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Anticuerpos Heterofilos

En la naturaleza existe una gran variedad de antgenos que, aunque provienen de diversas fuentes, dan reacciones cruzadas entre s por semejanza estructural. Entre ellos se encuentran los llamados antgenos heterfilos. Muchos de estos son polisacridos simples. En 19l1, Forssman demostr su existencia, al hallar que los extractos de varios tejidos del cobayo, inducan una respuesta de anticuerpos en conejos, capaz de lisar eritrocitos de carnero en presencia de complemento. El antgeno de Forsman es un glucolipido de bajo peso molecular. En realidad es un hapteno. Se ha comprobado que no tiene una estructura nica. Su porcin oligosacarida simpre posee una glucosa, dos galactosas y dos residuos de N-acetil-glucosamina; pero su contenido de acidos grasos varia segn la fuente del antgeno. En el curso de algunas infecciones, en el suero humano se pueden encontrar ttulos medianamente elevados de anticuerpos anti-Forsman. En el suero de personas normales se encuentran anticuerpos que aglutinan los glbulos rojos de ovejas. Estos anticuerpos pueden ser absorbidos con un extracto de rin de cobayo, pero no con eritrocitos bovinos. Este antgeno de Forssman ha sido encontrado en tejidos de muchos otros animales (cobayos, caballos, perros, gatos, ratones, pollos), as como en ciertas bacterias (neumococos y shigellas) y hongos, y en eritrocitos de carnero y humanos (grupos sanguneos A y AB). Otros ejemplos de antgenos heterfilos son los carbohidratos del grupo sanguneo A, que dan reaccin cruzada con el polisacrido capsular neumocccico tipo XIV, y los de grupo B, con antgenos de Escherichia coli. Los anticuerpos que se producen contra dichos polisacridos reciben el nombre de anticuerpos heterfilos, y por lo general son de tipo IgM. Se han encontrado en el suero de individuos normales (anticuerpos de Forsmann) y en pacientes que sufren algunas enfermedades, tales como la enfermedad del suero (una reaccin de hipersensibilidad tipo III, mediada por complejos inmunes), la mononucleosis infecciosa, y otras. Los anticuerpos heterfilos pueden ser definidos como un grupo de autoanticuerpos que reaccionan con mltiples antgenos, con baja afinidad; estas reacciones son inespecficas y estn presentes en pacientes con enfermedades autoinmunes como lupus, diabetes tipo 1, artritis reumatoidea etc., pueden reaccionar contra sus propias inmunoglobulinas; un ejemplo de este tipo de anticuerpos es el factor reumatoideo (IgM humana que tiene afinidad por IgG humana).3,4 Estos anticuerpos heterfilos tambin pueden unirse por reaccin cruzada, con anticuerpos de origen animal, que son utilizados en los radioinmunoensayos; esto no es sorprendente, ya que diferentes especies tienen similares fracciones Fc. La interferencia ocurre con mayor frecuencia en los ensayos inmunomtricos, tipo sndwich, no competitivos, ya que estos Ac pueden unirse simultneamente a los Ac de captura y de deteccin, generando una seal en ausencia del antgeno. Y como en estos sistemas, la seal es directamente proporcional a la concentracin del antgeno, se est en presencia de un resultado falsamente elevado. Otro tipo de interferencia puede ser causada por anticuerpos dirigidos contra protenas de animales, especialmente anti anticuerpos de ratn (HAMA). Estos anticuerpos son altamente especficos, producidos como resultado de exposicin de personas a protenas animales en determinadas terapias o en tcnicas por imagen, donde inmunoglobulinas animales son introducidas en el paciente como parte del tratamiento.

Estos anticuerpos heterofilos aglutinan los eritrocitos de carnero, y para diferenciar los cuadros que los originan se realizan absorciones con diferentes antgenos en la tcnica prueba tradicionalmente conocida como prueba de Paul-Bunnell-Davidsohn.

Diferenciacin de anticuerpos heterfilos mediante absorciones. Entidad Aglutinacin de eritrocitos de carnero despus de la absorcin con: Ninguna Anticuerpos de Forsman Enfermedad del suero Mononucleosis infecciosa + + + Rin de Cobayo + Eritrocitos de buey + -

Prueba de Paul Bunnell

El test de Paul-Bunnell fue el primer test serolgico desarrollado para la mononucleosis infecciosa. En la mononucleosis infecciosa (u otras enfermedades producidas por el virus de Ebstein-Barr) se producen anticuerpos de la clase IgM que tienen la propiedad de aglutinarse cuando de mezclan con hemates de carnero o de caballo. En efecto, el antgeno del virus de Epstein-Barr tiene epitopos similares a los de los antgenos de las clulas de algunos animales. Despus de la infeccin, el 85-90% producen anticuerpos heterfilos que son detectados con el test de Paul-Bunnell. Los anticuerpos heterfilos son bastante sensibles y especficos de los anticuerpos para el virus Epstein-Barr. La positividad aumenta progresivamente durante las 6 semanas despus de contagio. Para la prueba, se utilizan 10 ml. de sangre venosa, sin que sea necesario que el paciente se encuentre en ayunas. Se utiliza el suero que se diluye de forma apropiada aadiendo hematis de carnero. Un ttulo alto (> 1:56) se considera positivo. Sin embargo, el valor del ttulo no se corresponde con la gravedad de la enfermedas Aunque raros, pueden darse falsos positivos que pueden estar asociados a:

Rubela Infeccin por citomegalovirus Toxoplasmosis Infeccin por HIV Infeccin por Herpes simplex Malaria Hepatitis Viral Artritis reumatoide Lupus eritematoso sistmico Leucemia Linfomas Linfoma de Burkitt Cncer pancretico

Los resultados falsos negativos ocurren hasta en un 10% de los adultos y en el 50% de los nios, en particular si la prueba es realizada en los primeros estadios de la enfermedad. Tambin son ms probables en los ancianos. Si se sospecha un falso negativo, se utiliza un enzima-inmunoensayo para detectar anticuerpos al antgeno de la cpsula del virus La deteccin de anticuerpos heterfilos es la prueba fundamental para el diagnstico de MNI. Los anticuerpos heterfilos reaccionan con antgenos de superficie de eritrocitos de carnero a los

que aglutina, o de buey a los que lisa. La prueba clsica es la de Paul Bunnell que consiste en enfrentar suero del enfermo con glbulos rojos de carnero, resultando positiva en alrededor de 90% de los casos de MNI, en algn momento de la enfermedad. Esta prueba puede ser falsamente positiva en el caso de otras enfermedades como hepatitis viral, leucemia, linfoma, enfermedad del suero, por lo que es necesario complementarla con la absorcin previa del suero con clulas de rin de cobayo (Paul Bunnell-Davidsohn, PBD). Un ttulo superior a 1:56 de esta prueba se considera diagnstico de MNI. En 10% de enfermos no se detectan anticuerpos heterfilos. Las causas de la falsa negatividad son: edad (nios pequeos), extraccin precoz de la muestra (repetirla), falta de sensibilidad de la tcnica (la sensibilidad aumenta usando hemates de caballo). Los anticuerpos heterfilos persisten en niveles decrecientes alrededor de 9 meses despus de la fase aguda. En la actualidad se han introducido en el mercado mtodos sensibles y especficos para la demostracin de anticuerpos heterfilos como el de aglutinacin en porta (Monospot), considerndose positivos los ttulos mayores de 1:2. La correlacin entre los resultados obtenidos con ambas tcnicas es relativamente buena, aunque la sensibilidad de los mtodos comerciales es ligeramente superior a la del mtodo clsico en tubo de ensayo. En ocasiones se han comunicado resultados falsos positivos con la prueba de Monospot en paciente con linfoma o hepatitis, pero la frecuencia es muy baja. Los pacientes con inmunodeficiencias congnitas o adquiridas que desarrollan MNI aguda pueden tener respuestas serolgicas atpicas: falta de anticuerpos antiVCA y anti EA, pero lo ms importante es el no desarrollo de anti-EBNA. La deteccin de DNA VEB en suero por PCR es el criterio diagnstico de infeccin aguda por VEB en estos casos. Diagnstico serolgico de infeccin por VEB

EXAMENES DE LABORATORIO etapa aguda convalescencia anticuerpos heterfilos + + anticuerpos IgM anti-VCA + anticuerpos IgG anti-VCA + + anticuerpos anti-EA + anticuerpos anti-EBNA + DNA VEB (PCR) en suero + antgeno VEB en clulas B y tejidos + (inmunohistoqumica e inmunofluorescencia)

Adems de generarse anticuerpos heterfilos transitorios, el VEB induce el desarrollo de anticuerpos especficos. Su investigacin rara vez es necesaria para el diagnstico de MNI dado que en 90% de los casos los test para anticuerpos heterfilos son positivos. Cuando persiste la sospecha de MNI y la investigacin de anticuerpos heterfilos es negativa, la bsqueda de anticuerpos especficos contra VEB es necesaria para llegar al diagnstico etiolgico. Estos son los anticuerpos contra el antgeno de cpside viral (anti-VCA), anticuerpos contra antgenos tempranos (anti-EA), anticuerpos contra antgenos de membrana (anti-MA) y anticuerpos contra

antgenos nucleares (anti-EBNA). Los anti-VCA, medidos por inmunofluorescencia indirecta (IFI), aumentan en la fase temprana de la enfermedad. IgG anti-VCA por lo general se encuentran presentes en ttulos de 80 o ms y son detectables por toda la vida luego de padecer la infeccin. Pocas veces es posible observar la seroconversin pues desde etapas tempranas los ttulos son elevados. De ah que no sean tiles para el diagnstico de infeccin aguda. Los anticuerpos IgM anti-VCA son sensibles y especficos para el diagnstico de MNI aguda. Ttulos superiores a 5 son demostrable en un 90% de los casos en fase temprana. Estos ttulos declinan rpidamente despus de la infeccin aguda y a los 4 meses solo 10% de los casos tienen niveles mayores de 5. Los anti-EBNA son de aparicin tarda (1 a 2 meses) y persisten toda la vida. Su positividad en pacientes previamente anti-VCA positivos y anti-EBNA negativo, est a favor de infeccin reciente. La mayora de personas desarrollan anticuerpos IgG anti-EA que ascienden precozmente, son transitorios y desaparecen en pocos meses, aunque ltimamente se ha comunicado que entre 12 y 39% de personas mantienen anti-EA en ttulos entre 1:20 a 1:40 durante aos despus de la infeccin primaria. La falta de desarrollo de anti-EBNA despus de 8 semanas del comienzo de los sntomas es un signo que advierte una evolucin severa y prolongada de la MNI. El VEB puede cultivarse de secreciones orofarngeas o linfocitos circulantes en un 80-90% de pacientes con MNI aguda. Este test tiene poco valor diagnstico pues el virus puede tambin cultivarse de la orofaringe de personas sanas. Se han desarrollado tcnicas diagnsticas rpidas basadas en la hibridacin del DNA o en el uso de anticuerpos monoclonales. En la mayor parte de los casos el diagnstico de MNI no presenta dificultades.

Bibliografa

http://www.infecto.edu.uy/espanol/revisiontemas/tema6/mononucleosis.html

http://www.iqb.es/monografia/fichas/ficha062.htm

Fundamentos de Inmunologia; Fermando Garcia Tamayo. P.171