1 Disciplina: FARMACOLOGIA Professor: Edilberto Antonio Souza de Oliveira (www.easo.com.

br) Ano: 2008 APOSTILA N 07 FRMACOS ANTAGONISTAS COLINRGICOS

Introduo Os antagonistas colinrgicos so drogas que agem nos receptores colinrgicos, bloqueando seletivamente a atividade parassimptica (reduzindo ou bloqueando a ao da acetilcolina), sendo estes antagonistas tambm chamados parassimpaticolticos ou frmacos anticolinrgicos ou anticolinrgicos assim, diminuem, inibem ou bloqueiam a resposta colinrgica. Portanto, reduzem ou anulam o efeito de estimulao do sistema nervoso parassimptico (impede que a acetilcolina estimule os receptores colinrgicos), e, em determinadas situaes (indiretamente) tem o efeito estimulante do sistema nervoso simptico. Os antagonistas colinrgicos so agentes tambm chamados espasmolticos ou antiespasmdicos porque reduzem os espasmos principalmente no trato gastrintestinal, e, apresentam a frmula R-COO(CH2)nN, sendo que R corresponde ao grupo volumoso ligado ao nitrognio bsico atravs da ponte ou grupo isstero COO-, e, a cadeia (CH2)n. De acordo o local da ao e efeitos, os antagonistas colinrgicos so classificados em: Bloqueadores ou agentes antimuscarnicos Bloqueadores ganglionares Bloqueadores neuromusculares Anticolinrgicos centrais. BLOQUEADORES OU AGENTES ANTIMUSCARNICOS Conforme foi estudado na Apostila anterior, os receptores muscarnicos so os receptores colinrgicos (os que liberam a acetilcolina nos neurnios do sistema nervoso autnomo parassimptico) que so estimulados pelo alcalide muscarina, e, bloqueados pela atropina. Os receptores muscarnicos (esto acoplados a protena G) so classificados em: M1 ou neural, M2 ou cardacos, e, M3 ou glandular. Existem mais dois tipos de receptores muscarnicos que ainda no esto bem caracterizados. O receptores M1 ou neurais produzem excitao (lenta) dos gnglios (entricos e autnomos), das clulas parietais (estmago), e, do SNC (crtex e hipocampo). O receptores M2 ou cardacos so encontrados nos trios e provocam reduo da freqncia cardaca e fora de contrao dos trios. Estes receptores tambm agem na inibio prsinptica. Os receptores M3 ou glandulares causam a secreo, contrao da musculatura lisa vascular, e, relaxamento vascular (agindo no endotlio vascular). Os bloqueadores ou agentes antimuscarnicos so seletivos para o sistema parassimptico, agindo unicamente nos receptores muscarnicos, bloqueando ou inibindo as aes da acetilcolina nestes receptores. Existem vrios agentes antimuscarnicos, entretanto, so mais utilizados: Atropina escopolamina ou hioscina ipratrpio propantelina - dicicloverina diciclomina glicopirrolato ciclopentolato - tropicamida.

ATROPINA (Sulfato de atropina) A atropina um alcalide extrado, principalmente da planta Atropa belladona, usado na forma de sulfato, consiste em um bloqueador muscarnico potente com ao tanto central quanto perifrica, com durao de quatro horas, exceto quando administrado no epitlio ocular que pode durar alguns dias os seus efeitos. Todos os receptores muscarnicos so

