PREPARADOS PARENTERALES

Q.F. MARLENY ESCOBEDO DIAZ

DEFINICION
Preparados estriles destinadas a su administracin por inyeccin, perfusin o implantacin en el cuerpo humano o animal. Son soluciones, suspensiones o emulsiones estriles. Excipientes: no afectan a la accin medicinal, no toxicidad, no excesiva irritabilidad local.

VENTAJAS
Efecto inmediato o instantneo i.v. Evita destruccin o inactivacin del p.a. en las mucosas. Cuando frmaco no se absorbe por mucosas. Cuando frmaco sufre efecto de primer paso importante. Minimizar efectos secundarios sobre el TGI. Si va oral imposibilitada por vmitos u obstruccin. Asegurar absorcin ntegra de dosis. Cuando no pueden ser utilizadas otras vas. Conseguir accin teraputica localizada. Obtener niveles plasmticos predeterminados constantes en el tiempo perodos prolongados. Controlar algn parmetro farmacocintico.

DESVENTAJAS
Material y equipos muy especficos. Personal manipulador competente. Efectos dolorosos. Riesgos infeccin. Riesgo de toxicidad tisular por irritacin local. Dificultad de corregir un error que pueda cometerse.

VIAS DE ADMINISTRACION
VIA INTRAVENOSA INTRAMUSCULAR SUBCUTANEA INTRADERMICA INTRAARTICULAR INTRATECAL PERIDURAL INTRAVITREA INTRACARDIACA LUGAR VENA MUSCULO TEJIDO DERMIS PIEL ARTICULACION MEDULA ESPINAL MEDULA ESPINAL VITREO DE OJO MUSCULO CARDIACO ARTERIA VARIABLE BAJO PEQUEO VOLUMEN VARIABLE 0.1 5 ML 1 1.5 ML 0.1 0.5 ML PEQUEO EJ. UTILIZACION NUT. PARENTERAL VACUNAS INSULINA VACUNAS ARTICULACION MENINGITIS ANESTESIA RETINITIS ATAQUE CARDIACO INFUSION NEOPLASICOS

INTRAARTERIAL

VARIABLE

CLASIFICACION
INYECTABLES
Formas de pequeo volumen Destinadas a la administracin de p.a.

PREPARACIONES PARA PERFUSION INTRAVENOSA

Preparados de gran volumen
Terapia con electrlitos Nutricin parenteral Regulacin del balance hdrico

TIPOS DE PREPARACIONES PARENTERALES

1. Preparaciones inyectables 2. Preparaciones para perfusin
3. Preparaciones concentradas para inyectables o para perfusin 4. Polvos para inyectables o para perfusin

5. Implantes

1. PREPARACIONES INYECTABLES
P.A., vehculo o disolvente. Sustancias auxiliares o excipientes si es necesario. Son disoluciones, emulsiones o suspensiones estriles.
Disoluciones: lmpidas, exentas de partculas. Emulsiones: No separacin de fases. Suspensiones: Sedimento dispersa a agitacin.

Preparaciones Multidosis: contienen un conservante antimicrobiano a la concentracin conveniente, debido a que no pueden someterse a esterilizacin final. Preparaciones Unidosis: Volumen es suficiente para permitir la extraccin y la administracin de la dosis. ENSAYOS: Uniformidad de contenido Endotoxinas bacterianas Pirgenos.

1. PREPARACIONES INYECTABLES
SUSPENSIONES:
P.a. menor 5% p/v: insoluble en el vehculo para evitar fenmenos crecimiento cristalino. Tamao partcula entre 0.10 um y 10 um. Soluciones reguladoras que estabilicen el pH. Agentes de suspensiones o viscosizantes clsicos, tensioactivos, floculantes cuando p.a. insoluble en solucin acuosa, vehculo no acuoso presenta inconvenientes, se desea efecto prolongado del frmaco. Gotculas estables menor 1 um: prevenir embolias. Empleo tensioactivos muy limitado. Esterilizacin problemtica.

