KEMOTERAPI 3

dr. Sianny Suryawati Bagian Farmakologi FK UWKS

KEMOTERAPI KANKER
Konsep :

 

Obat CCS (cell cycle specific) bekerja spesifik pada sel tumor yang sedang membelah, efektif bila fraksi pertumbuhan sedang tinggi Obat CCNS (cell cycle non specific) membunuh sel tumor pada fase proliferasi dan fase istirahat Obat sitotoksik ini bekerja dengan first order kinetic a suatu dosis membunuh sebagian populasi sel (bukan sejumlah sel) Hipotesis log-kill a kekuatan pembasmian sel kanker oleh obat sitotoksik merupakan fungsi logaritmik Contoh : 3 dosis log-kill suatu obat dapat menurunkan populasi sel kanker dari 1012 sel manjadi 109 sel (total : 1012-109 atau 999x109 sel)

.

.

TERAPI KOMBINASI   Meningkatkan log-kill. dapat timbul efek sinergistik Bersifat sitotoksik terhadap populasi heterogen dan mencegah klon yang resisten Kombinasi obat CCS dan CCNS a sel kanker yang membelah dan yang istirahat Prinsip pemilihan obat untuk terapi kombinasi : Masing-masing obat harus aktif bila digunakan sendirian melawan sel kanker tertentu Mekanisme kerjanya berbeda Resistensi silang antara obat minimal Efek sampingnya berbeda   a) b) c) d) .STRATEGI KEMOTERAPI KANKER 1.

dg pemulihan hematology & imunologi di antaranya Obat antikanker dosis sangat besar selama 3-4 minggu untuk mendapatkan efek maksimum pada sel neoplastik Baik untuk terapi leukemia. dan Wilm’s tumor   . karsinoma testis.  PULSE THERAPY Terapi intermitten.2.

3.  RECRUITMENT & SYNCHRONY Mula-mula : menggunakan obat CCNS utk mencapai log-kill yang signifikan a pengerahan sel yg sdg istirahat ke arah proliferasi a dilanjutkan pemberian obat CCS (aktif melawan sel yang sedang membelah) a pembunuhan sel kanker maksimal .

4. doxorubicine)   .   RESCUE THERAPY Mengurangi efek toksik obat antikanker Methotrexate dosis tinggi 36-48 jam a diberi leucovorin (formyl tetrahydrofolate) a akumulasi oleh sel normal a menghindari tahapan dihydrofolate reductase pada sintesa asam folat Cyclophosphamide merilis acrolein (penyebab haemorrhagic cystitis) a dijerat oleh mercaptoethanesulfonate (mesna) a insidens menurun Dexrazoxane a menjerat radikal bebas a mengurangi toksisitas cardiac anthracycline (mis.

.

Mekanisme resistensi : 1. Pembentukan senyawa trapping   Produksi senyawa thiol trapping (mis. cisplatin. anthracycline Terjadi pada senyawa methotrexate 3. Peningkatan repair DNA  Terjadi pada senyawa alkilating dan cisplatin 2. gluthatione) a interaksi dengan obat antikanker a spesies reactive electrophilic Terjadi pada senyawa alkylating bleomycine. Perubahan enzim target  .

Penurunan akumulasi obat  . Penurunan aktivasi prodrug  Terjadi pada antimetabolit purin (mercaptopurin. fluorouracil) 5. Inaktivasi obat antikanker  Terjadi pada antimetabolit purin dan pirimidin Peningkatan ekspresi gen normal (gen MDRI) untuk permukaan sel glycoprotein a terlibat pada akselerasi efluks obat 6.4. thioguanine) dan antimetabolit pirimidin (cytarabine.

Obat Antikanker Bekerja pada DNA Bekerja pada mitotic spindle Bekerja pada reseptor hormon steroid Agonis Merusak DNA Pembentukan radikal bebas Menghambat sintesis atau metabolisme Antimetabolit Inhibitor topoisomerase Antagonis Alkilasi .

pecahnya strand DNA Resistensi : peningkatan DNA repair. pembentukan senyawa trapping . pairing base abnormal. terutama posisi N-7 pada guanine a cross-linking base.ALKYLATING AGENT    Temasuk obat CCNS Membentuk spesies molekuler reaktif yang mengalkilasi kelompok nukleofilik pada basa DNA. penurunan permeabilitas obat.

