnosticata e rimossa ad unepoca gestazionale precoce. La presentazione classica rappresentata dalla cavit uterina ripiena di una massa di consistenza delicata e friabile formata strutture simili a grappoli con pareti sottili, traslucidi, cistici, consistenti in villi rigonfi, edematosi (idropici). La mola parziale presenta idrope dei villi e anomalie strutturali solo in una parte dei villi; la proliferazione trofoblastica minima e limitata al sinciziotrofoblasto. Al contrario, la mola completa mostra edema idropico della maggior parte dei villi coriali e lassenza della vascolarizzazione dei villi. Tutte le mole devono essere strettamente monitorate attraverso il dosaggio sierico della hCG. Clinica Metrorragie I trimestre; precoce pre-eclampsia; ipertensione gravidica precoce (prima della 32^ settimana); ipertiroidismo; emboli trofoblastici polmonari; grosse ovaie cistiche (cisti luteiniche); dimensioni utero

aumentate nella mola completa: visibile in ecografia. Nella mola parziale le dimensioni sono normali o ridotte. Valori hCG sierici e urinari aumentano: 130000 778000 mU/mL nella PM e 24000 2000000 nella CM. hCG per monitorare il postoperatorio di donne con aborto in cui stata riconosciuta una mola. Se i livelli permangono elevati, la gravidanza molare pu diventare una neoplasia.

MOLA INVASIVA

Si definisce invasiva una mola che penetra e pu perforare la parete uterina. Vi invasione del miometrio da parte dei villi coriali idropici accompagnata da proliferazione del citotrofoblasto e del sinciziotrofoblasto. Il tumore localmente distruttivo e pu invadere il tessuto uterino e i vasi ematici; i villi idropici possono embolizzare in sedi distanti come i polmoni e il cervello ma non crescono in questi organi come vere metastasi. Il tumore si manifesta con emorragia vaginale e irregolare ingrandimento uterino. Sempre associato ad elevazione di hCG. Risponde bene a chemioterapia ma pu determinare rottura uterina e richiedere isterectomia.

CORIOCARCINOMA GESTAZIONALE

Neoplasia maligna delle cellule trofoblastiche derivate da gravidanze precedenti sia normali che non. La maggior parte dei casi origina nella cavit uterina, ma anche le gravidanze ectopiche ne possono essere sedi. Rapidamente invasivo; metastatizza diffusamente, ma risponde bene alla chemioterapia. Raro. 1/20000 gravidanze; pi frequente in africa; da gravidanza molare. Tumore soffice carnoso, bianco giallastro con tendenza marcata alla formazione di aree pallide di necrosi ischemica, focolai di rammollimento cistico ed emorragia estesa; un tumore epiteliale puro che non produce villi coriali e che costituito da anomala proliferazione del trofoblasto; a volte foci di anaplasia e mitosi atipiche. Invade il miometrio; frequentemente penetra nei vasi ematici e linfatici; pu estendersi al di fuori della sierosa uterina. Emorragia, necrosi ischemica, infiammazione secondaria. Metastasi a polmoni, cervello, midollo osseo, fegato e altri organi. Non produce classicamente una grande massa voluminosa. Diviene manifesto per una perdita ematica di colore scuro e odore sgradevole. Altamente maligno. Diagnosi: eco, TC, RM, hCG. Terapia: CT (metotrexate) risposta completa > 90%. Coriocarcinoma intraepiteliale < 1cm. Placenta normale. Piccolo nodulo giallo; cellule identiche a quelle del coriocarcinoma. Fare esame placentare al termine della gravidanza. (PSTT)

TUMORE TROFOBLASTICO DEL SITO PLACENTARE

Contrariamente al trofoblasto sinciziale, il trofoblasto intermedio riscontrato nel sito di impianto e nelle membrane placentari. composto da cellule mononucleate con abbondante citoplasma che le distingue dal sinciziotrofoblasto. Le cellule sono debolmente reattive per lormone lattogeno placentare umano. I trofoblasti intermedi compongono il sito trofoblastico placentare e il sito placentare residuo (nodulo della sede di impianto) e possono dare origine a tumori trofoblastici del sito placentare. I PSTT si presentano come cellule neoplastiche poligonali che infiltrano lendometrio e il miometrio; i livelli di hCG possono essere elevati. Non sensibile alla chemioterapia. Prognosi negativa. A distanza di anni da una gravidanza normale.

