Imunologi Dasar : Sistem Komplemen

Posted on Februari 1, 2012 by Indonesia Resources Sistem komplemen adalah protein dalam serum darah yang bereaksi berjenjang sebagai enzim untuk membantu sistem kekebalan selulardan sistem kekebalan humoraluntuk melindungi tubuh dari infeksi. Protein komplemen tidak secara khusus bereaksi terhadap antigen tertentu, dan segera teraktivasi pada proses infeksi awal dari patogen. Oleh karena itu sistem komplemen dianggap merupakan bagian dari sistem kekebalan turunan. Walaupun demikian, beberapa antibodi dapat memicu beberapa protein komplemen, sehingga aktivasi sistem komplemen juga merupakan bagian dari sistem kekebalan humoral. Sistem komplemen adalah suatu sistem yang terdiri dari seperangkat kompleks protein yang satu dengan lainnya sangat berbeda. Pada kedaan normal komplemen beredar di sirkulasi. darah dalam keadaan tidak aktif, yang setiap saat dapat diaktifkan melalui dua jalur yang tidak tergantung satu dengan yang lain, disebut jalur klasik dan jalur alternatif. Aktivasi sistem komplemen menyebabkan interaksi berantai yang menghasilkan berbagai substansi biologik aktif yang diakhiri dengan lisisnya membran sel antigen. Aktivasi sistem komplemen tersebut selain bermanfaat bagi pertahanan tubuh, sebaliknya juga dapat membahayakan bahkan mengakibatkan kematian, hingga efeknya disebut seperti pisau bermata dua. Bila aktivasi komplemen akibat endapan kompleks antigen-antibodi pada jaringan berlangsung terus-menerus, akan terjadi kerusakan jaringan dan dapat menimbulkan penyakit. Di akhir abad ke 19, serum darah telah diketahui mengandung suatu faktor atau cara yang dapat digunakan untuk membunuh bakteri. Pada tahun 1896, Jules Bordet, ilmuwan muda Belgia dari Pasteur Institute, Paris, mendemonstrasikan bahwa prinsip ini bisa dianalisis menggunakan dua komponen: komponen panas-tetap dan komponen panas-labil. Panas-labil menunjukkan bahwa komponen akan kehilangan kemampuannya jika serum dipanaskan. Komponen panas-tetap ada untuk memberikan kekebalan melawan mikroorganisme spesifik, sedangkan komponen panas-labil bertanggung jawab terhadap aktivitas mikrobial nonspesifik yang dimiliki serum. Komponen panas-labil ini adalah yang disebut komplemen. Istilah komplemen diperkenalkan oleh Paul Ehrlich di akhir tahun 1980an, sebagai bagian dari teorinya mengenai sistem kekebalan. Menurut teorinya, sistem kekebalan terdiri dari berbagai sel yang memiliki reseptor spesifik pada permukaannya untuk mengenali antigen. Pasca imunisasi dengan antigen, lebih banyak reseptor terbentuk, lalu reseptor itu mengalir dari sel ke aliran sirkulasi darah. Reseptor ini, yang saat ini kita kenal dengan nama antibodi, disebut oleh Ehrlich sebagai amboceptor untuk menekankan fungsi ganda reseptor dalam melakukan pengikatan. Reseptor tesebut mampu mengenali dan mengikat antigen spesifik, namun mereka juga mampu mengenali dan mengikat komponen antimikrobial panas-labil dari serum. Ehrlich lalu menamakan komponen panas-labil ini komplemen karena ini adalah sesuatu dalam darah yang menjadi komplemen sel pada sistem kekebalan. Ehrlich percaya bahwa setiap amboceptor antigen spesifik memiliki komplemen yang spesifik, di mana Bordet percaya bahwa sebenarnya hanya ada satu tipe komplemen. Di awal abad ke 20, kontroversi ini terselesaikan ketika ditemukan bahwa komplemen bisa beraksi berpasangan dengan antibodi spesifik atau secara sendirian secara non-spesifik.

Komplemen

Unsur pokok sistem komplemen diwujudkan oleh sekumpulan komponen protein yang terdapat di dalam serum. Protein-protein ini dapat dibagi menjadi protein fungsional yang menggambarkan elemen dari berbagai jalur, dan protein pengatur yang menunjukkan fungsi pengendalian. Komplemen sebagian besar disintesis di dalam hepar oleh sel hepatosit, dan juga oleh sel fagosit mononuklear yang berada dalam sirkulasi darah. Komplemen C l juga dapat di sintesis oleh sel epitel lain diluar hepar. Komplemen yang dihasilkan oleh sel fagosit mononuklear terutama akan disintesis ditempat dan waktu terjadinya aktivasi. Sebagian dari komponen protein komplemen diberi nama dengan huruf C: Clq, Clr, CIs, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8 dan C9 berurutan sesuai dengan urutan penemuan unit tersebut, bukan menurut cara kerjanya Komponen C3 mempunyai fungsi sangat penting pada aktivasi komplemen, baik melalui jalur klasik maupun jalur alternatif. Konsentrasi C3 jauh lebih besar dibandingkan dengan fraksi lainnya, hal ini menempatkan C3 pada kedudukan yang penting dalam pengukuran kadar komplemen di dalam serum. Penurunan kadar C3 di dalam serum dapat dianggap menggambarkan keadaan konsentrasi komplemen yang menurun. Juga penurunan kadar C3 saja dapat dipakai sebagai gambaran adanya aktivasi pada sistem komplemen.

Fungsi Komplemen
1. Mencerna sel, bakteri, dan virus 2. Opsonisasi, yaitu memicu fagositosis antigen partikulat 3. Mengikat reseptor komplemen spesifik pada sel pada sistem kekebalan, memicu fungsi sel spesifik, inflamasi, dan beberapa molekul imunoregulator 4. Pembersihan imun, yaitu memindahkan sisa-sisa bahan imunitas dari sistem kekebalan dan menimbunnya di limpa dan hati

Protein dan glikoprotein yang merupakan penyusun dari sistem komplemen disintesis di hepatosit hati. Namun, sejumlah besar sistem penyusun sistem komplemen juga diproduksi di jaringan makrofaga, monosit dalam darah, dan sel epitel dari saluran kelamin dan pencernaan. Sistem komplemen memiliki kemungkinan untuk memberi kerusakan parah kepada jaringan milik sendiri, yang berarti bahwa aktivasi sistem komplemen harus dilakukan dengan tepat. Sistem komplemen diatur oleh protein kontrol komplemen, yang terdapat di dalam plasma darah dalam konsentrasi yang lebih besar dari pada protein komplemen itu sendiri. Beberapa protein kontrol komplemen berada di membran sel untuk mencegah penyerangan oleh sistem komplemen. Dipercaya bahwa sistem komplemen memiliki peran dalam mengakibtkan berbagai penyakit seperti sindrom Barraquer-Simmons, lupus erythematosus, glomerulonephritis, berbagai arthritis, penyakit jantung autoimun, multiple sklerosis, penyakit bowel inflamatori, dan luka ischemia-reperfusion. Sistem komplemen juga dapat berimplikasi pada penyakit sistem syaraf seperti Alzheimer dan kondisi degeneratif syaraf lainnya. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa virus HIV dapat memanipulasi sistem komplemen untuk mengakibatkan kerusakan lebih lanjut. Protein komplemen di dalam serum darah merupakan prekursor enzim yang disebut zimogen. Zimogen pertama kali ditemukan pada saluran pencernaan, sebuah protease yang disebut pepsinogen dan bersifat proteolitik. Pepsinogen dapat teriris sendiri menjadi pepsin saat terstimulasi derajat keasaman pada lambung. Protein hasil irisan zimogen berguna bagi:

peningkatan respon antibodi dan memori imunologis proses lisis pembersihan kompleks imun dan sel apoptotik proses kemotaksis

Mediator peradangan seperti mastosit untuk memicu proses degranulasi antibodi IgE. melalui lintasan yang disebut:

Lintasan klasik : C1qrs, C2, C3, C4, C1-INH, C4-BP Lintasan MBL : MBL, MASP, MASP2 Lintasan alternatif : C3, Faktor B, Faktor D, Properdin, Faktor I, Faktor H, Faktor DA, CR1 Lintasan litik : C5, C6, C7, C8, C9, Protein

AKTIVASI KOMPLEMEN Sistem komplemen dapat diaktifkan melalui dua jalur, yaitu jalur klasik dan jalur alternatif. Aktivasi tersebut melalui suatu proses enzimatik yang terjadi secara berantai, berarti produk yang timbul pada satu reaksi akan merupakan enzim untuk reaksi berikutnya. Caranya ialah dengan dilepaskannya sebagian atau mengubah bangunan kompleks protein tersebut (pro enzim) yang tidak aktif menjadi bentuk aktif (enzim). Satu molekul enzim yang aktif mampu

mengakibatkan banyak molekul komplemen berikutnya. Cara kerja semacam ini disebut the one hit theory. Secara garis besar aktivasi komplemen baik melalui jalur klasik maupun jalur alternatif terdiri atas tiga mekanisme, a) pengenalan dan pencetusan, b) penguatan (amplifikasi), dan c) pengakhiran kerja berantai dan terjadinya lisis serta penghancuran membran sel (mekanisme terakhir ini seringkali juga disebut kompleks serangan membran) . Aktivasi jalur klasik dicetuskan dengan berikatannya C1 dan kompleks antigen-antibodi, sedangkan aktivasi jalur alternatif dimulai dengan adanya ikatan antara C3b dengan berbagai zat aktivator seperti dinding sel bakteri. Kedua jalur bertemu dan memacu terbentuknya jalur serangan membran yang akan mengkibatkan lisisinya dinding sel antigen.

Aktivasi komplemen jalur klasik Seperti telah dibutkan diatas, aktivasi komplemen melalui jalur klasik atau disebut pula jalur intrinsik, dibagi menjadi 3 tahap. 1. Regulasi jalur klasik Regulasi jalur klasik terutama terjadi melalui 2 fase, yaitu melalui aktivitas C1 inhibitor dan penghambatan C3 konvertase.

2. Aktivitas C1 inhibitor. Aktivitas proteolitik C1 dihambat oleh C1 inhibitor (C1 INH). Sebagian besar C1 dalam peredaran darah terikat pada C1 INH. Ikatan antara C1 dengan kompleks antigen-antibodi akan melepaskan C1 dari hambatan C1 INH. 3. Penghambatan C3 konvertase Pembentukan C3 konvertase dihambat oleh beberapa regulator. C4 binding protein (C4bp) dan reseptor komplemen tipe 1 (CR1) dapat berikatan dengan C4b sehingga mencegah terbentuknya C4b2b (C3 konvertase). Disamping itu kedua reseptor ini bersama dengan membrane cofaktor protein (MCP) juga dapat meningkatkan potensi faktor I dalam merusak C4b. Decay accelerating faktor (DAF) dapat berikatan dengan C4b sehingga mencegah terbentulmya C4b2b. Aktivasi komplemen jalur alternatif Aktivasi jalur alternatif atau disebut pula jalur properdin, terjadi tanpa melalui tiga reaksi pertama yang terdapat pada jalur klasik (C1 ,C4 dan C2) dan juga tidak memerlukan antibodi IgG dan IgM. Pada keadaan normal ikatan tioester pada C3 diaktifkan terus menerus dalam jumlah yang sedikit baik melalui reaksi dengan H2O2 ataupun dengan sisa enzim proteolitik yang terdapat sedikit di dalam plasma. Komplemen C3 dipecah menjadi frclgmen C3a dan C3b. Fragmen C3b bersama dengan ion Mg++ dan faktor B membentuk C3bB. Fragmen C3bB diaktifkan oleh faktor D menjadi C3bBb yang aktif (C3 konvertase). Pada keadaan normal reaksi ini berjalan terus dalam jumlah kecil sehingga tidak terjadi aktivasi komplemen selanjutnya. Lagi pula C3b dapat diinaktivasi oleh faktor H dan faktor I menjadi iC3b, dan selanjutnya dengan pengaruh tripsin zat yang sudah tidak aktif ini dapat dilarutkan dalam plasma. Tetapi bila pada suatu saat ada bahan atau zat yang dapat mengikat dan melindurlgi C3b dan menstabilkan C3bBb sehingga jumlahnya menjadi banyak, maka C3b yang terbentuk dari pemecahan C3 menjadi banyak pula, dan terjadilah aktivasi komplemen selanjutnya. Bahan atau zat tersebut dapat berupa mikroorganisme, polisakarida (endotoksin, zimosan), dan bisa ular. Aktivasi komplemen melalui cara ini dinamakan aktivasi jalur alternatif. Antibodi yang tidak dapat mengaktivasi jalur klasik misalnya IgG4, IgA2 dan IgE juga dapat mengaktifkan komplemen melalui jalur alternatif. Jalur alternatif mulai dapat diaktifkan bila molekul C3b menempel pada sel sasaran. Dengan menempelnya C3b pada permukaan sel sasaran tersebut, maka aktivasi jalur alternatif dimulai; enzim pada permukaan C3Bb akan lebih diaktifkan, untuk selanjutnya akan mengaktifkan C3 dalam jumlah yang besar dan akan menghasilkan C3a dan C3b dalam jumlah yang besar pula. Pada reaksi awal ini suatu protein lain, properdin dapat ikut beraksi menstabilkan C3Bb; oleh karena itu seringkali jalur ini juga disebut sebagai jalur properdin. Juga oleh proses aktivasi ini C3b akan terlindungi dari proses penghancuran oleh faktor H dan faktor I. Tahap akhir jalur alternatif adalah aktivasi yang terjadi setelah lingkaran aktivasi C3. C3b yang dihasilkan dalam jumlah besar akan berikatan pada permukaan membran sel. Komplemen C5 akan berikatan dengan C3b yang berada pada permukaan membran sel dan

selanjutnya oleh fragmen C3bBb yang aktif akan dipecah menjadi C5a dan C5b. Reaksi selanjutnya seperti yang terjadi pada jalur altematif (kompleks serangan membran). FUNGSI BIOLOGIK PROTEIN KOMPLEMEN Fungsi sistem komplemen pada pertahanan tubuh dapat dibagi dalam dua golongan besar, 1) lisis sel sasaran oleh kompleks serangan membran, dan 2) sifat biologik aktif fragmen yang terbentuk selama aktivasi. 1. Sitolisis Pada aktivasi sitolisis ini (kompleks serangan membran) yang berfungsi adalah C5-C9. Mekanisme ini sangat penting bagi pertahanan tubuh melawan mikrooorganisme. Proses lisis ini dapat melalui jalur alternatif maupun jalur klasik. 2. Sifat biologik aktif

Opsonisasi dan peningkatan fungsi fagositosis Fagositosis yang diperkuat oleh proses opsonisasi C3b dan iC3b mungkin merupakan mekanisme pertahanan utama terhadap infeksi bakteri dan jamur secara sistemik Fagositosis ini juga lebih meningkat bilamana bakteri disamping berikatan dengan komplemen juga berikatan dengan antibodi IgG atau IgM. Melekatnya antibodi dan fragmen komplemen pada reseptor spesifik yang terdapat pada sel fagosit tidak hanya menyebabkan opsonisasi, tetapi juga memacu untuk terjadinya fagositosis. Anafilaksis dan kemotaksis C3a, C4a dan C5a disebut anafilatoksin oleh karena dapat memacu sel mast dan sel basofil untuk melepaskan mediator kimia yang dapat meningkatkan permeabilitas dan kontraksi otot polos vaskular. Reseptor C3a dan C4a terdapat pada permukaan sel mast, sel basofil, otot polos dan limfosit. Reseptor C5a terdapat pada permukaan sel mast, basofil, netrofil, monosit, makrofag, dan sel endotelium. Melekatnya anafilatoksin pada reseptor yang terdapat pada otot polos menyebabkan kontraksi otot polos tersebut. Untuk mekanisme ini C5a adalah yang paling poten dan C4a adalah yang paling lemah. C5a juga mempunyai sifat yang tidak dimiliki oleh C3a dan C4a; oleh karena C5a juga mempunyai reseptor yang spesifik pada permukaan sel-sel fagosit maka C5a dapat menarik sel-sel fagosit tersebut bergerak ke tempat mikroorganisme, benda asing atau jaringan yang rusak; proses ini disebut kemotaksis. Juga setelah melekat C5a dapat merangsang metabolisme oksidatif dari sel fagosit tersebut sehingga dapat meningkatkan daya untuk memusnahkan mikroorganisme atau benda asing tersebut Proses peradangan Kombinasi dari semua fungsi yang tersebut diatas mengakibatkan terkumpulnya sel-sel dan serum protein yang diperlukan untuk terjadinya proses dalam rangka memusnahkan mikroorganisme atau benda asing tersebut; proses ini disebut peradangan. Pelarutan dan eliminasi kompleks imun

Kompleks imun dalam jumlah kecil selalu terbentuk dalam sirkulasi, dan dapat meningkat secara dramatis bilamana terdapat peningkatan antigen. Kompleks imun ini bilamana berlebihan dapat membahayakan oleh karena dapat mengendap pada dinding pembuluh darah, mengaktivasi komplemen dan menimbulkan kerusakan jaringan. Pembentukan kompleks imun bilamana berlebihan, tidak hanya membutuhkan Fab dari imunoglobulin tetapi juga interaksi dengan Fc. Oleh karena itu pengikatan komplemen pada Fc immunoglobulin suatu kompleks imun dapat membuat ikatan antigen-antibodi yang sudah terbentuk menjadi lemah. Untuk menetralkan terbentuknya kompleks imun yang berlebihan ini, sistem komplemen dapat meningkatkan fungsi fagosit. Fungsi ini terutama oleh reseptor yang terdapat pada permukaan eritrosit. Kompleks imun yang beredar mengaktifkan komplemen dan mengaktifkan fragmen C3b yang menempel pada antigen. Kompleks tersebut akan berikatan dengan reseptor pada permukaan eritrosit. Pada waktu sirkulasi eritrosit melewati hati dan limpa, maka sel fagosit dalam limpa dan hati (sel Kupffer) dapat membersihkan kompleks imun yang terdapat pada permukaan sel eritrosit tersebut. REGULASI Aktivasi komplemen dikontrol melalui tiga mekanisme utama, yaitu 1) komponen komplemen yang sudah diaktifkan biasanya ada dalam bentuk yang tidak stabil sehingga bila tidak berikatan dengan komplemen berikutnya akan rusak, 2) adanya beberapa inhibitor yang spesifik misalnya C1 esterase inhibitor, faktor I dan faktor H, 3) pada permukaan membran sel terdapat protein yang dapat merusak fragmen komplemen yang melekat. Regulasi jalur klasik Regulasi jalur klasik terutama terjadi melalui 2 fase, yaitu melalui aktivitas C1 inhibitor dan penghambatan C3 konvertase. 1. Aktivitas C1 inhibitor Aktivitas proteolitik C1 dihambat oleh C1 inhibitor (C1 INH). Sebagian besar C1 dalam peredaran darah terikat pada C1 INH. Ikatan antara C1 dengan kompleks antigen-antibodi akan melepaskan C1 dari hambatan C1 INH. 2. Penghambatan C3 konvertase Pembentukan C3 konvertase dihambat oleh beberapa regulator. C4 binding protein (C4bp) dan reseptor komplemen tipe 1 (CR1) dapat berikatan dengan C4b sehingga mencegah terbentuknya C4b2b (C3 konvertase). Disamping itu kedua reseptor ini bersama dengan membrane cofaktor protein (MCP) juga dapat meningkatkan potensi faktor I dalam merusak C4b. Decay accelerating faktor (DAF) dapat berikatan dengan C4b sehingga mencegah terbentulmya C4b2b. Regulasi jalur alternatif Jalur altematif juga di regulasi pada berbagai fase oleh beberapa protein dalam sirkulasi maupun yang terdapat pada permukaan membran. Faktor H berkompetisi dengan faktor B dan Bb untuk berikatan dengan C3b. Juga CR1 dan DAF dapat berikatan dengan C3b sehingga berkompetisi dengan faktor B. Dengan adanya hambatan ini maka pembentukan C3 konvertase juga dapat dihambat. Faktor I, menghambat

pembentukan C3bBb; dalam fungsinya ini faktor I dibantu oleh kofaktor H, CR1 dan MCP. Faktor I memecah C3b dan yang tertinggal melekat pada permukaan sel adalah inaktif C3b (iC3b), yang tidak dapat membentuk C3 konvertase, selanjutnya iC3b dipecah menjadi C3dg dan terakhir menjadi C3d.

