KEMOTERAPI 3

dr. Sianny Suryawati Bagian Farmakologi FK UWKS

KEMOTERAPI KANKER
Konsep :

 

Obat CCS (cell cycle specific) bekerja spesifik pada sel tumor yang sedang membelah, efektif bila fraksi pertumbuhan sedang tinggi Obat CCNS (cell cycle non specific) membunuh sel tumor pada fase proliferasi dan fase istirahat Obat sitotoksik ini bekerja dengan first order kinetic a suatu dosis membunuh sebagian populasi sel (bukan sejumlah sel) Hipotesis log-kill a kekuatan pembasmian sel kanker oleh obat sitotoksik merupakan fungsi logaritmik Contoh : 3 dosis log-kill suatu obat dapat menurunkan populasi sel kanker dari 1012 sel manjadi 109 sel (total : 1012-109 atau 999x109 sel)

.

.

dapat timbul efek sinergistik Bersifat sitotoksik terhadap populasi heterogen dan mencegah klon yang resisten Kombinasi obat CCS dan CCNS a sel kanker yang membelah dan yang istirahat Prinsip pemilihan obat untuk terapi kombinasi : Masing-masing obat harus aktif bila digunakan sendirian melawan sel kanker tertentu Mekanisme kerjanya berbeda Resistensi silang antara obat minimal Efek sampingnya berbeda   a) b) c) d) .STRATEGI KEMOTERAPI KANKER 1. TERAPI KOMBINASI   Meningkatkan log-kill.

karsinoma testis.2. dg pemulihan hematology & imunologi di antaranya Obat antikanker dosis sangat besar selama 3-4 minggu untuk mendapatkan efek maksimum pada sel neoplastik Baik untuk terapi leukemia. dan Wilm’s tumor   .  PULSE THERAPY Terapi intermitten.

3.  RECRUITMENT & SYNCHRONY Mula-mula : menggunakan obat CCNS utk mencapai log-kill yang signifikan a pengerahan sel yg sdg istirahat ke arah proliferasi a dilanjutkan pemberian obat CCS (aktif melawan sel yang sedang membelah) a pembunuhan sel kanker maksimal .

doxorubicine)   .4.   RESCUE THERAPY Mengurangi efek toksik obat antikanker Methotrexate dosis tinggi 36-48 jam a diberi leucovorin (formyl tetrahydrofolate) a akumulasi oleh sel normal a menghindari tahapan dihydrofolate reductase pada sintesa asam folat Cyclophosphamide merilis acrolein (penyebab haemorrhagic cystitis) a dijerat oleh mercaptoethanesulfonate (mesna) a insidens menurun Dexrazoxane a menjerat radikal bebas a mengurangi toksisitas cardiac anthracycline (mis.

.

Peningkatan repair DNA  Terjadi pada senyawa alkilating dan cisplatin 2. Pembentukan senyawa trapping   Produksi senyawa thiol trapping (mis. anthracycline Terjadi pada senyawa methotrexate 3.Mekanisme resistensi : 1. gluthatione) a interaksi dengan obat antikanker a spesies reactive electrophilic Terjadi pada senyawa alkylating bleomycine. Perubahan enzim target  . cisplatin.

4. Inaktivasi obat antikanker  Terjadi pada antimetabolit purin dan pirimidin Peningkatan ekspresi gen normal (gen MDRI) untuk permukaan sel glycoprotein a terlibat pada akselerasi efluks obat 6. fluorouracil) 5. Penurunan akumulasi obat  . thioguanine) dan antimetabolit pirimidin (cytarabine. Penurunan aktivasi prodrug  Terjadi pada antimetabolit purin (mercaptopurin.

Obat Antikanker Bekerja pada DNA Bekerja pada mitotic spindle Bekerja pada reseptor hormon steroid Agonis Merusak DNA Pembentukan radikal bebas Menghambat sintesis atau metabolisme Antimetabolit Inhibitor topoisomerase Antagonis Alkilasi .

pembentukan senyawa trapping . penurunan permeabilitas obat. pairing base abnormal. terutama posisi N-7 pada guanine a cross-linking base.ALKYLATING AGENT    Temasuk obat CCNS Membentuk spesies molekuler reaktif yang mengalkilasi kelompok nukleofilik pada basa DNA. pecahnya strand DNA Resistensi : peningkatan DNA repair.

.

disfungsi jantung. alopecia. toksisitas pulmoner. mielosupresi. Ca mamma. sindroma gangguan sekresi ADH Acrolein a haemorrhagic cystitis a dpt dikurangi dengan hidrasi dan pemberian mercaptoethanesulfonate (mesna)   . neuroblastoma ES : gangguan GIT.1. Ca ovarium.   CYCLOPHOSPHAMIDE Aktivasi oleh sitokrom P-450 hepatik a acrolein Lymphoma non-Hodgkin.

2. alopecia 3. mielosupresi. mielosupresi.    MECLORETAMINE Konversi spontan a senyawa sitotoksik reaktif Regimen MOPP a limfoma Hodgkin ES : gangguan GIT. CARMUSTINE (BCNU) dan LOMUSTINE (CCNU)    Nitrosureas yang sangat lipofilik a dapat masuk SSP Obat tambahan untuk tumor otak ES : gangguan GIT. gangguan SSP .

nefrotoksik a dapat diturunkan dengan hidrasi dan pemberian manitol Carboplatin a kurang bersifat neurotoksik tapi efek mielosupresi lebih besar    . kerusakan saraf akustik). paru.4.v.  CISPLATIN dan CARBOPLATIN Pemberian per i. neurotoksik (neuritis perifer. kandung kemih. hematotoksik ringan. ekskresi dalam bentuk asal melalui ginjal Campuran obat untuk Ca testis. dan ovarium ES : gangguan GIT.

mielosupresi.  PROCARBAZINE      Senyawa reaktif yang membentuk hydrogen peroksida a radikal bebas a scission DNA strand Aktif per oral. eliminasi via metabolisme hepatic Komponen regimen MOPP utk Hodgkin’s disease ES : gangguan GIT. gangguan SSP. ensim utk metabolisme obat di hepar Bersifat leukemogenik . disulfiram-like reaction (dgn ethanol) Menghambat berbagai enzim a MAO.5. dapat mencapai cairan serebrospinal. neuropati perifer. reaksi kulit.

  BUSULFAN Leukemia myelogeous kronis ES : insufisiensi adrenal.   DACARBAZINE Regimen ABVD a Hodgkin’s disease ES : alopecia. fototoksik. fibrosis pulmoner. gangguan GIT. pigmentasi kulit 7. mielosupresi.6. skin rash. flu-like syndrome .

ANTIMETABOLIT Termasuk obat CCS a efek primer pada fase S siklus sel Punya efek imunosupresan   .

tidak dimetabolisme. penurunan aktivitas DHFR. ekskresi via renal a hidrasi yang adekuat    .1. penurunan pembentukan poliglutamat Pemberian po/iv. perubahan sensitivitas obat. nukleotida purin. tidak dapat masuk SSP. asam amino a mengganggu metabolisme asam nukleat dan protein Derivat poliglutamat methotrexate a penting pada efek sitotoksik Resistensi : penurunan akumulasi obat.  METHOTREXATE Substrat dan inhibitor dihydrofolate reductase a penurunan sintesa timidin.

   Digunakan untuk : chorioCa. infiltrate paru dan fibrosis Leucovorin (folinic acid) a menurunkan efek toksik methotrexate pada sel normal a Leucovorin rescue . limfoma non-Hodgkin. cutaneus T-cell Ca. rheumatoid arthritis. Ca mamma. abortifacient ES : supresi sumsum tulang. mucositis GIT. psoriasis. leukemia akut. jangka panjang a hepatotoksik.

leukemia miositik kronis ES : supresi sumsum tulang (dose-limiting). jaundice. disfungsi hepatic (kolestasis. MERCAPTOPURINE (6-MP) dan THIOGUANINE       Antimetabolit purin a diaktivasi oleh HGPRTase a nukleosida toksik Resistensi : penurunan aktivitas HGPRTase. nekrosis) . peningkatan produksi alkaline phosphatase a menginaktivasi nukleotida toksik Bioavailabilitas oral rendah Allopurinol a menghambat metabolisme 6-MP oleh xanthin oxydase Leukemia akut.2.

 CYTARABINE (ARA-C) = CYTOSINE ARABINOSIDE Antimetabolit pirimidin a aktivasi oleh kinase a AraCTP a inhibitor DNA polymerase Paling spesifik untuk fase S siklus sel tumor Resistensi : penurunan uptake. dpt mencapai SSP. dosis tinggi a neurotoksik (disfungsi serebelar dan neuritis perifer)      . mielosupresi.3. metabolisme hepatic Komponen penting terapi leukemia akut ES : iritasi GIT. penurunan konversi mjd AraCTP Parenteral dengan infus lambat.

penurunan sensitivitas obat Pemberian per iv. colon. ovarium. basal cell Ca superficial ES : gangguan GIT.  FLUOROURACIL (5-FU) Biotransformasi a 5-fluoro-2’-deoxyuridine-5’monophosphate (5-FdUMP) a menghambat thymidilate synthase a thymineless death Resistensi : penurunan aktivasi 5-FU. alopecia      . mamma.4. mielosupresi. metabolisme hepatic Kanker kandung kemih. dpt mencapai CSF. kepala dan leher Topikal : keratosis. peningkatan aktivitas thymidilate synthase.

tdk dpt mencapai CSF. VINBLASTINE dan VINCRISTINE       Merupakan racun spindle a mencegah pertemuan tubulin dimer menjadi microtubule a blok pembentukan mitotic spindle Bekerja pd fase M Resistensi : peningkatan efluks obat via membrane transporter Pemberian per iv. eliminasi via eksresi bilier ES : gangguan GIT. neuritis perifer dan paralytic ileus . mielosupresi.ALKALOID TUMBUHAN 1. alopecia Vincristin tidak menyebabkan mielosupresi serius. tp punya efek neurotoksik a arefleksia.

prostate. eliminasi melalui ginjal Kombinasi regimen obat untuk Ca paru. dan testis ES : iritasi GIT.  ETOPOSIDE dan TENIPOSIDE Meningkatkan degradasi DNA via interaksi dg topoisomerase II dan menghambat transport electron mitrokondrial Bekerja pada fase S akhir dan awal fase G2 Absorpsi per oral baik.2. alopecia     . mielosupresi.

 PACLITAXEL dan DOCETAXEL Merupakan racun spindle a mencegah penggabungan tubulus dengan monomer tubulin Intravena Ca mamma dan Ca ovarium lanjut ES Paclitaxel : netropenia.3. trombositopenia. dan reaksi hipersensitif (selama infuse) ES Docetaxel : neurotoksik dan depresi sutul     . neuropati perifer.

mielosupresi. ekskresi via empedu dan urine (warna merah) Idarubicine a anthracycline baru a AML ES : gangguan GIT. DOXORUBICIN dan DAUNORUBICIN       Interkalasi antara pasangan basa a menghambat topoisomerase II a radikal bebas a memblok sintesa RNA dan DNA a scission strand DNA&disrupsi membran Anthracycline.ANTIBIOTIK 1. gol. alopecia berat. metabolisme di liver. kardiotoksik a dapat dicegah oleh Dexrazosane Sediaan Doxorubicine liposomal < kardiotoksik . CCNS Pemberian iv.

aktif pada fase G2 a obat CCS ES : disfungsi paru (pneumonitis. menggigil.  BLEOMYCIN Membuat radikal bebas a mengikat DNA a memecah strand dan menghambat sintesa DNA Campuran glikopeptida. reaksi hipersensitif (demam. fibrosis) a lambat dan dose-limiting. anafilaksis).2. dan reaksi mukokutaneus (alopesia. hyperkeratosis)   . pembentukan blister.

reaksi kulit. ekskresi melalui empedu Untuk melanoma dan Wilm’s tumor ES : supresi sumsum tulang. iritasi GIT   .3. pemberian parenteral.   DACTINOMYCIN Mengikat double stranded DNA dan menghambat sintesa DNA-dependent RNA Obat CCNS.

liver. pancreas. ginjal    . ekskresi melalui metabolisme hepatic Melawan sel tumor hipoksik a adenoCa cervix.4.  MITOMYCIN Obat CCNS a metabolisme enzim liver a senyawa alkilating a meng-cross link DNA Pemberian iv. paru ES : mielosupresi parah. paru. lambung. toksik untuk jantung.

SENYAWA ANTIKANKER HORMONAL 1. limfoma lain 2. HORMON SEX    Untuk kanker yang tergantung pada hormon Fluoxymesterone a steroid androgenic a wanita dg Ca mamma stadium lanjut Diethylstilbestrol a steroid estrogen a pria dengan Ca prostat . GLUCOCORTICOID   Prednison a paling sering Leukemia limfositik akut dan kronis. Hodgkin’s disease.

hiperkalsemia. disfungsi hepar     . edema perifer Toremifen a antagonis reseptor estrogrn yg baru a Ca mamma lanjut Flutamide a antag. hot flush. Rec. hot flushes.  ANTAGONIS HORMON SEX Tamoxifen a agonis parsial reseptor estrogen a memblok ikatan estrogen dengan reseptor sensitive estrogren pd sel kanker jaringan mamma a dipakai untuk Ca mamma (reseptor +) dan profilaksis pada wanita resiko tinggi Tamoxifen jg dpt dipakai utk Ca endometrium yg resisten thd progestin. androgen a Ca prostat a ES : ginekomasti. ttp dpt mengaktivasi reseptor estrogen a hyperplasia dan neoplasia ES : mual muntah. perdarahan vaginal. disfungsi okuler.3.

Goserelin.4. ginekomasti. atrofi testis  . impotensi. Nafarelin a agonis GnRH a pemberian dosis tetap a menghambat rilis LH dan FSH pitutary a tx Ca prostat ES Leuprolide : nyeri tulang. ANALOG GONADOTROPINRELEASING HORMONE  Leuprolide. hematuria.

AROMATASE INHIBITOR    Aromatase a enzim yang mengkatalisa konversi androstenesdione mjd estrone Anastrozole. nyeri tulang dan punggung. dispnea. diare.hot flushes. edema perifer . Letrozole a aromatase inhibitor a kanker mamma lanjut ES : nausea.

disfungsi kardiak . RITUXIMAB   Antibodi monoclonal protein permukaan pada sel limfoma non-Hodgkin a limfoma tk. TRASTUZUMAB   Pada Ca mamma yg overexpress protein HER2 ES : mual.ANTIBODI MONOKLONAL 1. sakit kepala. rendah a digunakan bersama antikanker konvensional ES : reaksi hipersensitif dan mielosupresi 2. muntah.

SENYAWA ANTIKANKER LAINNYA 1. perdarahan . ASPARAGINASE    Enzim yang mengosongkan asparaginase serum a terapi T cell auxothropic Ca (leukemia dan limfoma) a memerlukan asparaginase eksogen utk pertumbuhannya Pemberian iv ES : reaksi hipersensitif. akut pankreatitis.

awal leukemia myelogenous kronis. imunosupresi. std.2. Ca mamma ES : mielosupresi. aritmia  3.  INTERFERON Glikoprotein endogen a antineoplastik.  MITOXANTRONE Menyebabkan alkilasi basa DNAa leukemia akut refrakter. T cell lymphoma ES : mielosupresi. antiviral a interferon a hairy cell leukemia. disfungsi neurologist   . gangguan GIT.

.

IMUNOFARMAKOLOGI   Senyawa Imnusupresan Senyawa Imnumodulator .

SEL IMUN .SEL .

RESPON IMUN .

sitokin. CORTICOSTEROID     Bkj pd multiple cellular site a efek luas pd proses inflamasi dan imun Biokimia a gene expression a penurunan sintesa prostaglandin. leukotrien. molekul2 lain yg berpartisipasi pd respon imun Seluler a menghambat proliferasi limfosit T a supresi imunitas seluler Supresi limfosit B a mengurangi imunitas humoral .SENYAWA IMUNOSUPRESAN 1.

hambatan pertumbuhan. penurunan massa otot. diabetogenesis. retensi garam.     Pd dosis imunosupresan a sitotoksik thd subset tertentu sel T Terapi kontinyu a katabolisme IgG meningkat a kadar menurun Mampu menginduksi apoptosis a tx bbrp jenis kanker Menekan reaksi imunologis pd px penerima transplantasi ES : supresi adrenal. osteoporosis. psikosis .

dan SIROLIMUS     Antibiotika peptida a mengikat imunophyllin a mengganggu fungsi sel T Siklosporin a mengikat cyclophyllin. TACROLIMUS. CYCLOSPORIN.2. Tacrolimus a mengikat FK Binding Protein (FKBP) Kedua kompleks tersebut menghambat calcineurin a berfungsi meregulasi kemampuan nuclear factor activated T cell (NF-AT) a translokasi ke nucleus dan meningkatkan produksi sitokin a hasil : produksi sitokin menurun Sirolimus a mengikat FKBP a menghambat respon sel T thd sitokin ttp produksi sitokin tdk terpengaruh .

hepatic lambat oleh sitokrom P450. hipertensi.     Sirolimus a inhibitor poten thd proliferasi sel B. respon sel mononuclear thd colonystimulating factor Faktor utama keberhasilan transplantasi organ solid Pemberian po. T1/2 panjang ES : disfungsi renal. hiperlipidemia. kolelithiasis Sirolimus > sering menyebabkan hiperlipidemia dan toksisitas sel hematopoietik . hiperglikemia. metab. neurotoksik. produksi Ab.

3.

MYCOPHENOLATE MOFETIL
Konversi a mycophenolic acid a menghambat inosine monophosohate dehydrogenase (enzim utk sintesa purin) a menekan aktivasi limfosit B & T Transplantasi ginjal, liver, jantung Transplantasi ginjal a dg siklosporin dosis kecil a menurunkan cyclosporine-induced nephrotoxicity ES : gangguan GIT

 

4.

AZATHIOPRINE
Prodrug a antimetabolit mercaptopurin a menghambat enzim metabolisme purin a sitotoksik pd fase awal proliferasi sel limfoid Peny. Autoimun (SLE, RA), imunosupresan pd homograft renal ES : supresi sumsum tulang, iritasi GIT, skin rash, disfungsi renal, peningkatan insidens kanker

5.

CYCLOPHOSPHAMIDE
Prodrug a senyawa alkilating a sitotoksik thd sel limfoid proliferatif a efek thd sel B > sel T Penyakit autoimun (mis, anemia hemolitik), Abinduced red cell aplasia, transplantasi organ Transplantasi sumsum tulang a tdk mencegah graft-host rejection ES : pansitopenia, gangguan GIT, hemorrhagic cystitis, alopecia, sterilitas

 ETARNECEPT Protein chimeric a bentuk recombinant reseptor TNF mns a mengikat TNF-a a penurunan pembentukan interleukin dan adhesi molekul utk aktivasi lekosit Digunakan utk RA ES : hipersensitifitas. reaksi di tmp injeksi   .6.

SLE.  LEFLUNOMIDE Menghambat dihydroorotic acid dehydrogenase a menahan limfosit di fase G1 siklus sel Untuk terapi RA ES : alopecia. apthous ulcer dan wasting syndrome pd px AIDS Terkenal karena efek teratogeniknya . rash. antikanker. THALIDOMIDE   Supresi produksi TNF a reaksi leprosy. diare   8.7.

limfoma (komplikasi lanjut) .9. jantung. nyeri di tmp injeksi dan eritema. ginjal a kombinasi dgn siklosporin atau obat sitotoksik atau keduanya Menginduksi remisi pada px anemia aplastik ES : reaksi hipersensitif (mis. serum sickness. anafilaksis).  LYMPHOCYTE IMMUNO GLOBULIN (LIG)      Dikenal juga sbg Antithymocyte Globulin (ATG). dihasilkan dari kuda yg diimunisasi sel thymus manusia Mengikat sel T dan destuktif thd komplemen a memblok imunitas seluler a menekan penolakan organ transplant Digunakan pd transplantasi sutul a menekan reaksi GvH Maintenance stlh transplantasi sutul.

Rh0(D) IMMUNOGLOBULINE Preparat IgG mns yg mengandung Ab utk antigen Rh0(D) eritrosit a pd ibu Rh0(D) neg. bayi Rh0(D)+ a memblok respon imun primer a mencegah penyakit Rh hemolitik pd bayi baru lahir  Ibu diterapi dg Rh0(D) Ig a Ab maternal utk sel Rh + tdk dihasilkan pada kehamilan berikutnya  .10.

efek hipersensitif  .11. MUROMONAB-CD3 Mengikat antigen CD3 pd permukaan timosit mns dan sel T matur a memblok efek membunuh sel T dan mengganggu fungsi sel T lainnya a mengatasi renal homograft rejection crisis  Pemberian dosis I a demam. dispnea. edema paru.

INFLIXIMAB     Mekanisme kerja = etanercept Menginduksi remisi pd Chron’s dis. DACLIZUMAB   Mengikat subunit a reseptor IL-2 a mencegah aktivasi oleh IL-2 Transplantasi ginjal a tidak digunakan utk episode penolakan akut 13.12. peningkatan kecepatan infeksi . yang resisten thd terapi Kombinasi dg methotrexate a mengurangi keluhan pd px RA ES : reaksi infus.

ALDESLEUKIN   Rekombinan IL-2 a mendorong produksi sitotoksik T-cell dan mengaktivasi NK cell Terapi tambahan utk renal cell Ca. pemulihan fungsi imun .SENYAWA IMUNOMODULATOR 1.

Kaposi’s sarcoma. hepatitis B dan C Interferon b-1b a multiple sclerosis yg relaps Interferon g-1b a meningkatkan sintesa TNF a efek imunomodulator > a px chronic granulomatous disease a penurunan insidens dan keparahan infeksi   .  INTERFERON Interferon a-2a a menghambat proliferasi sel a hairy cell leukemia.2. CML. malignant melanoma.

imunostimulan pd tx Ca bladder superficial 4.3. THYMOSIN   Hormon protein dari kelenjar thymus a stimulasi maturasi pre T-cell dan mendorong pembentukan T-cell dari lymphoid stem cell biasa Untuk DiGeorge’s syndrome (thymic aplasia) . BCG (Bacille Calmette-Guerin)   Aktivasi makrofag a peningkatan respons imun Imunisasi TBC.

REAKSI ALERGI .

MEKANISME ALERGI OBAT 1. prostaglandin) a respon vaskuler dan jaringan Sering a penicillin. angioedema Molekul obat + protein karier a hapten a proliferasi sel B + pembentukan IgE a mengikat reseptor Fc pada mast cell jaringan dan basofil darah Paparan berikutnya a obat berikatan dg IgE pd permukaan mast cell & basofil a rilis mediator (histamine. ALERGI OBAT TIPE I (SEGERA)      Reaksinya diperantarai oleh IgE Anafilaksis. kinin. leukotrien. sulfonamide . urtikaria.

.

Agranulositosis krn berbagai obat   . SLE krn hydralazine/procainamide. ALERGI OBAT TIPE II  Melibatkan IgG atau IgM a mengikat sel darah sirkulasi Paparan ulang a lisis sel krn komplemen Contoh : anemia hemolitik krn methyldopa. Thrombocytopenic purpura krn quinidine.2.

.

ALERGI OBAT TIPE III   Tipe kompleks a melibatkan IgM atau IgG complement-fixing. mgk IgE Contoh : drug induced serum sickness. ALERGI OBAT TIPE IV   Cell mediated reaction Pemberian obat topikal a dermatitis kontak . Steven-Johnson syndrome 4. vasculitis.3.

.

REAKSI ALERGI TIPE IV .

necrosis 48-72 hours Erythema and induration Histology Basophils and eosinophils Antibody and complement Complement Monocytes and and neutrophils lymphocytes . IgM Cell surface Type-III (immune complex) IgG. IgM Soluble Type-IV (delayed type) None Tissues & organs Response time 15-30 minutes Appearance Weal & flare Minutes-hours Lysis & necrosis 3-8 hours Erythema and edema.Comparison of Different Types of Hypersensitivity Characteristic Type-I Type-II s (anaphylactic) (cytotoxic) Antibody Antigen IgE Exogenous IgG.

Good Pasteur’s nephritis Type-III (immune complex) Antibody Arthus reaction (Localised). autoimmune haemolytic anaemia. SLE. glomerulonephritis. Hay fever. Eczema Type-II (cytotoxic) Antibody Blood transfusion reactions.Characteristi Type-I cs (anaphylacti c) Transferred with Examples Antibody Systemic anaphylaxis. arthritis. farmer's lung disease Type-IV (delayed type) T-cells Contact dermatitis. Systemic reactions. haemolytic disease of the newborn. Asthma. Local anaphylaxis. Tubercular lesions . disseminated rash.

dopamine a reaksi tipe I a memblok rilis mediator atau sbg antagonis fisiologis mediator .MODIFIKASI ALERGI OBAT   Kortikosteroid a menghambat proliferasi sel limfoid dan menurunkan kerusakan jaringan dan edema Epinephrine. theophylline.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful