TUGAS TERSTUKTUR FARMAKOLOGI MAKALAH ASETOSAL

Disusun oleh :

Amalia Ulfa Fina Tri Handayani

(G1F011001) (G1F011002)

Dedah Nurhamnidah (G1F011008) Dwi Justitia Aprilia (G1F011009) Yolita Satya Gitya U (G1F011010) Thea Widi Indiani (G1F011011) Inas Ghausani (G1F011012) Iin Solihati (G1F011013) Kharisma Aditya Rasyid (G1F011014) Kurnia Puspa Harleynda (G1F011015)

Diah Ayu Wulandari (G1F011003) Raden Alfian P.S Herlina Agustiani Ruth Febrina Nurmaningtyas Fitri (G1F011004) (G1F011005) (G1F011006) (G1F011007)

KEMENTERIAN PENDIDIKAN DAN KEBUDAYAAN UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU-ILMU KESEHATAN JURUSAN FARMASI PURWOKERTO 2012

BAB I PENDAHULUAN

Awal mula penggunaan aspirin sebagai obat diprakarsai oleh Hippocrates yang menggunakan ekstrak tumbuhan willow untuk menyembuhkan berbagai penyakit. Kemudian senyawa ini dikembangkan oleh perusahaan Bayer menjadi senyawa asam asetilsalisilat yang dikenal saat ini. Sejarah singkat Aspirin, yaitu 400 BC, Tabib Yunani kuno Hippocrates meresepkan kulit dan daun pohon Willow (yang kaya akan sebuah zat bernama salisin) untuk mengatasi rasa sakit dan demam. Kemudian tahun 1832, seorang ahli kimia Jerman bereksperimen dengan salisin dan menciptakan asam salisil (SA).

Pada tahun 1897, ahli kimia Felix Hoffmann, yang bekerja di Bayer di Jerman, berhasil membuat sebuah tablet yang mengandung ASA (asam asetilsalisilat,) yang dapat mengurangi sakit rematik. Senyawa tersebut kemudian menjadi bahan aktif Aspirin, dengan asal nama a dari Asetil,
spir dari tanaman spirea (yang menghasilkan salisin) dan in, sebuah akhiran yang umum untuk obatobatan. Pada tahun 1899, Perusahaan Bayer mulai menyediakan aspirin bagi para pekerja medis

untuk diberikan pada pasien. Tahun tersebut menandai tahun pertama Bayer meluncurkan asam asetilsalisilat di bawah merek dagang Aspirin di seluruh dunia. Pada tahun 1969, tablet Aspirin menjadi salah satu dari kelengkapan obat-obatan yang dibawa ke bulan oleh para astronot Apollo. Tahun 1970-an awal, dunia pengobatan mulai memahami cara kerja Aspirin ketika
para ilmuwan menemukan bahwa ia menghambat produksi zat

kimia prostaglandin, yang berpengaruh dalam proses inflamasi.

Aspirin atau asam asetilsalisilat (asetosal) adalah suatu jenis obat dari keluarga salisilat yang sering digunakan sebagai analgesik (terhadap rasa sakit atau nyeri minor), antipiretik (terhadap demam), dan anti-inflamasi. Aspirin juga memiliki efek antikoagulan dan digunakan dalam dosis rendah dalam tempo lama untuk mencegah serangan jantung. (Murry,2000)

Struktur Aspirin

Asam asetil salisilat mempunyai nama sinonim asetosal, asam salisilat asetat dan yang paling terkenal adalah aspirin. Serbuk asam asetil salisilat dari tidak berwarna atau kristal putih atau serbuk granul kristal yang berwarna putih. Asam asetilsalisilat stabil dalam udara kering tapi terdegradasi perlahan jika terkena uap air menjadi asam asetat dan asam salisilat. Nilai titik lebur dari asam asetil salisilat adalah 1350 C. Asam asetilsalisilat larut dalam air (1:300), etanol (1:5), kloroform (1:17) dan eter (1:10-15), larut dalam larutan asetat dan sitrat dan dengan adanya senyawa yang terdekomposisi, asam asetilsalilsilat larut dalam larutan hidroksida dan karbonat (Clarkes, 2004). Indikasi dari asetosal yaitu sebagai obat nyeri, antara lain: sakit kepala, nyeri-nyeri ringan yang berhubungan dengan adanya inflamasi, nyeri ringan sampai sedang setelah operasi, melahirkan, sakit gigi, dismenore, demam penyakit inflamasi, Rheumatoid arthritis, juvenile arthritis, osteo atrhritis, SLE, kondisi poli arthritis, psoriatic arthritis/Reiter's syndrome, demam rematik yang mencegah terjadinya Tromboemboli TIA & AIS, menurunkan risiko Transient Ischemic Attacks & menurunkan risiko stroke yang lebih parah dari Acute Ischemic Stroke, CAD & MI, pencegahan sekunder Coronary Artery Disease & Myocardial Infarction, Emboli yang berhubungan dengan Atrial Fibrilation & atau Mitral Valve Disease, Trombosis pada Arteri lain, Trombosis Mikrosirkular, Prostthetic Heart Valves, trombosis vena dan kondisi trombosis lain, perikarditis, kawasaki disease, komplikasi pada kehamilan (menurunkan faktor resiko preeklamsia, dll), pencegahan kanker colorectal, dan penggunaan lain.

Dosis (takaran) suatu obat ialah banyaknya suatu obat yang dapat dipergunakan atau diberikan kepada seorang penderita baik untuk dipakai sebagai obat dalam maupun obat luar. Dosis yang terdapat dalam asetosal antara lain: Untuk Nyeri & Demam : Dewasa : 650mg-1,3g setiap 8 jam, tidak lebih dari 3,9g/hari.

Swa-medikasi : Migrain/sakit kepala ringan sampai berat : 500mg/hari. Hentikan jika telinga berdenging atau tidak mendengar, atau alergi Penyakit Inflamasi : Dosis awal : 2,4-3,6g/hari dalam dosis terbagi dapat ditingkatkan 325mg-1,2g/hari.

Dosis pemeliharaan : 3,6-5,4g/hari. Gejala Juvenile Arthritis : Dosis awal : Anak-anak dengan BB < 25kg : 60-130mg/kg BB/hari. Anak-anak dengan BB > 25kg : 2,4-3,6g/hari dalam dosis terbagi Dosis pemeliharaan : 80-100mg/kg BB/hari dapat ditingkatkan hingga 130mg/kg BB/hari disesuaikan dengan respon Pasien, toleransi & konsentrasi salisilat dalam serum. Demam Rematik : Dosis awal : Dewasa : 4,9-7,8g/hari

Anak-anak : 90-130mg/kg BB/hari setiap 4-6 jam (dalam dosis terbagi) selama 1-2 minggu. Kemudian dosis diturunkan menjadi 60 - 70mg/kg BB/hari. Penyesuaian dosis tergantung pada respon, toleransi & konsentrasi salisilat dalam serum. Transient Ischemic Attacks & Acute Ischemic Stroke :

Untuk mengurangi resiko berulangnya TIA, stroke, kematian : 50 - 325mg/hari AIS : 160-325mg/hari dimulai dalam waktu 48 jam setelah stroke terjadi, dilanjutkan hingga 2-4 minggu. Pencegahan AIS sekunder adalah dengan dosis rendah. CAD & MI : 160-325mg/hari, dimulai paling lama 24 jam setelah MI terjadi kemudian diteruskan selama 30 hari paling sedikit. Angina stabil kronis : Dosis : 75-325mg/hari segera setelah didiagnosa (kecuali ada kontraindikasi aspirin)

Perikarditis : Dosis 160-325mg/hari kadang-kadang lebih Batu ginjal Kalsium Oksala : 200-300mg/hari

Aspirin dalam dosis biasa mempunyai efek yang dapat diabaikan atas toleransi, glukosa dalam jumlah toksik akan mempengaruhi sistem kardiovasikuler secara langsung serta dapat menekan fungsi jantung dan melebarkan pembuluh darah perifer. Dosis besar akan mempengaruhi otot

BAB II ISI
2.1 FARMAKOKINETIK Farmakokinetik merupakan ilmu yang mempelajari bagaimana reaksi tubuh terhadap obat yang diberikan. Hal ini mengacu kepada perubahan konsentrasi atau jumlah obat dalam tubuh, metabolisme dalam darah, plasma, urin, dan jaringan tubuh yang lain serta cairan tubuh. Obat dapat digunakan secara enteral dan parenteral. Masing-masing cara pemberian memiliki keuntungan dan kerugiannya. Setelah pemberian, obat harus di absorbsi dari ruang di luar ke dalam organisme, untuk selanjutnya didistribusikan oleh darah ke tempat kerjanya. Sehingga obat tersebut dapat menimbulkan efeknya. Pada proses ini membran sel harus dilewati. Sebagian besar obat yang diberikan secara oral, obat harus di absorbsi oleh mukosa lambung. Banyak obat yang merupakan asam lemah atau basa lemah yang dapat terionisasi ataupun tidak terionisasi, tergantung dari pKa obat tersebut dan pH larutan. Asam salisilat suatu asam organik sederhana, dengan pKa 3. Aspirin (asam asetilsalisilat) mempunyai pKa 3,5. Ia sekitar 50% lebih kuat daripada natrium salisilat, meskipun natrium salisilat kurang mengiritasi lambung (Katzung,1995). Salisilat cepat diserap dari lambung dan usus halus bagian atas, yang menghasilkan kadar puncak salisilat dalam plasma dalam 1-2 jam. Suasana asam di dalam lambung menyebabkan sebagian besar salisilat dalam bentuk nonionisasi, sehingga mempermudah penyerapan. Tetapi, bila salisilat dalam konsentrasi tinggi memasuki sel mukosa, maka obat ini bisa merusak sawar mukosa. Jika pH lambung meningkat, oleh bufer yang cocok, sampai 3,5 atau lebih,maka iritasi lambung akan berkurang (Katzung,1995). Hepar adalah organ pertama dalam metabolisme obat, terutama obat-obat per oral. Pada dasarnya enzim hepar merubah obat menjadi bahan yang lebih polar dan mudah larut

dalam air, sehingga disekresi melalui ginjal dan empedu. Metbolisme obat dalam hepar ada 2 tahap. Pada tahap I, terjadi reduksi hidrolisa dan oksidasi. Pada atahap ini belum terjadi pproses detoksiksi, karenanya kadang-kadang terbentuk suatu bahan metabolit yang justru bersifat toksik. Pada tahap ke II, terjadi reaksi konjugasi dengan asam glukoronat, sulfat glisin, sehingga terbentuk bahan yang kurang toksik, mudah larut dengan air dan secara biologis kurang aktif. Metabolisme ini terjadi dalam mikrosom sel hati yang berperan Sitokrom P-450 (arif, 2008). Aspirin mulai kerja 20 menit 2 jam. Kadar puncak dalam plasma, kadar salisilat dalam plasma tidak berbanding lurus dengan besarnya dosis. Waktu peruh, asam asetil salisilat 15 20 menit, asam salisilat 2 20 jam tergantung besar dosis yang diberikan. Bioavailabilitas, tergantung pada dosis, bentuk, waktu pengosongan lambung, pH lambung, obat antasida dan ukuran partikelnya. Metabolisme, sebagian dihidrolisa menjadi asam salisilat selama absorbsi dan didistribusikan ke seluruh jaringan dan cairan tuuh dengan kadar tertinggi pada plasma, hati, korteks ginjal, jantung dan paru-paru. Ekskresi, dieliminasi oleh ginjal dalam bentuk asam salisilat dan oksidasi serta konjugasi metabolitnya (arif, 2008) Aspirin diabsorpsi seperti itu serta dihidrolisis menjadi asam asetat dan salisilat oleh esterase di dalam jaringan dan darah. Salisilat terikat ke albumin, tetapi karena konsentrasi salisilat dalam serum meningkat maka sebagian besar tetap tidak terikat dan tersedia bagi jaringan. Salisilat yang ditelan dan yang berasal dari hidrolisis aspirin mungkin dieksresi dalam bentuk asal, tetapi sebagian besar mengalami konversi menjadi senyawa-senyawa yang mudah larut dalam air, yang akan lebih cepat dikeluarkan oleh ginjal. Jika jalur di atas telah jenuh , maka peningkatan kecil dalam dosis aspirin menghasilkan peningkatan besar dalam kadar plasma. Alkalinisasi urina meningkatkan kecepatan ekskresi salisilat bebas. Bila aspirin digunakan dalam dosis rendah (600mg), maka pembuangannya sesuai dengan kinetik tingkat pertama dan waktu paruh serum 3-5 jam. Dengan dosis lebih besar,akan terdapat kinetik tingkat nol; pada dosis antiinflamasi (4 g/hari),maka waktu paruh

meningkat sampai 15 jam atau lebih. Efek ini timbul sekitar seminggu dan berhubungan

dengan saturasi enzim hati yang mengkatalisis pembentukan senyawa konversi salisilat,salisilfenilglukuronida dan asam salisilurat (Katzung,1995). Aspirin/asam asetil salisilat/asetodal merupakan obat hepototoksik. Gejala hepototoksik timbul bila kadar salisilat lebih dari 3 5 g/hari/ mekanisme kerja aspirin, mengasetilasi emzim siklooksigenase dan menghambat pembentukan enzim cyclic endoperoxides, mengahambat sintesa tromboksan A-2 (TXA-2) didalam trombosit, menginaktivasi enzim-enzim pada trombosit tersebut secara permanen. Penghambat inilah yang melihatkan cara kerja aspirin dalam mencegah stoke dan TIA (Transient Ischemic Attack), pada endotel pembuluh darah, menghambat pembentukan prostasiklin. Hal ini membantu mengurangi agregasi trombosit pada pembuluh darah (Arif,2008)

Kadar Obat dalam Plasma Ekskresi Obat Bentuk Asal melalui Urin < 2% 2-30% 62% < 1% 3-9% < 1% 30% < 1% < 1% 16% < 1% 58% 2-4% 1% < 1% 1-4% 1-3% 4-10% 7% 7%

Obat Aspirin Salisilat1 Apazon Diklofenak Diflunisal Etodolak Fenoprotein Flurbiprofen Ibuprofen Indometasin Ketoprofen Ketorolak Meklofenamat Nabumeton4 Naproksen Oksaprozin Fenilbutazon Piroksikam Sulindak Tolmetin

Waktu Paruh (jam) 0,25 2,19 15 1,1 13 6,5 2,5 3,8 2 4-5 1,8 4-10 3 26 14 58 68 57 8 1

Dosis Obat Anti-inflamasi yang Dianjurkan 1200-1500 mg tid Lihat catatan 2 600 mg bid 50-75 mg qid 500 mg bid 200-300 mg qid 600 mg qid 300 mg tid 600 mg qid 50-70 mg tid 70 mg tid 10 mg qid3 100 mg qid 1000-2000 mg qd5 375 mg bid 1200-1800 mg qd5 100 mg qid 20 mg qd5 200 mg bid 400 mg qid

2.2. FARMAKODINAMIK A. Mekanisme Kerja Efektivitas aspirin terutama disebabkan oleh keampuannya menghambat biosintesis prostaglandin. Kerjanya menghambat enzim siklooksigenase secara ireversibel (prostaglandin sintetase), yang mengkatalisis perubahan asam arakidonat menjadi senyawa endoperoksida. Pada dosis tepat, obat ini akan menurunkan pembentukan prostaglandin maupun tromboksan A2, tetapi tidak leukotrien. Tak ada bukti bahwa aspirin penghambat selektif COX II. Sebagian besar dari dosis antiinflamasi aspirin cepat dideasetilasi membentuk metabolit aktif salisilat. Salisilat menghambat sintesis prostaglandin secara reversible (Katzung, 1998).
Gb. 1 Struktur dan metabolisme salisilat
Rangsangan

Ganggguan membran sel

Fosfolipase menghambat kortikosteroid

Fosfolipid Fosfolipase

Pengganti asam lemak Lipoksigenase menghambat

Asam arakidonat
Siklooksigenase Lipoksinagenase NSAID, ASA

Leukotrien

LTB4

LTC4/D4/E4

Prostaglandin

Tromboksan

Prostasiklin

Atraksi/ aktivitas fagosit

Kolkisin

Perubahan permeabilitas vascular, kosntriksi bronchial, peningkatan sekresi

Modulasi leukosit

Peradangan Bronkospasme, kongesti, penyumbatan muskus

Peradangan

O C O
Aspirin

O OH C OH
Natrium Salisilat

Na

C O

CH3

O O OH C CH3 OH
Salisilat

O-

Asam asetat

Ester dan Eter glukuronida

O C OH

H N CH2 COOH

Salisilat bebas

O OH C OH
Asam gentisat (1%)

OH

Asam salisilurat

Gb. 2 Skema mediator yang berasal dari asam arakidonat dan tempat kerja obat

Rangsangan

Gangguan Membran Sel

Fosfolipid

Hambatan Kortikosteroid

Fosfolipase

Asam arakidonat

Lipoksigenase

Siklooksigenase Hambatan Aspirin + AINS

Hiperoksida

Endoperoksida

Leukotrien Prostasiklin Prostaglandin ( PGE2 PGF2 PGO2)

Tromboksan A

Gb. 3 Skema biosintesis Prostaglandin

B. Efek Anti-inflamasi Aspirin (ASA) adalah penghambat non-selektif kedua isoform COX, tetapi salisilat jauh lebih kurang efektif dalam menghambat kedua isoform. Salicylate yang tidak diasetilasi mungkin bkerja sebagai pemangsa (scavenger) radikal oksigen. Dari catatan diketahui bahwa berbeda dari kebenyakan AINS lainnya, aspirin menghambat COX secara ireversibel dan bahkan dosis rendah bisa efektif dalam keadaan tertentu, misalnya penghambatan agregasi platelet (Katzung, 2002). Kinerja dari obat ini yaitu dapat menghambat biosintesis prostaglandin, dengan memblok enzim siklooksigenase, sebagai katalisator reaksi asam arakhidonat ke senyawa endoperoksid. Pada dosis tinggi, obat ini menurunkan pembentukan prostaglandin dan tromboksan A2. (Wibowo dan Gofir, 2001). Aspirin juga mempengaruhi mediator kimia sistem kallikrein. Akibatnya aspirin menghambat perlekatan granulosit pembuluh darah yang rusak, menstabilkan membrane lisosom dan menghambat migrasi leukosit polimorfonuklear dan makrofag ke tempat peradangan. Selain itu, obat ini eikosanoid. C. Efek Anti-analgesik Aspirin sangat efektif untuk meredakan rasa nyeri dengan intensitas ringan sampai sedang. Aspirin menghilangkan nyeri dari berbagai penyebab, sepeti yang berasal dari otot, pembuluh darah, gigi, keadaan pasca persalinan, arthritis dan bursitis. Obat ini bekerja secara perifer melalui efeknya terhadap peradangan , tetapi mungkin juga menekan rangsang nyeri di tingkat subkorteks (Katzung, 1998), D. Efek Antipiretik Aspirin menurunkan suhu yang meningkat (karena demam), sedangkan suhu badan normal hanya terpengaruh sedikit. Efek antipiretik aspirin mungkin diperantai oleh hambatan kedua COX dalam system saraf pusat dan Hambatan IL-1 (yang dirilis dari makrofag selama bagian inflamasi). Turunnya suhu dikaitkan dengan meningkatnya panas yang hilang karena vasodilatasi dari pembuluh darah permukaan (superficial) dan disertai dengan keluarnya keringat yang banyak (Katzung, 2002). dapat mengurangi sintesis mediator

Demam yang menyertai infeksi dianggap akibat dari dua kerja. Pertama, pembentukan prostaglandin di dalam susunan saraf pusat sebagai respon terhadap bakteri pirogen. Kedua, efek interleukin-1 dihasilkan oleh makrofag dan dilepaskan selama respon peradangan, dimana peranan utamanya adalah untuk mengaktivasi limfosit. Aspirin menghambat baik pirogen yang diinduksi oleh pembentukan prostaglandin maupun respon susunan saraf pusat terhadap interleukin-1, sehingga dapat mengatur kembali pengontrol suhu di hipotalamus, yang mengakibatkan pelepasan panas dengan jalan vasodilatasi menjadi lebih mudah. E. Efek terhadap Trombosit Aspirin mempengaruhi hemostasis. Aspirin dosis tunggal sedikit memanjangkan waktu perdarahan dan menjadi dua kali lipat diteruskan selama seminggu. Perubahan ini digambarkan dengan penghambatan agregasi trombosit sekunder akibat penghambatan sintesis tromboksan. Karena kerja ini bersifat irreversible, aspirin menghambat agregasi trombosit sampai selama 8 hari, yaitu sampai terbentuk trombosit baru. Jika kemungkinan besar terjadi komplikasi perdarahan pada operasi, sebaiknya aspirin dihentikan pemakainnya 1 minggu sebelum operasi. Aspirin mempunyai masa kerja yang lebih panjang dibandingkan senyawa lain penghambat agregasi trombosit, seperti tiklopidin, fenilbuzanon dan dipiridamol. F. Penggunaan Terapi Efek Analgesia dan Anti-inflamasi Aspirin efektif meredakan rasa nyeri ringan sampai sedang yang memiliki sebab beragam, tetapi tidak efektif untuk nyeri organ dalam (visceral pain), seperti yang menyertai abdomen akut, kolik ginjal, perikarditis atau infark miokard. (Katzung, 2002). Aspirin sering dikombinasikan dengan obat analgesic ringan lainnya. Kombinasi yang lebih mahal ini belum terbukti lebih efektif atau kurang toksik daripada aspirin saja dan pengobatan keracunan karena kelebihan dosis kombinasi obat tersebut jauh lebih sukar. Kemudian, fenasetin yang terdapat dalam banyak senyawa tersebut dapat menyebabkan nefritis interstisial dengan kerusakan

ginjal yang berat. Sifat anti-inflamasi salisilat dosis tinggi bertanggung jawab terhadap dianjurkannya obat ini sebagai terapi awal arthritis rematoid, demam rematik dan peradangan sendi lainnya. Pada arthritis ringan, banyak penderita dapat diobati dengan menggunakan spirin sebagai obat satu-satunya (Katzung, 1998). Indikasi Lain 1. Antipiresis Tak ada bukti yang menyebutkan bahwa peningkatan suhu tubuh mrupakan mekanisme pertahanan yang berguna, kecuali bagi beberapa penyakit seperti neurosifilis dan bruselosis kronis. Di lain pihak, jarang diperlukan untuk mengurangi demam ringan atau sedang, terutama pada orang dewasa (Styrt, 1990). Aspirin adalah obat terbik yang ada untuk menurunkan demam bila dikehendaki dan bila tidak ada kontraindikasi penggunaannya. (Katzung, 1998). 2. Penghambatan agregasi trombosit Aspirin telah terbukti menurunkan insiden serangan iskemik selintas (Transient Ischemic Attacks) dan angina tak stabil pada laki-laki serta telah digunakan sebagai obat profilaksis pada keadaan ini. Aspirin mungkin juga efektif dalam mengurangi insiden thrombosis pada cangkokan pintas arteria koronaria. Hasil dari beberapa penelitian pada penderita dengan resiko atau untuk penyembuhan infark miokard telah membuktikan bahwa aspirin menurunkan insiden thrombosis arteri koronaria. Pada suatu penelitian besar, penelanan 325 mg aspirin setiap 2 hari sekali mengurangi insiden infark miokard lebih dari 40% dokter laki-laki (Katzung, 1998). 3. Penggunaan lain Beberapa penelitian telah menyokong bahwa aspirin mengurangi pembentukan katarak. Tetapi ada penelitian lain yang berlawanan dengan penemuan ini (Chew, 1992). Penelitian epidemiologi lain menyokong bahwa penggunaan lama aspirin dengan dosis rendah berhubungan dengan penurunan insiden kanker kolon (Thun, 1991).

2.3. BIOAVALABILITAS 2.3.1 Pengertian Bioavailabilitas Konsep bioavailabilitas pertama kali diperkenalkan oleh Osser pada tahun 1945, yaitu pada waktu Osser mempelajari absorpsi relatif sediaan vitamin. Istilah yang dipakai pertamakali adalah availabilitas fisiologik, yang kemudian diperluas pengertiannya dengan istilah bioavailabilitas. Dimulai di negara Amerika Serikat, barulah pada tahun 1960 istilah bioavailabilitas masuk ke dalam arena promosi obat. Hal ini disebabkan oleh semakin banyaknya produk obat yang sama yang diproduksi oleh berbagai industri obat, adanya keluhan dari pasien dan dokter dimana obat yang sama memberikan efek terapeutik yang berbeda, kemudian dengan adanya ketentuan tidak diperbolehkannya Apotek mengganti obat yang tertulis dalam resep dengan obat merek lainnya. Sebagai cabang ilmu yang relatif baru, ditemukan berbagai definisi tentang bioavailabilitas dalam berbagai literatur (Widyani, 2011). Pada tahun 1960-an diketahui bahwa produk obat yang kandungan zat berkhasiatnya sama atau setara, memberikan efek terapetik yang berbeda. Terbukti dua produk obat yang secara kimia setara (pada penilaian in vitro) dapat memberikan perbedaan jumlah kadar obar yang dicapai dalam plasma darah (penilaian in vitro). Hal ini disebabkan perbedaan jumlah zat berkhasiat yang tersedia untuk memberikan efek terapetik. Syarat terpenting suatu produk obat adalah zat aktifnya dapat mencapai bagian tubuh tempat obat itu diharapkan bekerja, serta dalam jumlah yang cukup untuk memberikan respon farmakologis. Syarat ini disebut ketersediaan obat secara biologis atau bioavailabilitas (biological availability). Biological availability (ketersediaan biologis) adalah jumlah relatif obat atau zat aktif suatu produk obat yang diabsoprsi, serta kecepatan obat itu masuk ke dalam peredaran darah sistemik. Obat dinyatakan available (tersedia) jika setelah diabsoprsi obat tersebut tersedia untuk bekerja pada jaringan yang dituju dan memberikan efek farmakologis setelah berikatan dengan reseptor di jaringan tersebut. Pharmaceutical availability (ketersediaan farmasetik) adalah ukuran untuk bagian obat

yang in vitro dilepaskan dari bentuk sediaannya dan siap diabsorpsi. Dengan kata lain, kecepatan larut obat yang tersedia in vitro ( Widyani, 2011). Dari penelitian pharmaceutical availability sediaan tablet diketahui bahwa setelah ditelan, tablet akan pecah (terdesintegrasi) di dalam lambung menjadi granul-granul kecil. Setelah granul pecah, zat aktif terlepas dan melarut (terdisolusi) di dalam cairan lambung atau usus. Setelah melarut, obat tersedia untuk diabsorpsi. Peristiwa ini disebut fase ketersediaan farmasetik (Widyani, 2011). Berdasarkan uraian tersebut jelas bahwa obat yang diberikan dalam bentuk larutan, mencapai ketersediaan farmasetik lebih cepat dibandingkan sediaan tablet, karena tidak mengalami tahap desintegrasi. Pharmaceutical availability ditentukan secara in vitro di laboratorium dengan mengukur kecepatan melarut zat aktif dalam waktu tertentu (dissolution rate). Pengukuran ini menggunakan metode dan alat yang ditetapkan oleh USP untuk meniru seakurat mungkin keadaan alami di dalam saluran cerna. Sayangnya, cara penelitian yang praktis ini jarang memberikan hasil yang berkorelasi dengan kadar obat dalam plasma in vivo, sehingga perlu dilanjutkan dengan pengukuran bioavailabilitas obat. Biovailabilitas diukur secara in vivo dengan menentukan kadar plasma obat setelah tercapai keadaan tunak (steady state). Pada keadaan ini, terjadi kesetimbangan antara kadar obat di semua jaringan tubuh dan kadar obat di plasma relatif konstan karena jumlah obat yang diabsorpsi dan dieliminasi adalah sama. Umumnya terdapat korelasi yang baik antara kadar plasma dan efek terapetik obat ( Widyani, 2011). Bagian yang esensial dalam konsep bioavailabilitas adalah absorpsi obat ke dalam sirkulasi sistemik. Ada 2 unsur penting dalam absorpsi obat yang perlu dipertimbangkan, yaitu : 1) kecepatan absorpsi obat 2) jumlah obat yang diabsorpsi Kedua faktor ini sangat kritis dalam memperoleh efek terapeutik yang diinginkan dengan toksisitas yang minimal. Atas dasar kedua faktor ini dapat diperkirakan bagaimana seharusnya definisi tentang bioavailabilitas. Dua definisi berikut ini merupakan definisi yang relatif lebih sesuai dengan kedua faktor di atas adalah :

Definisi 1: Bioavailabilitas suatu sediaan obat merupakan ukuran kecepatan absorpsi obat dan jumlah obat tersebut yang diabsorpsi secara utuh oleh tubuh, dan masuk ke dalam sirkulasi sistemik. Definisi 2 : Bioavailabilitas suatu sediaan obat merupakan ukuran kecepatan absorpsi obat dan jumlah obat tersebut yang diabsorpsi. Dalam kata lain, Bioavailabilitas adalah fraksi obat yang diberikan yang sampai ke sirkulasi sistemik dalam bentuk kimia aslinya.

( Widyani, 2011). 2.3.2 Tujuan Penetapan Bioavailabilitas Menurut Anderson (2001), dengan mengetahui jumlah relatif obat yang diabsorpsi dan kecepatan obat berada dalam sirkulasi sistemik, dapat diperkirakan tercapai tidaknya efek terapi yang dikehendaki menurut formulasinya. Dengan demikian, bioavailabilitas dapat digunakan untuk mengetahui faktor formulasi yang dapat mempengaruhi efektivitas obat. Beberapa manfaat studi bioavailabilitas yang berkaitan dengan mutu produk obat yaitu : 1) bagi apoteker dalam bidang penelitian kefarmasian, bio-availabilitas merupakan uji yang penting dalam penelitian peningkatan mutu obat.

2) bagi dokter dan apoteker di apotek, bioavailabilitas merupakan pertimbangan kritis yang digunakan untuk pemilihan obat yang bermutu baik. 2.3.3 Bioavaibilitas Aspirin Bioavailabilitas oral tablet aspirin secara teratur adalah sekitar 40 sampai 50% dari berbagai dosis (Pedersen, 1984). Sedangkan menurut Anderson (2001), Asetosal cepat diserap dari saluran pencernaan dengan bioavailabilitas oral 80-100%. Sediaan dengan lapisan enterik tidak menghambat absorpsi). Sebuah bioavailabilitas jauh lebih rendah untuk enterik berlapis tablet dan lepas berkala ( substance releated release ), serta microencapsulated preparations (Pedersen, 1984). Bioavailabilitas yang lebih rendah dari beberapa enterik berlapis persiapan dan penyerapan yang buruk dari lingkungan pH yang lebih tinggi dari usus kecil dapat menyebabkan penghambatan trombosit tidak memadai, terutama dalam berat subjects (Cox, 2006). Sebuah terkontrol-release formulation (Clarke, 1991) dan patch transdermal dengan bioavailabilitas sistemik telah dikembangkan dalam upaya untuk mencapai penghambatan selektif trombosit TXA2 produksi tanpa diikuti PGI2 menekan sintesis sistemik.

2.3.4 Faktor-faktor yang mempengaruhi Bioavailabilitas Menurut Mufti (1976), Dalam garis besarnya bioavailabilitas dipenggaruhi oleh: a. Faktor kimia-fisik bahan baku - Sifat kimia-fisik bahan baku merupakan pertimbangan dalam membuat preparat untuk dapat memberikan efek terapeutik optimal. - Faktor ini memegang peranan penting dalam kelarutan obat. Beberapa faktor kimia-fisik yang berperanan ialah : 1. 'Crystal solvate' 2. Bentuk garam 3. Ukuran partikel (particle size) 4. Bentuk kristal b. Pengaruh Faktor Formulasi

Pengaruh formulasi terhadap 'Bioavailabilitas ' obat tampak jelas pada beberapa tahap proses yang mempengaruhi kecepatan absorpsi obat dari sediaan tablet/kapsul yang dapat digambarkan sebagai berikut : sediaan mengalami proses pemecahan (disintegrasi) menjadi granul-granul; ini diikuti dengan pelepasan zat aktif dari granul (disaggregasi) dan larut ke dalam cairan usus (dissolusi), untuk kemudian di absorpsi. Bila terjadi hambatan pada salah satu tahap dalam proses tersebut, akan terjadi hambatan absorpsi obat. Untuk preparat cair dan suspensi, kekentalan (viscosity) yang tinggi dapat menghambat daya difusi molekul obat dari permukaan partikelnya. Ini dapat memperlambat proses absorpsi. c. Pengaruh bahan penambah obat Zat pengisi, zat pengikat, pembantu disintegrasi, pelincir dan pewarna, dapat mempengaruhi kecepatan dissolusi obat. Dengan demikian mempengaruhi Bioavailabilitas obat tersebut. d. Pengaruh Faktor Fisiologi Faktor-faktor fisiologik seperti 'gastric emptying time' (waktu pengosongan lambung), dan 'intestinal transit time ' dapat mempengaruhi absorpsi obat secara drastis. Perubahan Fisiologi Obat, dipengaruhi oleh: Suhu makanan, keadaan umum penderita, kadar lemak atau kadar serat, usia dan komposisi diet. Enzim dan zat kimia yang terkandung di dalam cairan usus juga mengadakan interaksi dengan molekul-molekul obat dan dalam beberapa hal menyebabkan peningkatan kelarutan obat (fermentasi oleh enzim atau pengaruh pH/ionisasi), sedangkan untuk senyawa lain menimbulkan pengendapan, sehingga memperlambat kelarutan obat. 2.4 INTERAKSI OBAT Obat yang meningkatkan intoksikasi salisilat meliputi asetozolamid dan ammonium klorida. Alcohol menyebabkan perdarahan gatrointestinalis akibat salisilat. Aspirin menggeser sejumlah obat dari tempat ikatan protein di dalam darah . Ia meliputi tolbutamid ,klorpropamid, obat anti inflamasi non steroid (AINS ), metotreksat, fenitoin, dan probinesid. Kortikosteroid bisa menurunkan konsentrasi salisilat. Aspirin menurunkan

aktivitas farmakologi spironolakton, mengantagonis efek heparin , berkompetisi dengan penisilin G bagi sekresi di tubulus ginjal dan menghambat efek urikosurik sulfinpirazon dan probenesid. 2.4.1 EFEK SAMPING A. Efek Gastrointestinalis Pada dosis yang biasa, efek yang paling utama adalah intoleransi lambung.efek ini dapat diperkecil dengan buffer yang cocok (meminum segelas aspirin bersama makanan yang diikuti oleh segelas air atau antacid ). Gastritis yang timbul pada aspirinmungkin disebabkan oleh iritasi mukosa lambungoleh bakteri yang tidak larut karena penyerapan salisilat nonionisasi di dalam lambung atau karena penghambatan prostaglandin pelindung. Pada binatang pemberian prostaglandin telah mencegah erosi, yang menggambarkan bahwa tak adanya prostaglandin bisa membuat mukosa lambung lebih dibahayakan. Muntah dapat terjadi akibat perangsangan susunan syaraf pusat setelah absorbs dalam dosis besar. Biasanya perdarahan saluran pencernaan atas biasanya berhubungan dengan gastritis erosiva. Peningkatan kecil dalam perdarahan ke tinja rutin menyertai pemberian aspirin, normalnya terjadi kehilangan sekitar 1 mL darah per hari dalam tinja yang meningkat sampai sekitar 4 mL per hari pada orang yang memakai aspirin dalam dosis biasa atau dosis lebih besar. Aspirin tidak pernah terbukti menyebabkan tukak peptic pada manusia , dan dengan terapi yang adekuat , tidak terbukti membaik meskipun aspirin diberikan bersamaan. Namun karena sifat iritannya ,aspirin harus dihindari atau diminum bersama buffer yang efektif pada penderita penyakit peptic. B. Efek Susunan Saraf Pusat Dengan dosis lebih tinggi, pasien bisa mengalami salisilisme- tinitus, penurunan pendengarandan vertigo yang reversibel dengan pengurangan dosis. Dosis salisilat yang lebih besar lagi menyebabkan hiperpnea melalui efek langsung atas medula oblongata. Pasa kasar salisilat toksik yang rendah, bisa tiumbul alkalosis respirasi sebagai akibat

peningkatan ventilasi. Kemudia ditunggangi oleh asidosis akibat pengumpulan turunanasam salisilat dan depresi pusat pernapasan. C. Efek Samping Lainnya Aspirin dalam dosis harian 2 g atau lebih kecil, biasanya meningkatkan kadar asam urat serum, sedangkan dosis lebih dari 4 g per hari, akan menurunkan kadar asam urat sampai dibawah2,5 mg/dL. Aspirin dapat menibulkan hepatitis ringan yang biasanya asimtomatik, erutama dengan pasian dengankelainan yang mendasari seperti lupus eritomatosus sistemik serta artritis neuromatoid juvenilis dan dewasa. Salisilat dapat menyebabkan penurunan laju filtrasi glomerulus yang reversibel pada penderita yang di dasari penyakit ginjal, tetapi ia dapat pula(meskipun jarang) terjadi pada orang normal. polos secara langsung. Reaksi hipersensitivitas bisa timbul pada pasien asma dan polip hidung serta bisa disertai dengan bronkokonstruksi dan syok. Reaksi ini melalui leukotrien. Aspirin dikontraindikasikan pada pasien hemofilia. Aspirin tidak direkomendasikan bagi wanita hamil. Walaupun hubungan dengan penyakit ulkus peptikum yang aktif. Penggunaan aspirin selamainfeksi virus sebelumnya tekah disertai dengan penigkatan insidens sindroma Reye. 2.4.2 TOKSISITAS PADA KELEBIHAN DOSIS Aspirin merupakan obat rumah tangga yang lazim, sehingga sering menyebabkan keracunan pada anak kecil. Intoksikasi berat timbul bila jumlah yang ditelan lebih dari 150175 mg/Kg berat badan. Kebannyakan aspirin dijual dan digunakan tanpa resep. Obat ini harus dijauhkan dari jangkauan anak-anak dan disimpan dalam wadah yang sukar dibuka anak, tempat ia

dikemas untuk dijual. Preparat cair berwarna dan diberi bumbu harus disimpan dalam lemari besi terkunci. Bila terjadi kelebihan dosis, pada kecelakaan maupun percobaan bunuh diri dianjurkan bilas lambung. Hipertemia dapat diobati dengan kompres es atau alcohol. Penting mempertahankan volume urina yang besar dan mengobati kelainan asam-basa. Pada reaksi toksis yang berat, mungkin diperlukan bantuan ventilasi. Infuse natrium bikarbonat mungkin dipakai untuk mengalkalinisasi urina , yang akan meningkatkan ekskresi salisilat. Aspirin dalam dosis biasa mempunyai efek yang dapat diabaikan atas toleransi, glukosa dalam jumlah toksik akan mempengaruhi sistem kardiovasikuler secara langsung serta dapat menekan fungsi jantung dan melebarkan pembuluh darah perifer. Dosis besar akan mempengaruhi otot. 2.5 PERKEMBANGAN OBAT 2.5.1 SALISILAMID Salisilamid adalah amida asam salisilat yang memperlihatkan efek analgesik dan antipiretik mirip asetosal, walaupun dalam badan salisilamid tidak diubah menjadi salisilat. Efek analgesik antipiretik salisilamid lebih lemah dari salisilat, karena salisilamid dalam mukosa usus mengalami metabolisme lintas pertama, sehingga hanya sebagian salisilamid yang diberikan masuk sirkulasi sebagai zat aktif. Obat ini mudah diabsorpsi usus dan cepat didistribusi ke jaringan. Obat ini menghambat glukuromidasi obat analgesik lain di hati, misalnya Na salisilat dan asetaminofen, sehingga pemberian bersama dapat meningkatkan efek terapi dan toksisitas obat tersebut. Salisilamid dijual bebas dalam bentuk obat tunggal atau kombinasi tetap. Dosis analgesik antipiretik untuk orang dewasa 2-3 kali 300-600 mg sehari, untuk anak 65 mg/kgBB/hari diberikan 6x per hari. Untuk febris reumatik diperlukan dosis oral 3-6 kali 2 g sehari. 2.5.2 DIFLUNISAL

Obat ini merupakan derivat difluorofenil dari asam salisilat, tetapi in vivo tidak diubah menjadi asam salisilat. Bersifat analgesik dan anti-inflamasi tetapi hampir tidak bersifat antipiretik. Setelah pemberian oral, kadar puncak dicapai dalam 2-3 jam. 99% diflunisal terikat albumin plasma dan waktu paruh berkisar 8-12 jam. Indikasi diflunisal hanya sebagai analgesik ringan sampai sedang dengan dosis awal 500 mg disusul 250-500 mg tiap 8-12 jam. Untuk osteoartritis dosis awal 2 kali 250-500 mg sehari dengan dosis pemeliharaan tidak melampaui 1,5 g sehari. Efek sampingnya lebih ringan daripada asetosal dan tidak dilaporkan menyebabkan gangguan pendengaran.

BAB III PENUTUP

3.1 KESIMPULAN 1. Aspirin atau asam asetilsalisilat (asetosal) adalah suatu jenis obat dari keluarga salisilat yang sering digunakan sebagai analgesik (terhadap rasa sakit atau nyeri minor), antipiretik (terhadap demam), dan anti-inflamasi. Aspirin juga memiliki efek antikoagulan dan digunakan dalam dosis rendah dalam tempo lam a

untuk mencegah serangan jantung. 2. Efektivitas dari aspirin terutama disebabkan oleh keampuannya yang dapat menghambat biosintesis prostaglandin, dengan memblok enzim siklooksigenase, sebagai katalisator rekasi asam arakhidonat ke senyawa endoperoksid. Pada dosis tinggi, obat ini menurunkan pembentukan prostaglandin dan tromboksan A2. 3. Aspirin merupakan obat rumah tangga yang lazim, sehingga sering menyebabkan keracunan pada anak kecil. 4. Dalam perkembangannya , derivate aspirin terdiri dari salisilamid dan diflunisal. Salisilamid adalah amida asam salisilat yang memperlihatkan efek analgesik dan

antipiretik mirip asetosal, walaupun dalam badan salisilamid tidak diubah menjadi salisilat. Sedangkan diflunisal merupakan derivat difluorofenil dari asam salisilat yang bersifat analgesik dan anti-inflamasi tetapi hampir tidak bersifat antipiretik. 3.2. SARAN 1. Bila terjadi kelebihan dosis, pada kecelakaan maupun percobaan bunuh diri dianjurkan bilas lambung. Hipertemia dapat diobati dengan kompres es atau alcohol. Penting mempertahankan volume urina yang besar dan mengobati kelainan asam-basa. Pada reaksi toksis yang berat, mungkin diperlukan bantuan ventilasi. Infuse natrium bikarbonat mungkin dipakai untuk mengalkalinisasi urina , yang akan meningkatkan ekskresi salisilat.

2. Diminum setelah makan atau bersama makan untuk mencegah nyeri dan perdarahan lambung, jangan diminum bersama minuman beralkohol karena dapat meningkatkan resiko perdarahan lambung, anak-anak dengan selesama atau influenza tidak dianjurkan menggunakan obat ini karena dapat menimbulkan sejenis radang otak (rye sindrom), begitu pula wanita hamil dan menyusui sebaiknya tidak menggunakan obat ini. 3. Asetosal tidak boleh digunakan pada penderita alergi, asma, tukak lambung (maag), penderita
hemofili dan trombositopenia.

3.3 DAFTAR PUSTAKA

Anderson, P.O., Knoben, J.E., and Troutman, W. G. 2001. Handbook of Clinical Drug Data. 11th Ed. Mc Graw Hill. New York. p. 19-20. Anonim. 1972. Farmakologi dan Terapi. UI Press: Jakarta Anonim. 2009. Salesma Influenza. http://pharmacyinstitute.blogspot.com/2009/03/selesma-

influenza.html. Diakses tanggal 13 April 2012.

Anonim. 2009. Aspirin. http://www.scribd.com/doc/66907373/Aspirin.html. Diakses tanggal 13 April 2012 Anonim. 2010. http://etd.eprints.ums.ac.id/9569/4/K100060020.pdf.html. Diakses tanggal 13 April 2012 Cox, D, Maree, A, Dooley, M, et al Effect of enteric coating on antiplatelet activity of low-dose aspirin in healthy volunteers. Stroke 2006;37,2153-2158 Abstract/FREE Full Text Clarke, R, Mayo, G, Price, P, et al Suppression of thromboxane A2 but not systemic prostacyclin by controlled-release aspirin. N Engl J Med 1991;325,1137-1141 MedlineWeb of Science Katzung, G. Betram. 1998. Famakologi Dasar dan Klinik Edisi 6 Cetakan 1. Jakarta : EGC. Katzung, G. Betram. 2002. Famakologi Dasar dan Klinik Edisi 8 Buku 2. Jakarta : Salenba Medika. Lu, Frank C,1995, Toksikologi Dasar, ed 2, 25-27, UI Press, Jakarta Mufti, N.H. Bioavailability Obat Pada Pemakaian Per Oral.Cermin Dunia Kedokteran 7 : 35 -37 , 1976. Pedersen, A, FitzGerald, G Dose-related kinetics of aspirin: presystemic acetylation of platelet cyclooxygenase. N Engl J Med 1984;311,1206-1211 MedlineWeb of Science Wibowo, Samekto, Abdul Gofir. 2001. Farmakoterapi dalam Neurologi. Jakarta : Salemba Medika. Widyani, Ketut. 2011. Kombinasi Asetosal Dan Ekstrak Buah Mengkudu (Morinda Citrifolia L.) Dapat Memperpanjang Waktu Perdarahan Dan Koagulasi Pada Mencit. Tesis Univrsitas Udayana: Denpasar