Anda di halaman 1dari 16

PERDARAHAN UTERUS ABNORMAL Perdarahan uterus yang abnormal adalah satu-satunya keluhan paling umum pada wanita usia

reproduktif yang membawa mereka ke dokter. Semua dokter yang memberikan perawatan primer bagi perempuan oleh karenanya harus terbiasa dengan penyebabnya dan memiliki pendekatan yang terorganisir dan logis terhadap evaluasi dan penanganan dari masalah tersebut. Perdarahan uterus anovulatoar atau disfungsional menggambarkan spektrum dari pola perdarahan menstruasi yang abnormal yang dapat terjadi pada wanita anovulatoar yang tidak memiliki penyakit dari segi medis ataupun patologi pada pelvis. Mekanisme yang terlibat dalam perdarahan anovulatoar bervariasi, tetapi masingmasing mencerminkan pola yang abnormal dari stimulasi hormon steroid yang menyimpang dari urutan karakterisasi siklus menstruasi ovulasi yang normal. Kunci keberhasilan untuk penatalaksanaan klinis perdarahan disfungsional adalah dengan mengenali atau mengidentifikasi mekanisme yang beroperasi atau bertanggung jawab. Perdarahan anovulatoar dapat secara efektif dan meyakinkan ditangani dengan rejimen pengobatan medis berdasarkan sound physiologic concepts. Rejimen pengobatan yang dijelaskan dalam bab ini adalah dalam bentuk time-tested (diuji berdasar waktu) dan dirancang untuk mencapai dua tujuan khusus, namun saling terkait. Yang pertama adalah untuk me-reverse kelainan pertumbuhan dan perkembangan endometrium yang dihasilkan dari anovulasi kronis dan menjadikannya rentan terhadap laju menstruasi yang berlebihan(deras) dan memanjang. Yang kedua adalah untuk menginduksi atau mengembalikan siklus mens yang teratur yang mudah diprediksi yaitu volume dan durasinya yang normal. Pendarahan yang berhubungan dengan berbagai macam patologi baik itu di dalam maupun di luar saluran reproduksi dapat menyamar sebagai perdarahan anovulatoar. Anamnesis riwayat menstruasi dan pemeriksaan fisik yang teliti biasanya akan memberikan sebagian besar informasi yang dibutuhkan untuk membedakan

anovulasi dari penyebab perdarahan abnormal lainnya. Ketika diduga kuat ada kelainan atau pengobatan untuk perdarahan yang diduga anovulatoar gagal, maka diindikasikan untuk langsung dilakukan evaluasi tambahan. Dokter menggunakan berbagai istilah untuk menggambarkan pola yang abnormal dari perdarahan menstruasi yang tidak selalu berarti atau menyampaikan hal yang sama kepada yang lainnya. Istilah tradisional/biasa yang memiliki akar Yunani atau Latin masih digunakan secara luas untuk menggambarkan kelainan yang berbeda yang berkaitan dengan frekuensi, keteraturan, durasi dan volume menstruasi. Istilah tradisional yang menggambarkan Kelainan Perdarahan menstruasi Amenore Oligomenore Polymenorrhea Metrorrhagia tidak ada menstruasi menstruasi jarang, terjadi pada interval >35 hari mens sering, terjadi pada interval <24 hari menstruasi terjadi pada interval yang tidak teratur

Menorrhagia atau Hypermenorrhea menstruasi abnormal yang panjang atau berat, berlangsung >7 hari atau melibatkan kehilangan darah sebanyak >80 ml

Meskipun definisi di atas telah cukup dikenal, namun istilah tersebut tidak selalu digunakan atau dipahami secara akurat. Sebagai contoh, di Amerika Serikat, pendarahan rahim yang abnormal secara umum menggambarkan semua pola perdarahan abnormal yang mungkin timbul dari berbagai penyebab, termasuk diantaranya anovulasi, kehamilan, patologi rahim, dan koagulopati. Istilah pendarahan rahim disfungsional identik dengan perdarahan anovulatoar ketika tidak ada kehamilan