2 bloqueados pela atropina. Embora seja um frmaco relativamente seguro, em doses elevadas bloqueia as funes do sistema nervoso parassimptico. Efeitos - indicaes - vias de administrao: Os efeitos da atropina consistem em: Antiespasmdico (no trato gastrintestinal), broncodilatador, midritico, anti-secretrio do trato respiratrio superior e inferior, antiarrtmico. O efeito antiespasmdico utilizado no tratamento de distrbios gastrintestinais espsticos funcionais ou neurognicos (hipermotilidade gastrintestinal), utilizado por via oral ou subcutnea. Na asma, como broncodilatador utilizado em crises asmticas via inalao diludo em 3 a 5 ml de soluo salina atravs de nebulizador. Como adjuvante da anestesia reduzindo as secrees, e, provocando a broncodilatao, pode ser administrada por via oral ou intramuscular. Utilizado no exame oftalmolgico como midritico, pelo epitlio ocular, para investigar melhor a retina (as aes midriticas da atropina podem persistir por uma semana aps a aplicao ocular, assim, tem sido preferidas, atualmente, outras drogas como ciclopentolato, e, a tropicamida, pois, a recuperao completa da acomodao visual ocorre, respectivamente, entre 6 a 24 horas, e, 2 a 6 horas). Na intoxicao por anti-colinestersicos, a atropina utilizada tambm como antdoto aos efeitos dos inibidores da acetilcolinesterase, praguicidas organofosforados e muscarina, podendo ser administrada por via venosa (1 a 2 mg). utilizada na bradicardia, e, como antiarrtmico pode ser administrado por via venosa. As contra-indicaes da atropina consistem: glaucoma, pois, pode precipitar crise de glaucoma em indivduos predispostos; uropatia obstrutiva; doena obstrutiva do trato gastrintestinal; leo paraltico; atonia intestinal de pacientes debilitados ou idosos; colite ulcerativa grave, especialmente se complicada por megacolo txico; estado cardiovascular instvel em hemorragia aguda; miastenia grave; hiperplasia da prstata. Entre os efeitos adversos da atropina destacam-se: Secura da boca, cicloplegia, sede exagerada, dificuldade em urinar e rubor facial. No SNC, pode provocar confuso, inquietao, alucinaes e delrio. Tem sido relatados casos de rubor, principalmente, na rea maxilar devido vasodilatao. Em doses elevadas a atropina pode provocar a taquicardia, e, isquemia cardaca. Em crianas tem sido relatados casos de rubor (vermelhido intensa) da face, e, do tronco aps 15 a 20 minutos da injeo IM de atropina sendo denominado de rubor atropnico. ESCOPOLAMINA OU HIOSCINA (Buscopan). (A associao com a dipirona corresponde ao Buscopan composto) A escopolamina ou hioscina tambm um alcalide da belladona. Efeitos - indicaes - vias de administrao: Apresenta efeitos semelhantes aos da atropina, porm, a escopolamina tem aes e efeitos mais pronunciados no SNC, com a durao mais prolongada do que a atropina. Apresenta tambm o efeito de bloquear a memria recente. Tambm utilizado na hipermotilidade gastrointestinal, e, tem sido indicada para a preveno da cinetose, evitando nuseas e vmitos de origem labirntica e contra vmitos causados por estmulos locais no estmago, embora seja menos til aps instalada a nusea. Em Obstetrcia, a escopolamina utilizada associada morfina, para produzir amnsia e sedao. As vias de administrao da hioscina so: oral, parenteral e transdrmica (na preveno da cinetose, sendo o frmaco aplicado numa unidade adesiva do tipo bandagem atrs da orelha). IPRATRPIO (Atrovent) Consiste em um derivado quartenrio da atropina. Efeitos - indicaes - vias de administrao:

