KEMOTERAPI 3

dr. Sianny Suryawati Bagian Farmakologi FK UWKS

KEMOTERAPI KANKER
Konsep :

 

Obat CCS (cell cycle specific) bekerja spesifik pada sel tumor yang sedang membelah, efektif bila fraksi pertumbuhan sedang tinggi Obat CCNS (cell cycle non specific) membunuh sel tumor pada fase proliferasi dan fase istirahat Obat sitotoksik ini bekerja dengan first order kinetic a suatu dosis membunuh sebagian populasi sel (bukan sejumlah sel) Hipotesis log-kill a kekuatan pembasmian sel kanker oleh obat sitotoksik merupakan fungsi logaritmik Contoh : 3 dosis log-kill suatu obat dapat menurunkan populasi sel kanker dari 1012 sel manjadi 109 sel (total : 1012-109 atau 999x109 sel)

.

.

TERAPI KOMBINASI   Meningkatkan log-kill.STRATEGI KEMOTERAPI KANKER 1. dapat timbul efek sinergistik Bersifat sitotoksik terhadap populasi heterogen dan mencegah klon yang resisten Kombinasi obat CCS dan CCNS a sel kanker yang membelah dan yang istirahat Prinsip pemilihan obat untuk terapi kombinasi : Masing-masing obat harus aktif bila digunakan sendirian melawan sel kanker tertentu Mekanisme kerjanya berbeda Resistensi silang antara obat minimal Efek sampingnya berbeda   a) b) c) d) .

2. karsinoma testis.  PULSE THERAPY Terapi intermitten. dg pemulihan hematology & imunologi di antaranya Obat antikanker dosis sangat besar selama 3-4 minggu untuk mendapatkan efek maksimum pada sel neoplastik Baik untuk terapi leukemia. dan Wilm’s tumor   .

 RECRUITMENT & SYNCHRONY Mula-mula : menggunakan obat CCNS utk mencapai log-kill yang signifikan a pengerahan sel yg sdg istirahat ke arah proliferasi a dilanjutkan pemberian obat CCS (aktif melawan sel yang sedang membelah) a pembunuhan sel kanker maksimal .3.

4. doxorubicine)   .   RESCUE THERAPY Mengurangi efek toksik obat antikanker Methotrexate dosis tinggi 36-48 jam a diberi leucovorin (formyl tetrahydrofolate) a akumulasi oleh sel normal a menghindari tahapan dihydrofolate reductase pada sintesa asam folat Cyclophosphamide merilis acrolein (penyebab haemorrhagic cystitis) a dijerat oleh mercaptoethanesulfonate (mesna) a insidens menurun Dexrazoxane a menjerat radikal bebas a mengurangi toksisitas cardiac anthracycline (mis.

.

Pembentukan senyawa trapping   Produksi senyawa thiol trapping (mis. anthracycline Terjadi pada senyawa methotrexate 3. Peningkatan repair DNA  Terjadi pada senyawa alkilating dan cisplatin 2.Mekanisme resistensi : 1. cisplatin. Perubahan enzim target  . gluthatione) a interaksi dengan obat antikanker a spesies reactive electrophilic Terjadi pada senyawa alkylating bleomycine.

thioguanine) dan antimetabolit pirimidin (cytarabine. fluorouracil) 5. Penurunan aktivasi prodrug  Terjadi pada antimetabolit purin (mercaptopurin. Inaktivasi obat antikanker  Terjadi pada antimetabolit purin dan pirimidin Peningkatan ekspresi gen normal (gen MDRI) untuk permukaan sel glycoprotein a terlibat pada akselerasi efluks obat 6. Penurunan akumulasi obat  .4.

Obat Antikanker Bekerja pada DNA Bekerja pada mitotic spindle Bekerja pada reseptor hormon steroid Agonis Merusak DNA Pembentukan radikal bebas Menghambat sintesis atau metabolisme Antimetabolit Inhibitor topoisomerase Antagonis Alkilasi .

pairing base abnormal.ALKYLATING AGENT    Temasuk obat CCNS Membentuk spesies molekuler reaktif yang mengalkilasi kelompok nukleofilik pada basa DNA. terutama posisi N-7 pada guanine a cross-linking base. pecahnya strand DNA Resistensi : peningkatan DNA repair. penurunan permeabilitas obat. pembentukan senyawa trapping .