ANOMALIE PLACENTARI Placente gemellari: (bicoriale biamniotica, monocorioniche diamniotiche, monocorioniche monoamniotiche); bicorioniche derivano da gemelli dizigoti; monocoriali con uno o due amnios gemelli monozigoti con divisione in due di un singolo uovo; Placenta accreta: non si sviluppa nellendometrio una decidua normale. Aderenza tra placenta e parete uterina; si sviluppa su cicatrice di pregresso taglio cesareo; porta a parto prematuro, soprattutto in caso di placenta previa. Assenza della decidua con aderenza placenta-miometrio. Lemorragia postpartum si verifica in seguito a mancato distacco placentare; associata a placenta previa. Placenta previa: nel post-partum emorragie perch non si rimuove la placenta che a contatto con i vasi; trp con isterectomia. La placenta si impianta a livello del segmento uterino inferiore o del collo, con minaccia di parto pre-termine. INFIAMMAZIONE INFEZIONE PLACENTARE Le infezioni possono colpire la placenta (placentite, villite), le membrane fetali (corioamnioite) e il cordone ombelicale (funisite). Raggiungono la placenta attraverso due vie: ascendente attraverso il canale del parto ed ematogena transplacentare. Rapporti sessuali favorenti. Il liquido amniotico opaco, torbido, con essudato purulento e le membrane corioamniotiche infiltrate da leucociti PMN che si accompagnano a edema e congestione vasale. Villite. Classicamente TORCH (toxoplasma, rosolia, CMV, HSV). feto normale (? Cfr). PRE-ECLAMPSIA ED ECLAMPSIA La pre-eclampsia comprende un gruppo di sintomi caratterizzati da: ipertensione, proteinuria ed edema. Si manifesta nel 6% delle gravide, spesso nellultimo trimestre (gestosi del terzo trimestre) e pi frequentemente nelle primipare. Alcune pts sviluppano convulsioni (eclampsia). Pts con eclampsia sviluppano CID con lesioni epatiche, renali, cardiache, placentari, cerebrali. Ischemia Placentare Anomalia di placentazione che porta a ischemia. Fattori immunologici e genetici. Effetto diretto con impianto superficiale e incompleta trasformazione dei vasi deciduali in vasi adeguati alla gravidanza. Alterazione del flusso vascolare; impossibilit da parte del citotrofoblasto di assumere il fenotipo delle normali cellule endoteliali. Le lesioni caratteristiche sono dovute a trombosi delle arteriole e dei capillari in tutto lorganismo. Ipertensione Sistema renina-angiotensina e prostaglandine. Donne gravide normali sviluppano resistenza agli effetti ipertensivi dellangiotensina; donne affette da eclampsia sviluppano tendenza allipertensione. Ipersensibilit allangiotensina con riduzione della sintesi di prostaglandina da parte della placenta tossiemica. CID Gli infarti placentari sono ampi e numerosi; ematomi retroplacentari. Ischemia dei villi. Ispessimento della membrana basale trofoblastica. Necrosi fibrinoide nella parete dei vasi uterini. Le lesioni del fegato sono emorragie irregolari focali sottocapsulari e intraparenchimali; trombi di fibrina nei capillari portali con necrosi emorragica periferica. Le lesioni del rene sono variabili: glomerulari diffuse; abbondanza di fibrina nei glomeruli. Completa distruzione della corticale nei casi avanzati (necrosi corticale renale bilaterale). Il cervello pu mostrare emorragia da trombosi dei piccoli vasi; cos avviene anche nel cuore e nelladenoipofisi (s. di Sheehan? Cfr!!!). La preeclampsia esordisce dopo la 32^ settimana di gravidanza, con esordio insidioso (ipertensione, edema, proteinuria). Cefalea, disturbi visivi. Induzione del parto (eventualmente dopo trattamento steroideo.

ESAME ISTOPATOLOGICO DELLA PLACENTA

La ununit tra madre Lesame pu spiegare: 1. 2. 3. 4. 5.

placenta funzionale e feto. placentare insuccesso di gravidanza a termine difetti di sviluppo neonatale aborti spontanei ripetuti malattie materne latenti (diabete) riscontro medico legale (discolpare il ginecologo da un danno neurologico neonatale) 6. Apgar score negativo 7. bambini ricoverati in terapia neonatale (???) 8. malformazioni placentari (es. impianto eccentrico del funicolo)

conservare le placente in congelatore per qualche settimana ed eliminarle alla dimissione di madre e figlio. Utile perch le alterazioni placentari si associano a patologie neonatali: ritardo mentale + cordone ombelicale breve, singola arteria ombelicali, corioamnioite.

Anatomia Patologica

PATOLOGIE PEDIATRICHE

Sindrome da distress respiratorio del neonato, eritroblastosi fetale, fibrosi cistica, istiocitosi a cellule di Langerhans, tumori pediatrici

CAUSE DI MORTE CORRELATE CON LETA


< 1 ANNO
MALFORMAZIONI CONGENITE , DEFORMAZIONI , ANOMALIE CROMOSOMICHE PATOLOGIE CORRELATE ALLA PREMATURIT SINDROME DELLA MORTE IMPROVVISA DEL NEONATO PATOLOGIE DELLA PLACENTA, DEL CORDONE E MEMBRANE PATOLOGIE MATERNE DELLA GRAVIDANZA INSUFFICIENZA RESPIRATORIA DEL NEONATO SEPSI BATTERICA INCIDENTI MALATTIE DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

1-4 ANNI

INCIDENTI MALFORMAZIONI CONGENITE , DEFORMAZIONI , ANOMALIE CROMOSOMICHE NEOPLASIE MALIGNE OMICIDIO MALATTIE DEL CUORE INFLUENZA E POLMONITE

5-14 ANNI

INCIDENTI NEOPLASIE MALIGNE OMICIDI MALFORMAZIONI CONGENITE , DEFORMAZIONI , ANOMALIE CROMOSOMICHE SUICIDIO MALATTIE DEL CUORE

15-24 ANNI

INCIDENTI OMICIDIO SUICIDIO NEOPLASIE MALIGNE MALATTIE DEL CUORE

INDICE DI APGAR

Il punteggio, o indice, di Apgar (ideato da Virginia Apgar), utile a valutare la condizione fisiologica di un neonato in termini di possibilit di sopravvivenza. Il neonato valutato ad 1 e 5 minuti. Il massimo punteggio ottenibile 10 ed identifica la condizione migliore. Vi stretta correlazione tra il punteggio di Apgar e la sopravvivenza del neonato a 28 giorni. Un punteggio di 0 1 corrisponde ad una mortalit del 50% a 28 giorni. La correlazione tra indice di Apgar e morbilit neurologica a lungo termine invece molto labile.

Indice di Apgar (1953)


SEGNO Frequenza cardiaca Sforzo respiratorio Buono, piange Tono muscolare Movimento attivo Risposta al catetere in narice Colore roseo 0 Assente Assente Ipotonia Senza risposta Blu, pallido 1 < 100 2 > 100 Lento, irregolare Qualche flessione Smorfia Tosse o starnuto Corpo roseo, estremit blu Completamente

Il punteggio viene poi sommato.

SINDROME DA DISTRESS RESPIRATORIO DEL NEONATO Le cause di insufficienza respiratoria del neonato sono molteplici (eccessiva sedazione della madre, traumatismo encefalico fetale, aspirazione di sangue o liquido amniotico e ipossia neonatale per spiralizzazione del cordone ombelicale attorno al collo). La causa pi frequente la sindrome da distress respiratorio del neonato (RDS). Questa sindrome anche nota come malattia delle membrane ialine del neonato, per la formazione di membrane nelle vie aeree periferiche. In pazienti non trattati, le manifestazioni cliniche stereotipate includono: - neonato AGA5 pretermine - maschio - associazioni con diabete materno, parto cesareo - pu essere necessaria rianimazione alla nascita - entro 30 minuti la respirazione diviene pi difficile e la cianosi evidente - piccole opacit reticolo granulari allRX torace (vetro smerigliato) Se la terapia riesce ad evitare la morte nei primi 3-4 giorni, il bambino ha uneccellente possibilit di recupero. Limmaturit dei polmoni il pi importante substrato di sviluppo di questa condizione. Il difetto alla base un deficit di surfattante polmonare (costituito da dipalmitoil-fosfatidil-colina (lecitina) e in minori quantit da fosfatidil-glicerolo e da proteine associate idrofile (SP-A, SP-D) e idrofobiche (SP-B, SP-C). il surfattante sintetizzato dagli pneumociti-II, soprattutto a partire dalla 35^ settimana di gestazione. Alla nascita il primo respiro richiede grandi pressioni per espandere i polmoni; con normali livelli di surfattante, i polmoni mantengono fino al 40% di volume residuo dopo il primo respiro. Con un deficit di surfattante i polmoni collassano. I polmoni atelettasici sono associati alla lassit della parete toracica. Le membrane fibroialine costituiscono una barriera per lo scambio gassoso (ipossiemia). Lipossiemia compromette ulteriormente la sintesi di surfattante e si instaura un circolo vizioso. La sintesi del surfattante modulata da cortisolo, insulina, prolattina, tiroxina. Il cortisolo induce la formazione dei lipidi e delle proteine associate al surfattante. La sintesi di surfattante pu essere soppressa dallinsulinemia elevata di madri diabetiche. Il travaglio aumenta la sintesi di surfattante (il taglio cesareo pre-travaglio aumenta il rischio di RDS).
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Sulla base del peso alla nascita, i neonati sono classificati come: AGA: appropriati per let gestazionale; SGA: piccoli per let gestazionale; LGA: grandi per let gestazionale.

I polmoni sono di dimensioni normali, ma solidi, privi daria, rosso porpora, simili al tessuto epatico e affondano nellacqua. Gli alveoli sono poco sviluppati e collassati. Il materiale necrotico viene incorporato nelle membrane ialine eosinofile che rivestono i bronchioli respiratori, i dotti alveolari, alcuni alveoli; sono composte da fibrinogeno e fibrina misti a detriti cellulari (pneumociti-II necrotici). Queste lesioni non sono mai state riscontrate nei nati morti. Nei neonati che sopravvivono > 48h il polmone va incontro a riparazione (digestione, fagocitosi dei detriti) Lo studio dei fosfolipidi del liquido amniotico fornisce una buona stima del livello di surfattante che riveste lalveolo. Efficace la somministrazione profilattica di surfattante esogeno alla nascita a bambini prematuri (< 26-28 settimane). Oggi la morte per RDS acuta rara. I corticosteroidi somministrati a madri con minaccia di parto prematuro (24-34 settimane) hanno un effetto favorente sulla produzione di surfattante. Nei casi non complicati il recupero inizia a 3-4 giorni; lossigenoterapia porta ad esposizione a radicali liberi che possono portare a: - fibroplasia retrolenticolare: retinopatia per alterazione dellespressione VEGF, indotto dallischemia; - displasia broncopolmonare: BPD; rara nei lattanti di peso > 1200g o > 30 settimane; inizialmente descritta come iperplasia e metaplasia squamosa dellepitelio respiratorio, ispessimento delle pareti alveolari, fibrosi peribronchiale e interstiziale. Oggi si manifesta soprattutto come ipoplasia alveolare. ENTEROCOLITE NECROTIZZANTE Malattia del prematuro con incidenza inversamente proporzionale allet gestazionale. Si osserva in un bambino su 10 di peso inferiore a 1500 g. I sintomi si presentano con linstaurarsi dellalimentazione orale. Lischemia intestinale sembra essere un fattore predisponente. Il PAF implicato nellaumento della permeabilit delle mucose. La distruzione della barriera mucosa consente la migrazione transluminale dei batteri intestinali portando a infiammazione, necrosi, sepsi, shock. Il decorso clinico prevede iniziali perdite ematiche, distensione addominale e collasso cardiocircolatorio. Gas nella parete intestinale (pneumatosis intestinalis). La NEC di solito coinvolge lileo terminale, il cieco, il colon destro. Il segmento interessato dilatato, friabile, congesto / gangrenoso. Pu esitare in perforazione intestinale e peritonite. Spesso il trattamento richiede la resezione dei segmenti interessati. La mortalit elevata e la guarigione si associa spesso a stenosi post-NEC. ERITROBLASTOSI FETALE Leritroblastosi una condizione caratterizzata da raccolta di liquido edemigeno nel feto durante la crescita intrauterina. La forma pi comune sempre stata leritroblastosi fetale immunologica da incompatibilit Rh, ma oggi, grazie allefficace profilassi di tale condizione, sono emerse le cause non immunologiche di eritroblastosi fetale. Laccumulo di liquido intrauterino variabile da edema generalizzato del feto (hydrops fetalis), condizione letale, a diversi gradi di edema localizzato (versamenti pleurici isolati, versamenti peritoneali isolati, accumulo di liquido post-nucale (igroma cistico)). Eritroblastosi fetale, Malattia emolitica del neonato Leritroblastosi fetale viene definita come malattia emolitica del neonato causata da incompatibilit di gruppo sanguigno tra la madre e il bambino. Quando il feto eredita i determinanti antigenici dei globuli rossi dal padre che sono estranei per la madre, pu verificarsi una reazione immune materna, portando a malattia emolitica nel lattante. Globuli rossi fetali possono raggiungere la circolazione materna durante lultimo trimestre di gravidanza, quando il citotrofoblasto non pi presente come barriera, o durante il parto stesso. La madre viene cos sensibilizzata ad antigeni estranei.

Lantigene D (Rh) il principale responsabile di questa sensibilizzazione. Fattori che influenzano la risposta immune ai globuli rossi: - la contemporanea incompatibilit ABO protegge la madre dallimmunizzazione Rh perch i GR fetali sono rapidamente ricoperti da isoemoagglutinine (anti-A, anti-B) e rimossi dalla circolazione materna; - la malattia emolitica si sviluppa soltanto quando la trasfusione placentare materno-fetale significativa (pi di 1 mL di GR Rh+) - le IgG possono attraversare la placenta, le IgM no. Liniziale esposizione ad Rh evoca la formazione di IgM; la malattia perci rara alla prima gravidanza. Lincidenza dellimmunizzazione diminuita grazie alluso di anticorpi anti-Rh (somministrazione a 28 settimane ed entro 72 ore dal parto a madri Rh negative). La patogenesi dellemolisi da incompatibilit AB0 differente; in questo caso lincompatibilit molto frequente (20-25% di tutte le gravidanze), ma le manifestazioni cliniche sono molto pi rare. La maggior parte degli anticorpi anti-A e anti-B sono IgM e non attraversano la placenta. Inoltre, i GR fetali esprimono antigeni A e B a bassa densit e molte altre cellule esprimono gli stessi antigeni: per questo gli anticorpi eventualmente prodotti possono essere adsorbiti da altre cellule. La sindrome emolitica del neonato da incompatibilit AB0 si verifica quasi esclusivamente nei lattanti di gruppo A o B che sono nati da madri di gruppo 0. Le conseguenze dellemolisi sono lanemia e littero. Lemopoiesi epatosplenica pu essere sufficiente se lemolisi lieve. Se lemolisi grave si produce una grave anemia e unimportante iperbilirubinemia non coniugata con legame della bilirubina insolubile ai lipidi cerebrali (la barriera ematoencefalica poco sviluppata) con il conseguente sviluppo di kernicterus o ittero nucleare. Lischemia da ipossia (anemia) pu determinare gravi danni cardiaci ed epatici e insufficienza epatica (le proteine plasmatiche possono scendere a 2,0 2,5 g/dL. La diminuzione della pressione oncotica e laumento della pressione idrostatica postcapillare, dovuta alla congestione da insufficienza cardiaca portano allo sviluppo di edemi e anasarca (eritroblastosi fetale). Eritroblastosi fetale non immunologica Le cause principali sono: - difetti cardiovascolari; - anomalie cromosomiche (trisomia 18, 21; anomalia 45X0 (Turner)); - anemia fetale (alfa-talassemia omozigote, infezione da parvovirus B19). Morfologia Nelleritroblastosi con anemia fetale il feto e la placenta sono pallidi; epatosplenomegalia nella maggior parte dei casi. Iperplasia compensatoria eritroide del midollo osseo, con emopoiesi extramidollare (fegato, milza, rene, polmoni, cuore). Nel sangue periferico sono presenti molti precursori eritroidi (erythroblastosis fetalis). Le componenti cerebrali affette da kernicterus sono edematose e pigmentate in giallo brillante, in particolare nei gangli della base, nel talamo, nel cervelletto, nella materia grigia cerebrale e nel midollo spinale. Per avere lesioni neurali significative necessaria una bilirubinemia superiore a 20 mg/dL. Terapia fotodinamica ed eventualmente exanguinotrasfusione.

FIBROSI CISTICA (MUCOVISCIDOSI) La fibrosi cistica una malattia diffusa dellepitelio di trasporto che colpisce la secrezione dei liquidi delle ghiandole esocrine e lepitelio di rivestimento del tratto respiratorio, gastrointestinale e riproduttivo.

La FC un difetto monogenico che si manifesta come una malattia multisistemica; nei casi tipici i primi sintomi e segno compaiono nellinfanzia. La durata media della vita dei pts con FC di circa 32 anni per i maschi e 28 per le femmine. Oggi non pi quindi solo una malattia pediatrica. Linfezione cronica delle vie aeree caratteristica con bronchiectasie, insufficienza pancreatica, anomalie intestinali, delle ghiandole sudoripare e urogenitali. 1/3000 nati vivi nelle popolazioni caucasiche; 1/90000 nati vivi nelle popolazioni asiatiche delle Hawaii. Il difetto comune la delezione di 3 bp cui consegue la perdita di una fenilalanina in posizione 508 (F508) della proteina CFTR (regolatore transmembrana della fibrosi cistica). Sono note per numerose altre mutazioni.
CFTR: singola catena peptidica di 1480 aa e sembra funzionare sia come canale per il Cl- regolato dal cAMP, sia come regolatore di altri canali ionici. La mutazione conduce ad una degradazione intracellulare della proteina CFTR che quindi non compare nella membrana plasmatica, sua sede naturale. Questa condizione conduce ad abnorme viscosit delle secrezioni mucose, che ostruiscono gli organi cavi; si producono cos quadri clinici molteplici a carico di diversi organi: infezioni polmonari ricorrenti e bronchiectasie, insufficienza pancreatica, malnutrizione, cirrosi epatica, ostruzione intestinale e sterilit maschile. una malattia con incidenza relativamente elevata (1/3200 nati vivi): la pi comune malattia genetica ad esito letale delle popolazioni caucasiche. Ha una trasmissione autosomica recessiva: gli eterozigoti (2-4%) sono asintomatici. Genetica. Nei normali dotti epiteliali i cloruri sono trasportati da canali specifici; il difetto primitivo nella fibrosi cistica causato da unanomala funzione della proteina del canale epiteliale del cloruro, codificata dal regolatore di conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR), il cui gene si trova localizzato in 7q31.2. La proteina codificata da CFTR ha due domini transmembrana, due domini citoplasmatici leganti i nucleotidi e un dominio regolatore che contiene i siti di fosforilazione delle proteine chinasi A e C. I domini transmembrana formano il canale per il passaggio di cloro. Lattivazione del canale CFTR mediata da un agonista che induce un aumento di cAMP, essenziale per lapertura e chiusura del canale. Il CFTR regola numerosi canali ionici e processi intracellulari attraverso linterazione con il suo dominio legante nucleotidi. La ENaC (canale epiteliale per il sodio) inibita dalla normale funzione di CFTR: nella CF vi marcato aumento del trasporto di sodio attraverso le membrane apicali. Le funzioni di CFTR sono tessuto-specifiche: limpatto della mutazione tessuto-specifico. La pi importante funzione del CFTR a livello dei dotti delle ghiandole sudoripare consiste nel riassorbimento degli ioni cloruro dal lume ghiandolare e in un aumento del riassorbimento del sodio tramite lENaC. A livello respiratorio e intestinale, la perdita di CFTR porta alla perdita/riduzione del cloruro escreto nel lume. Il contenuto acquoso delle cellule di rivestimento delle mucose marcatamente ridotto. La patogenesi delle complicanze respiratorie e intestinali legata alla presenza di un fluido di superficie isotonico ma a basso volume. CFTR media il trasporto di bicarbonato ed una proteina necessaria nelle cellule che secernono bicarbonati (dotti pancreatici). Fisiopatologia. La FC esplica effetti diversi sul trasporto dellacqua e degli elettroliti nei diversi epiteli. La caratteristica comune agli epiteli interessati una alterazione del trasporto ionico.

Polmone: laumento della ddp transepiteliale nellepitelio delle vie aeree che risente di una componente relativa alla velocit del trasporto attivo degli ioni e di una componente relativa alla resistenza al trasporto ionico dellepitelio superficiale. In corso di FC gli epiteli mostrano aumento del trasporto Na+ e riduzione della permeabilit al Cl-. Sia lispessimento delle mucine, sia la riduzione del liquido periciliare conducono allincapacit di eliminare il muco attraverso la clearance

ciliare o meccanismi flusso-dipendenti (tosse). Aumento della concentrazione di elettroliti nelle secrezioni che cos inibiscono la funzione delle sostanze batteriostatiche fisiologiche. Infezioni da S. aureus e P. aeruginosa. Tratto gastrointestinale: gli effetti della FC sono molti. Nel pancreas esocrino, lassenza del canale del Cl- della CFTR altera la funzione di uno scambiatore Cl-/HCO3- della membrana apicale; il deficit di secrezione del bicarbonato di sodio e acqua porta a ritenzione di enzimi nel pancreas e conduce alla distruzione del parenchima pancreatico. Lepitelio intestinale non in grado di rimuovere mucine e macromolecole secrete dalle cripte; disidratazione del lume intestinale e ostruzione intestinale nel tenue e colon. Nel sistema epatobiliare vi ritenzione cronica di bile e cirrosi biliare focale nel 25% dei casi. Ghiandole sudoripare: la quantit di sudore normale nella porzione acinare della ghiandola, ma non sono in grado di riassorbire NaCl dal sudore lungo il dotto ghiandolare.

La maggior parte dei pazienti presenta sintomi e segni nellinfanzia. Il 15% ha ostruzione gastrointestinale (ileo da meconio) nelle prime 24 ore di vita. Altre presentazioni sono: tosse, infiltrati polmonari, ritardo di crescita. Il 7% diagnosticato dopo i 18 anni. Il coinvolgimento del TRATTO RESPIRATORIO porta a: - sinusite cronica - polipi nasali - tosse che diventa persistente - espettorato viscoso e spesso verdastro - iperinsufflazione delle piccole vie aeree (RX), bronchiectasie (ombre ad anello): ++ lobo superiore - calo ponderale e riduzione della funzione respiratoria - progressione in insufficienza respiratoria - espettorato: H. influenzae, S. aureus P. aeruginosa, B. cepacia, Aspergillus (il 10% dei pts presenta aspergillosi broncopolmonare allergica) - complicanze: pneumotorace, emoftoe; lemottisi massiva pu essere mortale; ippocratismo digitale; - insufficienza respiratoria terminale, cuore polmonare. Il coinvolgimento GASTROINTESTINALE porta a: - sindrome da ileo da meconio: distensione addominale, alvo chiuso alle feci, vomito, piccoli livelli idroaerei intestinali; immagini granulari (meconio); - sindrome ileo-da-meconio-equivalente: nei bambini/giovani adulti; dolore al quadrante inferiore destro, perdita di appetito, vomito, presenza di massa palpabile; - appendicite; - insufficienza pancreatica con malassorbimento, steatorrea; le cellule beta del pancreas sono risparmiate, ma la loro funzione decresce con let e porta a iperglicemia. Il coinvolgimento dellAPPARATO GENITOURINARIO: - pubert tardiva; - azoospermia (obliterazione dei dotti deferenti; 95% maschi); - sterilit femminile (20% femmine). Morfologia. Le ghiandole sudoripare sono morfologicamente normali. L85% ha alterazioni pancreatiche che vanno da accumuli di muco nei piccoli dotti con dilatazione delle ghiandole esocrine ad atrofia ghiandolare e fibrosi; le insulae rimangono immerse in uno stroma fibroadiposo. Metaplasia squamosa dellepitelio dei dotti pancreatici a cui contribuisce lipovitaminosi A. Nel piccolo intestino sono presenti tappi mucosi che nei lattanti portano a ileo da meconio. Il coinvolgimento epatico prevede infiammazione portale e steatosi epatica. Si sviluppa cirrosi biliare focale con nodularit diffusa dellintero fegato (5% pts). Ghiandole salivari hanno coinvolgimento simile a quello del pancreas con ectasia dei dotti, metaplasia squamosa, atrofia e fibrosi.

I bronchioli sono distesi da muco denso con ipertrofia delle cellule muco-secernenti. Infezioni sovrapposte possono dare bronchite cronica e bronchiectasie. Linfezione da B. cepacia pu essere associata a malattia fulminante. Lassenza congenita bilaterale del deferente (CBAVD) un rilievo frequente nei casi di sterilit. Diagnosi. Test dei cloruri nel sudore. Criteri clinici. Analisi genetica per conferma ma non per screening (le mutazioni possibili sono moltissime). ISTIOCITOSI A CELLULE DI LANGERHANS si veda anche quanto detto a proposito nel capitolo emolinfopatologia Colorazione di Cohnem (???) delle cellule epidermiche: cellule che pens fossero di origine nervosa/recettoriale e sono invece cellule dendritiche. Cellule di Langerhans: derivano dal midollo osseo (sistema monocito-dendritico-macrofagico); possono migrare al linfonodo (paracorticale). Istiocitosi a cellule di Langerhans (LCH): studiate dal 1893. 1) Hand-Schuller-Christian disease: - esoftalmo - diabete - lesioni ossee 2) Letterer-Siwe disease: malattia sistemica. In pi splenomegalia, epatomegalia, linfoadenopatia, anemia, emorragie, accumulo lipidi in macrofagi. 3) Granuloma eosinofilo dellosso (1935), unifocale: lesione ossea con istiociti ed eosinofili. 1+2+3= istiocitosi X (1935) Lichtenstein (???) 1961 (Birbeck): con microscopia elettronica si evidenziano nel citoplasma delle cellule di istiocitosi X delle strutture (granuli di Birbeck) tubulari, rigide, diam 34 nm, aspetto striato nella parte centrale. 1973: Nezelhof ha scoperto e definito in modo chiaro le caratteristiche di questa malattia (istiocitosi a cellule di Langerhans). 1983: viene accettato da tutti i medici. 2001: la nuova classificazione la copia di quella del 1997: neoplasia di cellule dendritiche e istiocitarie. ISTIOCITOSI A CELLULE DI LANGERHANS Comprende disordini con comportamenti biologici molto diversi e prognosi differente. Esistono patologie che possono scatenare iperplasia reattiva delle cellule di Langerhans di tipo non neoplastico, come nei fumatori, in cui presente una patologia istiocito-macrofagica secondaria. Tra le forme neoplastiche ve ne sono alcune che, per le loro caratteristiche, vengono definite sarcomi a cellule di Langerhans. La LCH una proliferazione neoplastica di cellule di Langerhans (cellule a chicco di caff) con un marcatore ultrastrutturale specifico (granuli di Birbeck) e positivit per CD1a e S-100. Lincidenza pi elevata tra 1-3 anni (5/milione/anno), nei maschi di razza caucasica. Vi sono per problemi diagnostici; le lesioni ossee asintomatiche possono essere scambiate per traumatismi e le lesioni cutanee per dermatite seborroica (crosta lattea). una malattia che colpisce anche il cane bernese! Perde il pelo, ha eczema e lesioni oculari.

Esame del midollo osseo (BOM): per valutare linteressamento midollare (sindrome ematofagocitica: i macrofagi attivati fagocitano gli eritroblasti grave anemia). Nei sarcomi a cellule di Langerhans, i granuli di Birbeck vengono persi. Ab monoclonali anti-Langerina (sostanza associata ai granuli). Tecniche genetiche (cromosoma X) per la clonalit. DD: LCH reattiva LC sarcoma Altri disordini istiocitari (Rosai-Dorfman) Linfoma di Hodgkin Neoplasie primitive dellosso Neoplasie metastatiche dellosso

Sarcomi a cellule di Langerhans: molto gravi; perdono i granuli e la Langerina; cellule aggressive con frazione di crescita elevata (30-40%). Clinica LCH; 3 forma: 1. unifocale 2. multifocale unisistemica 3. multifocale multisistemica

1. Unifocale. Prognosi buona. La sede pi frequentemente colpita losso. Bambini di 4-10 anni (ma
anche adulti). Lesioni litiche in cranio, diafisi (erosione corticale), ossa piatte (scapola, ossa del piede). Colpiti meno frequentemente cute, osso, linfonodo comunque sempre unifocale. Si pensa a s di Ewing, rabdomiosarcoma, tumori ossei, ma il tumore maligno dellosso non presenta mai margini cos netti e definiti! 2. Multifocale unisistemica. Bambini piccoli. Molte lesioni ossee (cranio), esoftalmo (edema, accumulo tessuti molli retroorbitari) e diabete insipido (lesioni alla sella turcica dello sfenoide); perdita di denti, otiti ricorrenti non responsive agli antibiotici e lesioni cutanee papulo-nodulari. 3. Multifocale multisistemica. Prognosi negativa, solo terapie palliative. Si pu tentare il trapianto di midollo osseo. Febbre, eritrodermia, epatosplenomegalia, pancitopenia, lesioni micronodulari in polmone. Istiociti, linfociti, eosinofili nellosso; tardivamente fibrosi (neoapposizione ossea, non pi segni di malattia). La prognosi dipende dal numero di lesioni e di organi affetti. La malattia multifocale si associa a perdita di E-caderina (molecola di adesione calcio-dipendente) prognosi < 1 anno. La terapia si avvale di chemioterapia (RT nelle lesioni unifocali), trapianto di midollo autologo o allogenico.