Diabetes dan Risiko Berkembangnya Penyakit Parkinson di Denmark Eva Schernhammer, MD 1,2,3 Johnni Hansen, PHD 4 Kathrine Rugbjerg,

PHD 4 Lene Wermuth, MD5 Beate Ritz, MD6

TUJUAN Insulin memberikan kontribusi dalam fungsi otak normal. Penelitian sebelumnya telah menyatakan adanya hubungan antara diabetes pada usia paruh baya dan penyakit neurodegenerative, termasuk penyakit Parkinson. Dengan menggunakan hasil registrasi penduduk Denmark, kami menyelidiki apakah riwayat diabetes atau penggunaan obat antidiabetes berkaitan dengan penyakit Parkinson. DESAIN DAN METODE PENELITIAN Dari catatan pendaftaran di Rumah Sakit nasional Denmark, kami mengidentifikasi 1.931 pasien dengan diagnosis pertama kali penyakit Parkinson antara 2001 dan 2006. Kami memilih secara acak 9.651 populasi sebagai subyek kontrol dari registrasi populasi dan kepadatan penduduk yang sesuai dengan tahun kelahiran dan jenis kelamin mereka. Catatan Farmasi terdiri dari semua resep obat antidiabetes dan anti-Parkinson yang tersedia di Denmark. Odds ratios (OR) diperkirakan dari model regresi logistik.

HASIL Diabetes, seperti yang didefinisikan oleh satu atau lebih pasien rawat inap dan/atau kunjungan rawat jalan untuk kondisi tersebut, dikaitkan dengan 36% meningkatkan risiko menjadi penyakit Parkinson (OR 1,36 [95% CI 1,08-1,71]). Demikian pula, diabetes yang didefinisikan dengan penggunaan obat antidiabetes dikaitkan dengan 35% meningkatkan risiko menjadi penyakit Parkinson (1,35 [1,10-1,65]). Ketika diabetes didefinisikan sebagai penggunaan obat antidiabetes oral, diperkirakan efek yang lebih kuat terjadi pada perempuan (2,92 [1,346,36]), sedangkan bila diabetes didefinisikan sebagai setiap resep obat

antidiabetes, pasien dengan penyakit Parkinson onset muda berada pada risiko tertinggi ( yaitu, penyakit Parkinson didiagnosa sebelum usia 60 tahun; 3,07 [1,65-5,70]).

KESIMPULAN Kami menemukan bahwa diagnosis, atau pengobatan yang diterima, secara bermakna diabetes dikaitkan dengan peningkatan risiko perkembangan penyakit Parkinson, terutama penyakit Parkinson onset muda. Hasil penelitian kami menunjukkan jalur patofisiologi umum antara kedua penyakit. Studi masa depan harus memasukkan usia saat onset penyakit Parkinson ke dalam suatu data.

Penyakit Parkinson adalah salah satu penyakit yang paling umum berkaitan dengan penyakit neurodegenerative, ditandai dengan hilangnya dopamin yang memproduksi sel-sel substantia nigra secara progresif. Hilangnya dopamin dan kompensasi sirkuit otak menyebabkan fitur motor dan nonmotor yang berspektrum luas, termasuk kekakuan otot, perlambatan gerakan fisik, disfungsi sensorik, kelainan perilaku, gangguan otonom, dan gangguan tidur (1), yang semuanya memiliki dampak yang dramatis terhadap kualitas hidup pada pasien lanjut usia.

Beberapa bukti awal muncul bahwa terjadinya diabetes onset dewasa pada usia paruh baya dapat mengakibatkan penyakit neurodegenerative, termasuk penyakit Parkinson (2). Saat ini, apakah sebagian hubungan ini mungkin dapat dijelaskan oleh jalur patofisiologi umum tidak diketahui (misalnya, gen GIGYF2 terlibat dalam kedua jalur IGF dan sinyal insulin yang baru teridentifikasi sebagai gen PARK11, tetapi literatur saat ini tidak memberikan dukungan yang kuat perannya dalam penyakit Parkinson). Namun demikian, diketahui bahwa insulin memainkan peran penting dalam fungsi otak normal, dan resistensi insulin dapat menyebabkan penyakit neurodegenerative, seperti yang dinyatakan oleh sebuah studi besar (3) yang melaporkan insiden penyakit Alzheimer yang lebih tinggi pada pria yang mengidap diabetes di usia pertengahan ,

terutama yang tanpa alel E4 apolipoprotein yang diketahui dapat meningkatkan risiko penyakit Alzheimer.

Sejumlah studi observasional sebelumnya (2,4-16) telah dievaluasi hubungan antara diabetes dan penyakit Parkinson dan memberikan hasil yang beragam mulai dari protektif hingga tidak ada atau ada hubungan. Tujuan dari analisis spesifik ini adalah untuk menguji apakah riwayat diabetes, seperti resistensi insulin dikaitkan dengan penyakit Parkinson. Menambah literatur sebelumnya, studi kita ini adalah studi pertama dan terbesar untuk memeriksa apakah jenis pengobatan dengan obat antidiabetes mempengaruhi risiko mengembangkan penyakit Parkinson secara berbeda. Investigasi kami didasarkan pada studi berbasis populasi kontrol kasus yang besar di Denmark, dengan menggunakan informasi tentang penyakit Parkinson dari Daftar Rumah Sakit Nasional Denmark dan mendokumentasikan antidiabetes dan resep anti-Parkinson pada tingkat individu menggunakan database resep nasional.

DESAIN DAN METODE PENELITIAN Layanan Kesehatan Nasional Denmark menyediakan akses bebas dan setara terhadap perawatan kesehatan bagi seluruh penduduk. Pelayanan kesehatan terkait peristiwa dicatat dalam database nasional, termasuk Daftar Rumah Sakit Denmark dan database resep Denmark. Informasi dari kedua registrasi dapat dihubungkan satu sama lain dengan menggunakan 10-digit nomor yang unik dari Central Registry Penduduk yang diterapkan untuk semua warga di Denmark. Kami melakukan penelitian berbasis populasi studi kasus-kontrol. Kasus penyakit Parkinson yang dipastikan dari Daftar komputerisasi Rumah Sakit Denmark, dengan semua pasien rawat inap dengan diagnosis penyakit Parkinson yang terdaftar sejak tahun 1977 dan semua kunjungan klinik, termasuk klinik rawat jalan, sejak tahun 1995. Informasi individual tentang tanggal kematian, pasien hilang, atau emigrasi diperoleh dari Central Registry Penduduk. Kami mengidentifikasi 82.140

subyek (13.695 pasien dengan penyakit Parkinson dan 68.445 orang tanpa penyakit Parkinson) dalam Daftar Rumah Sakit Denmark periode 1986-2006 yang 1) memiliki angka yang valid dari Central Populasi Registry, 2) berusia> 35 tahun pada saat diagnosis, dan 3) tidak beremigrasi dari Denmark. Namun, untuk memungkinkan waktu lag yang cukup panjang antara diabetes dan penyakit Parkinson, hanya individu yang tercatat untuk pertama kalinya dengan diagnosis utama penyakit Parkinson (ICD-10 kode G20) antara Januari 2001 dan Desember 2006 (atau tidak punya rawat inap sebelumnya ) yang dimasukkan sebagai subyek kasus dalam analisis kami. Untuk lebih akurat dalam menentukan "tanggal awal diagnosis penyakit Parkinson," kami data kembali tanggal pasien pertama kali didiagnosis penyakit Parkinson primer baik yang dirawat di rumah sakit atau dari catatan rawat jalan, dan juga dari catatan resep obat pertama kali diberikan untuk pasien dengan penyakit Parkinson (Kimia Terapi Anatomi [ATC ] kode N04B) bersumber dari Database Resep Denmark (1995), dan sesuaia urutan pasien yang datang lebih dulu. Pasien yang terhitung didiagnosis dengan penyakit Parkinson sebelum periode tahun 2001 dikeluarkan dari analisis, sehingga terkeluarkan 2.188 pasien dengan penyakit Parkinson. Dan kami juga mengeuarkan pasien dengan penyakit Parkinson yang tidak pernah menerima resep obat penyakit Parkinson (257 subyek kasus). Untuk lebih efisien dalam mengontrol pembaur oleh dua faktor risiko terpenting untuk penyakit Parkinson, kami secara individual kemudian menetapkan lima subyek kontrol yang dipilih secara acak (yaitu, orang tanpa penyakit Parkinson pada indeks tanggal) dari Registrasi sentral Penduduk berdasarkan jenis kelamin dan tahun kelahiran untuk setiap subyek kasus, menggunakan sampel densitas kejadian(17). Tanggal diagnosis penyakit Parkinson digunakan sebagai indeks tanggal untuk seleksi kontrol. Seleksi ini mengeluarkan total 1.931 subyek kasus dengan penyakit Parkinson dan 9.651 subyek kontrol untuk analisis utama kami. Dalam analisis sekunder, untuk memeriksa lebih lanjut potensi kesalahan klasifikasi penyakit, kami juga mengeluarkan subyek kasus penyakit Parkinson yang didiagnosa dengan jenis demensia apapun (kedua jenis

Alzheimer dan yang tidak spesifik untuk ICD-8 kode 29009-29011, 2901829019, dan 29309 dan untuk ICD- 10 kode F00.x, F03, dan G30) atau penyakit serebrovaskular (ICD-8 kode 430-438 dan ICD-10-I69 I60 kode G45-G46 dan) dalam 2 tahun sebelum mereka didiagnosis dengan Parkinson penyakit (135 subyek kasus) dan subyek kasus yang mengkonsumsi neuroleptik (ATC kode N05AA, N05AB, N05AC, N05AD, N05AF, dan N05AG) dalam 6 bulan sebelum didiagnosis dengan penyakit Parkinson (194 subyek kasus). Akhirnya, kami memperoleh semua riwayat pasien rawat inap sampai 1977 untuk semua kasus dan subyek kontrol dan menghitung skor komorbiditas Charlson, indeks timbangan dari 19 kondisi medis (18), dengan waktu lag-5 tahun sebelum tanggal indeks sebagai indikator morbiditas awal. Protokol penelitian disetujui oleh Badan Perlindungan Data Denmark (no. 2002-41-2112) dan Human Subject Review Board Los Angeles, Universitas California.