Anda di halaman 1dari 12

Epidemiologi Anemia Aplastik : Penelitian Prospective multicenter Abstrak Latar Belakang Anemia aplastik merupakan penyakit yang berat

dan jarang ditemukan. Insidensi penyakit ini bervariasi diseluruh dunia. Penelitian ini bertujuan untuk melihat epidemiologi penyakit anemia aplastik, termasuk kejadian, kematian dan kelangsungan hidup dalam populasi tertentu. Desain dan Metode Penelitian surveilan case-control tentang anemia aplastik telah dilakukan sejak tahun 1980 oleh grup peneliti di daerah metropololitan Barcelona. Kriteria inklusi dependen adalah pasien yang memiliki sedikitnya dua kriteria yaitu: jumlah leukosit 3,5 x 109/L, jumlah trombosit 50 x 109/L, kadar hemoglobin < 10 g/L atau hematokrit <30%, jika hanya satu kriteria yang terpenuhi, hitung retikulosit 30x 109 diperlukan. Pada pemeriksaan biopsi sumsum tulang sesuai dengan diagnostik anemia aplastik. Hasil Terdapat 235 kasus anemia aplastik pada tahun 1980 sampai 2003. Angka kejadian keseluruhan adalah 2,34 per juta penduduk pertahun dan kejadian meningkat sesuai dengan umur. Sebagian besar kasus digolongkan sebagai anemia aplastik berat atau sangat berat. Lamanya hidup 3 bulan, 2 dan 15 tahun setelah didiagnostik menderita anemia aplastik adalah 73 %, 57 % dan 51%. Pada usia lanjut dan semakin beratnya penyakit dikaitkan dengan harapan hidup yang semakin rendah. Terdapat kecederungan harapan hidup lebih lama 2 tahun pada beberapa pasien yang diberikan transplantasi sumsum tulang. Kemudian terdapat empat puluh sembilan kasus (20,8%) anemia aplatik yang dihubungkan dengan penggunaan obat-obatan dan sebanyak 21 (8,9%) kasus disebabkan bahan toksik. Kesimpulan Angka kejadian anemia aplastik di Barcelona rendah namun dengan tingkat fatatlitas yang tinggi. Usia lanjut dan beratnya penyakit pada waktu didiagnosis dihubungkan dengan angka harapan hidup yang rendah. Kata kunci : Anemia aplastik, harapan hidup, insidensi, mortalitas, faktor risiko.

Pendahuluan Anemia aplastik didapat merupakan penyakit sumsum tulang yang tidak biasa. Observasi klinisi dan laboratorium memperkirakan penyakit ini adalah suatu etiopatogenesis imunologi. Faktor lingkungan dan individu telah dihipotesis merupakan faktor resiko, walaupun anemia aplastik sering dianggap penyakit yang idiopatik. Penyakit ini dihubungkan dengan terpapar bahan kimia (benzena, peptisida) dan obat-obatan. Hal ini juga bisa diikuti infeksi virus seperti hepatitis post seronegatif dan jarang sebagai komplikasi dari kehamilan dan penyakit imunologi lainnya. Insidensi penyakit ini rendah ditemukan pada penelitian prospektif di Britania Raya, Prancis, Brasil, dan International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study (IAAAS) dilakukan di beberapa negara Eropa maupun di Israel. Walaupun insidensi yang lebih tinggi dilaporkan pada penelitian sebelumnya. Kemudian insidensi anemia aplastik secara geografis bervariasi. Kejadiannya lebih rendah di Eropa, Amerika Utara, Amerika dan Brasil dan lebih tinggi di daerah Asia. Berdasarkan dari dua penelitian epidemiologi yang dilakukan di Eropa dan Asia dengan menggunakan metodologi yang sama, angka kejadian penyakit ini di Asia 2 sampai 3 kali lebih tinggi diibandingkan di negara barat. Variasi dari kejadian ini dapat mencerminkan perbedaan paparan faktor lingkungan termasuk virus, obat-obatan dan bahan kimia, latar belakang genetik, kriteria diagnostik dan desain penelitian. Angka kematian anemia aplastik berat berat cukup tinggi walaupun telah dirawat, apakah dengan transplantasi sel induk alogenik atau dengan imunosupresi yang telah meningkatkan prognosis selama 25 tahun terakhir ini dan lebih dari 75% pasien sekarang diharapkan dapat lebih lama hidup dengan terapi yang baik. Hasil akhir pasien dengan anemia aplastik berat dipengaruhi oleh variabel pasien itun sendiri seperti beratnya penyakit dan faktor umur, tapi juga oleh terapi yang akan dilakukan. Peneliti memperlihatkan hasil penelitian selama 24 tahun pada pasien anemia aplastik, dengan memfokuskan pada angka kejadian, kasus kematian, mortalitas dan harapan hidup.

Desain dan Metoda IAAAS suatu penelitian multicenter case-control Internasional mulai dari tahun 1980 sampai 1986 menilai risiko diskrasia darah (agranulositosis dan anemia aplastik) dihubungkan dengan penggunaan obat-obatan dan faktor risiko lainnya. Walaupun IAAAS berakhir pada tahun 1986, skema surveilan untuk diskrasia ini dilanjutkan di Barcelona. Data terbaru mengenai anemia aplastik mengacu pada data tahun 1980 sampai Desember 2003. Kriteria Pemilihan Peneliti secara teratur melakukan kontak dengan 18 rumah sakit di area Barcelona untuk mendeteksi seluruh pasien pasien pada dua tahun terakhir (mencakup populasi sebanyak 4,2 sampai 4,6 juta penduduk) melalui kontak personal. Pasien akan diambil jika memenuhi kriteria sedikitnya dua dari kriteria berikut ini : jumlah leukosit 3,5 x 109/L, trombosit 50 x 109/L, kadar hemoglobin < 10 g/L atau hematokrit < 30%, jika hanya satu dari dua kriteria yang terpenuhi, hitung retikulosit 30 x 109/L juga diperlukan. Kemudian biopsi sumsum tulang juga harus sesuai dengan diagnosis. Hal ini juga untuk menyingkirkan penyakit keganasan atau granulomatous yang melibatkan sumsum tulang, lupus eritematosus sistemik, AIDS, hipersplenismus atau penyakit lain berhubungan dengan pansitopenia seperti myelodysplastic syndrome, anemia Fanconi dan hemoglobinuria paroksimal nokturnal. Pasien yang terpapar kemoterapi anti neoplastik dan radioterapi merupakan kriteria ekslusi. Kasus antara tahun 1980 sampai 1986 di ambil oleh komite IAAAS Internasional. Selanjutnya hematologis mengonfirmasi diagnosis dengan memeriksa data klinis dan laboratorium serta biopsi sumsum tulang. Pasien diwawancara selama dirawat dirumah sakit dengan seorang pewawancara terlatih dengan kuesioner yang terstruktur. Informasi yang lebih detail dikumpulkan mengenai karakteristik demografis, penggunaan obat-obatan dalam kurun waktu 6 bulan sebelum dirawat, paparan terhadap faktor lingkungan dan bahan beracun, gejala klinis, data laboratorium, terapi yang telah dilakukan dan pemantauan terhadap pasien. Beratnya anemia aplastik didefinisikan menurut kriteria yang dibuat oleh Camitta. Anemia aplastik berat didefinisikan jika memenuhi dua dari kriteria berikut ini: hitung neutrofil absolut <0,5x 109/L, jumlah trombosit , 20 x 109/L, dan

retikulosit < 1%. Netropenia yang ekstrim (<0,2 109/L) di diartikan sebagai anemia aplasti yang sangat berat. Jika tidak memenuhi kriteria tersebut diartikan sebagai kasus yang moderat. Rekam medis dipantau secara berkala untuk memperbarui data klinis ( meninggal, pulang paksa, salah diagnosis, pindah ke rumah sakit lain). Pemantauan terakhir dilakukan Desember 1999. Hasilnya kemudian disajikan sebagai berikut: (i) Gambaran kejadian merujuk pada kasus-kasus yang didiagnosis sampai Desember 2003; (ii) analisis kelangsungan hidup dimasukkan hanya pada pasien yang didiagnosis sampai tahun 1999 sejak perbaruan terbaru terhada pemantauan berakhir dan (iii) angka kasus kematian selama 2 tahun merujuk pada kasus yang terdiagnosis sampai Desmber 1997, sejak pasien telah diikuti sedikitnya selama 2 tahun. Penyakit selama 2 tahun dihubungkan dengan angka kematian telah digunakan untuk memperkirakan angka kejadian dari statistik mortalitas pada populasi penelitian. Data populasi untuk perkiraan kejadian digambarkan dari sensus nasional (Institutd' Estadsticade Catalunya [IDESCAT]). Angka kejadian keseluruhan dan spesifik dikalkulasikan. Analisis Statistik Analisis statistik dekriptif (data, proporsi, dan median) diolah dengan menggunakan perangkat lunak SPSS versi 11,0. Interval kepercayaan diukur dengan perangkat lunak CIA. Data dan proporsi dibandingkan dengan test X2. Probabilitas kelangsungan hidup diukur dengan menggunakan metoda Kaplan Meier, dan perbandingan antara kurva berdasarkan dari statistik log-rank. Analisis faktor risiko untuk kelangsungan hidup selama 2 tahun dilakukan dengan regresi Cox proporsional hazards. Variabel yang termasuk dalam model multivariat adalah umur, jenis kelamin, tingkat keparahan, tahun terdiagnosis, jenis terapi yang diberikan (transplantasi sumsum tulang, rejimen imunosupresif, dan androgen). Hasil Sampai Desember 2003, tercatat sebanyak 507 pasien yang diindikasikan berpotensial menderita anemia aplastik, kemudian sebanyak 272 orang dikeluarkan, menyisakan sebanyak 235 kasus untuk dianalisis (123 orang laki-laki, 52,3%). Hal yang paling banyak karena dikeluarkan karena menderita neoplasma maligna pada

jaringan pembentukan darah dan sistem limfatik (28,3%). Usia rerata pasien yang terdiagnosis adalah 53 tahun (Interval Kepercayaan (IK) 95%, 44-58; rentang 290). Usia rerata dari laki-laki adalah 40 tahun (IK 95% 31-55; rentang 2-90) dan perempuan 59 (IK 95% 49-64;rentang 3-90). Waktu rerata pemantauan adalah 1 tahun (rentang 0-18,76, rentang interkuartil 6,31). Sebanyak dua puluh delapan (14%) pasien hilang dalam pemantauan dan sebanyak 21 (11%) pasien rekam mediknya tidak dapat ditemukan. Kejadian Anemia Aplastik Selama penelitian terhadap 110.197.224 orang, sebanyak 235 orang telah teridentifikasikan dan dikonfirmasi menderita anemia aplastik yang memberikan angka kejadian 2,34 perjuta penduduk pertahun (IK 95% 2,06-2,66). Tabel 1 memperlihatkan spesific incindence rates (SIR) menurut umur dan jenis kelamin. Spesific incindence rates untuk jenis kelamin adalah 2,54 untuk laki-laki dan 2,16 untuk wanita (rasio 1,18; IK 95% 0,91-1,52). Distribusi umur secara bifasik mencapai puncaknya pada umur 15-24 (2,16 perjuta pertahun) dan 65 tahun (5,33 perjuta pertahun). Tabel 1. Kejadian Anemia Aplastik menurut Umur dan Jenis Kelamin Umur saat Diagnosis (tahun) 2-14 15-24 25-44 46-64 Laki-laki N kasus Kejadian Wanita N kasus Kejadian 17 1,92 12 1,43 25 2,83 11 1,41 22 1,52 15 1,00 28 2,56 31 2,58 Jumlah Kasus 123 2,54 112 2,16 235 2,34 Total Kejadiana

65 31 5,89 43 4,89 74 5,33

Total N kasus 29 36 37 59 Kejadian 1,68 2,16 1,26 2,57 a Jumlah kasus per satu juta penduduk per tahun

