Anda di halaman 1dari 10

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Gambaran Umum Penyakit Ginjal Terkait dengan Infeksi Human Immunodeficiency Virus Infeksi HIV dapat melibatkan seluruh organ dalam tubuh termasuk ginjal. Penyakit ginjal yang terjadi pada perjalan penyakit pasien dengan HIV telah menjadi peringkat keempat dalam penyebab kematian setelah sepsis, pneumonia dan penyakit hati.4 Manifestasi pada ginjal dapat berupa acute kidney injury (AKI) maupun penyakit ginjal kronik yang berakhir dengan ESRD. Penyakit ginjal juga dapat terjadi karena gangguan elektrolit, gangguan asam-basa, maupun pembentukan kompleks imun. Namun, HIVAN merupakan bentuk penyakit ginjal yang tersering dan dikaitkan dengan nephrotic range proteinuria.1 Penyakit ginjal dapat terjadi pada infeksi HIV stadium berapapun dan dapat disebabkan oleh faktor resiko lain seperti obat-obatan nefrotoksik, gangguan hemodinamik, serta obstruksi. Bahkan obat-obatan antiretroviral yang dipakai dalam pengobatan juga bisa menyebabkan gangguan ginjal sehingga diperlukan skrining fungsi ginjal pada seluruh pasien yang baru terdiagnosis dengan HIV dan apabila normal tetap dilakukan follow up. Tabel 1. Spektrum penyakit ginjal pada pasien dengan infeksi Human Immunodeficiency Virus4 Acute kidney injury Pre-renal azotemia Renal due to Acute tubular toxicity Acute interstitial nephritis Glomerulonephritis Vasculitis HUS/TTP Obstruction due to crystalluria, stones, papillary necrosis, BPH, and urethral strictures kidney HIVAN Can present as proteinuria only with or without renal failure. Degree of kidney disease can vary from stage 1-5. MDRD equation can be used to estimate eGFR. CKD related to other co morbid conditions like Hypertension, Diabetes Mellitus, or due

Chronic disease

End Stage Disease Disorders of Potassium Disorders of Sodium and Osmolality Disorders of Calcium Disorders of Magnesium Disorders of Phosphate Disorders of acid-base disturbances Immune complex mediated Glomerulonephritis

to use of recreational drug use like cocaine and heroin. Kidney Options for renal replacement therapy Hyperkalemia or Hypokalemia Hyponatremia and Hypernatremia Syndrome of inappropriate ADH secretion Hypocalcemia and Hypercalcemia Hypomagnesemia Hypophosphatemia or Hyperphosphatemia

Renal toxicity HAART

High anion gap metabolic acidosis Non anion gap metabolic acidosis Membranoproliferative GN Membranous Nephropathy Minimal Change Disease SLE like GN Post infectious GN of Fanconis syndrome Renal failure Diabetes insipidus Lactic acidosis

2.2 Acute Kidney Injury pada Infeksi Human Immunodeficiency Virus Acute kidney injury merupakan suatu sindroma klinik akibat adanya gangguan fungsi ginjal yang terjadi secara mendadak (dalam beberapa jam sampai beberapa hari) yang menyebabkan retensi sisa metabolisme nitrogen (urea-kreatinin) dan non-nitrogen, dengan atau tanpa disertai oligouri. Diagnosis secara laboratorium ditentukan apabila terjadi peningkatan secara mendadak kreatinin serum 0,5 mg/dL pada pasien dengan kadar kreatinin sebelumnya <2,5 mg/dL atau peningkatan 20% jika kreatinin awal >2,5 mg/dL.5 Acute kidney injury cukup sering terjadi pada pasien dengan HIV positif baik pasien rawat jalan maupun rawat inap. Pada era sebelum highly active antiretroviral therapy (HAART), acute kidney injury biasanya disebabkan oleh infeksi oportunistik dan memberikan prognosis yang buruk. Sekitar 20% pasien memiliki kadar kreatinin serum >2 mg/dL. Penyebab acute kidney injury dapat dibagi menjadi pre renal, renal dan post-renal. Pada pasien dengan HIV faktor pre-

renal merupakan penyebab tersering acute kidney injury yaitu azotemia (38%).4 Azotemia pada pasien acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) disebabkan oleh muntah, demam, dan asupan makanan yang menurun karena penyakitnya sedangkan nekrosis tubular akut sering disebabkan oleh sepsis pada 50% kasus, sedangkan 25% kasus nekrosis tubular akut karena iskemia serta penggunaan obat nefrotoksik seperti amphotericin, pentamidine, dan penggunaan kontras intravena. Tabel 2. Penyebab Acute kidney injury6

Nefritis interstitial akut dapat terjadi karena reaksi hipersensitivitas akibat penggunaan obat-obat tertentu dalam pengobatan infeksi oportunistik pada pasien AIDS. Infeksi yang terkait dengan penyakit interstitial pada pasien

immunocompromised meliputi sitomegalovirus, candida, tuberkulosis, dan histoplasmosis. Sedangkan obat-obatan yang dihubungkan dengan nefritis interstitial akut adalah penisilin, cotrimoksazole, rifampin, dan non-steroidal antiinflamatory drugs (NsAID). Namun, nefritis instertitial akut akibat HAART jarang dilaporkan. Penghentian obat-oabatan biasanya cukup mengembalikan fungsi ginjal dan hanya pada kasus yang berat perlu diberikan kortikosteroid. Acute kidney injury karena faktor vaskuler meliputi sindrom uremik hemolitik dimana manifestasi klinisnya hampir sama dengan pasien HIV seronegatif.

Pemeriksaan penunjang menunjukkan anemia hemolitik mikroangiopatik, trombositopenia, dan gangguan fungsi ginjal. Biopsi ginjal menemukan adanya trombhi dan platelet pada kapilari ginjal dan glomerular. Adanya obstruksi pstrenal juga harus dipikirkan jika ada gagal ginjal pada pasien HIV. Beberapa obat seperti sulfadiazine, acyclovir, atazanavir dan indinavir dikaitkan dengan kejadian nefropati obstruktif. Defisit volume dan hambatan aliran urine serta penurunan Glomerular filtration rate (GFR) merupakan faktor resiko penting yang menyebabkan kristalisasi. Dosis obat yang tidak disesuaikan dengan GFR dapat meningkatkan konsentrasi obat tidak larut dalam urin seperti sulfadizine yang dapat menyebabkan obstruksi intratubuler akibat pembentukan kristal. Acyclovir dapat menyebabkan kristaluria dan acute kidney injury terutama jika diberikan secara intravena cepat tanpa hidrasi yang cukup. Indinavir menyebabkan kristaluria pada 20% kasus dan atazanavir menyebabkan nefrolitiasis pada 0,97% kasus.3 2.3 Penyakit Ginjal Kronik pada Infeksi Human Immunodeficiency Virus Berdasarkan pedoman Kidney Dialysis Outcome Quality Iniatiative (K/DOQI), definisi Penyakit Ginjal Kronis (PGK) adalah kerusakan ginjal yang terjadi selama tiga bulan atau lebih, berdasarkan kelainan patologik atau petanda kerusakan ginjal seperti kelainan pada pemeriksaan urinalisis, dengan penurunan glomerular filtration rate (GFR) ataupun tidak.7 Selain itu definisi ini juga memperhatikan derajat fungsi ginjal atau GFR, seperti yang terlihat pada tabel 3. Tabel 3. Definisi Penyakit Ginjal Kronik7 Kriteria 1. Kerusakan ginjal yang terjadi lebih dari 3 bulan, berupa kelainan struktural atau fungsional dengan atau tanpa penurunan GFR, dengan manifestasi: - kelainan patologis - terdapat tanda kelainan ginjal, termasuk kelainan dalam komposisi darah atau urin, atau kelainan dalam tes pencitraan (imaging test) 2. GFR kurang dari 60 ml/menit/1,73m2 selama 3 bulan, dengan atau tanpa kerusakan ginjal.

2.3.1 Klasifikasi Penyakit Ginjal Kronik Pada individu dengan PGK, klasifikasi ditentukan atas dua hal yaitu atas dasar derajat penyakit dan atas dasar diagnosis etiologi. Klasifikasi atas dasar derajat penyakit, dibuat atas dasar GFR, yaitu stadium yang lebih tinggi menunjukkan nilai GFR yang lebih rendah, yang dihitung dengan menggunakan rumus Kockcroft-Gault sebagai berikut:7 (140 umur) x berat badan GFR (ml/menit/1,73m2) = 72 x kreatinin plasma *)

(mg/dL) *) pada perempuan dikalikan 0,85 Tabel 4. Klasifikasi PGK atas Dasar Derajat Penyakit2,7 Derajat 1 Penjelasan Kerusakan ginjal dengan GFR normal / Kerusakan ginjal dengan GFR ringan Kerusakan ginjal dengan GFR sedang Kerusakan ginjal dengan GFR berat Gagal ginjal 15 29 < 15 atau dialisis GFR 90 60 89 30 59

2 3 4

2.3.2 Penyakit ginjal kronik Terkait Infeksi Human Immunodeficiency Virus Penyakit ginjal kronik sering terjadi pada pasien dengan infeksi HIV. Penyakit ginjal merupakan urutan keempat penyebab kematian pada pasien HIV. Bentuk tersering yang menyebabkan penyakit ginjal kronik adalah HIVAN (HIVAssociated Nephropathy) yang pertama kali diketemukan tahun 1984 pada pasien ras kulit hitam yang merupakan imigran Haiti di Amerika. HIVAN menyebabkan penurunan fungsi ginjal secara progresif dan berkembang sangat cepat. Faktor resiko terjadinya gagal ginjal akibat HIVAN adalah ras kulit hitam, ko-infeksi

hepatitis C, riwayat keluarga, riwayat hipertensi, diabetes mellitus, peningkatan viral load (>4000 copy/mL), dan CD4 <350 sel/mm3.8 HIVAN merupakan penyakit ginjal dengan pathogenesis yang disebabkan secara langsung oleh ekspresi mRNA HIV atau DNA pada sel epitel tubular dan glomerular, yang memicu kerusakan ginjal melalui peningkatan sitokin proinflamasi. HIVAN adalah kombinasi dari gangguan glomerular dan tubular dengan collapsing glomerulopathy, focal glomerulosclerosis, microcystic tubule damage, dan atrofi tubular. Lebih banyak pada kuylit hitam dimungkinkan karena adanya polimorfisme pada kromosom 22.9 HIVAN diagnosis pasti dengan melakukan biopsy ginjal. Namun, modalitas ini jarang dilakukan sehingga dapat dipertimbangkan apabila terdapat gangguan ginjal tanpa ada penyebab lain yang memungkinkan, proteinuria, ginjal yang normal atau sedikit membesar pada USG dan ras kulit hitam.10 Tabel 5. Gambaran umum klinis pasien dengan HIVAN1

2.3.3 Patogenesis HIV Associated Nephropathy HIVAN adalah penyakit yang ditandai dengan penurunan fungsi ginjal dan replikasi virus aktif di ginjal. Pada biopsy ginjal menunjukan adanya sklerosis glomerular, degenerasi sel epitel tubular dan infiltrasi sel imun.10 Pada model tikus transgenic, ekspresi dari gen virus HIV mampu menyebabkan penyakit
8

glomerulosklerosis khususnya ekspresi protein Nef atau Vpr.9 Ekspresi dari protein Nef menginduksi podosit mengalami proliferasi dan dediferensiasi, sedangkan protein Vpr berkontribusi dalam menghentikan siklus G2 dan menginhibisi sitokin di sel tubular. Hal ini menyebabkan hipertrofi sel dan berakhir pada apoptosis sel. Pada umumnya sel epitel bukan merupakan target infeksi HIV karena tidak mengekspresikan CD4 dan CCR5 yang memediasi masuknya HIV ke dalam sel.9 Namun, beberapa studi menunjukan bahwa sel epitel renal mampu menjadi tempat replikasi virus dan reservoir yang penting bagi infeksi HIV. Meskipun tidak terdeteksi virus pada serum, virus HIV masih terdeteksi pada sel epitel dan mengalami replikasi yang cepat. Hal ini menyebabkan pewarnaan HIV pada ginjal berbeda dari HIV yang bersirkulasi di darah. Proses infeksi HIV pada sel epitel membutuhkan suatu mekanisme yang sampai saat ini masih belum jelas. Suatu studi menjelaskan bahwa adanya kontak sel epitel secara langsung dengan limfosit yang terinfeksi HIV mampu mentransfer virus melalui mekanisme yang tidak tergantung dengan CD4 dan Env. Sehingga interaksi antara sel limfosit yang terinfeksi dengan sel epitel merupakan kunci penting dalam pathogenesis HIVAN. 2.3.4 Histopatologi HIVAN10 HIVAN secara histopatologis ditandai dengan adanya glomerulosklerosis fokal segmental, cystic tubular dilatation, edema interstitial, infiltrate selular, dan dilatasi tubulus dengan amorphous cast yang berwarna pucat. Collapsing glomerulosclerosis merupakan varian yang paling sering karena hiperselularitas dari sel yang melapisi kapsula bowman. Proliferasi dari sel epitel tubular menyebabkan pembentukan mikrokista dan berkontribusi pada pembesaran ukuran ginjal. Peningkatan proliferasi podosit juga ikut berperan dalam lesi HIVAN. Pewarnaan secara immunoflurosence tidak begitu spesifik. Pada mikroskop electron ditemukan inklusi tubuloretikuler pada sel epitel yang melapisi kapiler glomerular. Meskipun demikian glomerulosklerosis tidaklah pathognomonik untuk HIVAN karena bisa juga ditemukan pada non-HIV, heroin nephropathy, dan komplikasi dari terapi bifosfonat. Secara klinis HIVAN dicurigai pada pasien HIV dengan penurunan fungsi ginjal, proteinuria, dan azotemia tanpa adanya edema dan hipertensi sehingga renal biopsy tetap
9

digunakan sebagai standar penegakan diagnosis HIVAN sedangkan radiologis hanya bersifat sugestif.

Gambar 1. Gambar ini munjukkan glomerulosklesis pada pasien HIV dengan adanya global kolaps dari kapiler glomerular dan proliferasi sel epitel visceral3

Gambar 2. Menunjukkan hipertrofi podosit3

Gambar 3. Dilatasi Tubulointerstitial, proteinaceous material casts dalam lumen tubular dan inflamasi interstitial3

10

2.3.4 Terapi HIVAN8 Pada pasien HIV dengan bukti adanya nefropati, tekanan darah harus terkontrol dibawah 125/75 mmHg dengan penggunaan ACE inhibitor atau ARB untuk pasien dengan proteinuria,8 Ca channel blocker harus dihindari pada pasien yang mendapatkan terapi protease inhibitor. Pada awal diagnosis sebaiknya diberikan HAART dengan pertimbangan dosis disesuaikan dengan beratnya penyakit ginjal serta dipertimbangkan pemberian kortikosteroid apabila HAART tidak mampu memberikan hasil yang memuaskan. Perkembangan HIVAN cukup cepat untuk menjadi penyakit ginjal terminal yang akan membutuhkan terapi pengganti ginjal baik hemodialisis rutin maupun transplantasi ginjal jika tersedia ahli yang kompeten. 2.3.5 Prognosis HIVAN Pasien dengan HIVAN sering terdiagnosis pada kondisi infeksi HIV stadium lanjut dan telah mengalami penurunan fungsi ginjal yang signifikan. Tanpa pengobatan ARV, ACE-Inhibitor maupun prednisone, pasien dengan HIVAN akan menderita ESRD dalam 1-4 bulan setelah diagnosis.9 Beberapa faktor yang mempengaruhi progresifitas menjadi ESRD antara lain peningkatan kadar kreatinin serum, tingginya viral load, peningkatan jumlah proteinuria, dan penurunan CD4.11 2.4 Penyakit Glomerular Lain Akibat Infeksi HIV3 Penyakit ginjal akibat imun kompleks juga bisa terjadi pada individu yang terinfeksi HIV terutama pada pasien non-afrikan. Pasien HIV juga rentan terhadap penyakit ginjal seperti pada pasien non-HIV sehubungan dengan komorbid seperti DM dan hipertensi. Seiring dengan pertambahan usia pasien HIV akibat penggunaan HAART, pasien HIV dengan DM dan hipertensi mungkin mengalami nefropati diabetic atau nefrosklrosis hipertensif. Penyakit ginjal akibat infeksi hepatitis C juga bisa terjadi mengingat hampir sepertiga pasien HIV juga terinfeksi hepatitis. Pasien ini biasanya menunjukkan gambaran

membranoproliferatif pada histopatologi dengan kompleks antigen antibody yang bersirkulasi, level komplemen yang rendah dan sirkulating cryoglobulin. Secara klinis sering ditandai dengan proteinuria, hematuria, insufisensi ginjal dan bercak

11

makulopapular pada tungkai bawah. Terapi penyakit hepatitis dengan interferon dan ribavirin. Penyakit glomerular lain yang mungkin ditemui pada pasien HIV adalah IgA Nephropathy, Lupus like glomerulopathy, amyloidosis, Membranous Nephropathy, dan immune complex mediated Glomerulonephritis.3 2.5 Nefrotoksisitas Obat Anti Retroviral12,13 Nefrotoksisitas harus dipertimbangkan dalam pemberian antiretroviral untuk terapi HIV karena ginjal berperan dalam ekskresi dari obat-obat tersebut sehingga dibutuhkan penyesuaian dosis pada pasien dengan penurunan GFR. Pada praktek klinis sekitar 2-15% kasus acute kidney injury disebabkan oleh obat-obatan nefrotoksik.9 Nefrotoksisitas terjadi akibat disfunsi mitokondria yang diinduksi NRTi karena selain menginhibisi enzim reverse transcriptase HIV juga menginhibisi DNA polymerase sel host. Obat golongan ini dapat menyebabkan asidosis laktat akibat respirasi anaerobik, kardiomiopati, neuropati perifer, fatty liver, dan pancreatitis. Protease inhibitor dapat menyebabkan kristaluria, batu ginjal dan penyakit tubule interstitial.

12