EMULSIONES:

2. PREPARACIONES PARA PERFUSION

Disoluciones o emulsiones acuosas y estriles cuya fase continua es agua, generalmente son isotnicas con la sangre. Destinada principalmente su administracin en grandes volmenes. No contienen conservantes antimicrobianos. ENSAYOS: Endotoxinas bacterianas Pirgenos.

3. CONCENTRADOS PARA PREPARACIONES INYECTABLES O PARA PERFUSION

Preparaciones a diluir para uso parenteral. Son disoluciones estriles. Destinadas a su inyeccin o perfusin despus de su dilucin. Antes de su administracin se diluyen hasta el volumen indicado en un lquido especificado. ENSAYOS: Endotoxinas bacterianas Pirgenos.

4. POLVOS PARA PREPARACIONES INYECTABLES O PARA PERFUSION

Polvos de uso parenteral. Sustancias slidas y estriles. Polvos finos para fcil solucin/dispersin: obtenidos por liofilizacin crioprotector. Distribuidos en sus envases definitivos. Despus de su agitacin con el volumen prescrito de un lquido estril especificado, producen rpidamente disoluciones lmpidas o suspensiones uniformes. Tras su disolucin o suspensin, la preparacin satisface las exigencias prescritas. Etiquetado: indica las instrucciones para elaboracin de las preparaciones y perfusiones. ENSAYOS: Uniformidad de contenido Uniformidad de masa endotoxinas bacterianas Pirgenos.

5. IMPLANTES
Depsito bajo la piel: muslo o abdomen. Preparaciones slidas y estriles, de tamao y forma apropiados para su implantacin parenteral, que liberan sus principios activos durante un perodo de tiempo prolongado. Cada dosis en envase estril. Con inyector especial o incisin quirrgica. Disolucin lenta bajo la piel y liberando frmaco. Formulacin: excipientes biodegradables atxicos.

REQUISITOS DE LOS INYECTABLES

1. LIMPIDEZ

2. NEUTRALIDAD

3. ISOTONA

4. ESTERILIZACIN

5. PIRGENOS

1. LIMPIDEZ
Ausencia de partculas en suspensin detectables por control ptico. Orgenes e inconvenientes de las partculas:
Vidrio, residuos de carbonizacin, polvo. Origen diverso: caucho, plstico, aceite, celulosa. Microorganismos, precipitados.

Riesgos:
Va s.c. o i.m.: partculas son digeridas o enquistadas. Va i.v.: no reaccin si administracin muy lenta. Actualmente, partculas invisibles.

Mtodos de Control
Examen visual: examen 100% fabricacin, aspecto, color, limpidez.

2. NEUTRALIDAD

pH condiciona tolerancia biolgica preparado, estabilidad y actividad del p.a. pH sangre, linfa, lquido cefaloraqudeo: 7.35 7.40 P.a. no estable en pH prximos a neutralidad: insulina, vitamina C. Ajuste de pH:
Adicin cido o base: preparacin no tamponada. Empleo de sol. Reguladora pH: preparacin tamponada.

2. NEUTRALIDAD
Soluciones reguladoras para ajuste pH preparados de gran volumen evitar, en lo posible, el uso de soluciones reguladoras de pH, las mas usadas: Mezclas de fosfatos monosdicos y disdicos: tamponar entre 5.4 8 Mezclas cido ctrico/citrato trisdico pH 3 -6 Mezclas cido actico/acetato sdico pH 3.6 -5.6 Control del pH pH de solucin puede modificarse durante filtracin o esterilizacin por calor. Determinacin del pH. Determinacin del poder regulador del sistema.

3. ISOTONA

Inyectables deben poseer la misma que fluidos tisulares. Importante para las soluciones i.v.: isotona/isoosmtico. Slo deberan administrarse sol. Isotnicas. En la prctica, isoosmticas con cloruro de sodio o dextrosa.

