BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.1

Definisi Photodynamic therapy Terapi photodynamic atau PDT adalah pengobatan yang menggunakan obat khusus, yang

disebut agen photosensitizing, bersama dengan cahaya untuk membunuh sel kanker. Obat-obatan hanya bekerja setelah mereka telah diaktifkan atau "dihidupkan" oleh beberapa jenis cahaya. PDT juga dapat disebut terapi photoradiation, fototerapi, atau fotokemoterapi. Tergantung pada bagian tubuh yang dirawat, agen photosensitizing bekerja baik jika dimasukkan ke dalam aliran darah melalui pembuluh darah atau melalui kulit. Selama waktu tertentu obat ini akan diserap oleh sel-sel kanker. Kemudian cahaya dipaparkan pada area yang akan diobati. Cahaya tersebut akan menyebabkan obat bereaksi dengan oksigen, sehingga membentuk bahan kimia yang dapat membunuh sel kanker. PDT juga dapat bekerja dengan cara menghancurkan pembuluh darah yang memberi makan sel-sel kanker dan dengan merangsang sistem kekebalan tubuh untuk menyerang kanker. Periode waktu antara saat obat diberikan dan ketika cahaya dipaparkan disebut drug-tolight interval. Hal ini dapat berlangsung kapan saja dari beberapa jam sampai beberapa hari dan tergantung pada jenis obat yang digunakan. 2.2 Kekurangan dan Kelebihan Penelitian telah menunjukkan bahwa PDT dapat memberikan hasil sebaik operasi ataupun terapi radiasi dalam mengobati beberapa jenis kanker dan pra-kanker. Ini memiliki beberapa keuntungan, seperti:

Tidak memiliki efek samping jangka panjang bila digunakan dengan benar Non invasive dibandingkan dengan operasi hanya membutuhkan waktu singkat dan dapat dilakukan pada pasien rawat jalan
2

Hal ini dapat ditargetkan sangat akurat Tidak seperti radiasi, PDT dapat diulang berkali-kali pada tempat yang sama jika diperlukan

Menimbulkan bekas minimal atau bahkan tanpa timbul jaringan parut setelah pengobatan Biaya lebih murah dibandingkan dengan pengobatan kanker lainnya. Tapi PDT memiliki kekurangan juga, yaitu hanya dapat mengobati daerah di mana cahaya

dapat mencapai. Sehingga memungkinkan hanya dapat digunakan untuk mengobati masalah pada atau di bawah kulit, atau pada lapisan organ internal. Obat-obatan mungkin dapat diserap ke seluruh tubuh, tetapi pengobatan ini hanya bekerja di area yang terkena cahaya. Inilah yang menyebabkan mengapa PDT tidak dapat digunakan untuk mengobati kanker yang telah menyebar ke banyak tempat. Disamping itu obat-obatan yang sering digunakan sekarang dapat membuat orang sensitif terhadap cahaya selama beberapa waktu, sehingga tindakan pencegahan khusus harus diambil setelah obat dimasukkan ke dalam atau pada tubuh. Efek samping pemberian PDT tergatung dari hal berikut:
Daerah pada tubuh yang akan di terapi Jenis obat photosensitising agent Lamanya waktu antara pemberian obat dengan pemaparan sinar. Jumlah luas kulit yang sensitive terhadap sinar selama pengobatan.

2.3

Cara Kerja Photodynamic Terapi PDT melibatkan administrasi fotosensitizer diikuti oleh pencahayaan lokal dari tumor

dengan cahaya dari panjang gelombang yang tepat untuk mengaktifkan obat tertentu. Aktivasi fotosensitizer pada penyerapan cahaya mengubah obat dari keadaan dasar ke keadaan singlet tereksitasi Agen photosensitising adalah obat yang membuat sel-sel lebih sensitif terhadap cahaya. Obat tersebut tertarik pada sel-sel kanker, dan tidak menjadi aktif sampai terkena jenis sinar tertentu. Dari keadaan ini obat dapat hancur langsung meresap ke bagian terdalam dengan
3

memancarkan neon, yang merupakan properti yang dapat digunakan secara klinis untuk photodetection. Terdapat empat jenis photosensitizer yang sering digunakan (table 1).

Yang paling ideal menjadi photosensitizer ialah obat kimia murni yang memiliki keistimewaan uptake pada sel tumor. Kecepatan waktu paruh, kekuatan penyerapan terhadap cahaya dengan panjang gelombang > 630 nm. Untuk memperoleh efek terapi photodynamic, electron fotosensitizer harus menjalani konversi berputar ke keadaan triplet nya. Dengan keberadaan oksigen, molekul bersemangat dapat bereaksi secara langsung dengan sub-strategi, melalui transfer proton atau elektron, untuk membentuk radikal atau ion radikal, yang dapat berinteraksi dengan oksigen untuk menghasilkan produk oksigen (reaksi tipe I). Atau, energi dari fotosensitizer dapat langsung ditransfer ke oksigen untuk membentuk oksigen singlet (tipe II reaksi), yang merupakan spesies yang paling merusak yang dihasilkan selama PDT. Ketika cahaya diarahkan pada daerah kanker, obat menjadi aktif dan sel-sel kanker menjadi rusak. Beberapa sel-sel normal dalam tubuh juga akan terpengaruh oleh PDT, tetapi sel-sel tersebut biasanya akan sembuh setelah pengobatan.

Figure 1. cara kerja photodynamic therapy 2.4 Mekanisme Photo Dynamic Therapy Pada in vivo Kemanjuran PDT dalam pengobatan kanker tergantung pada jenis fotosensitizer, konsentrasi obat dan lokalisasi intra-seluler, dosis cahaya (fluence) dan jumlah dosis (tingkat fluence), dan ketersediaan oksigen. Singlet oksigen yang dihasilkan oleh reaksi kimia foto dapat langsung membunuh sel tumor dengan induksi apoptosis dan nekrosis. Ini juga merusak pembuluh darah tumor dan pembuluh sekitarnya yang sehat, sehingga secara tidak langsung tumor dibunuh melalui induksi hipoksia dan kelaparan. Selain itu, PDT dapat memulai suatu respon kekebalan melawan sel-sel tumor yang tersisa. Hasil PDT tergantung pada semua mekanisme dan kontribusi relatif dari masing-masing tergantung pada rejimen pengobatan yang diberikan.1 Singlet oksigen yang sangat reaktif dan dapat menyebar hanya 0,01-0,02 m selama masa singkatnya. Oleh karena itu sensitizer harus dilokalisir dekat dengan target pada saat pencahayaan. Dengan tujuan utama dari pembunuhan sel tumor tertentu, diasumsikan bahwa respon optimum akan diperoleh untuk penerangan pada saat-saat tingkat obat tumor yang relatif tinggi untuk jaringan normal sekitarnya. Namun, studi hewan baru-baru ini dan data klinis memprediksi tanggapan terhadap PDT.
2,3,4

memiliki

menunjukkan bahwa konsentrasi sensitizer dalam tumor pada saat pencahayaan tidak selalu Konsentrasi plasma pada saat pencahayaan adalah indikator yang lebih baik untuk hasil PDT5-8. Hal ini menunjukkan bahwa sel-sel tumor tidak selalu target langsung PDT, namun tumor tersebut mungkin tidak langsung dibunuh sebagai akibat dari
5

kerusakan jenis sel lainnya, misalnya, sel-sel endotel vaskular. Hubungan antara tingkat keparahan PDT-induced Kerusakan pembuluh darah dan respon tumor telah didokumentasikan dengan baik dan hasilnya menunjukkan bahwa pengobatan yang gagal untuk menginduksi mematikan pembuluh darah sebagai asupan nutrisi bagi tumor tidak akan menghasilkan penyembuhan jangka panjang7, 8-13. Selanjutnya, penghambatan respon inflamasi dan vasokonstriksi penurunan respon tumor untuk PDT, sedangkan penghambatan farmakologi seiring angiogenesis meningkatkan PDT respon
5-8, 14-18

. Semua studi ini menunjukkan akan pentingnya kerusakan pembuluh darah untuk

memperoleh efek tumoricidal secara efektif setelah PDT in vivo. Dari beberapa bukti menyarankan sensitivitas sebuah pembuluh darah terhadap PDT bergantung pada factor fisiologi, seperti konsentrasi local yang tinggi antara oksigen dengan fotosensitizer pada pembuluh darah dibandingkan dengan penambahan sensitifitas sel endotel. Jika vaskularisasi tumor menjadi target utama pada PDT, keuntungan terapi menghasilkan integritas vascular yang berbeda antara tumor dengan jaringan normal, sel tumor dapat menyerap obat yang lebih spesifik. 2.5 Aplikasi Sinar Konvensional, sumber cahaya spektrum luas, seperti busur lampu, dapat digunakan untuk aktivasi photosensitizers. Lampu ini murah dan mudah digunakan, tetapi sulit digandengkan dengan serat pengiriman cahaya tanpa mengurangi kekuatan optiknya. Hal ini juga sulit untuk menghitung efektif pengiriman dosis cahaya, dan kekuatan output daya terbatas maksimal 1 W. Filter juga diharuskan untuk memotong radiasi UV dan inframerah emisi yang dapat menyebabkan pemanasan. Sebuah terobosan penting dalam PDT adalah pengembangan laser, yang memancarkan cahaya dengan panjang gelombang yang tepat dan mudah untuk di fokuskan. Awalnya laser sangat mahal, besar, mesin imobile yang membutuhkan tingkat dukungan teknis yang tinggi. Perkembangan lebih lanjut dalam teknologi semikonduktor dioda menghasilkan sistem yang lebih murah, yang kompak dan portabel sementara masih mempertahankan output daya tinggi. Serat optik telah disesuaikan untuk memenuhi tuntutan pencahayaan di lokalisasi yang berbeda. Untuk pencahayaan dangkal, misalnya, mukosa mulut, serat optik dengan ujung lensa yang digunakan untuk menyebarkan cahaya di atas area target. Dalam organ berongga, misalnya,
6

endobronchial, kerongkongan, dan kandung kemih, pencahayaan sering dilakukan dengan diffusers silinder dikombinasikan dengan meningkat balon untuk distribusi cahaya seragam. Lapisan hitam dari salah satu sisi balon kadang-kadang digunakan untuk melindungi jaringan normal yang berdekatan dengan daerah penyinaran untuk daerah perlindungan. 2.6 Penggunaan Photodynamic Terapi pada Kanker Untuk PDT, seperti untuk terapi kanker baru, penting untuk mengidentifikasi indikasi khusus untuk perawatan ini dan untuk mengevaluasi manfaat dan kerugian relatif terhadap terapi standar. Sebelum mempertimbangkan jenis kanker individu, ada beberapa kesimpulan umum yang dapat dibuat. PDT adalah pengobatan yang membutuhkan suntikan tunggal obat diikuti setelah interval waktu tertentu dengan pencahayaan tunggal. Hal ini sangat sering dilakukan secara rawat jalan. Sebagai perbandingan, rezim kuratif khas radioterapi terdiri iradiasi harian untuk total 6-7 minggu (sekali lagi secara rawat jalan). Jadwal kemoterapi bervariasi, tapi biasanya berlangsung selama beberapa bulan. Bedah, meskipun prosedur tunggal, membutuhkan anestesi umum dan rawat inap selama satu sampai beberapa minggu. Perbandingan efektivitas biaya untuk pengobatan paliatif kanker kepala dan leher dengan PDT dibandingkan operasi yang luas atau kemoterapi
19, 20

. PDT

adalah, lokal daripada sistemik, pengobatan, karena itu hanya cocok untuk penyakit lokal. Cahaya panjang gelombang yang digunakan untuk merangsang photosensitizers saat ini dapat memprovokasi fotokimia disebabkan nekrosis jaringan hingga maksimum 10 mm 21. Sehingga, untuk penyinaran superficial, indikasi untuk PDT sebagai pengobatan utama harus dibatasi dosis kecil pada tumor. Hal ini juga dapat diberikan dalam kombinasi dengan operasi debulking untuk pengobatan paliatif tumor yang lebih besar. Sebuah keuntungan besar dari penetrasi cahaya yang terbatas adalah bahwa ini melindungi jaringan sehat yang normal di bawah tumor dari fototoksisitas. Modern teknologi serat optik memfasilitasi pengiriman cahaya, tingkat gelombang-panjang dan fluence diinginkan, untuk tumor yang terletak hampir menyebar dalam tubuh. Pencahayaan lokal, bersama dengan perisai jaringan sensitif pada margin lapangan, memungkinkan pengobatan tumor tertentu tanpa penghancuran kritis jaringan normal di luar daerah yang dirawat. Sebaliknya, pembedahan dan radioterapi tumor yang terletak dekat pada struktur kritis bisa sangat merusak dan menyebabkan hilangnya fungsi.
7

PDT memiliki keuntungan bahwa, meskipun ada ulserasi parah pada daerah yang dipapar sinar setelah perawatan, ada jangka panjang minimal fibrosis, mengakibatkan pemulihan fungsional tanpa bekas luka. Keuntungan lain dari PDT adalah bahwa pengobatan dapat diulang dalam kasus kekambuhan atau tumor primer di daerah yang sebelumnya telah dirawat berupa pengobatan ulang yang biasanya sangat sulit dilakukan melalui pembedahan atau radioterapi, tanpa risiko kerusakan jaringan normal yang parah. PDT dapat digunakan dalam mengobati kanker atau kondisi dimana kanker belum terdeteksi (prekanker). Ini sering digunakan ketika daerah sasaran (kanker) terdapat atau dekat dengan daerah organ dalam, dan biasanya pada kanker dengan kondisi sebagai berikut:

Duktus billier, gall bladder Oesophagus Kepala dan leher Paru-paru Mulut Kulit Beberapa penelitian dilakukan untuk mengetahui jenis kanker yang paling efektif dilakukan

terapi PDT.
1. Kondisi Prekanker

PDT digunakan pada kondisi prekanker seperti pada Barrets Oesophagus dan Bowens disesase pada kulit.
2. Kanker

Pada kanker pengobatan dilakukan pada stadium awal, tujuan dari perawatan PDT adalah mencoba untuk mengobati kanker. Pada kanker yang telah lanjut, tujuan perawatan PDT adalah menyusutkan kanker dan mengurangi gejala. Perawatan PDT normalnya diterapkan melalui dua tahap:
1. Stase 1

Pada stase awal pengobatan diberikan light-sensitive drug. Pada kanker kulit diberikan obat berupa cream yang dioleskan. Sedangkan pada kanker yang terletak di dalam tubuh, diberikan obat minum atau seringnya melalui suntikan intravena. Terdapat jarak antara setelah obat diberikan atau cream dioleskan dengan tahapan pengobatan berikutnya. Hal ini dimaksudkan untuk memberikan waktu obat bekerja pada kanker. Lamanya waktu yang dibutuhkan untuk melakukan perawatan berikutnya memakan waktu sekitar berjam-jam bahkan beberapa hari. Terdapat beberapa obat yang dapat digunakan sebagai photosensitising agent. Diantaranya yang paling sering adalah 5-aminolevulinic acid (ALA), temoporfin (Foscan) dan porfimer sodium (Photofrin). Obat yang akan digunakan tergantung pada jenis kanker yang akan diobati. 2. Stase 2 Pada tahap ke dua, pengobatan dilakukan penyinaran berupa laser ataupun non-laser light secara langsung pada kanker tersebut. Pada kanker kulit dilakukan penyinaran langsung pada kulit. Pada kanker bagian dalam, dibutuhkan endoscope untuk melakukan penyinaran pada kanker tersebut. Bergantung pada letak kanker pada tubuh yang akan di lakukan pengobatan, dibutuhkan scan atau USG untuk membantu sinar laser pada kanker. 2.7
22

Blader cancer HPD PDT digunakan untuk mengobati kanker kandung kemih berulang sejak tahun 1975

. Ini juga merupakan situs pertama yang menerima persetujuan untuk porfimer natrium PDT pada

tahun 1993. Pada 1980-an, beberapa percobaan menunjukkan bahwa PDT dengan HPD atau natrium porfimer efektif pada superficial, kanker kandung kemih berulang 23-27. Untuk seluruh kandung kemih PDT, ada, namun, insiden yang sangat tinggi efek sampingnya (frekuensi kencing, nyeri, dan pengurangan terus-menerus dalam kapasitas kandung kemih), yang mencegah PDT menjadi pengobatan klinis pada kanker kandung kemih. Komplikasi ini dikaitkan dengan dosis sinar yang berlebihan dan pengiriman cahaya tidak seragam dalam studi awal. Nseyo et al. menunjukkan bahwa, untuk protokol standar menggunakan obat yang lebih rendah dan dosis ringan 28, atau untuk penerangan dengan cahaya yang kurang tajam dari 514 nm, baik tingkat respons tumor bisa dicapai untuk lesi superficial tanpa transmural cedera kandung
9

kemih atau morbiditas terkait pengobatan 29. PDT Seluruh kandung kemih dengan cahaya hijau dan dosimetri yang tepat tetap menjadi pilihan pengobatan yang menarik untuk karsinoma in situ (CIS), meskipun hal ini belum sepenuhnya dievaluasi. Baru-baru ini, ALA telah digunakan untuk kanker kandung kemih superficial persisten. ALA PDT diberikan sebagai pengobatan tunggal, atau dalam kombinasi dengan mitomycin C, menghasilkan tingkat respons lengkap (CR) dari 40% -52% pada 18-24 bulan tanpa pengurangan terus-menerus dalam kapasitas kandung kemih 30-32. 2.8 Kanker Kulit dan Bowens Disease PDT dapat digunakan di samping terapi pembedahan terhadap kaker kulit sel basal dan bowmens disease (kondisi prekanker kulit). Hal ini dapat digunakan pada area kulit kasar yang peka terhadap paparan matahari (dikenal sebagai actinic keratosis), yang mana memiliki resiko kecil terhadap kanker kulit. PDT mampu memberikan respon yang baik pada kanker kulit superficial sebanding dengan metode konvensional yang sering digunakan (cryotherapy, operasi eksisi), dengan bekas lesi yang lebih minimal.

Kanker kulit yang cocok untuk PDT. Dalam uji klinis pertama yang besar, tingkat CR dari> 85% yang dicapai untuk HPD diikuti oleh lampu merah 33 Pasien dengan beberapa lesi local, penggunaan photosensitizer sistemik tidak disarankan. Sebagai kontras, PDT menggunakan aplikasi topical berupa ALA atau ester Metvix merupakanb alternative yang baik. ALA dapat diaplikasikan secara local, beberapa jam sebelum dilakukan
10

penyinaran pada tumor dan memberikan hasil Complete Response (86%-100%), cocok di gunakan pada carcinoma cell basal34. PDT dengan photosensitizer sistemik (porfimer sodium or mTHPC) cocok digunakan sebagai terapi pada lesi multiple. Tahap pertama yang dilakukan adalah mengaplikasikan cream photosensitizing pada area kulit. Tunggu sekitar 3-6 jam untuk member kesempatan cream sensitizing agen bekerja. Lama waktu yg di perlukan tergantung kondisi kulit yang akan di obati. Penyinaran dilakukan sekitar 845 menit tergatung oleh prosedur particular yang dimiliki. Pengobatan diulang lagi di minggu kemudian. Efek yang mungkin timbul : Sensistif terhadap cahaya Penyinaran pada kulit akan menyebabkan kulit menjadi lebih peka terhadap cahaya lainnya (sinar dalam kehidupan sehari-hari, termasuk sinar lampu ruangan). Efek ini akan berlangsung selama 24-36 jam. Nyeri Setelah terapi akan menimbulkan rasa tidak nyaman, rasa seperti terbakar.

Luka dan fase penyembuhan Munculnya luka pada area yang terpapar sinar akan sembuh sendiri sekitar 3 minggu.

2.9

Kanker pada Kepala dan Leher Carcinoma stadium awal pada area kepala dan leher dapat di kerjakan dengan normal

melalui operasi dan/atau radioterapi, selain itu pada penyakit lanjutan chemoradiation menjadi standart pengobatan. Rata-rata hasil penyembuhan baik, terutama pada penyakit stadium awal dan dapat berasosiasi dengan morbiditas yang tinggi. Operasi eksisi memberikan bekas yang banyak, yang mampu menyebabkan gangguan fungsi stuktur yang berdekatan seperti gangguan menelan dan gangguan bicara. Radioterapi berhubungan dengan resiko xerostomia, trismus, dan osteonecrosis. PDT sama efektifnya dengan operasi kurativ atau radioterapi tumor kecil superficial atau pengobatan palliative pada penyakit rekuren tetapi memiliki keuntungan pada jaringan di bawah tumor, memberikan hasil fungsional jangka panjang yang baik termasuk segi kosmetik 35,36.

11

Pasien cancer kepala dan leher memiliki resiko lifetime sekitar 20%-30% pada dua atau lebih kanker setelah pengobatan primer radikal. Operasi berulang sangat susah dilakukan karena kehilangan jaringan yang progressive dan radiasi berulang tidak mungkin di lakukan karena melebihi batas toleransi jaringan. Sebaliknya, tidak ditemukan kumulatif jaringan yang teracuni setelah pengobatan PDT, yang mana dapat digunakan setelah radioterapi maupun operasi37-38. PDT dapat efektif pada pengobatan rekuren kanker kepala dan leher pada pasien yang telah gagal terapi konvensional.37,39,40. 2.10 Kanker Esophagus Pengobatan standart pada kanker esophagus adalah esophagetomy, tetapi memiliki

morbiditas dan mortalitas tinggi yang menyertai prosedur tersebut sehingga dikembangkan prosedur yang kurang invasive, seperti endoscopic mucosal resection, koagulasi dan PDT. Pada PDT, penyinaran dilakukan dengan flexible cylindrical diffuse yang ditempatkan melalui endoscope dekat dengan tumor. Seringkali, perlindungan sebagian dengan memompa balon untuk melindungi disekitar jaringan normal dan memfasilitasi pencahayaan yang seragam. PDT sangat efektif sebagai pengobatan kuratif pada tumor kecil superficial pada esophagus41. Meskipun PDT berhasil pada kanker esophagus, efek samping pengobatan tetap ada yaitu organ berlubang. Selain itu photosensitivity kulit, stenosis, fistula, dan perforasi banyak dilaporkan sekitar 57% kasus pasien yang telah di terapi dengan PDT menggunakan sinar merah42,43,44.

BAB III PENUTUP Meskipun PDT telah memiliki nilai terbukti sebagai pengobatan pilihan dalam jenis kanker yang telah dibahas di atas, dan memiliki potensi besar sebagai pengobatan untuk kanker jenis lain. Untuk kanker yang agresif dengan prognosis buruk dan kanker pada organ yang jika menggunakan perawatan konvensional lainnya menyebabkan morbiditas yang tinggi.
12

Selama 30 tahun terakhir, PDT telah digunakan dalam pengobatan banyak jenis tumor dan efektivitasnya sebagai pengobatan kuratif dan paliatif telah didokumentasikan dengan baik. Terutama untuk kanker kulit, hal ini menjadi terapi yang disarankan. Hasil PDT tergantung pada semua mekanisme dan kontribusi relatif dari masing-masing tergantung pada rejimen pengobatan yang diberikan. Kemanjuran PDT dalam pengobatan kanker tergantung pada jenis fotosensitizer, konsentrasi obat dan lokalisasi intra-seluler, dosis cahaya (fluence) dan jumlah dosis (tingkat fluence), dan ketersediaan oksigen. Keuntungan dari PDT adalah bahwa pengobatan dapat diulang dalam kasus kekambuhan atau tumor primer di daerah yang sebelumnya telah dirawat berupa pengobatan ulang yang biasanya sangat sulit dilakukan melalui pembedahan atau radioterapi, tanpa risiko kerusakan jaringan normal yang parah.

13