.

toksisitas pulmoner.   CYCLOPHOSPHAMIDE Aktivasi oleh sitokrom P-450 hepatik a acrolein Lymphoma non-Hodgkin. mielosupresi. alopecia. sindroma gangguan sekresi ADH Acrolein a haemorrhagic cystitis a dpt dikurangi dengan hidrasi dan pemberian mercaptoethanesulfonate (mesna)   .1. Ca ovarium. Ca mamma. disfungsi jantung. neuroblastoma ES : gangguan GIT.

   MECLORETAMINE Konversi spontan a senyawa sitotoksik reaktif Regimen MOPP a limfoma Hodgkin ES : gangguan GIT. mielosupresi. CARMUSTINE (BCNU) dan LOMUSTINE (CCNU)    Nitrosureas yang sangat lipofilik a dapat masuk SSP Obat tambahan untuk tumor otak ES : gangguan GIT. alopecia 3.2. mielosupresi. gangguan SSP .

neurotoksik (neuritis perifer. hematotoksik ringan. ekskresi dalam bentuk asal melalui ginjal Campuran obat untuk Ca testis. kerusakan saraf akustik). dan ovarium ES : gangguan GIT.  CISPLATIN dan CARBOPLATIN Pemberian per i. nefrotoksik a dapat diturunkan dengan hidrasi dan pemberian manitol Carboplatin a kurang bersifat neurotoksik tapi efek mielosupresi lebih besar    .4. paru.v. kandung kemih.

gangguan SSP.5. neuropati perifer. reaksi kulit. ensim utk metabolisme obat di hepar Bersifat leukemogenik . eliminasi via metabolisme hepatic Komponen regimen MOPP utk Hodgkin’s disease ES : gangguan GIT. dapat mencapai cairan serebrospinal.  PROCARBAZINE      Senyawa reaktif yang membentuk hydrogen peroksida a radikal bebas a scission DNA strand Aktif per oral. mielosupresi. disulfiram-like reaction (dgn ethanol) Menghambat berbagai enzim a MAO.

fototoksik. mielosupresi. pigmentasi kulit 7. skin rash.   DACARBAZINE Regimen ABVD a Hodgkin’s disease ES : alopecia. gangguan GIT.6. fibrosis pulmoner.   BUSULFAN Leukemia myelogeous kronis ES : insufisiensi adrenal. flu-like syndrome .

ANTIMETABOLIT Termasuk obat CCS a efek primer pada fase S siklus sel Punya efek imunosupresan   .

perubahan sensitivitas obat. penurunan pembentukan poliglutamat Pemberian po/iv. asam amino a mengganggu metabolisme asam nukleat dan protein Derivat poliglutamat methotrexate a penting pada efek sitotoksik Resistensi : penurunan akumulasi obat. tidak dapat masuk SSP.1. penurunan aktivitas DHFR.  METHOTREXATE Substrat dan inhibitor dihydrofolate reductase a penurunan sintesa timidin. tidak dimetabolisme. ekskresi via renal a hidrasi yang adekuat    . nukleotida purin.

mucositis GIT. psoriasis.   Digunakan untuk : chorioCa. jangka panjang a hepatotoksik. cutaneus T-cell Ca. infiltrate paru dan fibrosis Leucovorin (folinic acid) a menurunkan efek toksik methotrexate pada sel normal a Leucovorin rescue . limfoma non-Hodgkin. rheumatoid arthritis. Ca mamma. abortifacient ES : supresi sumsum tulang. leukemia akut.

jaundice. MERCAPTOPURINE (6-MP) dan THIOGUANINE       Antimetabolit purin a diaktivasi oleh HGPRTase a nukleosida toksik Resistensi : penurunan aktivitas HGPRTase. leukemia miositik kronis ES : supresi sumsum tulang (dose-limiting). nekrosis) . peningkatan produksi alkaline phosphatase a menginaktivasi nukleotida toksik Bioavailabilitas oral rendah Allopurinol a menghambat metabolisme 6-MP oleh xanthin oxydase Leukemia akut.2. disfungsi hepatic (kolestasis.

metabolisme hepatic Komponen penting terapi leukemia akut ES : iritasi GIT.  CYTARABINE (ARA-C) = CYTOSINE ARABINOSIDE Antimetabolit pirimidin a aktivasi oleh kinase a AraCTP a inhibitor DNA polymerase Paling spesifik untuk fase S siklus sel tumor Resistensi : penurunan uptake. penurunan konversi mjd AraCTP Parenteral dengan infus lambat.3. mielosupresi. dpt mencapai SSP. dosis tinggi a neurotoksik (disfungsi serebelar dan neuritis perifer)      .

