Reading Assignment 1

ADENOCARCINOMA GASTER
Ivan Ramayana Stase Divisi Gastroentero-Hepatologi Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

Pendahuluan
Lambung merupakan organ dari sistem pencernaan. Lokasi lambung terletak diantara esofagus dan usus kecil. Dinding lambung terdiri dari 5 lapisan; mukosa, submukosa, muskularis, subserosa dan serosa. Tumor pada lambung dapat berupa tumor jinak maupun ganas (kanker) .Tumor jinak umumnya tidak mengancam nyawa, dapat diambil dan tidak tumbuh kembali, tidak menginvasi jaringan sekitar dan tidak menyebar ke organ lainnya sedangkan kanker sebaliknya yakni mengancam nyawa, sering dapat direseksi namun sering tumbuh kem bali, menginvasi jaringan sekitar dan menyebar ke organ lain Umumnya kanker lambung adala h adenocarcinoma sekitar lebih dari 90%
[1]

kanker

lambung. 40% kasus terjadi di bagian bawah (pilorus). 40% di bagian tengah (corpus) dan 15% berkembang di bagian atas ( cardia). Sekitar 10% kasus, terjadi pada lebih dari satu bagian lambung. Kanker lambung lainnya selain adenocarcinoma adalah lymphoma dan gastrointestinal stromal tumors (GITS) [2]. Adenocarcinoma gaster sebelumnya merupakan kanker tersering kedua di dunia terutama pada negara berkembang. Namun, prevalensi kanker lambung menurun dalam 50 tahun belakangan. Penurunan kejadian kanker ini dipengaruhi peningkatan konsumsi sayur dan buah segar, penurunan konsumsi garam dan penurunan kontaminasi makanan oleh komponen karsinogenik. Faktor lain yang juga mempengaruhi hal ini adalah prevalensi infeksi Helicobacter pylori yang menurun oleh adanya eradikasi dan peningkatan screening pada banyak negara [3] .

Reading Assignment 1
Namun Adenocarcinoma gaster masih merupakan salah satu penyebab kematian terbanyak pada penyakit yang berhubungan dengan kanker di dunia dan masih sulit untuk disembuhkan oleh karena kebanyakan pasien terdeteksi pada staduim lanjut. Walaupun pasien yang terdeteksi dalam kondisi baik dan dilakukan reseksi bedah sering meninggal akibat rekurensi yang tinggi. Dua studi akhir -akhir ini menunjukkan peningkatan survival dengan terapi adjuvant; studi di Amerika Serikat menggunakan kemoradiasi postoperatif dan studi di Eropa dengan preoperatif dan postoperatif kemot erapi [5].
[4]

Epidemiologi
Adenocarcinoma Gaster merupakan penyakit kanker tersering ke empat di seluruh dunia setelah kanker paru, payudara dan colorectal. Insidensi penyakit ini bervariasi menurut umur, jenis kelamin, status sosial ekonimi dan lokasi geogr afi. Usia tersering lebih dari 50 tahun saat diagnosis, dan insidensi secara global pria lebih banyak dua kali lipat daripada wanita [6]. Secara umum, insidensi dari Adenocarcinoma tinggi di daerah Asia Timur, Eropa Timur, Amerika tengah dan Selatan dan ren dah pada Asia Selatan, Utara dan Afrika timur, Barat dan Eropa Utara, Amerika Utara dan Australia (gambar.1)
[7]

. Walaupun

sekitar dua pertiga dari kasus malignansi ini terjadi pada negara berkembang, hal ini tidak secara otomatis menempatkan penyakit ini merupakan penyakit di berkembang [8] .

Distribusinya di seluruh dunia tidak mengindikasikan adanya pola secara geografis, dan adanya populasi dengan insidensi tertinggi di negara Asian seperti Jepang, Korea dan China, namun negara Asia lainnya memiliki insi densi yang rendah [6]. Rasio Insidensi dari Adenocarcinoma gaster telah terjadi penurunan yang stabil selama dekade terakhir. Penurunan yang terjadi pada umur dan dan daerah resiko tinggi dan rendah terjadi bersamaan namun lebih signifikan di negara maju (gambar.2)
[8] [9]

. Hal yang

menarik dari penurunan ini yaitu secara khusus pada non cardia a denocarcinoma gaster, berlawanan pada kanker cardia yang adanya sedikit peningkatan . Studi epidemiologi

menunjukkan penurunan secara umum pada insidensi y ang dipengaruhi penurunan dari adenocarcinoma subtipe intestinal, sementara s ubtipe difus menunjukkan perubahan yang relatif sedikit [10] . Sebab dari penurunan dari malignancy ini tidak sepenuhnya dapat

dijelaskan, namun hipotesis mengatakan adanya perbaikan dalam hal penyimpanan dan penyajian makanan, nutrisi yang lebih baik dan p enurunan transmisi pada H. Pylori pada anak [7] .

Reading Assignment 1

Gambar 1. Representasi scr global dari insidensi Adenocarcinoma gaster pada pria. (per 100.000 orang). Globocan 2002.

Terlepas dari penurunan dari insidensi ini, angka absolut dari adenocarcinoma gaster terus meningkat secara global sebagai akibat dari pertumbuhan populasi dan peningkatan umur harapan hidup. Pada tahun 1980, adenocarcinoma gaster adalah tipe kanker tersering dengan 669.400 kasus baru terdiagnosis mewakili 10,5% dari penyakit kanker . Tahun 2002 terdapat 934.000 kasus baru dengan 8,6% dari total kasus kanker. Diperkirakan tahun 2010, insidensinya melebihi 1,1 juta [11] .

Reading Assignment 1

Gambar 2. Perjalanan insidensi dari waktu ke waktu penyakit adenocarcinoma gaster pada pria di beberapa negara. IARC/WHO database.

Kanker lambung merupakan penyebab kematian kedua tersering kedua pada penyakit kanker setelah kanker paru di seluruh dunia, terhitung 700.000 kematian tahun 2002. Terdapat variasi mortalitas secara geografis, terbanyak pada negara berkembang. Sama seperti Insidensinya, terjadi penurunan mortalitas secara umur dan letak geografis pada dekade terakhir. Penurunan angka mortalitas ini sepertinya terjadi lebih cepat daripada insidensi, khususnya pada populasi atau negara ter tentu (gambar3) [9] . Angka mortalitas yang tinggi ini, pada sebagian besar kasus, kanker terdiagnosis pada stadium lanjut dimana terapi sering terjadi kegagalan. Persentase kanker ini dibawah 30% pada banyak negara [6] .

5-year survival

Reading Assignment 1

Gambar 2. Perjalanan mortalitas dari waktu ke waktu penyakit adenocarcinoma gaster pada pria di beberapa negara. IARC/WHO database.

Klasifikasi Anatomi dan Histologi

Beberapa sistem klasifikasi telah diajukan untuk menambah deskripsi kanker lambung berdasarkan gambaran makroskopi atau histologi, seperti Borrman, Japanese

system, World Health Organization system dan Laurn. Klasifikasi Laurn yang sering
digunakan dan menggambarkan hubungan konfigurasi mikroskopi dan pola pertumbuhannya . Menurut Laurn, adenocarcinoma dibagi menjadi subtipe intestinal dan difus. Kedua subtipe ini mengungkapkan perbedaan secara patologi, epidemiologi, etiologi dan pola hidup [12] . Subtipe intestinal merupakan a denocarcinoma tersering dan biasa pada daerah geografis dengan resiko tinggi penyakit malignasi. Subtipe ini sering terletak pada bagian bawah dari lambung (antrum), dan mempunyai karakteristik well defined glandular formation , sama seperti penampang histologi dari mukosa kolon [13] . Pertumbuhan dari kanker subtipe intestinal ini mengikuti tahapan dari lesi prekursor dimulai dengan gastritis superfisial, berlanjut menjadi gastritis atropi kronik, metaplasia intestinal, displasi a dan akhirnya menjadi

Reading Assignment 1
kanker. Proses ini sering tidak menjadi neoplasia, yakni berhenti pada salah s atu tahap kemudian mengalami regresi, belum jelas penyebabnya. Etiologi dari subtipe intestinal berkaitan dengan faktor lingkungan, tumor sering berkembang pada usia lanjut (50 tahun keatas) dan dua kali lebih sering pada pria daripada wanita
[14]

Subtipe difus lebih sering terjadi pada korpus lambung dan karakteristik formasi kelenjar dan adhesi se l yang jarang dengan satu bagian dari sel neoplastik secara difus menginfiltrasi struma dinding lambung. Tidak adanya lesi preneoplastik pada subtipe ini telah diobservasi saat pertumbuhannya [13]. Adenocarcinoma subtipe difus ini berhubungan dengan predisposisi genetik, dan dikat akan timbul dari mutasi satu se l pada kelenjar lambung. Insidensinya relatif stabil ataupun meningkat sedikit, lebih sering terjadi pada usia muda dengan prevalensi pria dan wanita sama serta prognosis yang lebih buruk dibanding tipe intestinal [14] . Lokasi anatomi dari tumor ini juga merupakan parameter penting dari klasifikasi adenocarcinoma gaster. Berdasarkan lokasi, kedua subtipe ini dapat dipisahkan, tumor pada regio distal lambung (kanker non -cardia) dan tumor yang kebanyakan berkembang pada regio proximal lambung (kanker cardia). Subtipe secara anatomis ini mempresentasikan perbedaan etiologi. Kanker non -cardia umumnya terjadi akiba t interaksi antara faktor lingkungan, host dan H.pylori. Kanker cardia terjadi dengan mekanisme yang sama dengan kanker esofagus, akibat reflux dari cairan lambung ke mukosa distal esofagus, yang menimbulkan perubahan dari squamous menjadi epitel columnar metaplastik yang akhirnya menjadi kanker [15]. Perbedaan epidemiologi juga ditemukan antara kedua subtipe anatomis dari kanker lambung ini. Non -cardia mayoritas pada kasus di seluruh dunia dan predominan di lokasi yang beresiko tinggi. Sebaliknya kanker car dia secara rata terdistribusi di seluruh dunia dan insidensinya cendrung meningkat [7,15] .

Faktor Resiko
Beberapa parameter telah dikatakan sebagai faktor resiko adenocarcinoma gaster, dimana hal ini terjadi melalui interaksi kompleks yang pada akhirnya menjadi keganasan. Diantaranya, pola makan dan nutrisi, predisposisi genetik dan mutasi serta infeksi

Helicobacter pylori merupakan faktor yang terpenting. Baru -baru ini, aspek yang berkaitan
dengan respon inflamasi melawan infeksi bakteri telah dimasukka n sebagai faktor penting pada keganasan ini [13,16].

Reading Assignment 1
 Faktor diet dan nutrisi Diet memainkan dua peranan dalam etologi kanker ini, berbagai elemen dan vitamin mereduksi formasi karsinogen, namun juga merupakan sumber molekul karsinogenik ataupun prekursornya. Penelitian mengindikasikan diet buah dan sayuran dapat melindungi dari kanker lambung namun makanan bergaram, konsumsi makanan olahan dan penyimpanan yang tidak baik serta penyajiannya dapat meningkatkan resiko terjadinya keganasan ini. Hubungan antara konsumsi buah dan sayur dengan resiko kanker lambung telah dievaluasi lebih lanjut . International Agency for Research on Cancer (IARC/WHO) mengatakan banyak mengkonsumsi buah dapat dan banyak konsumsi sayur mungkin mengurangi resiko kanker l ambung, namun masih belum diketahui komposisi dari buah dan sayur yang secara khusus melindungi dari perkembangan kanker ini [17] . Diet tinggi garam dan berpengawet telah dikatakan mempunyai peranan dalam etiologi kanker lambung. Garam dapat bekerja sebagai zat iritasi dari dinding lambung dan berhubungan dengan infeksi H. pylori . Produk daging sering kaya akan garam, nitrite, nitrosamine dan sumber zat N -nitroso yang bersifat karsinogenik. Penelitian membuktikan diet tinggi daram dan makanan asin, dan konsu msi daging merah dan daging yang telah diproses sebelumnya berhubungan dengan peningkatan resiko kanker lambung. Namun, hubungan tersebut tidak sepenuhnya konsisten, olah karena itu perlu diteliti lebih lanjut
[18]

Predisposisi Genetik dan Mutasi Aspek Genetik memainkan peran fundamental dalam perkembangan dan progresifitas adenocarcinoma gaster. Telah diketahui bahwa mutasi dari

pembentukan rantai DNA dan predisposisi sindrom genetik dapat menimbulkan malignansi. Perbedaan yang sangat besar pada g enetik dan perubahan karakter epigenetik de novo ditemukan pada kanker ini, yang mana kemungkinan terjadi dalam tahap yang berbeda -beda dalam perkembangan malignansi, dan berbeda menurut subtipe secara histologi .[19]. Agregasi Familial dari kanker lambung diobservasi sekitar 10% dari kasus, yang mana 2 atau 3 saudara dari keturunan sama yang terkena. Secara umum, Resiko terjadinya neoplasia lambung diantara kerabat pasien kanker lambung sekitar 2 sampai 3 kali lipat dari yang tidak mempunyai latar belakang kanker lambung. Walaupun begitu, faktor lain selain genetik seperti lingkungan dan kebudayaan mungkin sama pada kerabat, dan pada beberapa kasus menjadi sulit dibedakan
[20]

Reading Assignment 1
Mutasi rantai DNA di gen E -cadherin (CDH1) merupakan kelainan genetik yang paling banyak ditemukan pada kanker lambung heriditer, sekitar 1 -3%. Ecadherin adalah protein yang diproduksi dalam sel epitel dan mempengaruhi adhesi sel-sel dan berfungsi mensupresi invasi. Kanker lambung yang berhubungan dengan CDH1 ini bersifat autosomal d ominan, dengan penetrasi lebih dari 70%. Kebanyakan sebagai subtipe difus yakni signed-ring cell adenocarcinoma dan predominan ditemukan pada usai muda [20] . Beberapa kelainan dari genetik dan epigenetik telah diidentifikasi baik pada keadaan lesi preneopl astik maupun neoplasia itu sendiri. Secara spontan, Kejadian ini dapat memicu kelainan pada beberapa level molekul, yakni reactivasi dari telomerase, activasi onkogen, inaktivasi tumor suppresor genes , produksi berlebihan dari growth factors dan citokin, kelainan ekspresi dari cell-cycle regulators dan DNA-

repairing enzymes . (table 1) [20].

Table 1. Gen dan faktor terkait yang terganggu pada lesi preneoplastik dan kanker lambung.

Reading Assignment 1
 Infeksi Helicobacter Pylori

H. pylori, sebelumnya dikenal dengan nama Campilobacter pyloridis , adalah

bakteri gram negatif, berbentuk spiral dapat beradaptasi dengan membentuk koloni, dan hidup pada lingkungan asam di lambung. Mikroorganisme ini diisolasi dari biopsi lambung pada pasien dengan gastritis dan penyakit ulkus peptikum, dan pertama kali dikultur tahun 1982 oleh Barry Marshall dan Robin Warren [21] . IARC-WHO mengklasifikasikan H.pylori sebagai agen karsinogenik tipe I pada manusia [22]. Sekarang ini, H.pylori jelas merupakan faktor resiko dalam perkembangan kanker lambung. Sebagai penghargaan terhadap penemuannya, Marshall dan Warren menerima Nobel Prize tahun 2005. H.pylori merupakan salah satu penyebab tersering infeksi kronik di dunia, menginfeksi kira-kira setengah dari populasi du nia. Secara umum, prevalensinya lebih tinggi pada negara berkembang, usia tua dan tingkat sosial -ekonomi yang rendah. Infeksi sering terjadi saat anak-anak, dan anggota keluarga sebagai pusat transmisinya. Infeksi H.pylori lymphoma[23] . Beberapa strain H.pylori telah dapat dikenal, ada diantaranya yang berkaitan dengan resiko pada kanker lambun g, termasuk yang mempunyai VacA dan CagA. VacA adalah protein sitotoksik dicode sebagai gen vacA, yang menginduksi pembentukan vakuole pada sel epitel dari mukosa lambung dan menimbulkan gangguan pada sel tersebut. Efek intraselular lainnya akibat VacA, me liputi kerusakan mitokondria dan pelepasan sitokrom c yang dapat menginduksi apoptosis, inhibisi dari aktivasi limfosit -T dan cell-signaling pathways . Seluruh strain H.pylori memproduksi protein ini, namun ekspresinya berbeda tergantung berhubungan dengan kedua subtipe histologis baik

intestinal maupun difus. Bakteri ini juga berkaitan dengan resiko terjadinya MALT

polimorphism

genotipe pada tempat yang spesifik, seperti regio signal (s) dan mid (m), serta regio

intermediate (i) yang baru-baru ini di kenal.

Ketiga tempat polimorphic ini

[24]

berhubungan dengan peningkatan resiko tenjadinya kanker Lambung

H.pylori strain CagA positif mengekspresikan CagA, dicode sebagai gen

cagA. Gen ini merupakan bagian dari regio rantai DNA yang dikenal sebagai (PAI Cag), yang hanya ditemukan pada 60% dari strain. Strain PAI -Cag positif memiliki sistem secresi Tipe IV yang menginjeksikan protein CagA ke sel epitel lambung. Setelah terjadi translokasi ke sitoplasma, CagA dapat difosforilasi dan menyebabkan gangguan cytoskeleton, menginduksi mediator inflamasi dan menginduksi protein proliferatif dan onkogen [25].

Reading Assignment 1
Strain VagA dan Cag A positif lebih sering ditemukan pada negara dengan resiko tinggi kanker lambung, dan penelitian klinis maupun epidemiologis menunjukkan individu yang terinfeksi H.pylori yang mempunyai kedua strain lebih tinggi kejadian kanker lambung [24,25] . Karakteriktik virulensi lain dari h.pylori yang juga berhubungan dengan kanker lambung yaitu strain yang mengekspresikan protein BabA (blood group antigen

binding adhesin ), iceA (induced by contact with epithelium ), dan oipA ( outer inflamatory protein ). Beberapa faktor virulensi yang disebutkan diatas dimiliki oleh
strain H.pylori, membuat ketidak-jelasan faktor spesifik mana yang paling berperan. Dasar mekasnisme patogenesis H.pylori dalam menyebabkan kanker lambung akan dijabarkan selanjutnya. Walaupun be gitu, mekanisme spesifik faktor virulensi H.pylori mengganggu proses fisiologis dan molekuler dari host masih belum sepenuhnya jelas [26] .

Faktor resiko lainnya Dekade sebelumnya, penelitian tentang hubungan merokok dan kanker lambung mengungkapkan adanya hubungan antara kedua parameter ini. Baru -baru ini, investigasi prospektif di Eropa (EPIC study) menemukan hubungan sebab akibat antara merokok dan kanker lambun g, khususnya lebih tinggi pada keganasan bagian cardia daripada bagian distal. Manusia terpapar oleh komponen N -nitroso (NOCs) dari diet, merokok dan sumber lingkungan lainnya, seperti juga pada sintesis endogen. Beberapa molekul dari produk nitrogen ini terbukti karsinogenik, dikatakan bahwa NOC s dapat terbentuk di lambung pada individu yang terpapar H.pylori. Namun penelitian lain mengatakan tidak ada hubungan antara NOCs dan kanker lambung. Hal yang menarik lainnya, sinte sis endogen NOCs dapat meningkat kan resiko kanker ini, sementara NOCs eksogen tidak dan hubungannya juga tergantung pada status

H.pylori dan kadar vitamin C dalam plasma. Oleh karena itu, hubungan NOCs dan
kanker lambung masih belum sepenuhnya jelas [27]. Virus Epstein-Barr (EBV) merupakan bahan karsinogenik, yang telah dihubungkan dengan beberapa keganasan. Beberapa penelitian mengungkapkan adanya hubungan virus ini dengan kanker lambung. Namun patofisiologinya masih kontroversial dan belum jelas. Secara umum EBV berhubungan dengan
[28]

adenocarcinoma pada cardia dan korpus lambung, subtipe difus dan derajat asosiasinya secara substansial berbeda menurut suku pada individu yang terkena .

10

Reading Assignment 1
 Respon inflamasi melawan infeksi H.pylori Infeksi H.pylori menstimulasi inflamasi kronik oleh beberapa tipe dari sel imun mukosa lambung seperti neutrofil, makrofag, sel dendritik dan limfosit. Respon ini diatur oleh banyak grup mediator inflamasi yang disekresikan sistem imun dan sel epitel lambung. Salah satu me diator utama dari inflamasi akibat H.pylori adalah faktor transkripsi NF- B, yang teraktivasi akibat respon terhadap bakteri, menyebabkan induksi sitokin dan mediator inflamasi lainnya. NF- B secara

konsisten berhubungan dengan perkembangan kanker. Sebagai salah satu bagian dari respon host, molekul mutagenik seperti reactive nitrogen dan reaktive oxigen

spesies, yang dibentuk ke dalam mukosa lambung. Molekul ini dapat memicu efek
onkogenik, termasuk kerusakan DNA dan protein dan menghambat apoptosis. Mediator inflamasi tingkat tiga akibat infeksi bakteri adalah proinflamasi, kemotaksis dan sitokin imunoregulator, yang potensial mendukug perkembangan kanker dan progresifitas [23,24] . Infeksi H.pylori predominan menginduksi respon imun Th-1polarized, yang menyebabkan inefektivitas dalam membunuh infeksi bakteri. Kadar respon inflamasinya sangat tergantung pada faktor bakteri dan genetik host. Jika tidak diterapi, Infeksi berlangsung terus menerus pada host, konsekuensinya, mediator inflamasi disekresi berlebihan dan prolong pada mukosa lambung yang dapat mengganggu fungsi mukosa tersebut, yang mengaki batkan peningkatan resiko terjadinya kanker[23]. Mekanisme fungsional dalam mengkode gen host terhadap H.pylori dapat meningkatkan ekspresi sitokin. Sitokin proinflamasi interleukin -1 beta (IL-1 ) dan tumor necrosis factor-alpha (TNF ) telah diketahui sebagai mediator infla masi yang timbul akibat infeksi H.pylori. Keduanya merupakan penghambat potensial sekresi asam lambung, khususnya IL-1 . Mekanisme genetik IL -1B, IL-RN dan TNF-A mengkode IL-1 , reseptor antagonis dari IL -1(IL-1Ra) dan TNF- , yang berkaitan dengan resiko tinggi kanker lambung dan beberapa lesi preneoplastik. Peninggian ekspresi mediator ini dan down-regulation dari IL-Ra dapat mengganggu baik fisiologi lambung maupun respon host melawan H.pylori. Telah dikatakan juga bahwa carier dari genotipe tertentu pada mekanisme IL -1B, IL-RN saat terinfeksi

H.pylori memiliki resiko 87 kali lipat terjadinya kanker lambung [23,29,31].

Interleukin-8 (IL-8) juga merupakan mediator utama pada respon infeksi

H.pylori. Mediator ini memainkan peran yang penting dalam migrasi dan aktivasi
limfosit dan neutrofil. Adanya bahan pro -angiogenik juga telah diketahui pada IL -8.

11

Reading Assignment 1
Ekspresi berlebih dari IL -8 tidak hanya memperberat respon inflamasi, namun juga dapat mempercepat progesifitas tumor dikarenakan potensi pro -angiogeniknya [30] . IL-10 adalah sitokin imunoregulator yang memodulasi respon inflamasi dengan down-regulating ekspresi dari sitokin inflamasi, termasuk IL -1 dan TNF- . Beberapa polimorphism terletak pada tempat promoter gen IL -10 membuat ekspresi yang berbeda-beda dari protein ini, dan beberpa diantaranya juga berhubungan dengan peninggian resiko kanker lambung dan lesi pre kanker. Hal yang menarik adalah kombinasi genotipe polimorphism dari gen IL-1B, TNF-A dan IL-10 meningkatkan resiko timbulnya kanker lambung 27 kali lipat. Ekspresi

down-

regulated dari IL-10 dapat mengakibatkan kontrol yang buruk pada produksi sitokin
inflamasi, hal ini menimbulkan respon inflamasi berlebih sehingga timbu l keganasan[31] . Sitokin lainnya yang berhubungan dengan kanker lambung dan lesi pre kanker namun kurang konsisten seperti Interleukin 2,4,6,12, interferon reseptornya. dan

Patogenesis
Patogenesis dari Kanker lambung merupakan proses yang kompleks da n multifaktorial, dimana merupakan contoh dari interaksi genetik dan lingkungan. Mekanisme yang jelas pada karsinogenesis lambung belum sepenuhnya dipahami dan berbeda menurut subtipe secara histologi dari keganasan ini (gambar 4)

Gambar 4. Model dari patogenesis menurut subtipe histologi.

12

Reading Assignment 1
Ada tiga etiologi utama dalam kanker lambung: 1) faktor lingkungan, aspek diet dan pola hidup 2) Infeksi H.pylori 3) faktor genetik host. Kombinasi dari pengaruh lingkungan dan infeksi H.pylori menimbulkan gastritis superficial yang dapat menjadi inflamasi kronis

(chronic non-atrophic gastritis ). Namun hal yang menarik dijumpai bahwa kebanyakan individu yang terinfeksi tidak berkembang menjadi kondisi patologis yang berlanjut (gambar 5). Hal ini menjadi faktor bahw a perkembangan kanker lambung masih belum diketahui, walaupun ada hipotesis yang mengatakan akibat perbedaan strain H.pylori, faktor genetik host yang mendasari respon inflamasi, dan perbedaan lokasi permukaan dan anatomi dari proses gastritis kronis [13,23,32] .

Gambar 5. Clinical outcome dari infeksi H.pylori. Suerbaum and Michetti 23

Respon inflamasi yang berat dan persisten akan menyebabkan gastritis atropi kronis. Kondisi ini digambarkan sebagai kehilangan kelenjar pada tempat tertentu dan sel spesifik dari mukosa lambung, dan merupakan proses yang khas pada perkembangan baik subtipe intestinal maupun difus dari adenocarcinoma gaster (gambar 4). Gastritis atropi kronis umumnya dimulai pada bagian antrum dan terusmeluas ke corpus, menimbulkan reduksi

13

Reading Assignment 1
dari sekresi asam lambung (hipochlorhidria). Lambung yang kekurangan asam menjadi rentan pada pertumbuhan H.pylori , dan juga menyebabkan kolonisasi dari mikroorg anisme lainnya. Pertumbuhan bakteri berlebih dan proses inflamasi dapat memicu penumpukan molekul karsinogenik dalam lambung yang berakibat semakin besarnya kemungkinan terjadi gangguan genetik maupun seluler pada epitel lambung
[32,33]

Proses yang berlangsung pada tahap pre kanker pada akhirnya menimbulkan kanker lambung subtipe intestinal akibat transformasi mukosa lambung menjadi epitel seperti intestinal yang dikenal sebagai metaplasia intestinal. Beberapa perubahan terjadi secara histologis, fisiologis dan molekuler saat transformasi ini, seperti terlihat adanya mucin-filled

goblet cells. Proses selanjutnya melalui tahapan yang berkembang menjadi displasia, yang
memiliki karakteristik kerusakan pada epitelium, termasuk atropi nuklear, bentuk yang tidak teratur, dan kehilangan bentuk dari sel epitel. Pada tahan lanjutan dari displasi, sel tersebut mulai bermigrasi melewati membran basalis, sebagai carcinoma invasif tahap awal
[32,33]

Gejala Klinis
Kanker lambung pada tahap awal saat m asih superfisial dan dapat direseksi, biasanya tidak menimbulkan gejala. Pada saat kanker menjadi lebih besar, pasien dapat mengeluhkan adanya rasa tidak nyaman yang hilang timbul pada perut bagian atas dengan intensitas berbeda, mulai dari gejala ringan, adanya rasa penuh setelah makan biasa, sampai rasa nyeri hebat terus menerus. Anoreksia dapat terjadi biasanya dengan nausea ringan. Penurunan berat badan dijumpai, dan nausea dan vomitus prominen dengan tumor di pylorus, disfagia dapat merupakan gejala ut ama pada lesi di kardia. Tidak ada tanda dan gejala klinis awal yang spesifik. Adanya massa teraba di abdomen mengindikasikan pertumbuhan yang progesif dan dipresiksi adanya penyebaran regional. Adenocarcinoma menyebar secara langsung melalui dinding lamb ung ke jaringan perigaster, terkadang melekat pada organ sekitarnya seperti pankreas, kolon dan hati. Keganasan ini juga menyebar melalui kelenjar limfatik atau ke permukaan peritoneum. Metastase ke kelenjar lymph intraabdominal dan supraclavicular sering terjadi, juga pada metastasis noduler ke ovarium (krukenbergs tumor), regia periumbilical ( Sister Mary Joseph

node ), atau peritoneal cul -de-sac, asites malignan juga dapat timbul. Hati merupakan tempat
tersering penyebaran kanker ini secara hematogenous. Anemia defisiensi Fe pada pria dan darah samar pada feses pada wanita dan pria merupakan kandidat untuk dilakukannya screening lebih lanjut pada individu yang dicurigai menderita keganasan ini. Pemeriksaan yang menyeluruh dan berkala pada pasien dengan gastritis atropi atau anemia pernisiosa. Migratory thrombophlebitis , anemia hemolitik microangiopathi dan acanthosis nigran mungkin dijumpai pada adenocarcinoma gaster
[34]

14

Re

Dia n sis
P P i t f ti P i t i P l il i t i l i i l i , it i ti j EA i t i it li i ti i i tl i l l t t t ti i li % ili i l i t il t t li t f i i t . t i it j t i .S t tifi it t t j i l il i i i li lt li i it ti %. .P . Bi i i E S it . t li i % li i i it l tif i ij il i i . t i , l i it i . %. ti i i . El i t lit i li i t i i. t

Gambar 6. Gastric adenocarcinoma usuall intestinal type (endoscopi). nah hijau menunjukkan penonjolan massa Panah bi u, ulserasi permukaan tumor dengan dasar tampak lesi putih bergranul.Panah hitam, mukosa lambung sembab / edema.
t j l t i i il l i E t t il i i lt i l it fi i t i t t il i t j i t t t il i l il . l i l i t i i t il t
 

i l t

t i i

t ll i t l. P i ti I t i i . t

tif. E S

ss

t i ti A

ij i l i t

il

t t

i i t , t l i l. i t i t

15

Re

Ass

memberi

adjuvan pada pasien dengan kemajuan terapi.

Adenocarcinoma gaster menurut

tipe; tipe intestinal dan tipe difus. Intestinal berhubungan dengan gast ritis atropi kronis, memperlihatkan gambaran struktur glandular masih terlihat, infitrasi sel kanker sedikit dan struktur masih baik. Sedangkan pada tipe difus me mperlihatkan infiltrasi sel ang dalam,
[ bagian sel ang terpecah dengan differensiasi ang buruk

Adenocarcinoma tabel

Tabel 2

Tera i
indakan paling tepat adalah pembedahan setelah sebelumnya ditetapkan apakah masih operable atau tidak. Semakin dini deteksi, semakin baik prognosis pasien. ika

penyakit belum menunjukkan tanda penyebaran, pilihan terbaik adalah pembedahan. alaupun telah terdapat daerah penyebaran, pembedahan masih dilakukan sebagai
)

tindakan paliatif. Endoscopic

u cosal Dissection E

alat endoskopi yang diindikasikan pada early gastric adecarcino anoma.

0

dilakukan akibat lapangan p andang yang terbatas dengan insisi mengelilingi tumor.Subtotal gastrectomi merupakan pilihan pada keganasan daerah distal dannear-total gastrectomi diperlukan pada keganasan di daerah proximal. Prognosis setelah reseksi seluruh tumor tergantung pada derajat penetrasi ke dalam dinding abdomen dan juga penyebaran pada 16

## ( '

' &% $#

ri

joi t

ittee on

a ncer A

membuat sistem klasifikasi untuk

merupakan reseksi tumor melalui eknik ini sulit

" !

   



1
, atau metastase. Institusi ang menganut emoradioterapi eganasan lokal sering mengandalkan E S untuk menilai

eberadaan

auren diklasifikasikan secar a

istologi menjadi

Reading Assignment 1
kelenjar limph, invasi vaskular daln faktor lainya. 5 year survival rate terapi pembedahan pada stage 1 berkisar antara 60 -90%, stage II 30-50%, stage III 10-25%. Tidak ada evidens yang mengatakan follow-up secara teratur dapat memberikan hasil yang lebih baik. Direkomendasikan untuk kontrol teratur apabila timbul gejal berulang. Pada kemoterapi dapat dilakukan pemberian obat tunggal ataupun kombinasi. Diantara obat yang digunakan adalah 5 FU , trimetrexote, mitomisin C, hidrourea, epirubisin dan karmisetin dengan hasil 18 -30%. Kombinasi telah memberikan hasil lebih besar, sekitar 53%. Regimen FAM (5FU, diksorubisin, mitomisin C) adalah kombinasi yang sering digunakan. Kombinasi lainnya yang se rign digunakan adalah EAP (etoposid, doksorubisin, sisplatin). Adenocarcinoma gaster secara relatif merupakan kanker yang radioresisten

sehingga pengobatan metode ini kurang berhasil namun di lain pihak, terapi ini efektif untuk mengontrol rasa sakit akibat invasi kanker ataupun metastasis pada tulang. [35,36]. Pilihan terapi untuk adenocarcinoma gaster terlihat pada tabel 3 yang direkomendasikan untuk klinis.

Tabel 3. Terapi adenocarcinoma sesuai staging[36]

17