Kasus Anemia Aplastik Berat

Sebanyak 235 kasus, 197 kasus anemia aplastik memenuhi kriteria berat atau sangat berat (83,8%, IK 78,6-88,0). Terdapat perbedaan tingkat keparahan ketika faktor umur diperhitungkan (p=0,027): proporsi tertinggi anemia aplastik sangat berat terlihat diantara pasien antara 45 sampai 64 tahun, dan diantara umur 2 sampai 14 tahun (59,3% dan 48,3%). Proporsi kasus dengan anemia aplastik sangat berat lebih sedikit pada penelitian ini (p<0,005). Kasus Kematian, harapan hidup dan mortalitas Sebanyak 196 kasus yang didiagnosis anemia aplastik pada tahun 1980 sampai 1999 memiliki angka harapan hidup 3 bulan sebanyak 73%, 2 dan 5 tahun sebanyak 57%, dan 15 tahun sebanyak 51% (gambar 1). Pasien yang terdiagnosis setelaht tahun 1990 memiliki angka harapan hidup selama 2 tahun lebih tinggi (p=0,018) (gambar 2A). Angka harapan hidup selama 2 tahun lebih rendah pada pasien berumur lebih 45 tahun dibandingkan kurang dari 45 tahun (p=0,0001) (gambar 2B). Walaupun angka harapan hidup pada laki-laki lebih tinggi dari wanita, secara statistik tidak signifikan perbedaannya (p=0,38). Angka harapan hidup pasien dengan penyakit berat lebih rendah (p=0,001) (gambar 2C). Sebanyak 196 kasus didiagnosis dengan anemia aplastik berat antara tahun 1980 sampai 1997, 107 (68,2%) pasien mendapat terapi imunosupresif, 19 (12,1%) androgen, 17 (10,8%) transplantasi sumsum tulang, dan 14 (8,9%) pasien tidak mendapat terapi apapun. Sebanyak 39 pasien tidak diketahui apakah mendapat terapi atau tidak (gambar 2D).

Gambar 1. Probabilitas Harapan Hidup Kumulatif Pasien Anemia Aplastik

Gambar 2. A. Pengaruh lamanya dalam Tahun Terhadap Anemia Aplastik dalam probabilitas harapan hidup kumulatif. B. Pengaruh Umur pasien terhadap probabiltas harapan hidup kumulatif. C. Pengaruh beratnya Anemia Aplastik pada probabilitas harapan hidup kumulatif. D. Pengaruh Terapi pada Anemia Aplastik dalam probabilitas harapan hidup kumulatif

Model cox propoportional hazards terhadap harapan hidup dua tahun memperlihatkan bahwa lebih berat penyakit dan pada lanjut usia memiliki angka mortalitas lebih tinggi. Jenis terapi tidak memperlihatkan perbedaan statistik yang bermakna, namun terdapat kecenderungan harapan hidup yang lebih baik pada

kelompok kecil pasien yang mendapat transplantasi sumsum tulang dan keci harapan hiduop pada pasien yang mendapat androgen (tabel 2). Tabel 2. Faktor berhubungan dengan kematian 2 tahun setelah didiagnosis Rasio Hazard Interval kepercayaan 95% Umur (years) 2-14 1* 15-24 1,34 0,33-5,37 25-44 1,22 0,27-5,51 45-64 3,41 0,97-11,91 65 5,50 1,56-19,02 Beratnya Penyakit Sedang Berat Sangat berat Tahun Diagnosis 1990-1999 1980-1989 Terapi Tidak ada Transplantasi Sumsum Tulang Obat Immunosupresif Androgen
* Kategori Referensi

1* 4,57 6,31 1* 1,68 1* 0,47 0,72 1,30

1,06-19,73 1,49-26,78

0,95-2,97

0,11-2,12 1,30-1,78 0,45-3,72

Sebanyak 179 kasus yang terdiagnosis pada tahun 1980 sampai 1997, 74 (41,3%) pasien meninggal dalam rentang 2 tahun setelah didiagnosis (36 lakilaki,48,6%). Rerata usia pasien yang meninggal adalah 63,5 tahun (kisaran 10-87). Sebanyak 74 pasien yang meninggal, 47 (63,5%) pasien menderita anemia aplastik yang sangat berat, 24 (32,4%) pasien dengan anemia aplastik berat, dan tiga (4,1%) pasien dengan anemia aplastik sedang. Angka kasus kematian keseluruhan pada 2 tahun adalah 41,3% (34,4-48,7), dan tingkat mortalitas adalah 0,95 (0,75-1,19) kasus persatu juta penduduk setiap tahunnya. Hal tersebut juga meningkat pada faktor usia (tabel3).

Tabel 3. Angka Kasus kejadian dan Mortalitas pada 2 tahun setelah diagnosis pada pasien dengan Anemia Aplastik menurut Umur Pasien
Umur (tahun) Jumlah Kasus Jumlah Kematian Angka Kasus Kematian (%)a IK 95% Angka kematian Keseluruhan (%)b IK 95% Mortalitas (n/juta penduduk pertahun) IK 95%

2-14 15-24 25-44 45-64 65 Total


a

24 30 23 47 55 179

6 7 4 25 32 74

25 23,3 17,4 53,2 58,2 41,3

(12,044,9) (11,840,9) (737,1) (39,266,7) (4570,3) (34,448,7)

8,1 9,5 5,4 33,8 43,2 100

(3,816,6) (4,718,3) (2,113,1) (2445,1) (32,654,6)

0,44 0,52 0,18 1,40 3,10 0,95

(0,160,97) (0,211,06) (0,050,45) (0,912,07) (2,124,37) (0,751,19)

Angka kasus kematian untuk setiap kategori usia; b Angka kasus kematian dihubungkan dengan jumlah total kematian untuk seluruh kategori usia.

Paparan terhadap Obat-obatan dan faktor lingkungan Sebanyak 235 kasus dengan paparan obat-obatan, 67 kasus (28,5%) telah terpapar obat-obatan atau bahan toksik, empat puluh sembilan (20,8%) kasus telah terpapar dengan obat-obatan yang dilaporkan berkaitan dengan anemia aplastik: allpurinol (n=9), indometachin (n=9), garam emas (n=9), sulfonamid (n=9), butazone (n=6), karbamazepin (n=5), ticlopidin (n=4), kloramfenikol (n=3), penicilamin (n=3), metimazol (n=2), dan clopidogrel (n=2). Kemudian sebanyak 21 (8,9%) kasus telah terpapar bahan toksik: insektisida (n=8), benzene (n=6) dan bahan pelarut lainnya (n=10). Diskusi Peneliti telah melaporkan estimasi kejadian dan harapan hidup pasien dengan anemia aplastik dengan jumlah populasi pasien yang besar dengan waktu yang sangat panjang. Kejadian anemia aplastik pada daerah yang diteliti secara keseluruhan adalah 2,34 juta kasus persatu juta penduduk pertahun, dan angka mortalitas pada 2 tahun mendekati satu perjuta penduduk pertahun. Hal tersebut meningkat dengan faktor usia. Angka harapan hidup adalah 73 % pada tiga bulan,

57 % pada dua dan lima tahun dan 51% pada usia 15 tahun. Prognosis penyakit ini lebih baik pada periode 23 tahun penelitian ini. Usia lebih muda dan ringannya derajat penyakit memiliki prognosis lebih baik bertahan hidup dalam 2 tahun. Pasien yang mendapat transplantasi sumsum tulang memperlihatkan harapan hidup selama 2 tahun. Kejadian anemia aplastik di kota metropolitan Barcelona mirip dengan populasi pada penelitian daerah lain, seperti IAAAS (yang dilakukan diberbagai negara Eropa dan Israel), dan penelitian di Prancis, Inggris, dan Brasil. Namun angka kejadian dilaporkan lebih rendah pada negara-negara Asia dan Cina. Lamanya penelitian pada umumnya memberikan angka kejadian yang lebih tinggi. Perbedaan angka kejadian ini harus diinterpretasikan dengan hati-hati karena dapat menggambarkan varibilitas metodologi dalam penetapan kriteria kasus dan diagostik, walaupun penelitian-penelitian tersebut dapat berhubungan dengan beberapa faktor seperti latar belakang genetika, dan paparan berbagai faktor lingkungan. Peneliti tidak perbedaan kejadian anemia aplastik menurut jenis kelamin, dan peneliti mencatat usia bimodal kejadian. Hal ini sesuai dengan beberapa penelian berdasarkan populasi. Namun IAAAS melaporkan kejadian yang lebih tinggi pada perempuan (2,3 perjuta pertahun) dibanding dengan laki-laki (1,7 perjuta pertahun). Selain itu di Thailand angka kejadian pada laki-laki lebih banyak hampir dua kali lipat dari perempuan, dan kejadian anemia aplastik terutama pada dewasa muda; kelompok usia yang paling tinggi adalah 15-24 tahun dan kejadian pada kelompok umur ini 4 kali lebih tinggi dibandingkan penelitian di Eropa dan Israel. Etilogi karena lingkungan diduga berperan pada hal ini. Pada penelitian yang dilakukan peneliti, lebih dari dua pertiga kasus didiagnosis memiliki penyakit yang berat dan sangat berat. Proporsi ini mirip dengan yang ditemukan pada penelitian di daerah lain. Proporsi beratnya penyakit pada waktu terdiagnosis menurun selama periode penelitian, hal ini mungkin semakin dininya penyakit terdiagnosis. Kurva harapan hidup pada anemia aplastik berbentuk bifasik, contohnya mortalitas yang cepat diikuti oleh penurunan yang lebih lambat. Angka harapan

10

hidup turun dari 73% pada 3 bulan sampai 57% pada 2 tahun dan mendatar pada 51% pada 15 tahun. Angka harapan hidup pada beberapa seri memperlihatkan kurva bifasik yang sama, dengan angka mortalitas tertinggi dalam 6 bulan pertama setelah didiagnosis. Angka harapan hidup lima tahun disebutkan berkisar 70% sampai 90% dan mirip dengan pasien yang mendapat transplantasi sumsum tulang dengan terapi imunosupresif. Pada awal tahun 1930-an pasien anemia aplastik dianggap pasti akan meninggal. Namun morbiditas dan mortalitas telah menurun dengan drastis sejak diperkenalkannya transplantasi sumsum tulang dan terapi imunsupresif. Pada penelitian ini kasus kematian sebanyak 41% pada 2 tahun setelah didiagnosis, tapi menurun dari 50,5% pada 10 tahun pertama masa penelitian menjadi 31% pada 10 tahun terakhir. Prognosis penyakit pasien anemia aplastik berkaitan dengan beberapa faktor. Selain periode diagnosis, satu-satunya faktor yang diperkirakan yang memengaruhi harapan hidup adalah faktor usia dan beratnya penyakit. Tingkat usia harapan hidup pada penelitian ini sesuai dengan data dari International Bone Marrow Transplantation Registry dan dengan penemuan oleh IAAAS. Tidak terdapat perbedaan statitik yang bermakna pada angka harapan hidup selama 2 tahun berdasarkan jenis terapi yang didapat. Namun kebanyakan pasien menerima terapi imunosupresif dan jumlah pasien yang mendapat terapi yang lain hanya sedikit. Transplantasi sumsum tulang dan imunosupresif memiliki keunggulan dan kekurangan spesifik tetapi memiliki tingkat harapan hidup yang sama. Terdapat sepertiga kasus yang terpapar oleh obat-obatan atau bahan toksik diketahui berhubungan dengan penyakit ini. Telah dilaporkan tiga penelitian berdasarkan populasi besar tentang anemia aplastik; IAAAS, penelitian kelompok di Prancis, dan penelitian anemia aplastik di Thailand. Peneliti menggunakan metode yang sama dengan peneliti yang di IAAAS dan Thailand. Namun berbeda dengan penelitian sebelumnya kasus di kumpulkan dan dipantau dengan periode waktu yang lebih lama. Gambaran angka kejadian dapat diandalkan karena seluruh rumah sakit penting yang di daerah ini berpartisipasi dan dengan memasukkan seluruh kasus secara prospektif dengan bantuan hematologis yang langsung menangani kasus ini. Oleh karena itu tidak mungkin terdapat kesalahan proporsi yang signifikan pada kasus ini. Walaupun

11

metoda diagnostik terus diperbaiki, tingkat kejadian tetap stabil selama masa penelitian. Salah satu keterbatasan penelitian adalah peneliti mengumpulkan informasi pemantuan dari rekam medik pasien. Hasilnya terdapat kehilangan beberapa informasi ketika rekam medik tidak ditemukan seperti yang terjadi pada 21 pasien (11%). Kesimpulan, penelitian ini menunjukkan bahwa anemia aplastik merupakan penyakit yang jarang. Meskipun prognosis penyakit ini telah meningkat pesat, tingkat mortalitas pada pasien anemia aplastik ini cukup tinggi. Tingkat kejadian dan harapan hidup mirip dengan penelitian yang dilakukan di negara Eropa. Faktorfaktor yang berhubungan dengan kematian pada 2 tahun setelah diagnosis adalah usia diatas 45 tahun menderita penyakit ini, dan sangat berat saat terdiagnosis anemia aplastik. Selain itu tingkat kematian pada kasus anemia aplastik selama tahun 1980-an lebih tinggi dibandingkan kasus-kasus pada tahun 1990-an. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengeksplorasi peran dari faktor risiko terhadap prognosis, dan relevansi dari paparan bahan-bahan kimia, virus dan obataobatan yang mungkin menjadi faktor penyebab.

12