4. alopecia      . basal cell Ca superficial ES : gangguan GIT. mielosupresi. colon.  FLUOROURACIL (5-FU) Biotransformasi a 5-fluoro-2’-deoxyuridine-5’monophosphate (5-FdUMP) a menghambat thymidilate synthase a thymineless death Resistensi : penurunan aktivasi 5-FU. penurunan sensitivitas obat Pemberian per iv. ovarium. metabolisme hepatic Kanker kandung kemih. dpt mencapai CSF. mamma. peningkatan aktivitas thymidilate synthase. kepala dan leher Topikal : keratosis.

neuritis perifer dan paralytic ileus .ALKALOID TUMBUHAN 1. tdk dpt mencapai CSF. alopecia Vincristin tidak menyebabkan mielosupresi serius. mielosupresi. VINBLASTINE dan VINCRISTINE       Merupakan racun spindle a mencegah pertemuan tubulin dimer menjadi microtubule a blok pembentukan mitotic spindle Bekerja pd fase M Resistensi : peningkatan efluks obat via membrane transporter Pemberian per iv. eliminasi via eksresi bilier ES : gangguan GIT. tp punya efek neurotoksik a arefleksia.

dan testis ES : iritasi GIT.  ETOPOSIDE dan TENIPOSIDE Meningkatkan degradasi DNA via interaksi dg topoisomerase II dan menghambat transport electron mitrokondrial Bekerja pada fase S akhir dan awal fase G2 Absorpsi per oral baik. eliminasi melalui ginjal Kombinasi regimen obat untuk Ca paru.2. prostate. mielosupresi. alopecia     .

3. neuropati perifer. trombositopenia.  PACLITAXEL dan DOCETAXEL Merupakan racun spindle a mencegah penggabungan tubulus dengan monomer tubulin Intravena Ca mamma dan Ca ovarium lanjut ES Paclitaxel : netropenia. dan reaksi hipersensitif (selama infuse) ES Docetaxel : neurotoksik dan depresi sutul     .

gol. ekskresi via empedu dan urine (warna merah) Idarubicine a anthracycline baru a AML ES : gangguan GIT. CCNS Pemberian iv. mielosupresi. DOXORUBICIN dan DAUNORUBICIN       Interkalasi antara pasangan basa a menghambat topoisomerase II a radikal bebas a memblok sintesa RNA dan DNA a scission strand DNA&disrupsi membran Anthracycline. alopecia berat.ANTIBIOTIK 1. kardiotoksik a dapat dicegah oleh Dexrazosane Sediaan Doxorubicine liposomal < kardiotoksik . metabolisme di liver.

reaksi hipersensitif (demam. aktif pada fase G2 a obat CCS ES : disfungsi paru (pneumonitis.2. dan reaksi mukokutaneus (alopesia. fibrosis) a lambat dan dose-limiting. pembentukan blister. anafilaksis). hyperkeratosis)   . menggigil.  BLEOMYCIN Membuat radikal bebas a mengikat DNA a memecah strand dan menghambat sintesa DNA Campuran glikopeptida.

  DACTINOMYCIN Mengikat double stranded DNA dan menghambat sintesa DNA-dependent RNA Obat CCNS. ekskresi melalui empedu Untuk melanoma dan Wilm’s tumor ES : supresi sumsum tulang. iritasi GIT   . pemberian parenteral. reaksi kulit.3.

ginjal    . lambung. pancreas. paru.4. paru ES : mielosupresi parah. ekskresi melalui metabolisme hepatic Melawan sel tumor hipoksik a adenoCa cervix. toksik untuk jantung. liver.  MITOMYCIN Obat CCNS a metabolisme enzim liver a senyawa alkilating a meng-cross link DNA Pemberian iv.

