Anda di halaman 1dari 9

Analisis case-control: Penggunaan obat anti-diabetes dan resiko kanker pankreas

Tujuan: Tujuan penelitian ini adalah untuk mengeksplorasi hubungan antara penggunaan metformin dan obat anti-diabetes lainnya, diabetes, dan resiko kanker pankreas Metode: Kami melakukan penelitian case-control (kasus-kontrol) menggunakan UKBased General Practice Research Database (GPRD). Kasus yang kami gunakan merupakan kasus yang terdiagnosis kanker pankreas pertama kali, dan tiap kasus kami cocokkan dengan 6 kontrol berdasarkan usia, jenis kelamin, waktu kalender, praktisi umum, dan jumlah tahun riwayat pada GPRD sebelum tanggal indeks. Hasil yang diperoleh diolah dengan analisis regresi multivariat logistik untuk faktor perancu yang potensial, seperti IMT, merokok, konsumsi alkohol, dan durasi diabetes. Hasil: Secara keseluruhan, terdapat 2.763 pasien kasus yang terdiagnosis kanker pankreas. Rata-rata usia 69.5 11.0 tahun. Penggunaan metformin jangka panjang (>30 peresepan) tidak berhubungan dengan resiko kanker pankreas (dengan adjusted Odds ratio: 0.87, 95% confidence interval (CI) : 0.59-1.29), tapi ada pendapat bahwa terdapat efek modifikasi oleh jenis kelamin, karena penggunaan metformin jangka panjang berhubungan dengan penurunan resiko pada perempuan (adj. OR: 0.43, 95% CI: 0.23-0.80), serta penggunaan sulfonilurea (>30 peresepan, adj. OR: 1.90, 95% CI: 1.32-2.74) dan insulin (>40 peresepan, adj.OR: 2.29, 95% CI: 1.34-3.92) berhubungan dengan peningkatan resiko kanker pankreas. Kesimpulan: Penggunaan metformin berhubungan dengan penurunan resiko kanker pankreas hanya pada wanita, sedangkan penggunaan sulfonylurea dan insulin berhubungan dengan peningkatan resiko kanker pankreas.

Pendahuluan
Kanker pankreas merupakan kanker yang relatif jarang, sekitar 2.5% (1) dari keseluruhan kanker di seluruh dunia. Akan tetapi karena angka kematian yang tinggi, angka kelangsungan hidup keseluruhan < 5%, serta angka kelangsungan hidup median berkisar antara 4.5 bulan (pada stadium IV) dan 24.1 bulan (pada stadium IA) (2), kanker pankreas mencapai peringkat kelima kanker yang berhubungan dengan kematian pada sebagian besar negara-negara berkembang, termasuk Eropa.

Usia tua (1), merokok (4), dan kerentanan genetik (5) merupakan faktor resiko mayor, sedangkan konsumsi alkohol yang tinggi (6) dan faktor diet seperti konsumsi daging, makanan berminyak, dan tinggi kolesterol merupakan faktor resiko minor (2,7). Obesitas, terutama pada dewasa muda, juga berhubungan dengan peningkatan resiko kanker pankreas (1,8). Peningkatan resiko kanker pankreas juga dilaporkan pada pasien-pasien dengan diabetes mellitus tipe 1 dan diabetes mellitus onset-muda (9). Hubungan antara diabetes tipe 2 dan perubahan resiko kanker pankreas sangat kompleks. Penelitian observasional tentang hubungan diabetes tipe 2 dengan peningkatan resiko kanker pankreas menunjukkan odds ratio (OR) 1.5-2.0 pada diabetes mellitus jangka panjang (>5 tahun) (10-12), tetapi ditemukan resiko relatif (risk relative) yang lebih tinggi pada riwayat diabetes mellitus jangka pendek (OR: 2.9 untuk <2 tahun) (12). Fenomena ini mengindikasikan bahwa diabetes jangka pendek (<2 tahun) lebih merupakan konsekwensi dari kanker pankreas awal daripada sebuah penyebab (13). Bukti dari sebagian besar penelitian observational menemukan bahwa sebagian besar kasus dengan kanker pankreas yang juga menderita diabetes memiliki onset diabetes yang baru, sebagian dari mereka dalam jangka 2 tahun dari diagnosis kanker (13,14). Bahkan, hasil dari penelitian dasar menemukan bahwa kanker pankreas malah menginduksi diabetes mellitus (14). Metformin, yang merupakan obat untuk pengobatan diabetes tipe 2 yang sangat banyak digunakan, berhubungan dengan penurunan resiko kanker secara umum (1517), kanker payudara (18), dan kanker ovarium (19). Analisis center-tunggal case control menemukan penurunan resiko kanker pankreas dengan penggunaan

metformin (20). Penelitian ini memiliki desain yang baik, akan tetapi hasilnya didasarkan pada jumlah kasus dan kontrol yang sedikit, dan tidak terdapat korelasi yang jelas antara durasi penggunaan metformin dan perkiraan resiko yang diobservasi. Penulis juga tidak memperhitungkan kemungkinan efek modifikasi dari jenis kelamin (20). Penulis dari penelitian kohort prospektif menemukan peningkatan resiko yang sangat signifikan pada pengguna sulfonilurea dan insulin, dibandingkan dengan pasien dengan monoterapi metformin (hazard ratio: 4.95, 95% confidence interval (CI): 2.74-8.96 untuk sulfonilurea, dan hazard ratio: 4.63, 95% CI: 2.64-8.10 untuk insulin) (15). Akan tetapi follow-up yang dilakukan pendek dan kurva kelangsungan hidup yang sangat bervariasi bahkan pada 6-12 bulan pertama, menunjukkan terdapat perbedaan substansial pada karakteristik dasar (baseline characteristics).

Untuk mengeksplor lebih jauh hubungan antara diabetes mellitus, penggunaan obat-obat anti-diabetes, dan resiko kanker pankreas pada laki-laki dan perempuan, kami melakukan analisis case-control besar menggunakan database primer dari UK.

Metode
Sumber data Data kami dapatkan dari UK-based General Practice Research Database (GPRD), dimana dibuat sekitar sejak 1987 dan menampung data sebanyak lebih dari 8 juta individu (21). Pasien yang terdaftar merupakan representasi dari UK dengan pertimbangan usia, jenis kelamin, distribusi geografis, dan angka turnover tahunan. Praktisi umum (GPs) telah dilatih untuk merekam informasi medis termasuk data demografis, diagnosis medis, hospitalisasi, kematian, dan peresepan obat

menggunakan software yang standar dan sistem kode standar. Praktisi umum ini menghasilkan peresepan secara langsung dengan komputer, dan informasi ini secara otomatis masuk sebagai rekaman komputer, termasuk nama, instruksi penggunaan, cara penggunaan, dosis, dan jumlah tablet untuk tiap resep. GPRD juga menympan informasi berhubungan dengan variabel gaya hidup, seperti IMT, merokok, dan konsumsi alkohol. Informasi mengenai eksposur obat dan diagnosis ini telah divalidasi berulang kali dan terbukti berkualitas tinggi (22,23). GPRD telah menjadi sumber dari banyak penelitian observational, termasuk penelitian diabetes dan obatobat anti-diabetes (24,25) dan kanker (18,19,26). Penelitian ini telah disetujui oleh Independent Scientific Advisory Committee.

Studi Populasi Kasus. Menggunakan kode READ medis, kami mengidentifikasi semua subjek dalam GPRD yang terdiagnosis kanker pankreas pertama kali dibawah usia 90 tahun antara 1995 sampai 2009. Pasien dengan < 3 tahun riwayat aktif pada database sebelum tanggal index (tanggal saat diagnosis kanker pankreas pertama kali), juga dengan riwayat kanker lain (kecuali kanker kulit non-melanoma), alkoholisme, atau infeksi virus human immunodeficiency sebelum tanggal indeks diekslusi dari peneletian. Kontrol. Dari populasi dasar, kami mengidentifikasi untuk tiap kasus secara acak 6 kontrol dengan tanpa diagnosis kanker pankreas, dicocokkan dengan waktu kalender (memiliki tanggal indeks yang sama), usia (memiliki tahun lahir yang sama), jenis

kelamin, praktisi umum, dan jumlah tahun riwayat aktif pada GPRD sebelum tanggal indeks. Kriteria eksklusi yang digunakan sama pada kasus dan kontrol.

Paparan pada obat hipoglikemik, diabetes mellitus, dan durasi diabetes. Kami mengkaji penggunaan insulin dan obat hipoglikemik oral metformin, sulfonilurea, thiazolidinedione, glinid, dan glukosidase inhibitor sebelum tanggal indeks untuk kasus dan kontrol. Kami mendefinisikan tingkat paparan berdasarkan jumlah peresepan yang tercatat untuk anti-diabetik oral sebelum tanggal indeks dan mengklasifikasikan pasien menjadi pengguna jangka pendek (1-9 peresepan untuk metformin dan sulfonilurea, 1-14 peresepan insulin), jangka menengah (10-29 peresepan metformin dan sulfonilurea, 15-39 peresepan insulin) dan jangka panjang (>30 peresepan metformin dan sulfonilurea , >40 peresepan insulin). Kategori peresepan ini mencakup jumlah subjek yang sama untuk tiap grup. Jumlah peresepan ini mewakili durasi paparan; rata-rata peresepan mencakup 45-90 hari pengobatan, tergantung dari apakah pasien diresepkan 1 atau 2 tablet per hari. Tiazolidindion, glukosidasi inhibitor, dan regulator glukosa prandial tidak dimasukkan dalam model multivariat, karena paparan pada obat ini sangat kecil. Kami mengkaji rekaman komputer apakah kasus dan kontrol memiliki riwayat diabetes mellitus sebelum tanggal indeks, dan durasi diabetes sebelum tanggal indeks. Kami mengkategorikan durasi diabetes pada kasus dan kontrol menjadi empat kategori (<2tahun, 2-5 tahun, 5-10 tahun, dan >10 tahun).

Analisis

statistik.

Kami

melakukan

analisis

regresi

logistik

kondisional

menggunakan SAS statistical software version 9.2 (SAS Institute, Cary, NC) untuk menghitung perkiraan adjusted relatif risk untuk penggunaan obat hipoglikemik oral dan insulin dalam OR dengan 95% CI. Kami memasukkan menggunaan metformin dalam model statistik dan mengatur untuk penggunaan obat anti-diabetes lainnya. Untuk analisis primer, kami menggeser tanggal indeks mundur 2 tahun untuk kasus dan kontrol untuk menghitung keterlambatan diagnosis kanker dan meminimalisir resiko memasukkan kasus dengan diagnosis diabetes baru dan/atau perubahan terapi hipoglikemik sebagai konsekwensi kanker awal. Kami memilih cut-off 2 tahun karena kanker pankreas berkembang sangat cepat, sehingga tidak memungkinkan untuk kanker pankreas tidak terdeteksi selama > 2 tahun; keputusan ini didasarkan pada data dari review terakhir (14) dan juga digunakan oleh Li et al. (20) pada penelitian

mereka. Untuk meneliti hubungan antara durasi riwayat diabetes dengan resiko kanker pankreas, kami juga melakukan analisis dengan tanggal indeks yang sebenarnya, tanpa menggeser mundur 2 tahun.

Analisis kovariat dan sensitifitas. Kami mengeksplorasi hubungan antara faktor perancu potensial seperti IMT, merokok, dan konsumsi alkohon dan durasi diabetes pada resiko kanker pankreas. Kami mengkaji lebih jauh dampak berbagai komorbid resiko kanker pankreas seperti gagal jantung kongestif, penyakit jantung iskemik, strok iskemik atau hemoragik, transient iskemik attack, hipertensi arterial, dislipidemia. Kami juga mengkaji apakah aspirin, OAINS lain, statin, atau estrogen memiliki dampak yang signifikan terhadap resiko mendapat hal tersebut. Karena semua variabel tersebut tidak mengubah resiko relatif (relative risk) yang diperkirakan terhadap hubungan metformin dan kanker pankreas > 10%, sehingga tidak dimasukkan dalam analisis multivariat akhir. Akan tetapi, kami memasukkan faktor perancu potensial merokok (tidak pernah, sekarang, dulu, tidak diketahui), konsumsi alkohol (tidak pernah, 1-2, 3-9, >10 unit per minggu) dan IMT (<25, 2529.9, >30 kg/m2, tidak diketahui) pada model analysis. Kami melakukan beberapa analisis sensitifitas. Pada analisis ini, kami hanya memasukkan kasus dengan kanker pankreas dengan radio/kemoterapi, bedah pankreas, atau kode onkologi spesifik untuk mengetahui potensi misklasifikasi pada diagnosis kanker. Kami melakukan analisis tambahan terbatas pada pasien dengan diabetes mellitus, yang mana kami bandingkan paparan terhadap obat anti-diabetes antara kasus dan kontrol yang semuanya telah didiagnosis diabetes untuk mengevaluasi faktor perancu potensial dengan indikasi. Akhirnya, kami menyusun analisis ini berdasarkan jenis kelamin untuk mengeksplorasi adanya efek modifikasi.

Hasil
Kami mengidentifikasi total 2.763 kasus dengan diagnosis kanker pankreas pertama kali dan 16.578 kontrol. Karakteristik ditampilkan pada tabel 1. Rata-rata (s.d) usia pada kasus dan kontrol adalah 69.5 (11.0) tahun pada tanggal indeks dan 46.2% adalah laki-laki. Status merokok sekarang berhubungan dengan peningkatan resiko kanker pankreas (adj. OR: 1.75, 95% CI: 1.56-1.96). Sedangkan IMT, penggunaan alkohol, riwayat berbagai kondisi komorbid kardiovaskular, penggunaan

asipirin, OAINS, statin, atau estrogen tidak berhubungan dengan perubahan resiko kanker pankreas. Dibandingkan dengan grup kontrol (tanpa menggunakan metformin), adj OR pada penggunaan metformin pada peresepan 1-9, 10-29, dan >30 sebelum tanggal indeks adalah 1.01 (95% CI: 0.67-1.54), 0.92 (95% CI: 0.62-1.35), dan 0.87 (95% CI: 0.59-1.29) (tabel 2). Nilai perkiraan tidak banyak berubah ketika kami membatasi analisis pada kasus dengan bedah pankreas, radio/kemoterapi, atau dengan kode onkologi spesifik (adj. OR: 0.84, 95% CI: 0.42-1.68) untuk >30 peresepan. Pada analisis yang dibatasi hanya pada pasien diabetes, hasil penggunaan jangka panjang metformin ditemukan mirip dengan temuan awal (adj. OR: 0.83, 95% CI: 0.57-1.21). Secara umum, penggunaan sulfonilurea jangka panjang (adj. OR: 1.90, 95% CI: 1.322.74) dan insulin (adj. OR: 2.29, 95% CI : 1.34-3.92) berhubungan dengan peningkatan resiko kanker pankreas (tabel 2). Hasil ini mirip dengan subgrup kaseus dengan bedah pankreas, radio/kemoterapi, atau kode onkologi (adj. OR: 2.14, 95% CI: 1.07-4.27 untuk sulfonilurea jangka panjang; adj. OR: 3.05, 95% CI: 1.19-7.83 untuk insulin jangka panjang). Pada analisis yang dibatasi pada pasien diabetes, nilai adj. OR untuk penggunaan sulfonilurea dan insulin jangka panjang adalah 1.59 (95% CI: 1.13-2.24 dan 1.69 (95%CI: 1.02-2.81). Akhirnya, kami menganalisis hubungan resiko kanker pankreas dengan penggunaan metformin, sulfonilurea, dan insulin pada laki-laki dan perempuan. Analisis ini menemukan bukti penurunan resiko kanker pankreas pada penggunaan metformin jangka panjang pada perempuan (adj. OR: 0.43, 95% CI: 0.23-0.80), tetapi tidak pada laki-laki (adj. OR: 1.59, 95% CI: 0.95-2.66). Sebagai perbandingan, peningkatan resiko kanker pankreas pada pengguna sulfonilurea jangka panjang hanya terjadi pada perempuan (adj. OR: 3.05, 95% CI: 1.79-5.19). Semua analisis diatas dilakukan menggunakan tanggal indeks yang dipindahkan mundur 2 tahun untuk menghitung latensi kanker. Kami juga mengkaji hubungan antara riwayat diabetes dengan resiko kanker pankreas menggunakan tanggal indeks yang sama. Secara keseluruhan, adj. OR pada kanker pankreas berhubungan dengan diabetes mellitus adalah 1.22 (95% CI: 0.99-1.50). Ketika kami menyususn resiko kanker pankreas berdasarkan durasi diabetes, nilai OR berkurang seiring dengan peningkatan durasi diabetes; adj OR untuk riwayat diabetes <2, 2-5, atau >10 tahun adalah 1.71 (95% CI: 1.29-2.26), 1.21 (95% CI: 0.89-1.16), 0.94 (95% CI: 0.67-1.31), dan 0.71 (95% CI 0.49-1.03). Pada analisis dimana kami tidak menggeser tanggal

indeks, nilai adj. OR untuk kanker pankreas pada pasien diabetes dibandingkan dengan pasien non-diabetes secara keseluruhan adalah 1.60 (95% CI: 1.34-1.91). Ketika kami mengevaluasi hubungan berdasarkan durasi diabetes, nilai adj. OR untuk kanker pankreas adalah 3.30 (95% CI: 2.65-4.13) untuk riwayat diabetes jangka pendek (<2 tahun), 1.13 (95% CI: 0.87-1.48) untuk 2-5 tahun, 0.72 (95% CI: 0.530.98) untuk 5-10 tahun, dan 0.56 (95% CI: 0.39-0.80) untuk >10 tahun.

Diskusi Hasil dari analisis kasus-kontrol kami menemukan bahwa penggunaan metformin jangka panjang tidak berhubungan dengan penurunan resiko kanker pankreas. Akan tetapi, terdapat efek modifikasi berdasarkan jenis kelamin karena penggunaan metformin jangka panjang berhubungan dengan penurunan statistik resiko kanker pankreas secara bermakna pada perempuan, dan tidak pada laki-laki. Hasil ini tidak terduga, dan tidak dapat dijelaskan oleh faktor perancu dengan penggunaan estrogen dan sebaiknya diinterpretasi dengan seksama karena didasarkan pada jumlah kasus dan kontrol yang terbatas, dan karena tidak terdapat penjelasan patofisiologi yang jelas. Hasil kami berbeda dengan hasil yang ditemukan oleh Li et al. (20), yang menemukan penurunan resiko kanker pankreas secara substansial ( adj. OR 0.30, 95% CIL 0.13-0.69) pada penggunaan metformin jangka panjang (>5 tahun), sedangkan kami hanya menemukan penurunan resiko yang sama pada perempuan. Akan tetapi, Hasil yang dilaporkan oleh Li et al (20) juga didasarkan pada hanya 29 kasus dan 27 kontrol dan tidak disusun berdasarkan jenis kelamin (20). Penggunaan sulfonilurea dan insulin jangka panjang berhubungan dengan peningkatan resiko kanker pankreas secara substansial, sebagaimana diobservasi oleh Li et al (12, 20) dan Currie et al (15). Pada penelitian kami, penggunaan metformin, sulfonilurea dan insulin jangka panjang tidak berhubungan dengan perubahan resiko realtif yang diperkirakan untuk kanker pankreas, yang menandakan bahwa desain penelitian kami telah mengeliminasi secara efektif bias deteksi dan/atau bias oleh intensifikasi pada terapi antidiabetes yang disebabkan oleh kanker pankreas yang tidak terdiagnosis (14, 27). Sekali lagi, efek modifikasi oleh jenis kelamin terlihat memainkan peran, karena peningkatan resiko untuk penggunaan sulfonilurea jangka panjang terlihat terutama pada perempuan, sedangkan peningkatan resiko yang berhubungan dengan insulin terlihat terutama pada laki-laki. Seperti pada metformin, hasil ini didasarkan pada jumlah kasus dan kontrol yang terbatas, dan dibutuhkan

interpretasi yang cermat, karena tidak terdapat data penelitian sebelumnya, yang menyebutkan perbedaan efek sulfonilurea atau insulin berdasarkan jenis kelamin. Pada penelitian kami, diabetes mellitus berhubungan dengan peningkatan resiko kanker pankreas pada kedua analisis, analisis utama dan analisis dengan tanggal indeks sebenarnya, tetapi resiko hanya terbatas pada diagnosis diabetes yang baru. Seperti yang telah ditemukan oleh penulis lain (13, 14, 27), diabetes mellitus jangka pendek disebabkan oleh kanker pankreas; dengan demikian, angka OR yang tinggi untuk kanker pankreas pada pasien dengan riwayat diabetes jangka pendek (< 2 tahun) pada analisis dengan tanggal indeks sebenarnya (adj. OR: 3.29, 95% CI: 2.644.11) mendukung kuat hipotesis ini. Pada analisis utama dengan tanggal indeks digeser mundur 2 tahun, nilai adj. OR pada riwayat diabetes jangka pendek adalah 1.71 (95% CI: 1.29-2.26). Hasil pada kedua analisis yang mengevaluasi durasi diabetes tidak menghasilkan bukti untuk peningkatan resiko pada pasien dengan >10 tahun riwayat diabetes (adj. OR: 0.71, 95% CI: 0.49-1.03). Untuk pengetahuan kami, penelitian kami merupakan yang pertama yang mengeksplorasi resiko kanker pankreas dengan peningkatan durasi diabetes dan diatur dengan penggunaan agen hipoglikemik. Pengaturan OR secara substansial berkurang dengan peningkatan durasi diabetes, seperti yang dijelaskan oleh penulis lain (12). Akan tetapi, berbeda dengan penemuan Li et al. (12), dimana tidak diatur penggunaan obat anti-diabetes, terdapat tren penurunan resiko kanker pankreas dengan diabetes >10 tahun pada penelitian kami. Walaupun faktor perancu yang tak terkontrol oleh kebiasaan diet atau aktivitas fisik dapat dianggap penting, penemuan ini tidak mendukung peran kausatif untuk diabetes mellitus untuk perkembangan kanker pankreas. Dibandingkan dengan non perokok, perokok aktif memiliki peningkatan resiko kanker pankreas yang signifikan, yang mendukung bukti dari penelitian lain (2,4). Pada penelitian kami, komorbid yang berhubungan dengan diabetes mellitus dan terapi obat (aspirin, OAINS, statin, dana estrogen) mengubah resiko kanker pankreas secara bermakna. Terdapat beberapa kekurangan pada penelitian kami. Kami melewatkan beberapa kasus kanker pankreas disebabkan oleh under-diagnosing. Tetapi, GPRD telah digunakan untuk penelitian dengan berbagai kanker (18, 26, 28), dan studi validasi sebelumnya telah membuktikan bahwa diagnosis tercatat dengan validitas yang tinggi (22, 29). Sebagai tambahan, kanker pankreas berkembang secara cepat, dan tidak mungkin tidak terdiagnosis untuk beberapa tahun. Karena kami tidak melakukan

validasi setiap diagnosis kanker dengan data patologis, mungkin dapat terjadi misklasifikasi diganosis kanker pankreas pada beberapa kasus. Tetapi, kami melakukan analisis sensifitas terbatas pada kasus kanker dengan catatan bedah pankreas, radio/kemoterapi, atau bukti intervensi onkologik lainnya pada klinik onkologi spesialis, dan hasil yang ditemukan hampir sama. Walaupun tanggal indeks telah tergeser 2 tahun pada analisis utama kami, masih dimungkinkan bahwa kanker preklinik dapat mempengaruhi kontrol glikemik dan mempengaruhi penggunaan agen hipoglikemik pada beberapa kasus dengan diagnosis deabetes mellitus yang baru. Tetapi, tidak terdapat indikasi bias deteksi residu yang signifikan, menimbang hasil untuk terapi obat jangka pendek pada analisis utama kami. Kami tidak mengatur faktor resiko untuk kanker pankreas seperti golongan darah, predisposisi genetik, riwayat keluarga, riwayat kolesistektomi, atau kebiasaan diet tertentu (2) karena kondisi ini tidak tersedia pada database dan tidak berhubungan dengan penggunaan metformin. Akhirnya, kami tidak mengkaj hubungan resiko kanker pankreas dengan penggunaan agen hipoglikemik berdasarkan etnis, karena informasi ini tidak tersedia secara rutin di GPRD; hasil kami merupakan representatif etnis kaukasian, karena 92% orang yang tingaal di UK merupakan kulit putih (26). Penelitian population-based kami memiliki beberapa kelebihan. Pertama kami meneliti kasus kanker pankreas dengan jumlah yang besar dengan database yang longitudinal, terpercaya, dan valid. Karena pencatatan peresepan dari tiap individu oleh praktisi umum, kami dapat menyusun penggunaan obat antidiabetes berdasarkan durasi penggunaan, dan kami dapat mengkaji efek modifikasi berdasarkan gender. Karena informasi penyakit dan paparan obat ini dicatat oleh praktisi umum setiap hari secara rutin tidak berdasarkan hipotesis studi manapun, sehingga tidak terdapat resiko bias. Kami mengontrol analisis kami lebih jauh untuk beberapa faktor perancu seperti IMT, status merokok, dan konsumsi alkohol. Dengan mengeksklusi pasien dengan catatan riwayat < 3 tahun sebelum tanggal indeks pada database, kami mengurangi resiko memasukkan prevalensi kanker, dan bukannya insidensi kasus kanker. Sebagai kesimpulan, penelitian observasional ini menemukan bukti bahwa penggunaan metformin tidak berhubungan dengan penurunan resiko kanker pankreas. Tetapi, terdapat kesan penurunan resiko kanker pankreas pada perempuan pengguna metformin jangka panjang. Penggunaan sulfonilurea dan insulin berhubungan dengan peningkatan resiko kanker pankreas.