atau kelainan lain yang dapat dibuktikan (diagnosis eksklusi), dan istilah menorrhagia menjelaskan keadaan perdarahan berat, teratur, atau berkepanjangan. Namun, di negara lain, perdarahan uterus disfungsional dan menorrhagia seringkali digunakan untuk menggambarkan perdarahan ovulatoar (teratur) atau anovulatoar (tidak teratur) yang berat atau berkepanjangan. Kebingungan mengenai makna yang tepat dari istilah tradisional telah mendorong untuk meninggalkan mereka, yang mendukung penggunaan istilah sederhana yang dapat dipahami oleh pasien dan diterjemahkan dengan mudah ke dalam bahasa lain selain bahasa Inggris, dengan tujuan akhirnya adalah untuk meningkatkan komunikasi antara penyedia layanan kesehatan, peneliti, dan pasien. Untuk itu, rekomendasi yang lahir dari konferensi konsensus internasional mengusulkan digunakannya istilah-istilah untuk menggambarkan ciri yang paling penting dari perdarahan menstruasi selama tahun-tahun reproduksi, sebagaimana berikut: Karateristik Frekuensi menstruasi Ketentuan Deskriptif Sering Normal Jarang Keteraturan (variasi siklus ke siklus) Tidak ada Teratur tidak teratur Lamanya mens Memanjang normal Singkat Batas Normal < 24 hari 24-38 hari >38 hari + 2-20 hari > 20 hari > 8 hari 4-8 hari < 4 hari

Volume kehilangan darah bulanan.

Berat Normal ringan

> 80 mL 5-80 mL < 5 mL

Batas normal yang disarankan untuk frekuensi, keteraturan, dan durasi aliran menstruasi didasarkan pada persentil ke-5 dan ke-95 untuk data yang diambil dari populasi penelitian. Dengan demikian, dalam populasi tertentu mereka dipengaruhi oleh prevalensi gangguan anovulatoar yang umum, misalnya seperti sindrom ovarium polikistik. Akibatnya, aturan-aturan yang berbasis populasi lebih lebar dibandingkan aturan-aturan yang berlaku umum untuk frekuensi menstruasi (24-35 hari), keteraturan ( variasi 5 hari), dan durasi (2-7 hari) pada wanita yang mengalami ovulasi. Batas normal untuk volume darah menstruasi yang hilang didasarkan terutama pada pengukuran hilangnya hemoglobin dalam sebuah komunitas orang-orang Swedia. Harapannya adalah bahwa riwayat menstruasi yang terstruktur dapat memperjelas rincian yang dibutuhkan untuk mengkategorikan keluhan pasien dalam istilah yang sederhana dan jelas (misalnya, perdarahan menstruasi yang berat dan tidak teratur). Meskipun upaya untuk menyederhanakan dan menstandarisasi terminologi yang digunakan untuk menjelaskan gangguan menstruasi cukup beralasan dan patut dipuji, namun penerapan tata-nama baru tersebut mungkin akan berjalan lambat karena istilah tradisional yang membingungkan telah tertanam kuat. Perdarahan menstruasi normal Adalah ovulasi, atau secara lebih spesifik, urutan sinyal endokrin terorganisir yang mencirikan siklus ovulasi, yang memberikan keteraturan, prediktabilitas, dan konsistensi menstruasi. Endokrinologi dari siklus menstruasi normal dibahas secara rinci dalam Bab 6. Hanya konsep yang paling dasar dan memiliki karakteristik yang

khas yang dirangkum di sini, dengan fokus pada kejadian-kejadian dan mekanisme utama yang mengontrol siklus endometrial serta volume dan durasi aliran menstruasi. Selama fase folikuler dari siklus ovarium yang normal (sesuai dengan fase proliferatif dari siklus endometrium), kadar estrogen naik, yang perlahan pada awalnya dan kemudian lebih cepat, karena folikel ovarium yang dominan muncul, tumbuh, dan matang. Sebagai respon terhadap estrogen, lapisan fungsional endometrium akan bertumbuh kembali, setelah sudah diluruhkan selama menstruasi sebelumnya. Setelah ovulasi, korpus luteum yang berasal dari folikel ovulasi terus memproduksi estrogen, tetapi sekarang dan yang lebih penting, adalah progesteron juga. Selama fase luteal dari siklus ovarium (sesuai dengan fase sekretorik dari siklus endometrium), kadar estrogen dan progesteron meningkat secara bersamaan ketika korpus luteum tumbuh menjadi matur. Sebagai respon terhadap kerja gabungan estrogen dan progesteron, endometrium mengubah dan mengatur sebagai persiapan untuk mengantisipasi kedatangan dan implantasi konseptus(calon janin). Jika kehamilan dan peningkatan secara cepat kadar human chorionic gonadotropin (hCG) tidak sampai ke "penyelamatan"nya, korpus luteum akan mengalami regresi secara spontan dalam bentuk kematian sel yang terprogram. Seperti halnya, estrogen dan progesteron yang turun terus, akhirnya menarik dukungan fungsional terhadap endometrium. Menstruasi dimulai, yang menandai akhir dari satu siklus endometrium dan menjadi awal dari siklus lainnya. Dari segi endometrium, fitur endokrin dari siklus ovarium adalah cukup sederhana; kuantitas hormon yang diproduksi tidak sepenting urutan di mana mereka muncul: estrogen, diikuti oleh estrogen dan progesteron, diikuti dengan penghentian kedua hormon. Dari semua efek hormon yang berbeda pada endometrium, stimulasi estrogen-progesteron menghasilkan endometrium yang paling stabil, dan penghentian keduanya menghasilkan karakteristik menstruasi yang paling konsisten. Urutannya sangat menentukan sehingga kebanyakan wanita yang ovulasi memiliki pola, volume, dan durasi aliran menstruasi yang mereka sangat mengenalinya dan bisa menduganya,

sangat sering disertai dengan pola molimina pramenstruasi yang sama konsisten dan dapat diprediksinya (kembung, nyeri payudara, suasana hati yang berubah-ubah). Bahkan sedikit saja penyimpangan dari pola yang biasanya dalam waktu, jumlah, atau lamanya aliran mens dapat membuat rasa gelisah. Perhatian yang teliti terhadap detail riwayat menstruasi yang lebih baik dapat sangat membantu dalam membedakan perdarahan anovulatoar dari penyebab lainnya. Variasi dalam aliran menstruasi dan panjang siklus umum terjadi pada usia reproduksi yang ekstrim, selama masa awal remaja dan mereka yang sebelum menopause. Siklus haid sering tidak teratur untuk 12-18 bulan pertama setelah menarche. Akibat imaturitas dari aksis hipotalamus-hipofisis-ovarium. Dalam penelitian yang dilakukan oleh WHO, panjang rata-rata siklus pertama setelah menarche adalah 34 hari, hampir 40% dari siklus mereka lebih lama dari 40 hari dan kurang dari 10% yang kurang dari 20 hari. Siklus tetap relatif lama untuk 5-7 tahun pertama setelah menarke, setelah itu panjangnya semakin berkurang secara bertahap dan menjadi lebih teratur Prevalensi siklus anovulatoar lebih tinggi pada wanita di bawah usia 20 tahun dan di atas usia 40 tahun. Karakteristik siklus menstruasi umumnya tidak terlalu berubah selama tahun-tahun reproduksi, meskipun panjang siklus secara keseluruhan dan variabilitasnya secara perlahan menurun. Rata-rata, panjang dan kisaran siklus rata-rata mencapai posisi terendah mereka pada usia 40-42 tahun. Selama 8-10 tahun berikutnya sebelum menopause, kecenderungannya menjadi berbalik, baik panjang maupun variabilitas siklus rata-rata terus meningkat karena ovulasi menjadi kurang teratur dan menjadi jarang. Panjang siklus rata-rata lebih besar pada wanita dengan massa dan komposisi tubuh yang ekstrim, baik indeks massa tubuh (IMT) yang tinggi maupun rendah; orang yang sangat gemuk maupun sangat kurus dikaitkan dengan peningkatan panjang siklus rata-rata. Secara umum, variasi dalam panjangnya siklus mencerminkan adanya perbedaan dalam panjang fase folikuler dari siklus ovarium. Wanita yang memiliki

siklus 25-hari berovulasi pada atau sekitar hari ke-10-12 siklus dan mereka yang memiliki siklus 35-hari berovulasi sekitar 10 hari kemudian. Dalam beberapa tahun setelah menarche, fase luteal menjadi sangat konsisten (durasinya 13-15 hari) dan tetap begitu sampai tiba masa perimenopause. Pada usia 25 tahun, lebih dari 40% siklus lamanya berada diantara 25 dan 28 hari, dan antara usia 25 dan 35 tahun, menjadi lebih dari 60%. Meskipun 28 hari adalah interval intermenstrual yang paling sering dilaporkan, hanya sekitar 15% dari siklus pada wanita usia reproduksi yang betul-betul 28 hari. Kurang dari 1% wanita memiliki siklus reguler yang berlangsung kurang dari 24 hari atau lebih dari 35 hari. Kebanyakan wanita memiliki siklus yang berlangsung antara 24-35 hari, tapi setidaknya 20% dari para wanita tersebut mengalami siklus yang tidak teratur. Durasi aliran menstruasi yang lazim adalah 4-6 hari, tetapi untuk beberapa wanita (sekitar 3%) menstruasi dapat berlangsung hanya 2 hari saja atau hingga 7 hari. Volume rata-rata kehilangan darah menstruasi adalah sekitar 30 mL, yang lebih besar dari 80 mL adalah abnormal. Alirannya bisa saja berlebihan tanpa menjadi lama secara abnormal, karena sebagian besar kehilangan darah menstruasi adalah terjadi selama 3 hari pertama. Wanita yang mengalami menstruasi lebih sering daripada setiap 24 hari atau kurang sering daripada setiap 35 hari layak untuk dievaluasi, seperti halnya mereka yang alirannya secara konsisten selama lebih dari 7 hari dan wanita dengan kehilangan darah menstruasi bulanan yang melebihi 80 mL. Setiap pola-pola abnormal ini dapat menyebabkan anemia yang juga membutuhkan pengobatan. Interval intermenstrual dan durasi menstruasi relatif mudah untuk ditentukan, tetapi volume hilangnya darah menstruasi sulit untuk diukur. Korelasi antara kehilangan darah yang dirasakan dan keadaan yang sebenarnya secara relatif cukup rendah. Dalam studi berbasis populasi, seperempat sampai sepertiga dari wanita dengan periode yang normal menganggap mereka kehilangan darah menstruasi yang berlebihan, dan 40% dari mereka tercatat

dengan menorrhagia (kehilangan darah >80 ml) menggambarkan menstruasi mereka sebagai ringan atau sedang. Mengeluhkan perdarahan menstruasi yang berat tampaknya lebih berhubungan terhadap gangguan yang dirasakan dengan fungsi sehari-hari daripada kehilangan darah yang sebenarnya, dan bukti menunjukkan bahwa faktor psikososial mungkin memiliki pengaruh yang signifikan terhadap persepsi tersebut; insidensi depresi dan kecemasan meningkat diantara perempuan dengan, keluhan perdarahan menstruasi yang berat. Pemahaman konseptual mengenai mekanisme yang terlibat dalam timbulnya dan penghentian perdarahan menstruasi normal menyediakan dasar maupun konteks untuk memahami patofisiologi dari perdarahan anovulatoar. Konsep klasik dari haid normal terutama diperoleh dari pengamatan langsung dari perubahan siklik pada endometrium yang dicangkokkan dari rahim ke ruang anterior mata pada primata yang bukan manusia; kejadian vaskular memainkan peranan kunci dalam penjelasan mengenai bagaimana mens kedua dimulai dan berakhir. Pada dasarnya, menstruasi itu dibayangkan sebagai nekrosis iskemik dari endometrium yang disebabkan oleh vasokonstriksi arteriol spiral pada lapisan basal, yang dipicu oleh penghentian estrogen dan progesteron. Demikian pula, akhir dari menstruasi diperlihatkan dengan lebih lama dan lebih intensnya gelombang vasokonstriksi, dikombinasikan dengan mekanisme koagulasi yang diaktifkan oleh stasis vaskuler dan kolaps endometrium, dibantu dengan reepitelisasi yang cepat yang dimediasi oleh estrogen yang berasal dari kelompok folikuler baru yang muncul. Hasil penyelidikan yang terbaru tidak mendukung teori hipoksia klasik tentang menstruasi. Studi Perfusi pada wanita telah gagal untuk menunjukkan berkurangnya aliran darah endometrium sebelum menstruasi. Hypoxia-inducible factor (HIF) -1, protein nuklear yang mengaktifkan transkripsi gen dalam merespon oksigen seluler yang berkurang (penanda paling awal dari respon terhadap hipoksia), hampir tidak terdeteksi dan tidak terdistribusikan secara luas pada endometrium pramenstruasi

manusia yang dibiakkan di bawah kondisi hipoksia. Secara histologi, endometrium menstrual awal menunjukkan adanya nekrosis, peradangan, dan koagulasi fokal dan bukannya hialinisasi atau nekrosis koagulasi difus yang diperkirakan merupakan hasil dari vasokonstriksi dan hipoksia. Perlahan tapi pasti selama dekade terakhir ini, paradigma operasional untuk menstruasi telah bergeser. Bukannya peristiwa vaskular, tema sentral dari inisiasi menstruasi model baru adalah autodigesti enzimatik dari lapisan fungsional endometrium dan pleksus kapilaris bagian bawah permukaannya, kemungkinan memanjang ke sistem arteriol spiralis pada lapisan basal. Konsep klasik mekanisme yang mengakhiri menstruasi normal pada dasarnya tidak berubah; mekanisme koagulasi, vasokonstriksi lokal, dan re-epitelisasi semuanya berkontribusi terhadap hemostasis pada endometrium menstrual dengan peristiwa vaskular yang memainkan peranan kunci. Degradasi enzimatik endometrium dipicu oleh penghentian estrogenprogesteron yang melibatkan sejumlah mekanisme yang berbeda tetapi saling terkait termasuk pelepasan enzim lisosomal intraseluler, protease dari sel-sel inflamasi yang menginfiltrasi, dan kerja dari metalloproteinase matriks. Di paruh pertama fase sekretorik, asam fosfatase dan enzim litik poten lainnya terbatas pada lisosom intraseluler, pelepasan mereka dihambat oleh progesteron melalui stabilisasi membran lisosomal. Karena kadar estrogen dan progesteron jatuh pada hari-hari sebelum menstruasi, membran lisosomal mendestabilisasi dan enzim yang didalamnya dilepaskan ke dalam sitoplasma sel epitel, stroma, dan endotel, dan akhirnya, ke dalam ruang interseluler. Enzim-enzim proteolitik mencerna pembatas seluler mereka serta membran permukaan dan desmosom (intercellular bridges/jembatan interseluler). Dalam endotelium vaskular, aksi mereka ini menyebabkan deposisi trombosit, pelepasan prostaglandin, trombosis pembuluh darah, ekstravasasi sel darah merah, dan nekrosis jaringan.

Penghentian progesteron juga merangsang respon inflamasi di endometrium tepat sebelum menstruasi, jumlah total leukosit pada endometrium meningkat nyata hingga sebanyak 40% dari stroma. Infiltrat inflamatorik (termasuk neutrofil, eosinofil, dan makrofag atau monosit) ditarik oleh molekul kemo-atraktif (kemokin) yang disintesis oleh sel endometrium, beberapa di antaranya di-downregulasi oleh progesteron (interleukin 8; IL-8). Jika teraktivasi, leukosit menghasilkan berbagai macam molekul regulator termasuk sitokin, kemokin, dan berbagai enzim yang berkontribusi terhadap degradasi matriks ekstraseluler, secara langsung atau tidak langsung melalui aktivasi protease lainnya. Metalloproteinase matriks adalah sebuah keluarga enzim proteolitik yang mendegradasi komponen matriks ekstraseluler dan membran basal. Metaloproteinase termasuk kolagenase yang mendegradasi kolagen membran basalis dan interstisial, yang lebih gelatinase yang selanjutnya lagi mencerna kolagen, dan stromelysins yang menyerang fibronektin, laminin, dan glikoprotein. Setiap anggota familinya bersifat spesifik substrat dan disekresikan sebagai zymogen aktif yang memerlukan aktivasi oleh plasmin, protease leukosit, atau metalloproteinal lainnya. Ekspresi, sekresi, dan aktivasi metalloproteinase matriks endometrium adalah tergantung pada siklus dan meningkat secara nyata pada akhir fase sekretorik tepat sebelum menstruasi. Secara keseluruhan, progesteron menghambat ekspresi metalloproteinase endometrium, sebuah aksi yang dimediasi oleh transforming growth factor (TFG)-. Penghentian Progesteron memiliki efek yang berlawananpeningkatan sekresi dan aktivasi metaloproteinase, diikuti dengan dissolusi(terputusnya) matriks ekstraseluler. Modulator lokal (terutama sitokin), yang berasal dari sel epitel, stroma, dan endotel endometrium, dan inhibitor jaringan alamiah dari metalloproteinase matriks yang mengikat bentuk aktif dari enzim juga memainkan peranan penting dalam meregulasi mereka. Dalam siklus konsepsi dimana tingkat progesteron yang tinggi dipertahankan, aktivitas metalloproteinase matriks tetap secara efektif ditekan. Pada siklus menstruasi

normal, ekspresi metalloproteinase ditekan lagi setelah mens, mungkin dengan meningkatkan kadar estrogen. Degradasi enzimatik progresif dari endometrium akan mengganggu sistem pembuluh darah vena dan kapiler subsurface, yang menyebabkan perdarahan interstisial; dissolusi membran permukaan memungkinkan darah untuk melarikan diri ke dalam rongga endometrium. Pada akhirnya, degenerasi meluas ke tingkat terdalam dari lapisan fungsional dimana pecahnya arteriol basal berkontribusi terhadap terjadinya perdarahan. Sebuah bidang pembelahan alami yang terbentuk pada junction dari stroma edematosa vaskular yang longgar, dengan lapisan basal. Deskuamasi dimulai pada fundus dan secara bertahap meluas ke arah isthmus. Hasil akhirnya adalah endometrium menstrual yang khasnya kempis dan dangkal namun padat. Cairan menstruasi terdiri dari endometrium yang mengalami autolisis yang kaya akan eksudat inflamasi, sel darah merah, dan enzim proteolitik. Salah satu enzim, yaitu plasmin, dibentuk oleh aktivasi prekursor yang inaktif, plasminogen, memiliki aksi fibrinolitik yang poten yang membantu mencegah pembekuan cairan menstruasi dan memfasilitasi ekspulsi(pendorongan) jaringan yang mengalami degenerasi. Aktivator plasminogen yang memediasi konversi plasminogen menjadi plasmin ditemukan dalam endometrium menstrual dan sekretorik akhir dan dilepaskan dari endotel pembuluh darah endometrium yang mengalami degenerasi. Volume perdarahan menstruasi terkontrol, setidaknya pada batas tertentu, oleh keseimbangan lokal antara fibrinolisis dan pembekuan. Faktor jaringan Sel stroma endometrium dan plasminogen activator inhibitor (PAI)-l mempromosikan pembekuan dan membantu menyeimbangkan proses fibrinolitik. Pada awal menstruasi, trombosit intravaskular menyumbat, dan kemudian, pembentukan trombi pada permukaan yang tumpah, membantu untuk membatasi kehilangan darah. Pentingnya mereka untuk hemostasis pada endometrium menstrual dapat diperkirakan dari peningkatan volume kehilangan darah menstruasi yang terlihat pada wanita dengan trombositopenia dan penyakit von

Willebrand. Pada akhirnya, bagaimanapun, penghentian perdarahan menstruasi tergantung pada vasokonstriksi pada arteriol spiral yang mengalami denudasi pada lapisan basal endometrium, dan juga mungkin di arteri radialis dari miometrium superfisial. Endotelin merupakan vasokonstriktor long-acting yang poten pada otot polos pembuluh darah yang diproduksi oleh sel-sel endotel, stroma, dan kelenjar endometrium. Endometrium menstrual mengandung endothelins dan prostaglandin dalam konsentrasi tinggi, yang bersama-sama menyebabkan vasokonstriksi yang kuat pada arteriol spiral Kontraksi miometrium yang dikaitkan dengan peristiwa menstruasi sangat mungkin mencerminkan aksi dari prostaglandin F2, tapi berbeda dengan perdarahan postpartum, kontraksi miometrium tidak memiliki arti penting untuk kontrol perdarahan menstruasi. Re-epitelisasi permukaan juga berkontribusi terhadap hemostasis pada endometrium menstrual. Proses ini terjadi sangat cepat, dimulai pada mulut bagian basal kelenjar residual di daerah yang sebaliknya benar-benar terdenudasi, dan menyebar ke luar. Daerah perifer rongga pada isthmus dan dekat ostium tuba (yang tidak meluruh selama menstruasi) juga berkontribusi terhadap resurfacingnya(pembuatan permukaan baru). Umumnya, pada siklus hari ke 5, daerah proliferasi epitel yang tersebar ini berkumpul dan menyatu; perdarahan berhenti sama sekali hanya bila permukaan epitel yang baru telah selesai dibentuk. Mekanisme yang mengatur tahap awal perbaikan jaringan dan peran yang dimiliki estrogen ini, jika ada, masihlah belum pasti. Dalam beberapa hari pertama dari siklus baru, kadar estrogen yang bersirkulasi dan konsentrasi reseptor estrogen dan progesteron endometrial adalah rendah dan tidak berubah dari tingkat pramenstruasinya. Selain itu, bahkan setelah ooforektomi dan denudasi endometrial yang kuat, penyembuhan endometrium, menunjukkan bahwa fase awal perbaikan jaringan adalah umumnya tidak tergantung pada estrogen.

Stroma ber-regenerasi dari sel induk yang terletak di lapisan basal endometrium, tetapi hanya setelah epitel permukaan yang konfluen telah dipulihkan. Pembuluh darah endometrium yang rusak dengan cepat diperbaiki. Pertumbuhan pembuluh darah baru dan aktivitas mitosis di semua bagian endometrium manusia yang mengalami regenerasi bertepatan dengan meningkatnya kadar estrogen serum dan meningkatnya konsentrasi reseptor estrogen dan progesteron endometrium. Metalloproteinase Matriks terdapat pada endometrium menstrual dan protease lainnya mungkin merupakan mediator penting dari pelepasan dan aktivasi faktor pertumbuhan yang diperlukan untuk perbaikan endometrium. Faktor pertumbuhan endotel vaskular merupakan promotor penting dari mitosis endometrial dan dapat diinduksi oleh tumor necrosis factor (TNF)-, TGF-, dan insulin-like growth factor-1. Bukti eksperimental yang berasal dari sistem model menunjukkan bahwa activins dan anggota superfamili TGF- lainnya juga mungkin memainkan peran. Ada dua alasan dasar mengapa perdarahan menstruasi normal adalah bersifat selflimited(bisa berhenti sendiri) 1. sebagai respon terhadap penghentian estrogen-progesteron yang simultan, peluruhan endometrium bersifat universal. Karena onset dan akhir dari menstruasi berhubungan dengan peristiwa hormonal siklik yang terorganisir, perubahan menstruasi terjadi secara seragam, disepanjang rongga endometrium. Peluruhan lapisan fungsional dan paparan dari lapisan regeneratif basal endometrium menstimulasi terjadinya koagulasi, vasokonstriksi, dan mekanisme rekonstruksi epitelial yang secara efektif membatasi volume dan durasi perdarahan. 2. Sebagai respon terhadap stimulasi estrogen-progesteron sekuensial yang siklik, pertumbuhan dan perkembangan epitel endometrium, stroma, dan mikrovaskulatur secara struktural stabil dan pemecahan acak dihindari. Urutan peristiwa yang menyebabkan disintegrasi enzimatik dari endometrium berlangsung secara teratur dan

sinkron. Endometrium tidak hanya diperbaiki, tapi benar-benar direnovasi, secara berkala. Respons Endometrium terhadap Hormon steroid: secara fisiologis dan farmakologis Perdarahan menstruasi normal yang terjadi pada akhir suatu siklus ovulasi merupakan aibat dari penghentian estrogen-progesteron. Mekanisme yang sama beroperasi -ketika korpus luteum diangkat atau ketika dukungan gonadotropin yang tiba-tiba terganggu selama fase luteal, seperti dengan pengobatan yang menggunakan antagonis gonadotropin-releasing hormone (GnRH). Contoh lainnya termasuk perdarahan yang mengikuti penghentian estrogen dan progesteron pada wanita yang menerima terapi hormon postmenopause siklik dan perdarahan yang datang di akhir dari siklus standar pengobatan dengan kontrasepsi estrogen-progestin. Perdarahan yang mengikuti penghentian estrogen-progesteron umumnya, teratur, dapat diprediksi, dan konsisten dalam hal volume dan durasinya. Namun, penghentian estrogen-progesteron bukan satu-satunya pola dari sinyal hormon steroid yang dapat memprovokasi perdarahan endometrium. Perdarahan juga dapat dihasilkan dari penghentian estrogen, pemecahan estrogen, penghentian progestogen, dan pemecahan progestogen. Perdarahan akibat penghentian Estrogen Salah satu contoh klinis dari perdarahan akibat penghentian estrogen adalah yang mungkin mengikuti ooforektomi bilateral selama fase folikuler dari siklus. Perdarahan yang terjadi setelah pengangkatan ovarium dapat ditunda dengan terapi estrogen eksogen, tapi akan terjadi ketika pengobatan dihentikan. Contoh lainnya termasuk terapi hormon yang hanya menggunakan estrogen saja secara siklik pada wanita menopause atau yang dikebiri dan pendarahan pertengahan siklus yang dapat menyertai penurunan sementara tapi mendadak dalam kadar estrogen segera sebelum ovulasi.

Perdarahan akibat pemecahan Estrogen Contoh klinis terbaik dari perdarahan akibat pemecahan estrogen adalah pola perdarahan yang berbeda dari yang terlihat pada wanita dengan anovulasi kronis. Jumlah dan durasi perdarahan akibat pemecahan estrogen dapat sangat bervariasi, tergantung pada jumlah dan durasi stimulasi unopposed estrogen (tidak ada tandingannya) yang diterima oleh endometrium. Tingkat paparan estrogen kronis yang relatif rendah biasanya mengakibatkan bercak atau pewarnaan intermiten yang umumnya volumenya kecil tetapi mungkin justru berkepanjangan, stimulasi estrogen tingkat tinggi yang terus terjaga umumnya mengakibatkan Interval amenore yang panjang diselingi oleh episode akut perdarahan yang seringkali dalam jumlah banyak yang durasinya bervariasi. Perdarahan akibat penghentian Progestogen Perdarahan akibat penghentian Progestogen terlihat ketika pengobatan dengan progesteron eksogen atau progestin sintetis dihentikan. Perdarahan akibat penghentian Progestogen biasanya terjadi hanya ketika endometrium pertama kali dipaparkan dengan estrogen endogen atau eksogen. Jumlah dan durasi perdarahan dapat sangat bervariasi dan umumnya berkorelasi dengan tingkat dan durasi estrogen sebelumnya yang merangsang proliferasi endometrium. Pada wanita dengan tingkat estrogen marjinal hingga yang sangat rendah atau interval amenore yang pendek, perdarahan umumnya ringan dan sedikit dan mungkin tidak terjadi sama sekali. Pada mereka dengan kadar estrogen yang tetap tinggi atau interval amenore yang tetap panjang, perdarahan bisa saja berat dan agak lama, tetapi tetap bersifat self-limiting. Diantara keadaan yang ekstrem, jumlah dan lamanya perdarahan yang diinduksi oleh penghentian progestogen biasanya mirip dengan yang terlihat pada akhir siklus ovulasi normal. Pada wanita yang menerima terapi hormon siklik dengan estrogen dan progestin eksogen, perdarahan akibat penghentian progestin bahkan jika pengobatan

estrogen tetap diteruskan, perdarahan akibat penghentian progestin dapat ditunda, tetapi hanya jika kadar estrogen meningkat 10-20 kali lipat. Perdarahan akibat pemecahan Progestogen Perdarahan akibat pemecahan progestogen terjadi ketika rasio progestogen dengan estrogen secara tidak menyenangkan cukup tinggi. Kecuali ada estrogen yang cukup untuk menyeimbangkan aksinya, pengobatan yang kontinyu dengan progesteron eksogen atau progestin sintetis akan mengakibatkan perdarahan intermiten dari berbagai durasi yang umumnya ringan, sebuah pola yang sangat mirip dengan perdarahan akibat pemecahan estrogen tingkat rendah seperti yang dijelaskan di atas. Contoh klinis dari perdarahan akibat pemecahan progestogen adalah perdarahan yang terlihat pada wanita yang menggunakan kontrasepsi "pil mini" yang hanya mengandung progestin saja(progestin-only) atau metode kontrasepsi long-acting progestin-only lainnya (implan progestin, depot medroksiprogesteron asetat). Pendarahan akibat pemecahan ini yang terlihat pada wanita yang menggunakan kombinasi kontrasepsi estrogen-progestin juga merupakan bentuk perdarahan akibat pemecahan progestogen. Meskipun semua rejimen kontrasepsi estrogen-progestin mengandung jumlah farmakologis dari estrogen dan progestin, komponen progestin selalu menjadi hormon yang dominan dan efek bersihnya pada endometrium sangat bersifat progestasional.