Hodgkin’s disease. HORMON SEX    Untuk kanker yang tergantung pada hormon Fluoxymesterone a steroid androgenic a wanita dg Ca mamma stadium lanjut Diethylstilbestrol a steroid estrogen a pria dengan Ca prostat . limfoma lain 2.SENYAWA ANTIKANKER HORMONAL 1. GLUCOCORTICOID   Prednison a paling sering Leukemia limfositik akut dan kronis.

ttp dpt mengaktivasi reseptor estrogen a hyperplasia dan neoplasia ES : mual muntah. hot flush. disfungsi hepar     . hiperkalsemia. Rec.3. edema perifer Toremifen a antagonis reseptor estrogrn yg baru a Ca mamma lanjut Flutamide a antag. hot flushes. androgen a Ca prostat a ES : ginekomasti. disfungsi okuler. perdarahan vaginal.  ANTAGONIS HORMON SEX Tamoxifen a agonis parsial reseptor estrogen a memblok ikatan estrogen dengan reseptor sensitive estrogren pd sel kanker jaringan mamma a dipakai untuk Ca mamma (reseptor +) dan profilaksis pada wanita resiko tinggi Tamoxifen jg dpt dipakai utk Ca endometrium yg resisten thd progestin.

Goserelin. ANALOG GONADOTROPINRELEASING HORMONE  Leuprolide. impotensi. Nafarelin a agonis GnRH a pemberian dosis tetap a menghambat rilis LH dan FSH pitutary a tx Ca prostat ES Leuprolide : nyeri tulang. hematuria. atrofi testis  . ginekomasti.4.

diare. Letrozole a aromatase inhibitor a kanker mamma lanjut ES : nausea.hot flushes. edema perifer .AROMATASE INHIBITOR    Aromatase a enzim yang mengkatalisa konversi androstenesdione mjd estrone Anastrozole. dispnea. nyeri tulang dan punggung.

sakit kepala. RITUXIMAB   Antibodi monoclonal protein permukaan pada sel limfoma non-Hodgkin a limfoma tk. rendah a digunakan bersama antikanker konvensional ES : reaksi hipersensitif dan mielosupresi 2. TRASTUZUMAB   Pada Ca mamma yg overexpress protein HER2 ES : mual.ANTIBODI MONOKLONAL 1. disfungsi kardiak . muntah.

perdarahan . ASPARAGINASE    Enzim yang mengosongkan asparaginase serum a terapi T cell auxothropic Ca (leukemia dan limfoma) a memerlukan asparaginase eksogen utk pertumbuhannya Pemberian iv ES : reaksi hipersensitif. akut pankreatitis.SENYAWA ANTIKANKER LAINNYA 1.

imunosupresi.  INTERFERON Glikoprotein endogen a antineoplastik. aritmia  3. std. antiviral a interferon a hairy cell leukemia. Ca mamma ES : mielosupresi. T cell lymphoma ES : mielosupresi. gangguan GIT. awal leukemia myelogenous kronis.  MITOXANTRONE Menyebabkan alkilasi basa DNAa leukemia akut refrakter. disfungsi neurologist   .2.

.

IMUNOFARMAKOLOGI   Senyawa Imnusupresan Senyawa Imnumodulator .

SEL IMUN .SEL .

RESPON IMUN .

CORTICOSTEROID     Bkj pd multiple cellular site a efek luas pd proses inflamasi dan imun Biokimia a gene expression a penurunan sintesa prostaglandin. molekul2 lain yg berpartisipasi pd respon imun Seluler a menghambat proliferasi limfosit T a supresi imunitas seluler Supresi limfosit B a mengurangi imunitas humoral . sitokin.SENYAWA IMUNOSUPRESAN 1. leukotrien.

psikosis .     Pd dosis imunosupresan a sitotoksik thd subset tertentu sel T Terapi kontinyu a katabolisme IgG meningkat a kadar menurun Mampu menginduksi apoptosis a tx bbrp jenis kanker Menekan reaksi imunologis pd px penerima transplantasi ES : supresi adrenal. diabetogenesis. hambatan pertumbuhan. retensi garam. osteoporosis. penurunan massa otot.

Tacrolimus a mengikat FK Binding Protein (FKBP) Kedua kompleks tersebut menghambat calcineurin a berfungsi meregulasi kemampuan nuclear factor activated T cell (NF-AT) a translokasi ke nucleus dan meningkatkan produksi sitokin a hasil : produksi sitokin menurun Sirolimus a mengikat FKBP a menghambat respon sel T thd sitokin ttp produksi sitokin tdk terpengaruh . TACROLIMUS. CYCLOSPORIN. dan SIROLIMUS     Antibiotika peptida a mengikat imunophyllin a mengganggu fungsi sel T Siklosporin a mengikat cyclophyllin.2.

respon sel mononuclear thd colonystimulating factor Faktor utama keberhasilan transplantasi organ solid Pemberian po.     Sirolimus a inhibitor poten thd proliferasi sel B. hiperlipidemia. hiperglikemia. metab. T1/2 panjang ES : disfungsi renal. hepatic lambat oleh sitokrom P450. produksi Ab. neurotoksik. hipertensi. kolelithiasis Sirolimus > sering menyebabkan hiperlipidemia dan toksisitas sel hematopoietik .

3.

MYCOPHENOLATE MOFETIL
Konversi a mycophenolic acid a menghambat inosine monophosohate dehydrogenase (enzim utk sintesa purin) a menekan aktivasi limfosit B & T Transplantasi ginjal, liver, jantung Transplantasi ginjal a dg siklosporin dosis kecil a menurunkan cyclosporine-induced nephrotoxicity ES : gangguan GIT

 

4.

AZATHIOPRINE
Prodrug a antimetabolit mercaptopurin a menghambat enzim metabolisme purin a sitotoksik pd fase awal proliferasi sel limfoid Peny. Autoimun (SLE, RA), imunosupresan pd homograft renal ES : supresi sumsum tulang, iritasi GIT, skin rash, disfungsi renal, peningkatan insidens kanker

5.

CYCLOPHOSPHAMIDE
Prodrug a senyawa alkilating a sitotoksik thd sel limfoid proliferatif a efek thd sel B > sel T Penyakit autoimun (mis, anemia hemolitik), Abinduced red cell aplasia, transplantasi organ Transplantasi sumsum tulang a tdk mencegah graft-host rejection ES : pansitopenia, gangguan GIT, hemorrhagic cystitis, alopecia, sterilitas

reaksi di tmp injeksi   .  ETARNECEPT Protein chimeric a bentuk recombinant reseptor TNF mns a mengikat TNF-a a penurunan pembentukan interleukin dan adhesi molekul utk aktivasi lekosit Digunakan utk RA ES : hipersensitifitas.6.

rash. diare   8. apthous ulcer dan wasting syndrome pd px AIDS Terkenal karena efek teratogeniknya . THALIDOMIDE   Supresi produksi TNF a reaksi leprosy. antikanker.7.  LEFLUNOMIDE Menghambat dihydroorotic acid dehydrogenase a menahan limfosit di fase G1 siklus sel Untuk terapi RA ES : alopecia. SLE.

anafilaksis). jantung. dihasilkan dari kuda yg diimunisasi sel thymus manusia Mengikat sel T dan destuktif thd komplemen a memblok imunitas seluler a menekan penolakan organ transplant Digunakan pd transplantasi sutul a menekan reaksi GvH Maintenance stlh transplantasi sutul.9. ginjal a kombinasi dgn siklosporin atau obat sitotoksik atau keduanya Menginduksi remisi pada px anemia aplastik ES : reaksi hipersensitif (mis. nyeri di tmp injeksi dan eritema.  LYMPHOCYTE IMMUNO GLOBULIN (LIG)      Dikenal juga sbg Antithymocyte Globulin (ATG). limfoma (komplikasi lanjut) . serum sickness.

10. bayi Rh0(D)+ a memblok respon imun primer a mencegah penyakit Rh hemolitik pd bayi baru lahir  Ibu diterapi dg Rh0(D) Ig a Ab maternal utk sel Rh + tdk dihasilkan pada kehamilan berikutnya  . Rh0(D) IMMUNOGLOBULINE Preparat IgG mns yg mengandung Ab utk antigen Rh0(D) eritrosit a pd ibu Rh0(D) neg.

edema paru.11. dispnea. MUROMONAB-CD3 Mengikat antigen CD3 pd permukaan timosit mns dan sel T matur a memblok efek membunuh sel T dan mengganggu fungsi sel T lainnya a mengatasi renal homograft rejection crisis  Pemberian dosis I a demam. efek hipersensitif  .

yang resisten thd terapi Kombinasi dg methotrexate a mengurangi keluhan pd px RA ES : reaksi infus. DACLIZUMAB   Mengikat subunit a reseptor IL-2 a mencegah aktivasi oleh IL-2 Transplantasi ginjal a tidak digunakan utk episode penolakan akut 13.12. peningkatan kecepatan infeksi . INFLIXIMAB     Mekanisme kerja = etanercept Menginduksi remisi pd Chron’s dis.

pemulihan fungsi imun .SENYAWA IMUNOMODULATOR 1. ALDESLEUKIN   Rekombinan IL-2 a mendorong produksi sitotoksik T-cell dan mengaktivasi NK cell Terapi tambahan utk renal cell Ca.

malignant melanoma. CML. Kaposi’s sarcoma. hepatitis B dan C Interferon b-1b a multiple sclerosis yg relaps Interferon g-1b a meningkatkan sintesa TNF a efek imunomodulator > a px chronic granulomatous disease a penurunan insidens dan keparahan infeksi   .2.  INTERFERON Interferon a-2a a menghambat proliferasi sel a hairy cell leukemia.

THYMOSIN   Hormon protein dari kelenjar thymus a stimulasi maturasi pre T-cell dan mendorong pembentukan T-cell dari lymphoid stem cell biasa Untuk DiGeorge’s syndrome (thymic aplasia) . imunostimulan pd tx Ca bladder superficial 4.3. BCG (Bacille Calmette-Guerin)   Aktivasi makrofag a peningkatan respons imun Imunisasi TBC.

REAKSI ALERGI .

MEKANISME ALERGI OBAT 1. urtikaria. ALERGI OBAT TIPE I (SEGERA)      Reaksinya diperantarai oleh IgE Anafilaksis. prostaglandin) a respon vaskuler dan jaringan Sering a penicillin. angioedema Molekul obat + protein karier a hapten a proliferasi sel B + pembentukan IgE a mengikat reseptor Fc pada mast cell jaringan dan basofil darah Paparan berikutnya a obat berikatan dg IgE pd permukaan mast cell & basofil a rilis mediator (histamine. kinin. leukotrien. sulfonamide .

.

2. Agranulositosis krn berbagai obat   . SLE krn hydralazine/procainamide. Thrombocytopenic purpura krn quinidine. ALERGI OBAT TIPE II  Melibatkan IgG atau IgM a mengikat sel darah sirkulasi Paparan ulang a lisis sel krn komplemen Contoh : anemia hemolitik krn methyldopa.

.

ALERGI OBAT TIPE IV   Cell mediated reaction Pemberian obat topikal a dermatitis kontak .3. mgk IgE Contoh : drug induced serum sickness. ALERGI OBAT TIPE III   Tipe kompleks a melibatkan IgM atau IgG complement-fixing. Steven-Johnson syndrome 4. vasculitis.

.

REAKSI ALERGI TIPE IV .

IgM Cell surface Type-III (immune complex) IgG.Comparison of Different Types of Hypersensitivity Characteristic Type-I Type-II s (anaphylactic) (cytotoxic) Antibody Antigen IgE Exogenous IgG. IgM Soluble Type-IV (delayed type) None Tissues & organs Response time 15-30 minutes Appearance Weal & flare Minutes-hours Lysis & necrosis 3-8 hours Erythema and edema. necrosis 48-72 hours Erythema and induration Histology Basophils and eosinophils Antibody and complement Complement Monocytes and and neutrophils lymphocytes .

Asthma. SLE. Local anaphylaxis. haemolytic disease of the newborn. glomerulonephritis. Systemic reactions. arthritis. Hay fever. Good Pasteur’s nephritis Type-III (immune complex) Antibody Arthus reaction (Localised).Characteristi Type-I cs (anaphylacti c) Transferred with Examples Antibody Systemic anaphylaxis. autoimmune haemolytic anaemia. disseminated rash. farmer's lung disease Type-IV (delayed type) T-cells Contact dermatitis. Tubercular lesions . Eczema Type-II (cytotoxic) Antibody Blood transfusion reactions.

theophylline.MODIFIKASI ALERGI OBAT   Kortikosteroid a menghambat proliferasi sel limfoid dan menurunkan kerusakan jaringan dan edema Epinephrine. dopamine a reaksi tipe I a memblok rilis mediator atau sbg antagonis fisiologis mediator .