Penyakit Dalam Sistem Komplemen

Penyakit pada manusia yang berkaitan dengan sistem komplemen dapat terjadi oleh karena dua keadaan. Pertama adalah adanya defisiensi dari salah satu protein komplemen atau protein regulator. Kedua, suatu sistem komplemen yang normal diaktifkan oleh stimulus yang tidak normal seperti mikroorganisme yang persisten atau suatu reaksi autoimun.

Defisiensi protein regulator Pada beberapa keadaan dapat terjadi defisiensi protein regulator, baik yang larut maupun yang berikatan pada membran sel. Edema angioneurotik herediter (HANE) adalah suatu keadaan yang disebabkan oleh defisiensi C l INH. Manifestasi klinis kelainan ini adalah edema pada muka, ekstremitas, mukosa laring, dan saluran cerna yang akan menghilang setelah 24 sampai 72 jam. Pada serangan berat disamping gangguan saluran cerna juga dapat terjadi obstruksi saluran nafas. Mediator yang berperan dalam kelainan ini adalah C3a, C4a, dan C5a yang bersifat sebagai anafiltoksin. Di samping itu oleh karena fungsi C l INH juga merupakan regulator kalikrein dan faktor XII, maka kemungkinan aktivasi faktor ini juga memegang peran. Defisiensi regulator jalur alternatif yang larut (faktor H dan I) sangat jarang terjadi. Akibat defisiensi ini C3 akan diaktifkan terus menerus. Pasien dengan antibodi ini sering menderita glomerulonefritis yang mungkin disebabkan oleh kurang adekwatnya pembersihan kompleks imun dari sirkulasi dan mengendap pada membran glomerulus ginjal. Defisiensi genetik Defisiensi genetik fragmen jalur klasik dan alternatif meliputi C1q, C1r, C1s, C4, C2, C3, properdin, dan faktor D. Defisiensi fragmen awal dari jalur klasik biasanya berhubungan dengan penyakit autoimun seperti glomerulonefritis dan lupus eritematosus sistemik (LES). Yang terbanyak dijumpai pada manusia adalah defisiensi C2. Lebih dari seperdua dari pasien dengan defisiensi C2 dan C4 menderita LES. Pasien dengan defisiensi C2 dan C4 tidak menunjukkan kenaikan frekuensi terkena infeksi. Defisiensi C3 biasanya berhubungan dengan sering terjadinya infeksi bakteri piogen yang fatal. Hal ini mungkin menunjukkan pentingnya peran C3 pada opsonisasi, peningkatan fagositosis, dan penghancuran mikroorganisme. Kenyataan ini menunjukkan bahwa kemungkinan fungsi utama dari jalur klasik adalah untuk eliminasi kompleks imun dan jalur altematif untuk eliminasi bakteri. Defisiensi komplemen Defisiensi dalam sistem komplemen dapat terjadi pada jalur klasik, altematif, kompleks serangan membran, atau pada protein regulator. Defisiensi ini dapat terjadi sejak lahir, atau didapat setelah lahir oleh karena terdapatnya mutasi gen. Defisiensi fragmen kompleks serangan membran Defisiensi fragmen kompleks serangan membran yang mencakup C5, C6, C7, C8 dan C9 menyebabkan tidak terdapatnya kemampuan untuk melisis organisme asing. Tetapi kenyataan yang menarik pada pasien dengan defisiensi kompleks serangan membran, hanya mendapat infeksi sistemik yang berat dengan bakteri neiseria intraselular termasuk N. meningitidis dali N. gonorrhoeae. Tetapi oleh karena jumlah sampel pasiennya hanya sedikit, belum dapat disimpulkan bahwa kompleks serangan membran terutarna penting untuk pertahanan terhadap organisme tersebut.

Daftar Pustaka

Frank MM. Complement and kinin. In Stites DP, Terr AI. Basic and clinical immunology; 7th edition . NorwaIk: Appleton & Lange, 1991; 161-74. Brown EJ, Joiner KA, Frank MM. Complement. In fundamental immunology. 3rd edition. New York: Raven Press, l985; 645-68.