.

Ca ovarium.1. neuroblastoma ES : gangguan GIT. Ca mamma. disfungsi jantung. sindroma gangguan sekresi ADH Acrolein a haemorrhagic cystitis a dpt dikurangi dengan hidrasi dan pemberian mercaptoethanesulfonate (mesna)   .   CYCLOPHOSPHAMIDE Aktivasi oleh sitokrom P-450 hepatik a acrolein Lymphoma non-Hodgkin. mielosupresi. toksisitas pulmoner. alopecia.

alopecia 3. gangguan SSP . mielosupresi.2. CARMUSTINE (BCNU) dan LOMUSTINE (CCNU)    Nitrosureas yang sangat lipofilik a dapat masuk SSP Obat tambahan untuk tumor otak ES : gangguan GIT. mielosupresi.    MECLORETAMINE Konversi spontan a senyawa sitotoksik reaktif Regimen MOPP a limfoma Hodgkin ES : gangguan GIT.

kerusakan saraf akustik). ekskresi dalam bentuk asal melalui ginjal Campuran obat untuk Ca testis. neurotoksik (neuritis perifer. hematotoksik ringan.4. kandung kemih. paru.  CISPLATIN dan CARBOPLATIN Pemberian per i. nefrotoksik a dapat diturunkan dengan hidrasi dan pemberian manitol Carboplatin a kurang bersifat neurotoksik tapi efek mielosupresi lebih besar    . dan ovarium ES : gangguan GIT.v.

disulfiram-like reaction (dgn ethanol) Menghambat berbagai enzim a MAO.  PROCARBAZINE      Senyawa reaktif yang membentuk hydrogen peroksida a radikal bebas a scission DNA strand Aktif per oral. ensim utk metabolisme obat di hepar Bersifat leukemogenik . neuropati perifer. mielosupresi. reaksi kulit. dapat mencapai cairan serebrospinal.5. gangguan SSP. eliminasi via metabolisme hepatic Komponen regimen MOPP utk Hodgkin’s disease ES : gangguan GIT.

gangguan GIT. fibrosis pulmoner.   DACARBAZINE Regimen ABVD a Hodgkin’s disease ES : alopecia.6. flu-like syndrome . mielosupresi. pigmentasi kulit 7. fototoksik. skin rash.   BUSULFAN Leukemia myelogeous kronis ES : insufisiensi adrenal.

ANTIMETABOLIT Termasuk obat CCS a efek primer pada fase S siklus sel Punya efek imunosupresan   .

 METHOTREXATE Substrat dan inhibitor dihydrofolate reductase a penurunan sintesa timidin. tidak dapat masuk SSP. perubahan sensitivitas obat. penurunan aktivitas DHFR. ekskresi via renal a hidrasi yang adekuat    . asam amino a mengganggu metabolisme asam nukleat dan protein Derivat poliglutamat methotrexate a penting pada efek sitotoksik Resistensi : penurunan akumulasi obat. penurunan pembentukan poliglutamat Pemberian po/iv. nukleotida purin. tidak dimetabolisme.1.

mucositis GIT.   Digunakan untuk : chorioCa. jangka panjang a hepatotoksik. Ca mamma. abortifacient ES : supresi sumsum tulang. infiltrate paru dan fibrosis Leucovorin (folinic acid) a menurunkan efek toksik methotrexate pada sel normal a Leucovorin rescue . psoriasis. limfoma non-Hodgkin. cutaneus T-cell Ca. rheumatoid arthritis. leukemia akut.

disfungsi hepatic (kolestasis. peningkatan produksi alkaline phosphatase a menginaktivasi nukleotida toksik Bioavailabilitas oral rendah Allopurinol a menghambat metabolisme 6-MP oleh xanthin oxydase Leukemia akut. nekrosis) . leukemia miositik kronis ES : supresi sumsum tulang (dose-limiting). jaundice.2. MERCAPTOPURINE (6-MP) dan THIOGUANINE       Antimetabolit purin a diaktivasi oleh HGPRTase a nukleosida toksik Resistensi : penurunan aktivitas HGPRTase.