3 No tem efeitos sobre o SNC, utilizado no tratamento da asma, bronquite e DPOC para a broncodilatao, principalmente sob a forma de brometo de ipratrpio atravs da via de administrao inalatria. As reaes adversas sistmicas so reduzidas e confinadas principalmente boca, e, s vias areas. Geralmente, a via de administrao do ipratrpio a inalatria. PROPANTELINA Consiste em um antagonista muscarnico utilizado como antiespasmdico, na rinite, na incontinncia urinria, e, no tratamento da lcera gstrica e duodenal. Em altas doses apresenta efeitos nicotnicos que levam ao bloqueio da transmisso neuromuscular. DICICLOVERINA ou DICICLOMINA (Bentyl) Antiespasmdico, e, espasmoltico derivado do cido bicicloexilcarboxlico que reduz a contratura da musculatura lisa do tubo digestivo e do trato urinrio. Indicado para clicas intestinais, clon irritvel ou espasmdico, colopatias fucionais agudas ou crnicas, e, incontinncia urinria. GLICOPIRROLATO Um antagonista muscarnico utilizado como antiespasmdico, em alguns distrbios do trato gastrointestinal e para reduzir a salivao decorrente da utilizao de alguns anestsicos. CICLOPENTOLATO e TROPICAMIDA So utilizados em Oftalmologia como midriticos. Orientaes para o paciente que utiliza frmacos anticolinrgicos Ingerir dieta rica em fibras para evitar a constipao intestinal; Avisar imediatamente em caso de: Aumento da freqncia cardaca (palpitaes, batimentos cardacos rpidos), boca seca, viso turva, dor ocular, dor mico ou dificuldade de urinar, e, erupo cutnea. BLOQUEADORES GANGLIONARES Os Bloqueadores ganglionares bloqueiam os receptores nicotnicos, bloqueando os canais inicos, no sendo seletivos para o sistema simptico ou parassimptico, tem sido utilizados mais de modo experimental, e, pouco usados na teraputica, pois, possui aes complexas e imprevisveis. Geralmente, no so ativos como bloqueadores neuromusculares, e, devido aos mltiplos efeitos colaterais, segundo alguns autores, a maioria dos frmacos bloqueadores ganglionares so considerados obsoletos. Bloqueadores ganglionares: Toxina botulnica - Nicotina Trimetafano mecamilamina. TOXINA BOTULNICA (Botox) (Dysport) A toxina botulnica desenvolvida a partir de uma cultura de Clostridium botulinum purificada e liofilizada em meio contendo amina N-Z e extrato de levedura, e, interfere na liberao da acetilcolina na juno neuromuscular provocando a paralisia do msculo esqueltico, e, simultaneamente, o bloqueio ganglionar. A toxina botulnica sem a purificao em laboratrio pode provocar a morte resultante da insuficincia respiratria causada pela incapacidade de contrao dos msculos do diafragma. A toxina botulnica indicada para o tratamento do espasmo facial e hemifacial, blefaroespasmo, alguns tipos de estrabismo, rugas faciais, hiperidrose axilar e das palmas das mos, e, tratamento complementar da espasticidade dinmica de membros superiores e inferiores em pacientes peditricos com paralisia cerebral. Entretanto, somente deve ser administrada por profissional com experincia no seu manuseio, e, aps reconstituio em soluo salina estril.

4 Os efeitos adversos so: Erupo da pele, edema local, alteraes da sensibilidade, febre, artralgia, cefalia, fraqueza geral, depresso, parestesia, diplopia, lacrimejamento, ptose palpebral. NICOTINA (Nicotinell) (Niquitin) A nicotina estimula os receptores neuronais (Nn) em baixas doses, e, posteriormente, bloqueia predominantemente estes receptores em altas doses. Os estmulos dos gnglios vagais cardacos (que provoca a bradicardia) menor que a estimulao simptica do corao (levando a taquicardia), assim como a ao simptica sobre os vasos sangneos provocando a vasoconstrio. Na medula adrenal, provoca estimulo da liberao das catecolaminas que levam a taquicardia e vasoconstrio, e, conseqentemente ao aumento da presso arterial temporria. Embora em baixas doses aumente a respirao, em doses elevadas pode provocar paralisia medular e bloqueios dos msculos esquelticos da respirao causando a falncia respiratria. A cardiopatia isqumica, a bronquite crnica, e 90% dos casos de cncer do pulmo tm como principal causa o uso do fumo, alm de muitas outras doenas. A nica utilidade teraputica da nicotina tem sido no tratamento da interrupo do uso do fumo sob a forma de goma de mascar ou emplastros transdrmicos (que freqentemente tem provocado irritao e prurido locais). TRIMETAFANO (Arfonad) Consiste em um bloqueador ganglionar nicotnico competitivo, com ao curta, utilizado em teraputica ocasionalmente para produzir hipotenso controlada na anestesia, embora possa ser utilizado em outras emergncias na crise hipertensiva (tratamento agudo da hipertenso arterial) principalmente provocada pelo edema pulmonar ou aneurisma dissecante da aorta. Como bloqueia todos os gnglios autnomos e entricos, alm da hipotenso, pode causar inibio das secrees, paralisia gastrintestinal, e, comprometimento da mico.

MECAMILAMINA (Inversine)
Consiste reduz a atividade das ramificaes simptica e parassimptica bloqueando os receptores nicotnicos (Nn). Como o sistema nervoso simptico controla a reatividade vascular, a mecamilamina bloqueia o tnus simptico para as arterolas, resultando em vasodilatao e diminuio da presso arterial, assim, tem sido utilizada no tratamento da hipertenso arterial moderada e grave, entretanto, devido aos efeitos colaterais, principalmente ao bloqueio tambm das aes parassimpticas que predominam na maioria das estruturas efetoras, como o corao, olhos, trato gastrintestinal, bexiga, glndulas salivares, a mecamilamina tem sido menos utilizada como teraputica atualmente. Pois, bloqueando a aes parassimpticas, aumentam as aes simpticas destas estruturas. Assim, no corao o sistema parassimptico tem a capacidade de reduzir a freqncia e a contratilidade, bloqueando esta ao parassimptica, aumenta a ao simptica o que leva a taquicardia. As aes parassimpticas bloqueadas de outras estruturas referidas, respectivamente, tambm podem provocar midrase, constipao, reteno da urina, e, xerostomia (ressecamento da boca devido diminuio da produo de saliva aquosa). BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES Consistem em bloqueadores da transmisso colinrgica no sistema somtico na placa motora neuromuscular da musculatura esqueltica. Assim, combinam-se com os receptores nicotnicos bloqueando a ao da acetilcolina. Tem sido utilizados principalmente na anestesia para produzir relaxamento muscular, sem a necessidade de doses anestsicas mais elevadas. Estes bloqueadores no penetram nas clulas com facilidade, sendo a maioria excretada pela urina de forma inalterada.

5 Bloqueadores neuromusculares: Tubocurarina (alcurnio) atracrio mivacrio rocurnio vecurnio pancurnio - succinilcolina. Estes bloqueadores so considerados de ao local. Existem tambm os bloqueadores neuromusculares de ao central, como o diazepam, o dantrolene, e, o baclofeno, que sero estudados posteriormente. Tubocurarina - Atualmente substitudo pelo ALCURNIO (Alloferine). Consiste em um alcalide vegetal, pouco utilizado na atualidade devido provocar broncoconstrio e a hipotenso, relacionados a liberao de histamina. Tem sido substitudo pelo derivado semi-sinttico alcurnio que provoca menos efeitos colaterais. Anteriormente, foi utilizada a galamina (Flaxedil), outro derivado semi-sinttico da tubocurarina, entretanto, apresenta taquicardia sendo tambm pouco utilizado. Atracrio (Tracrium) (Tracur). Apresenta inicio de ao rpida, sendo til durante a ventilao mecnica, em pacientes que se encontrem comprometidos, principalmente pela degradao espontnea no plasma, podendo ser utilizada em pacientes com insuficincia renal. O efeito colateral mais importante a hipotenso transitria. Mivacrio (Mivacron). Tem a velocidade do inicio de ao rpida, e, tempo de recuperao mais rpida do que o atracrio. Pancurnio (Pancuron). considerado vagoltico (aumenta a freqncia cardaca). Rocurnio (Esmeron). Consiste no bloqueador neuromuscular de inicio de ao mais rpida (um minuto), til na intubao da traquia com estmago que no esteja vazio. Vecurnio (Norcuron). til em cirurgia de curta durao, e, apresenta inicio de ao rpida, sendo amplamente utilizado. Succinilcolina (Anectine). Este o nico bloqueador neuromuscular despolarizante, ou seja, provoca a contrao muscular, ligando-se ao receptor nicotnico e agindo como a acetilcolina, provocando contraes transitrias (chamadas fasciculaes). Entretanto, a succinilcolina no destruda pela enzima acetilcolinesterase, permanecendo ligada ao receptor por longo tempo, assim, posteriormente, a membrana repolariza-se (relaxamento), e, impede a ao da aceticolina no receptor. A succinilcolina degradada pelas colinesterases plasmticas, e, tem sido utilizada quando necessria a intubao endotraqueal rpida, evitando a aspirao do contedo gstrico durante a intubao. Como efeitos colaterais, pode ocorrer a hipertermiamaligna, dores musculares ps-operatria, hipercalemia e aumento da presso ocular. ANTICOLINRGICOS CENTRAIS Os anti-psicticos (tambm denominados como neurolpticos) so largamente usados para tratamento de transtornos mentais crnicos. Entretanto, est associado a vrios efeitos colaterais, incluindo distrbios do movimento. Muitos pacientes com transtorno psictico agudo que so medicados com neurolpticos tambm recebem drogas anticolinrgicas para reduzir alguns dos efeitos colaterais motores tambm conhecida como Impregnao Neurolptica como, por exemplo, provocada pelo haloperidol (Haldol) que um antipsictico (ou neurolptico).

6 Assim, so utilizados os anticolinrgicos centrais que possuem a ao de bloquear a atividade parassimptica tanto no sistema nervoso perifrico quanto no central sendo utilizados no tratamento sintomtico do parkinsonismo (tremor, rigidez, bradicinesia ou acinesia, podendo apresentar outros sinais psicomotores caractersticos como a diminuio dos reflexos posturais, e, a salivao excessiva), e, no alvio de reaes extrapiramidais provocadas por frmacos anti-psicticos. (O termo acinesia corresponde reduo da quantidade de movimento, enquanto que bradicinesia significa lentido na execuo do movimento). Os principais anticolinrgicos centrais comercializados no Brasil so: Biperideno (Akineton), e, o triexifendil (Artane). A prometazina (Fenergan) tambm tem forte ao antimuscarnica central, mas, classificada como anti-histamnico. Os efeitos adversos dos anticolinrgicos centrais so: Agitao, confuso mental, euforia, secura da boca, midrase, reteno urinria, e, constipao. Portanto, se o paciente usar anti-psictico, e, no utilizar anticolinrgico central ou antihistamnico (prometazina), portanto, pode ocorrer a reao distnica aguda nas primeiras 48 horas de uso de anti-psicticos em que se observa movimentos espasmdicos da musculatura do pescoo, boca, e, lngua, constituindo uma emergncia, sendo geralmente utilizado biperideno por via intramuscular. Tambm pode ocorrer aps a primeira semana de uso dos antipsicticos.o parkinsonismo medicamentoso com tremor de extremidades, rigidez muscular, hipercinesia, e, fcies inexpressiva. O tratamento com anticolinrgicos centrais igualmente eficaz tanto no tratamento da reao distnica aguda, assim como do parkinsonismo medicamentoso. REATIVAO DAS ENZIMAS COLINESTERASES Como foram estudados na apostila anterior, os anticolinestersicos irreversveis (agonistas colinrgicos) correspondem aos compostos organofosforados sintticos que possuem a capacidade de efetuar ligao covalente com a enzima aceticolinesterase, com ao bastante prolongada, o que leva ao aumento duradouro da concentrao de acetilcolina em todos os locais onde esta liberada. Entretanto, para reativar as colinesterases inibidas pelos organofosforados inibidores da colinesterase, utilizada a pralidoxima (Contrathion), de uso parenteral, que consiste em um composto piridnico sinttico, com a capacidade de deslocar o organofosforado atravs da fosforilao do inseticida ou composto relacionado, se a pralidoxima for utilizada dentro de pouco tempo aps o uso do organofosforado, revertendo os efeitos dos inseticidas, como os efeitos sistmicos do isofluorato, exceto os efeitos no SNC. A pralidoxima deve ser usada somente em conjuno com a atropina, aps oxigenao adequada. A atropina utilizada tambm no tratamento de paciente vtima de envenenamento por espcies de cogumelos que contm altas concentraes de muscarina, e, outros alcalides relacionados. Observaes. Os frmacos anticolinrgicos, freqentemente, provocam constipao podendo necessria a administrao de laxativos, e, como os medicamentos que afetam o sistema nervoso autnomo no so muito especficos, os efeitos colaterais devem ser observados de acordo com o segmento afetado, como por exemplo, ressecamento da boca (reduz a salivao), nusea, vmito, diarria, clicas abdominais, taquicardia, dificuldade na deglutio, reteno urinria, e, fraqueza. Portanto, podem ser importantes procedimentos para aliviar alguns dos efeitos adversos. Obs: Objetivando reduzir o quantitativo de folhas a serem impressas pelo profissional de sade ou aluno(a), as referncias bibliogrficas de todas as Apostilas encontram-se separadamente na Bibliografia nesse site (www.easo.com.br)