Hubungan antara obesitas dan diabetes melitus tipe 2

Diposkan oleh Darman Rasyid Baido di 20:00 Senin, 07 Februari 2011 Label: Artikel Ilmu Penyakit Dalam Oleh Bagian Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran UNHAS Makassar :John MF Adam

PENDAHULUAN

Prevalensi obesitas dan diabetes melitus tipe 2 meningkat dengan pesat di seluruh dunia. Sekitar 60% dari mereka yang obes menderita diabetes melitus tipe 2. Semakin besar indeks massa tubuh (IMT) semakin besar risiko menderita diabetes melitus tipe 2. Sebaliknya pada penderita diabetes melitus tipe 2 di Amerika Serikat sekitar 90,0% adalah obes dan berat-badan lebih (overweight). Hasil penelitian epidemiologis di negara maju menunjukkan bahwa meningkatnya prevalensi obes sejalan dengan meningkatnya prevalensi diabetes melitus tipe 2. Wannamethee, dkk2 di Inggris memantau sebanyak 6916 pria usia menengah selama 12 tahun. Dari hasil pemantauan ditemukan bahwa resiko kejadian diabetes melitus tipe 2 meningkat secara bermakna dan progresif sejalan dengan meningkatnya indeks massa tubuh dan lamanya menderita obes atau berat-badan lebih (gambar 1).

Hasil

penelitian

epidemiologis

ini

membuktikan

bahwa

ada

kaitan

erat

antara

obesitas dan diabetes melitus tipe 2. Obesitas perlu dibedakan antara obesitas sentral atau visceral dan obesitas perifer. Dari hasil penelitian epidemiologis terbukti bahwa keterkaitan obesitas dan diabetes melitus tipe 2 lebih jelas pada mereka dengan

obesitas sentral. Hasil pemeriksaan dengan CT-scan perut memperlihatkan bahwa lemak visceral visceral sangat berperan terhadap utama terjadinya terjadinya resistensi resistensi insulin. insulin, Walaupun tampaknya lemak tidak

merupakan

prediktor

ditemukan hubungan tersebut pada mereka yang berat badannya normal.

Oleh karena itu, dapat disimpulkan bahwa hubungan lemak visceral dan resistensi insulin hanya terjadi pada keadaan dimana jaringan lemak visceral berlebihan seperti pada penderita obes. Artikel tipe ini 2 akan membahas mengenai patofisiologi terjadinya

diabetes

melitus

pada

obesitas

dan

penatalaksanaannya.

HUBUNGAN

OBESITAS

DAN

DIABETES

MELITUS

TIPE

Diabetes melitus tipe 2 terjadi oleh dua kelainan utama yaitu adanya defek sel beta pankreas sehingga pelepasan insulin berkurang, dan adanya resistensi insulin. Pada umumnya para ahli sepakat bahwa diabetes melitus tipe 2 dimulai dengan adanya

resistensi insulin, kemudian menyusul berkurangnya pelepasan insulin. Pada penderita obes juga ditemukan adanya resistensi insulin. Ada dugaan bahwa penderita diabetes melitus tipe 2 dimulai dengan berat badan normal, kemudian menjadi obes dengan

resistensi insulin dan berakhir dengan diabetes melitus tipe 2. Pada umumnya penderita diabetes melitus dengan insulin keluhan khas yang datang ke klinik sel sudah beta ditemukan baik

resistensi

maupun

defek

pankreas.

Jaringan lemak mempunyai dua fungsi yaitu sebagai tempat penyimpanan lemak dalam bentuk trigliserid, dan sebagai organ endokrin. Sel lemak menghasilkan berbagai hormon yang disebut juga adipositokin (adipokine) yaitu leptin, tumor necrosis factor alpha (TNF-alfa), interleukin-6 (IL-6), resistin, dan adiponektin. Hormon-hormon tersebut berperan juga pada terjadinya resistensi insulin. Pada gambar 2 diperlihatkan hubungan jaringan lemak dengan kejadian resistensi insulin.

Peran

asam

lemak

bebas

Pada mereka yang gemuk maupun diabetes melitus tipe 2 selalu ditemukan kadar asam lemak bebas yang tinggi. Meningkatnya asam lemak bebas pada mereka yang gemuk dan diabetes melitus tipe 2 disebabkan oleh meningkatnya pemecahan trigliserid (proses lipolisis) diduga di jaringan lemak terutama di daerah visceral. sistem Meningkatnya simpatis. lipolisis Seperti

berkaitan

dengan

meningkatnya

aktivitas

saraf

diketahui lemak visceral peka terhadap rangsangan saraf simpatis sehingga metabolisme sel lemak visceral sangat aktif. Asam lemak bebas yang tinggi dalam plasma berperan terhadap terjadinya resistensi insulin baik pada otot, hati, maupun pada pankreas (gambar 2).

Otot

Pada tahun 1963 Randle mengemukakan teori bahwa pada keadaan dimana peningkatan asam lemak bebas dalam darah akan diikuti dengan meningkatnya ambilan asam lemak bebas oleh jaringan otot. Pada keadaan normal otot akan menggunakan glukosa (oksidasi

glukosa) untuk menghasilkan energi. Dengan demikian oksidasi asam lemak dalam otot meningkat, hal ini akan menghambat ambilan glukosa oleh otot sehingga terjadilah hiperglikemi (gambar 3A).

Hati

Keadaan yang sama terjadi di hati, dimana hati akan menampung sebagian besar asam lemak bebas dan menjadi bahan untuk proses glukoneogenesis dan sintesis VLDL. Dengan meningkatnya glukoneogenesis, glukosa plasma puasa akan meningkat maka terjadilah

hiperglikemi. Keadaan hiperglikemi puasa ini akan mengakibatkan resistensi insulin di hati (gambar 3B)

Pankreas

Mekanisme kerusakan pankreas pada obesitas belum jelas. Diduga bahwa asam lemak bebas yang tinggi akan mengakibatkan terjadinya deposit trigliserid berlebihan pada sel beta pankreas, dan akan menyebabkan terjadinya kerusakan sel beta pankreas.

Keterangan

Gambar

3.

Siklus

Randle

di

otot

dan

di

hati

A.

Pembakaran

asam

lemak

bebas enzim

meningkatkan heksokinase

Acetyl yang

CoA,

jumlah

Acetyl

CoA

yang untuk

berlebihan

akan

menghambat

merupakan

enzim

penting

merubah oksidasi glukosa menjadi glukosa-6-fosfat (G-6-P). Untuk meningkatkan ambilan glukosa, sel otot membutuhkan lebih banyak insulin agar glukosa dapat masuk ke dalam sel otot, atau dengan kata lain akan terjadi resistensi insulin

B. Peningkatan kadar asam lemak dalam plasma menyebabkan distribusi melalui sistem portal ke hati berlebihan sehingga lebih banyak asam lemak yang dioksidasi dan

menghasilkan Acetyl CoA. Acetyl CoA mengaktifkan enzim piruvat karboksilase di hati yang berperan untuk merubah asam piruvat menjadi glukosa pada proses glukoneogenesis, dengan demikian akhirnya terjadi peningkatan produksi dan pelepasan glukosa hati. Meningkatnya glukoneogenesis berakibat hambatan kerja insulin di hati, atau terjadilah resistensi insulin.

Peran

adipositokin

Penelitian terakhir membuktikan bahwa adipositokin (adipokin) yang dihasilkan oleh sel lemak berperan pada berbagai proses metabolisme dan terjadinya resistensi insulin. Leptin, tumor necrosis factor-Alfa (TNF-Alfa), interleukin-6 (IL-6), dan resistin

bekerja meningkatkan resistesi insulin, sebaliknya adiponektin bekerja meningkatkan sensitivitas insulin .

Leptin

Kadar leptin dalam plasma meningkat dengan meningkatnya berat badan. Leptin bekerja pada sistem saraf perifer dan pusat. Peran leptin terhadap terjadinya resistensi

insulin belum jelas. Penelitian pada tikus percobaan, leptin menghambat fosforilasi insulin receptor substrate-1 (IRS) yang akibatnya menghambat ambilan glukosa.

Sebaliknya penelitian lain pada hewan dengan diabetes dan obes, pemberian leptin meningkatkan sensitivitas insulin. Hal yang serupa juga dilaporkan penelitian pada manusia.

Tumor

necrosis

factor

Alfa

Sama dengan leptin dan asam lemak bebas, kadar TNF-Alfa plasma meningkat dengan meningkatnya berat badan, dan berperan dalam mekanisme resistensi insulin perifer. Walaupun demikian pada manusia kadar TNF-Alfa dalam sirkulasi sangat sedikit untuk dapat menghambat kerja insulin pada jaringan otot. Diduga kerja TNF-Alfa lebih

bersifat parakrin daripada endokrin, atau dengan perantaraan faktor lain, misalnya asam lemak bebas, karena TNF-Alfa memacu lipolisis. Pada jaringan adiposa tikus

percobaan dan manusia, TNF-Alfa diekspresikan secara berlebihan sehingga mengganggu insulin signaling yang akibatnya fosforilasi IRS-1 terhambat dan menekan ekspresi glucose transporter(GLUT)-4.

Interleukin-6

Sebagai protein proinflamasi yang disekresikan oleh jaringan adiposa, IL-6 juga meningkat dengan meningkatnya berat badan. Pada manusia, IL-6 memacu pelepasan

glukagon dan kortisol dan meningkatkan glukoneogenesis. Bastard, dkk. menemukan bahwa penderita diabetes melitus yang obes lebih resisten terhadap insulin, kadar IL-6, TNFAlfa dan leptin meningkat dibandingkan kontrol penderita dibetes melitus yang tidak obes. Peran IL-6 pada resistensi insulin diduga melalui perlemakan (adiposity), secara tidak langsung berhubungan dengan kerja insulin. Hal ini dilaporkan oleh Vozarova, dkk. yang menemukan bahwa kadar IL-6 mempunyai korelasi dengan persentasi lemak tubuh, tetapi tidak ada korelasi dengan sensitifitas insulin pada orang Indian Pima.

Resistin

Lazar, dkk

menemukan suatu molekul signalling disekresikan oleh adiposit dan

dinamakan resistin. Kadar resistin meningkat

pada tikus obes akibat makan berlebihan

dan obes karena genetik, dan berkurang dengan pemberian obat anti diabetik agonis peroxisome proliferator-activator receptor (PPAR), seperti rosiglitazone.

Adiponektin

Adiponektin Dibandingkan

adalah

hormon

peptida

yang

terutama

dihasilkan

oleh

adiposit. dalam

dengan

adipositokin

lainnya,

kadar

adiponektin

paling

tinggi

sirkulasi. Adiponektin mempunyai efek yang berlawanan dengan adipositokin lainnya, yaitu mencegah terjadinya resistensi insulin dan diabetes melitus tipe 2 . Weyer dkk , melaporkan kadar adiponektin pada orang kulit putih dan Indian Pima berkurang. Kadar adiponektin juga berkorelasi dengan sensitivitas insulin, dan sebaliknya berkurang dengan semakin buruknya toleransi glukosa. Penelitian badan lain pada manusia, agonis kadar PPAR,

adiponektin

meningkat

dengan

penurunan

berat

dan

pemberian

rosiglitazone. Kerja adiponektin diduga dengan memacu ekspresi gen-gen yang mengatur metabolisme lemak pada jaringan otot, yaitu CD36, acyl co-enzyme A (CoA) oxidase, dan uncoupling pembakaran protein (UCP)-2 yang lemak akan meningkatkan efisiensi transpor asam lemak,

dan

termogenesis.

PENATALAKSANAAN

Penatalaksanaan penatalaksanaan

pada

setiap

penderita terapi

diabetes nutrisi

melitus

terdiri

atas makan),

non-farmakologik

yaitu

medik

(perencanaan

olahraga, edukasi, dan penggunaan obat untuk menurunkan kadar glukosa darah. Khusus untuk penderita diabetes melitus tipe 2 gemuk penatalaksanaan non-farmakologik sangat penting, oleh karena penurunan berat badan hanya dapat dicapai dengan terapi nutrisi medik dan meningkatkan berat aktivitas > 10% tubuh dari / olahraga. badan Telah terbukti bahwa dengan risiko

meningkatnya terjadinya diabetes

badan

berat

awal

akan

meningkatkan badan

diabetes melitus

melitus. gemuk

Sebaliknya dapat

dengan

menurunkan keadaan

berat

penderita glukosa.

memperbaiki

intoleransi

Penatalasanaan

non-farmakologik

Penatalaksanaan non farmakologik memang menjadi tujuan utama pada diabetes melitus gemuk, sayangnya terapi non-farmakologik tidak selalu berhasil, bahkan lebih sering gagal. Oleh karena itu, beberapa upaya telah diusahakan untuk tetap berusaha

menurunkan berat badan penderita diabetes melitus tipe 2 gemuk, antara lain adalah dengan penambahan obat anti obesitas seperti orlistat dan sibutramin. Oleh karena penderita diabetes melitus gemuk sering disertai dengan berbagai kelainan metabolik lainnya seperti adanya resistensi insulin / hiperinsulinemi, dan hipertensi, tingginya dengan kadar

trigliserid

disertai

rendahnya

kolesterol-HDL

sendirinya

pengobatan pada penderita diabetes melitus gemuk harus diperhitungkan semua faktor tersebut (gambar 4 )

Penatalaksanaan

farmokologik

Obat

hipoglikemik

oral

Pada

saat

ini

dipasarkan

sebanyak

lima

jenis

obat

hipoglikemik

oral

yaitu

sulfonilurea, non-sulfonilurea secretogogue (repaglinid, natiglinid), biguanid, alpha glucosidase inhibitor (akarbose), dan thiazolidinedion (pioglitazon, rosiglitazon). Dalam pemilihan obat hipoglikemik oral untuk diabetes melitus tipe 2 gemuk selalu harus diperhatikan efek samping meningkatnya kadar insulin plasma, dan bertambahnya berat badan. Golongan thiazolidinedion, metformin, akarbose serta repaglinid

dianjurkan untuk diabetes melitus tipe 2 gemuk. Pada keadaan tertentu perlu dilakukan pengobatan kombinasi Metformin tunggal selain menurunkan kadar glukosa darah juga menurunkan berat badan, oleh karena sangat dianjurkan pada penderita diabetes melitus tipe 2 gemuk. Golongan thiazolidinedion sangat baik untuk penderita diabetes melitus tipe 2 gemuk karena memperbaiki sensitivitas insulin di jaringan, tetapi kadang-kadang dapat menaikkan berat badan. Pada saat ini telah dipasarkan obat kombinasi dalam satu tablet seperti Glucovance (metformin-glibenklamid) dan Avandamet (metformin

rosiglitazon). Kedua obat tersebut memberikan hasil yang baik pada penderita diabetes melitus tipe 2 gemuk, dengan tidak menaikkan berat badan.

Obat

yang

berkaitan

dengan

faktor

risiko

kardiovaskuler

Oleh

karena

prevalensi

hipertensi,

dislipidemi

sangat

tinggi

pada

penderita

diabetes melitus, sedangkan sasaran yang ingin dicapai sangat ketat maka obat yang berkaitan dengan faktor risiko kardiovaskuler seperti antihipertensi, obat

hipolipidemik hampir secara rutin diberikan. Untuk obat antihipertensi selama kadar kreatinin dalam batas normal, pilihan pertama adalah golongan ACE-inhibitor. Secara

khusus apabila sudah ditemukan adanya mikroalbuminuri maka ACE mencegah perlangsungan nefropati diabetik menjadi lebih buruk.

inhibitor dapat

Golongan statin sampai

saat ini masih merupakan pilihan pertama untuk dislipidemi diabetik pada penderita diabetes melitus tipe 2, terkecuali pada mereka dengan kadar trigliserid tinggi yaitu > 400 mg/dl maka golongan fibrat didahulukan.

Penelitian

Heart

Protection

Study

dengan

menggunakan

simvastatin

40

mg/hari

menyimpulkan bahwa pada mereka dengan kadar kolesterol - LDL yang < 100 mg/dl masih dapat memberikan manfaat pencegahan komplikasi kardiovaskuler. American Diabetes

Association

merekomendasikan pemberian aspirin secara rutin pada penderita diabetes

melitus tipe 2 yang berumur > 30 tahun. Oleh karena itu dapat disimpulkan bahwa sebagian besar penderita diabetes melitus tipe 2 akan mendapat obat pencegahan untuk kejadian kardiovaskuler.

Obat

anti

obesitas

Obat

anti

obesitas

seperti

orlistat

dan

sibutramin,

sangat

membantu

untuk

menurunkan berat badan pada penderita yang gemuk. Obat-obat tersebut selain memberikan penurunan berat badan, seperti menurunkan ternyata juga dapat memberikan perbaikan profil lipid serum kolesterolLDL dan trigliserid, dan menaikkan kadar

kadar

kolesterol- HDL. Hasil yang sangat baik apabila berat badan dapat diturunkan sebesar 10% dari berat badan awal.

DAFTAR PUSTAKA

1. Henry RR, Mudaliar S. Obesity, mechanisms and clinical management. Eckel RH (ed.). Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2003; 229-272 2. Wannamethee SG, Shaper GA. Weight change and duration of overweight and obesity in the incidence of type 2 diabetes. Diabetes Care 1999; 22: 1266-1272 3. Wilding JPH. Obesity and nutritional factors in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus Textbook of

Diabetes. Pickup JC, Williams G (eds.), 3rd ed., Blackwell Science, Oxford 2003: 20.1-20.16 4. Bastard JP, Jardel C, Brickert E, et al. Elevated levels of interleukin-6 are reduced in serum and subcutaneous adipose tissue of obese women after weight loss. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 3338-3342 5. Vozarova B, Weyer C, Hanson K, et al. Circulating interleukin-6 in relation to adiposity, insulin action, and insulin secretion. Obes Res 2001; 9: 414-417 6. Steppan CM, Bailey ST, Bhat S, et al. The hormone resistin links obesity to diabetes. Nature 2001; 409: 307-312 7. Weyer C, Funahashi T, Tanaka S, et al. Hypoadiponectinaemia in obesity and type 2 diabetes: close association with insulin resistance and hyperinsulinaemia. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 1930-1935 8. Scheen AJ, Lefebvre PJ. Management of the obese diabetic subjects. Diabetes Reviews, 1999; 7: 77-9 9. MRC / BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomized placebo controlled trial. The lancet 2003;

361: 2005 2015 10.American Diabetes Association. Consensus development conference on insulin resistance. Diabetes Care 1999; 21: 310 314

11.James WPT, Astrup A, Finer N, Hilsted J, Kopelman P, Rossner S, Saris WHM, Gaal LFV, for the STORM Study Group. Effect of Sibutramine on Weight Maintenance after Weight Loss: Randomized Trial. Lancet 2002;356:2119-2125 12.Torgerson JS, Hauptman J, Boldrin MN, Sjostorm L. XENical in the prevention of diabetes in obese subjects (XENDOS) study.

Diabetes Care 2004; 27: 155-161