metabolisme hepatic Komponen penting terapi leukemia akut ES : iritasi GIT.3. mielosupresi. dosis tinggi a neurotoksik (disfungsi serebelar dan neuritis perifer)      .  CYTARABINE (ARA-C) = CYTOSINE ARABINOSIDE Antimetabolit pirimidin a aktivasi oleh kinase a AraCTP a inhibitor DNA polymerase Paling spesifik untuk fase S siklus sel tumor Resistensi : penurunan uptake. dpt mencapai SSP. penurunan konversi mjd AraCTP Parenteral dengan infus lambat.

alopecia      . metabolisme hepatic Kanker kandung kemih. ovarium. dpt mencapai CSF. penurunan sensitivitas obat Pemberian per iv. peningkatan aktivitas thymidilate synthase.4. mielosupresi. kepala dan leher Topikal : keratosis. mamma.  FLUOROURACIL (5-FU) Biotransformasi a 5-fluoro-2’-deoxyuridine-5’monophosphate (5-FdUMP) a menghambat thymidilate synthase a thymineless death Resistensi : penurunan aktivasi 5-FU. colon. basal cell Ca superficial ES : gangguan GIT.

eliminasi via eksresi bilier ES : gangguan GIT. VINBLASTINE dan VINCRISTINE       Merupakan racun spindle a mencegah pertemuan tubulin dimer menjadi microtubule a blok pembentukan mitotic spindle Bekerja pd fase M Resistensi : peningkatan efluks obat via membrane transporter Pemberian per iv. tdk dpt mencapai CSF. tp punya efek neurotoksik a arefleksia. mielosupresi. alopecia Vincristin tidak menyebabkan mielosupresi serius.ALKALOID TUMBUHAN 1. neuritis perifer dan paralytic ileus .

mielosupresi. alopecia     .  ETOPOSIDE dan TENIPOSIDE Meningkatkan degradasi DNA via interaksi dg topoisomerase II dan menghambat transport electron mitrokondrial Bekerja pada fase S akhir dan awal fase G2 Absorpsi per oral baik.2. eliminasi melalui ginjal Kombinasi regimen obat untuk Ca paru. prostate. dan testis ES : iritasi GIT.

dan reaksi hipersensitif (selama infuse) ES Docetaxel : neurotoksik dan depresi sutul     .3.  PACLITAXEL dan DOCETAXEL Merupakan racun spindle a mencegah penggabungan tubulus dengan monomer tubulin Intravena Ca mamma dan Ca ovarium lanjut ES Paclitaxel : netropenia. trombositopenia. neuropati perifer.

alopecia berat. CCNS Pemberian iv. ekskresi via empedu dan urine (warna merah) Idarubicine a anthracycline baru a AML ES : gangguan GIT. DOXORUBICIN dan DAUNORUBICIN       Interkalasi antara pasangan basa a menghambat topoisomerase II a radikal bebas a memblok sintesa RNA dan DNA a scission strand DNA&disrupsi membran Anthracycline. metabolisme di liver. mielosupresi. gol.ANTIBIOTIK 1. kardiotoksik a dapat dicegah oleh Dexrazosane Sediaan Doxorubicine liposomal < kardiotoksik .

pembentukan blister. fibrosis) a lambat dan dose-limiting. menggigil. reaksi hipersensitif (demam. anafilaksis).  BLEOMYCIN Membuat radikal bebas a mengikat DNA a memecah strand dan menghambat sintesa DNA Campuran glikopeptida.2. dan reaksi mukokutaneus (alopesia. aktif pada fase G2 a obat CCS ES : disfungsi paru (pneumonitis. hyperkeratosis)   .

ekskresi melalui empedu Untuk melanoma dan Wilm’s tumor ES : supresi sumsum tulang. reaksi kulit. iritasi GIT   .3.   DACTINOMYCIN Mengikat double stranded DNA dan menghambat sintesa DNA-dependent RNA Obat CCNS. pemberian parenteral.

paru. ekskresi melalui metabolisme hepatic Melawan sel tumor hipoksik a adenoCa cervix. pancreas.4. paru ES : mielosupresi parah. ginjal    . toksik untuk jantung.  MITOMYCIN Obat CCNS a metabolisme enzim liver a senyawa alkilating a meng-cross link DNA Pemberian iv. liver. lambung.

HORMON SEX    Untuk kanker yang tergantung pada hormon Fluoxymesterone a steroid androgenic a wanita dg Ca mamma stadium lanjut Diethylstilbestrol a steroid estrogen a pria dengan Ca prostat .SENYAWA ANTIKANKER HORMONAL 1. GLUCOCORTICOID   Prednison a paling sering Leukemia limfositik akut dan kronis. Hodgkin’s disease. limfoma lain 2.

hot flush. hiperkalsemia. androgen a Ca prostat a ES : ginekomasti. disfungsi okuler. perdarahan vaginal. hot flushes.3. disfungsi hepar     . ttp dpt mengaktivasi reseptor estrogen a hyperplasia dan neoplasia ES : mual muntah. edema perifer Toremifen a antagonis reseptor estrogrn yg baru a Ca mamma lanjut Flutamide a antag.  ANTAGONIS HORMON SEX Tamoxifen a agonis parsial reseptor estrogen a memblok ikatan estrogen dengan reseptor sensitive estrogren pd sel kanker jaringan mamma a dipakai untuk Ca mamma (reseptor +) dan profilaksis pada wanita resiko tinggi Tamoxifen jg dpt dipakai utk Ca endometrium yg resisten thd progestin. Rec.

Goserelin. hematuria. atrofi testis  . Nafarelin a agonis GnRH a pemberian dosis tetap a menghambat rilis LH dan FSH pitutary a tx Ca prostat ES Leuprolide : nyeri tulang.4. impotensi. ginekomasti. ANALOG GONADOTROPINRELEASING HORMONE  Leuprolide.

AROMATASE INHIBITOR    Aromatase a enzim yang mengkatalisa konversi androstenesdione mjd estrone Anastrozole.hot flushes. nyeri tulang dan punggung. dispnea. edema perifer . diare. Letrozole a aromatase inhibitor a kanker mamma lanjut ES : nausea.

ANTIBODI MONOKLONAL 1. rendah a digunakan bersama antikanker konvensional ES : reaksi hipersensitif dan mielosupresi 2. TRASTUZUMAB   Pada Ca mamma yg overexpress protein HER2 ES : mual. RITUXIMAB   Antibodi monoclonal protein permukaan pada sel limfoma non-Hodgkin a limfoma tk. disfungsi kardiak . muntah. sakit kepala.

ASPARAGINASE    Enzim yang mengosongkan asparaginase serum a terapi T cell auxothropic Ca (leukemia dan limfoma) a memerlukan asparaginase eksogen utk pertumbuhannya Pemberian iv ES : reaksi hipersensitif. perdarahan . akut pankreatitis.SENYAWA ANTIKANKER LAINNYA 1.

2. antiviral a interferon a hairy cell leukemia. std. Ca mamma ES : mielosupresi. imunosupresi.  MITOXANTRONE Menyebabkan alkilasi basa DNAa leukemia akut refrakter. awal leukemia myelogenous kronis. gangguan GIT.  INTERFERON Glikoprotein endogen a antineoplastik. T cell lymphoma ES : mielosupresi. aritmia  3. disfungsi neurologist   .

.

IMUNOFARMAKOLOGI   Senyawa Imnusupresan Senyawa Imnumodulator .

SEL IMUN .SEL .

RESPON IMUN .

molekul2 lain yg berpartisipasi pd respon imun Seluler a menghambat proliferasi limfosit T a supresi imunitas seluler Supresi limfosit B a mengurangi imunitas humoral . CORTICOSTEROID     Bkj pd multiple cellular site a efek luas pd proses inflamasi dan imun Biokimia a gene expression a penurunan sintesa prostaglandin. leukotrien.SENYAWA IMUNOSUPRESAN 1. sitokin.

retensi garam. penurunan massa otot. osteoporosis.     Pd dosis imunosupresan a sitotoksik thd subset tertentu sel T Terapi kontinyu a katabolisme IgG meningkat a kadar menurun Mampu menginduksi apoptosis a tx bbrp jenis kanker Menekan reaksi imunologis pd px penerima transplantasi ES : supresi adrenal. diabetogenesis. hambatan pertumbuhan. psikosis .

TACROLIMUS. dan SIROLIMUS     Antibiotika peptida a mengikat imunophyllin a mengganggu fungsi sel T Siklosporin a mengikat cyclophyllin. Tacrolimus a mengikat FK Binding Protein (FKBP) Kedua kompleks tersebut menghambat calcineurin a berfungsi meregulasi kemampuan nuclear factor activated T cell (NF-AT) a translokasi ke nucleus dan meningkatkan produksi sitokin a hasil : produksi sitokin menurun Sirolimus a mengikat FKBP a menghambat respon sel T thd sitokin ttp produksi sitokin tdk terpengaruh .2. CYCLOSPORIN.

respon sel mononuclear thd colonystimulating factor Faktor utama keberhasilan transplantasi organ solid Pemberian po. kolelithiasis Sirolimus > sering menyebabkan hiperlipidemia dan toksisitas sel hematopoietik . hipertensi. produksi Ab. metab. hiperglikemia. hepatic lambat oleh sitokrom P450.     Sirolimus a inhibitor poten thd proliferasi sel B. hiperlipidemia. neurotoksik. T1/2 panjang ES : disfungsi renal.

3.

MYCOPHENOLATE MOFETIL
Konversi a mycophenolic acid a menghambat inosine monophosohate dehydrogenase (enzim utk sintesa purin) a menekan aktivasi limfosit B & T Transplantasi ginjal, liver, jantung Transplantasi ginjal a dg siklosporin dosis kecil a menurunkan cyclosporine-induced nephrotoxicity ES : gangguan GIT

 

4.

AZATHIOPRINE
Prodrug a antimetabolit mercaptopurin a menghambat enzim metabolisme purin a sitotoksik pd fase awal proliferasi sel limfoid Peny. Autoimun (SLE, RA), imunosupresan pd homograft renal ES : supresi sumsum tulang, iritasi GIT, skin rash, disfungsi renal, peningkatan insidens kanker

5.

CYCLOPHOSPHAMIDE
Prodrug a senyawa alkilating a sitotoksik thd sel limfoid proliferatif a efek thd sel B > sel T Penyakit autoimun (mis, anemia hemolitik), Abinduced red cell aplasia, transplantasi organ Transplantasi sumsum tulang a tdk mencegah graft-host rejection ES : pansitopenia, gangguan GIT, hemorrhagic cystitis, alopecia, sterilitas

 ETARNECEPT Protein chimeric a bentuk recombinant reseptor TNF mns a mengikat TNF-a a penurunan pembentukan interleukin dan adhesi molekul utk aktivasi lekosit Digunakan utk RA ES : hipersensitifitas.6. reaksi di tmp injeksi   .

SLE. apthous ulcer dan wasting syndrome pd px AIDS Terkenal karena efek teratogeniknya .7. THALIDOMIDE   Supresi produksi TNF a reaksi leprosy. diare   8. rash.  LEFLUNOMIDE Menghambat dihydroorotic acid dehydrogenase a menahan limfosit di fase G1 siklus sel Untuk terapi RA ES : alopecia. antikanker.

serum sickness. anafilaksis). ginjal a kombinasi dgn siklosporin atau obat sitotoksik atau keduanya Menginduksi remisi pada px anemia aplastik ES : reaksi hipersensitif (mis. dihasilkan dari kuda yg diimunisasi sel thymus manusia Mengikat sel T dan destuktif thd komplemen a memblok imunitas seluler a menekan penolakan organ transplant Digunakan pd transplantasi sutul a menekan reaksi GvH Maintenance stlh transplantasi sutul. nyeri di tmp injeksi dan eritema. jantung.  LYMPHOCYTE IMMUNO GLOBULIN (LIG)      Dikenal juga sbg Antithymocyte Globulin (ATG).9. limfoma (komplikasi lanjut) .

10. Rh0(D) IMMUNOGLOBULINE Preparat IgG mns yg mengandung Ab utk antigen Rh0(D) eritrosit a pd ibu Rh0(D) neg. bayi Rh0(D)+ a memblok respon imun primer a mencegah penyakit Rh hemolitik pd bayi baru lahir  Ibu diterapi dg Rh0(D) Ig a Ab maternal utk sel Rh + tdk dihasilkan pada kehamilan berikutnya  .

11. efek hipersensitif  . dispnea. MUROMONAB-CD3 Mengikat antigen CD3 pd permukaan timosit mns dan sel T matur a memblok efek membunuh sel T dan mengganggu fungsi sel T lainnya a mengatasi renal homograft rejection crisis  Pemberian dosis I a demam. edema paru.