3. ISOTONA
Medida de la presin osmtica Presin osmtica de una solucin ideal: P = m i R T Dt = -K (C/M) = -Kim Unidades de concentracin: osmol y miliosmol Ajuste isotona de preparados inyectables Control de la isotona Mtodo del estudio hemoltico: permite deducir si el preparado inyectable es o no compatible con la sangre humana. Mtodo del hematocrito: determinar el volumen globular de los eritrocitos V mayor Control = HIPOTONICA V menor Control = HIPERTONICA

4. ESTERILIZACIN
Procedimiento asegure su esterilidad. Evite en lo posible presencia de agentes contaminantes y pirgenos, as como el crecimiento de microorganismos. Esterilizar en recipiente definitivo. Esterilizar cada componente por separado.
P.a., excipientes, disolventes Materiales plsticos, vidrio, caucho

Elaboracin en condiciones aspticas. No existe procedimiento universal Eleccin de mtodo esterilizacin funcin: cantidad y tipo de contaminacin, estabilidad a agentes esterilizantes temperatura radiacin.

ESTERILIZACION: METODOS
DESTRUCTIVOS
Por calor: hmedo y seco

NO DESTRUCTIVOS

Filtracin esterilizante- no toleran accin del calor

Por gas

Por radiaciones

ESTERILIZACION POR CALOR

La sensibilidad del microorganismo al tratamiento trmico funcin de: Especie microbiana y estado vegetativo o esporulado. Duracin del tratamiento. Nmero inicial de grmenes presentes. Relacin temperatura/tiempo. Medio en el que se encuentran los grmenes. Otros factores: p.a., pH.

ESTERILIZACION POR CALOR SECO

Mecanismo de destruccin: oxidacin componentes celulares. Menos eficaz que calor hmedo. Pares de temperatura/tiempo ms utilizados: 160oC mayor 2 horas 220oC mayor 30 minutos Temperaturas ms bajas durante ms tiempo: quimioterpicos. Aplicable a: material de vidrio: ampollas, viales. Aparatos: estufas aire circulante discontinuo y Tneles aire circulante continuo.

ESTUFA AIRE CIRCULANTE

TUNELES AIRE CIRCULANTE

ESTERILIZACION POR CALOR HUMEDO

Es ms eficaz que calor seco. 120 oC + vapor = 170 oC atmsfera seca AUTOCLAVE: funcionan con vapor sobresaturado o agua sobrecalentada a presin. 115 oC = 30 minutos 120 oC = 20 minutos 135 oC = 3 minutos

ESTERILIZACION POR OXIDO DE ETILENO

Reacciona con protenas grupos SH, -OH, NH2, bloqueando metabolismo celular normal. Actividad aumenta con temperatura. Concentracin gas esterilizante: 400-1000 mg/cm3. Humedad relativa de la atmsfera: 40 60 %. Tiempo de actuacin: naturaleza producto 4 12 horas.

ESTERILIZACION POR RADIACIONES IONIZANTES

Excitan las molculas DNA: interacciones qumicas y formacin radicales libres, efectos mutgenos y letales. Tipos: Radiaciones electromagnticas Radiaciones corpusculares. Esterilizacin por rayos gamma: Aragogamma Polvos, pomadas oftlmicas Plasma normal humano, protenas plasmticas Antibiticos, vitaminas, hormonas. Sueros, vacunas. Soluciones fisiolgicas y salinas.

4.4. FILTRACION ESTERILIZANTE

Filtro o sistema filtrante que produce un efluyente estril a partir de una solucin de Pseudomonas diminuta a una concentracin de 7 10 grmenes/cm2 de superficie filtrante. Estos filtros tienen dimetro de poro de 0.22 um y es posible utilizar, cuando la viscosidad o las propiedades coloidales de la solucin no lo permitan usar un filtro de 0.22 um, utilizar 2 o ms filtros de 0.45 um en serie.

FILTRACION ESTERILIZANTE
FILTROS PROFUNDIDAD ESTRUCTURA MATERIAL FIBROSOS O GRANULAR DONDE LAS PARTICULAS SON ATRAPADAS EN LA TRAMA O RED FIBROSA FILTROS PANTALLA SON FILTROS MEMBRANA DE RETENCION ABSOLUTA: NINGUNA PARTICULA DE TAMAO SUPERIOR AL TAMAO DE LOS POROS, PARA LOS CUALES EST DEFINIDO, PUEDE PASAR A SU TRAVS. TAMIZ MEMBRANA FINA: NO FENOMENOS DE ADSORCION. FILTRACION ESTERILIZANTE SI TAMAO PORO MENOR 0.22 um. SE PUEDE COLMATAR SI SOLUCION ESTA CONTAMINADA UTILIZAR FILTRO PROFUNDIDAD COMO PREFILTRO

CARACTERISTICAS

ABSORCION O ATRACCION ELECTROSTATICA ESTERILIZABLES CAPACES DE ABSORBER PIROGENOS FENOMENO DE RETENCION DEPENDEN DE VISCOSIDAD, NATURALEZA, FLUJO LIQUIDO CEDEN FIBRAS O/Y PARTICULAS NECESITAN 2 FILTROS.

CAPACIDAD DE RETENCION GRANDE EFICACIA MEDIA

CAPACIDAD DE RETENCION BAJA

EFICACIA ABSOLUTA

CONTROL DE FILTROS ESTERILIZANTES

Test de integridad: antes/despus uso Punto de burbuja: no destructivo ni contaminante. Eficacia de filtracin: cepa de Pseudomonas diminuta 0.3 mm. Compatibiidad solucin con componentes filtro. Caudal Ley de Poiseulle.

OTRAS RECOMENDACIONES
Material filtracin esterilizado antes uso. Partir de solucin pobre en grmenes. Asegurar flujo regular y evitar sobrepresiones. No prolongar filtracin. Controlar filtros membrana reutilizables.

MANIPULACION ASEPTICA
Para preparados que no soportaran la esterilizacin o que no pueden esterilizarse en el envase definitivo. Salas con circulacin de aire vertical en rgimen laminar y flujo mixto o turbulento en todas direcciones.

TIPOS DE FILTROS EN SALAS LIMPIAS FILTROS DE AIRE PARA POLVO GRUESO

FILTROS DE AIRE PARA POLVO FINO

FILTROS HEPA O ULPA

POSIBLES FUENTES GENERACION DE PARTICULAS partculas dimetro mayor 0.3 um cedidas por el personal
ACTIVIDAD INMOVIL MOVIMIENTO MANOS O CABEZA MOVIMIENTO BRAZOS Y CUERPO LEVANTARSE Y SENTARSE ANDAR LENTAMENTE ANDAR RAPIDAMENTE APRESURARSE BRINCAR PARTICULAS CEDIDAS/MINUTO 100,000 500,000 1000,000 2500,000 5000,000 7500,000 10000,000 15000,000 30000,000

TRABAJO EN CAMPANA DE FLUJO LAMINAR

Dentro de zona = sala estril clase 100 A o superior Circulacin aire vertical, horizontal o mixto.

CAMPANA DE FLUJO LAMINAR HORIZONTAL.

CAMPANA DE FLUJO LAMINAR VERTICAL

CONTROL DE ESTERILIDAD
DEL PROCESO
CONTROLES O INDICADORES BIOLOGICOS
CONTROLES O INDICADORES QUIMICOS

EN PRODUCTO FINAL

5. PIRGENOS
Origen y naturaleza de los pirgenos:
Sustancias pirgenas endgenas: hormonas tiroideas, adrenalina. Sustancias pirgenas exgenas: p.a. anfotericina B atropina, vancomicina. Absorcin sobre carbn activado. Tratamiento con agentes oxidantes. Filtracin: filtros de profundidad, membranas de ultrafiltracin. Calentamiento en medio cido o alcalino. Calor seco. Otros: destilacin, smosis inversa, cromatogrfia.

Procedimientos para eliminar los pirgenos:

Un lote declarado pirgeno no es recuperable.

VEHICULOS O DISOLVENTES
AGUA
Disolvente mas comn. Miscibilidad con el agua = rapidez accin p.a. Viscosidad = dolor y accin prolongada Pureza Inocuidad Vehculos no acuosos miscibles con el agua: generalmente usados en asociacin.

NO ACUOSOS

VEHICULOS O DISOLVENTES
AGUA
AGUA PURIFICADA: medicamentos y preparaciones farmacuticas no destinadas a la va parenteral. AGUA PARA INYECTABLES: medicamentos administrados por va parenteral. AGUA ESTERIL: sin conservadores antimicrobianos. AGUA PARA IRRIGACIN: irrigacin interna, grandes volmenes. AGUA ESTERIL PARA INHALACIN: agua estril usada en inhaladores. AGUA ESTERIL BACTERIOSTTICA PARA INYECTABLES: almacenada en unidosis o multidosis de tamao menor 30 ml.

NO ACUOSOS
ALCOHOLES Alcohol benclico Alcohol etlico 95% v/v N,N dimetilacetamida Glicrido poliglicosado Glicrido saturado poliglicosado Etoxi-etanol Glicerol formal Glicofurol Polietilenglicol Glicerol Propilenglicol Dimetilsulfxido AMIDAS ESTERES DE GLICOL

ETERES

POLIOLES OTROS

SUSTANCIAS AUXILIARES O EXCIPIENTES

AGENTES SOLUBILIZANTES Disolventes no acuosos miscibles con agua: etanol, propilenglicol. Tensioactivos: polisorbato 80, sales biliares.
Soluciones diluidas de cidos o bases inorgnicas. Soluciones reguladoras fosfatos, citratos, acetato, aminocidos. Agentes isotonizantes: cloruro de sodio, dextrosa, sulfato sdico.
No aadir dosis mayores 15 ml vas lquido cefaloraqudeo Factores afectan eficacia: concentracin, temperatura, pH del medio. Efectos sinrgicos: EDTA + cloruro benzalconio, fenol, parabenes, antibiticos, alcoholes, azcares y antioxidantes. Efecto inhibidor actividad: polisorbatos.

REGULADORES DEL PH Y AGENTES ISOTONIZANTES

CONSERVADORES ANTIMICROBIANOS

SUSTANCIAS AUXILIARES O EXCIPIENTES

Antioxidantes primarios ceden electrones.Fenlicos: tocoferoles, vitaminas, aceites. Antioxidantes secundarios reducen velocidad iniciacin autooxidacin. Quelacin iones agentes quelantes: EDTA y der: sulfamidas, cido fosfrico, ctrico y sales, lecitinas. Proceso secuestro oxgeno: cido CONSERVADORES ascrbico y sales: tetraciclinas, palmitato ascrbico. Sulfitos inorgnicos: ANTIOXIDANTES metabisulfito de sodio. Monotioglicerol, cistena.

OTRAS SUSTANCIAS AUXILIARES

VISCOSIZANTES: estabilizar y preparaciones de accin prolongada. Celulosas, alcoholes polivinilicos, polioxietilenglicoles. TENSIOACTIVOS: polisorbato 80, span 80, pluronic F-88. ANESTESICOS LOCALES: alcohol benclico, lidocana, clorhidrato procana. VASOCONSTRICTORES: epinefrina. CRIOPROTECTORES: polioles: glucosa, lactosa, manosa, trehalosa. Protenas y aminocidos: prolina, glicina, albmina. Electrolitos: cloruro de sodio, cloruro de postasio. Disolventes no acuosos: glicerol.

ENVASES DE PREPARADOS PARENTERALES

En lo posible con materiales suficientemente transparentes: permitir comprobacin visual del aspecto del contenido, excepto en implantes y en otros casos justificados y autorizados. Tipos:
Vidrio Plstico o elastmeros Jeringas pre cargadas

Los cierres aseguran la hermeticidad, impiden la penetracin de microorganismos y de otros agentes contaminantes.

CLASIFICACION DE ENVASES
ENVASES DE UNIDOSIS
Una dosis de p.a. estril una vez abierto, no se podr cerrar con garanta.

ENVASES MULTIDOSIS
Permite retirada de dosis sucesivas 10 dosis. Volumen total recomendado no mayor de 30 ml. Conservadores aseguran la estabilidad.

ENVASES MAS UTILIZADOS

AMPOLLAS
Volumen de 1 a 20 ml.

VIALES
Mayor de 5 ml. Envasar lquidos y slidos.

FRASCOS
Mayor de 5 ml. Envasar lquidos y slidos.

JERINGAS PRE-LLENADAS O AUTOINYECTABLES

CIERRES DE LOS ENVASES

AMPOLLAS VIDRIO
Cerradas por fusin.

VIALES Y FRASCOS
Plstico, caucho o elastmero recubiertos con cpsulas aluminio.

ENVASES MULTIDOSIS
Cierres de plstico o caucho.

TRATAMIENTO ENVASES
LAVADO: lavadora lineal o lavadora rotativa

ESTERILIZACION
VIDRIO: calor seco Cierres elastomricos: calor hmedo autoclave. Plsticos polietilenos de baja densidad: Oxido etileno. Viales destinados a polvos liofilizados: silicona.

PREPARACION INYECTABLE SOLUCION

GRAFICO

PREPARACION INYECTABLE SOLUCION

DOSIFICACIN
Colectiva a vaco. Unitaria: ampollas cuello ancho, viales y frascos. Ampollas cuello ancho: inyeccin volumen determinado. Mquina con jeringas de precisin, posibilidad desplazar el aire de la ampolla.

ESTERILIZACIN

Esterilizacin en autoclave 121oC/30 minutos. Calor seco 150 180oC/1-1.5 horas. Filtracin esterilizante anterior a la dosificacin. Control del proceso: colocar ampollas en autoclave boca abajo. Colocar ampollas templadas en bao fri color.
Una vez producto envasado y estril. Lavado envases con detergente. Aclarado y secado. Soluciones control de lmpidez. Etiquetado. Acondicionamiento en estuches papel/cartn.

ACONDICIONAMIENTO FINAL

PREPARACION DE INYECTABLES EMULSION

PREPARACION DE POLVOS PARA USO PARENTERAL

FABRICACION DE VIALES
Preparacin de la solucin en rea limpia Lavado de los viales.
Esterilizacin y despirogenizacin de viales: limpieza previa en bao ultrasonidos, secado mediante soplado y siliconizacin pared interna.

Llenado asptico: filtracin de seguridad en rea limpia. Inspeccin individual de los viales: ausencia de fibras, partculas y volumen de llenado. Etiquetado, blisteado y acondicionamiento final.

FABRICACION DE JERINGAS PRECARGADAS

Preparacin de la solucin en rea limpia. Introduccin de las jeringas en rea de llenado bajo flujo laminar. Llenado asptico: filtracin de seguridad en rea limpia. Inspeccin individual de las jeringas: ausencia de fibras, partculas y otros defectos aspecto. Etiquetado, blisteado y acondicionamiento final.

CONTROL DE INYECTABLES
SUSPENSIONES Y POLVOS
Uniformidad contenido Preparacin n= 10 cumple: 85-115% Preparacin no cumple: + de 1 fuera 85-115% Preparacin dudosa: aadir 20 unidades ms: cumple si no ms de 1 fuera lmite 85-115%. Dispersin sea fcil y dure lo suficiente, control cristalizacin, control distribucin de tamao partculas.

INYECTABLES

Estabilidad en inyectables con vehculos no acuosos: filtracin de la preparacin por un filtro estril y/o colocacin filtro en medio de cultivo.

POLVOS

Control de uniformidad de masa: lmite desviacin media +/- 10% Control de velocidad de reconstitucin. Si polvos liofilizados: control humedad residual.