DACLIZUMAB   Mengikat subunit a reseptor IL-2 a mencegah aktivasi oleh IL-2 Transplantasi ginjal a tidak digunakan utk episode penolakan akut 13. peningkatan kecepatan infeksi . yang resisten thd terapi Kombinasi dg methotrexate a mengurangi keluhan pd px RA ES : reaksi infus. INFLIXIMAB     Mekanisme kerja = etanercept Menginduksi remisi pd Chron’s dis.12.

ALDESLEUKIN   Rekombinan IL-2 a mendorong produksi sitotoksik T-cell dan mengaktivasi NK cell Terapi tambahan utk renal cell Ca. pemulihan fungsi imun .SENYAWA IMUNOMODULATOR 1.

Kaposi’s sarcoma. hepatitis B dan C Interferon b-1b a multiple sclerosis yg relaps Interferon g-1b a meningkatkan sintesa TNF a efek imunomodulator > a px chronic granulomatous disease a penurunan insidens dan keparahan infeksi   . CML. malignant melanoma.  INTERFERON Interferon a-2a a menghambat proliferasi sel a hairy cell leukemia.2.

imunostimulan pd tx Ca bladder superficial 4.3. BCG (Bacille Calmette-Guerin)   Aktivasi makrofag a peningkatan respons imun Imunisasi TBC. THYMOSIN   Hormon protein dari kelenjar thymus a stimulasi maturasi pre T-cell dan mendorong pembentukan T-cell dari lymphoid stem cell biasa Untuk DiGeorge’s syndrome (thymic aplasia) .

REAKSI ALERGI .

kinin. urtikaria. angioedema Molekul obat + protein karier a hapten a proliferasi sel B + pembentukan IgE a mengikat reseptor Fc pada mast cell jaringan dan basofil darah Paparan berikutnya a obat berikatan dg IgE pd permukaan mast cell & basofil a rilis mediator (histamine. leukotrien. ALERGI OBAT TIPE I (SEGERA)      Reaksinya diperantarai oleh IgE Anafilaksis.MEKANISME ALERGI OBAT 1. prostaglandin) a respon vaskuler dan jaringan Sering a penicillin. sulfonamide .

.

SLE krn hydralazine/procainamide. Thrombocytopenic purpura krn quinidine. Agranulositosis krn berbagai obat   .2. ALERGI OBAT TIPE II  Melibatkan IgG atau IgM a mengikat sel darah sirkulasi Paparan ulang a lisis sel krn komplemen Contoh : anemia hemolitik krn methyldopa.

.

Steven-Johnson syndrome 4. vasculitis. mgk IgE Contoh : drug induced serum sickness. ALERGI OBAT TIPE IV   Cell mediated reaction Pemberian obat topikal a dermatitis kontak . ALERGI OBAT TIPE III   Tipe kompleks a melibatkan IgM atau IgG complement-fixing.3.

.

REAKSI ALERGI TIPE IV .

IgM Cell surface Type-III (immune complex) IgG. necrosis 48-72 hours Erythema and induration Histology Basophils and eosinophils Antibody and complement Complement Monocytes and and neutrophils lymphocytes .Comparison of Different Types of Hypersensitivity Characteristic Type-I Type-II s (anaphylactic) (cytotoxic) Antibody Antigen IgE Exogenous IgG. IgM Soluble Type-IV (delayed type) None Tissues & organs Response time 15-30 minutes Appearance Weal & flare Minutes-hours Lysis & necrosis 3-8 hours Erythema and edema.

Good Pasteur’s nephritis Type-III (immune complex) Antibody Arthus reaction (Localised). arthritis. Eczema Type-II (cytotoxic) Antibody Blood transfusion reactions.Characteristi Type-I cs (anaphylacti c) Transferred with Examples Antibody Systemic anaphylaxis. Systemic reactions. Local anaphylaxis. autoimmune haemolytic anaemia. glomerulonephritis. Tubercular lesions . haemolytic disease of the newborn. Hay fever. farmer's lung disease Type-IV (delayed type) T-cells Contact dermatitis. disseminated rash. SLE. Asthma.

MODIFIKASI ALERGI OBAT   Kortikosteroid a menghambat proliferasi sel limfoid dan menurunkan kerusakan jaringan dan edema Epinephrine. theophylline. dopamine a reaksi tipe I a memblok rilis mediator atau sbg antagonis fisiologis mediator .

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful