Reading Assignment Divisi Penyakit Tropik & Infeksi Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK-USU/RSHAM

Telah dibacakan

PEMAKAIAN NEVIRAPINE SEKALI SEHARI Andi Raga Ginting, Divisi Penyakit Tropik Infeksi - Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK USU - RSUP H. Adam Malik Medan PENDAHULUAN Penemuan obat antiretroviral (AV) pada tahun 1996 mendorong suatu revolusi dalam perawatan pasien HIV di negara maju. Meskipun belum mampu menyembuhkan penyakit dan menambah tantangan dalam efek samping serta resistensi kronis terhadab obat, namun secara dramatis terapi ARV menurunkan angka kematian dan kesakitan, meningkatkan kualitas hidup pasien dengan HIV, dan meningkatkan harapan masyarakat, sehingga pada saat ini HIV dan AIDS telah diterima sebagai penyakit yang dapat dikendalikan dan tidak lagi dianggap sebagai penyakit yang menakutkan.(1) Obat ARV terdiri dari beberapa golongan seperti nucleoside reverse transciptase inhibitor, nucleotide reverse transciptase inhibitor, non-nucleoside reverse transciptase inhibitor, dan inhibitor protease.(2) Baku pengobatan terdiri dari gabungan beberapa golongan obat, dan biasanya terdiri dari tiga obat atau disebut triple therapy dan kombinasi golongan obat HIV ini biasanya juga disebut dengan Highly Active Antiretrovial Therapy (HAART). WHO merekomendasikan bahwa rejimen lini pertama adalah 2 NRTI ditambah satu obat NNRTI.(3) NNRTI adalah golongan obat yang mengganggu proses penciptaan DNA virus dari RNA, dengan mengikat enzim reverse traskiptase dan menghalangi keiatannya. Bebepara penelitian menunjukan kepatuhan yang baik (>95%) terhadap rejimen antiretroviral dibutuhkan untuk mencapai supresi jangka panjang dari replikasi virus. Hal ini juga diketahui bahwa ketidakpatuhan menghasilkan resistensi virus terhadap obat dan kegagalan dalam pengobatan. Kepatuhan berbanding terbalik dengan jumlah dosis perhari. Dalam rangka upaya untuk menyederhanakan rejimen dan meningkatkan kepatuhan, maka dosis sekali sehari merupakan pilihan yang paling diinginkan oleh pasien yang terinfeksi HIV. Semakin banyak obat dari beberapa kelas dilisensikan untuk dosis sekali sehari (misalnya, tenefovir, evarenz dan atazanavir. Sebagai

tambahan, kelayakan dosis sekali sehari pada obat yang berlisensi untuk dosis dua kali sehari sedang di eksplorasi, salah satunya adalah nevirapine.(4)

NEVIRAPINE Nevirapine (NVP) adalah suatu non-nucleoside reverse transciptase inhibitor (NNRTI) untuk HIV-1. Hal ini menghambat replikasi HIV-1 dengan mengikat langsung transkiptse-balik (reverse transciptase RT) dan memblokir sentrum katalisis enzim. Setelah NVP berikatan dengan RT, akan menyebabkan perubahan konformasi yang menginaktivasi enzim, sehingga mencegah polimerisasi RNA virus ke DNA. NVP sangat spesifik untuk RT HIV-1 dan tidak mengganggu polimerasi DNA manusia. NVP dengan bebas memasuki sel dan aktif dalam banyak sel yang berbeda, termasuk T-limfosit dan makrofag, target yang dikenal HIV; ini berbeda dengan analog n e u k l o s i d a ( N u c l e o s i d e re v e r s e transciptase inhibitor ), yang memiliki
VOL. 37, 1993

PHA

Plasma was assayed by hig after inactivatin aktivitas variabel dalam baris sel yang assay was valid from 25 to 10,00 berbeda. Tidak seperti NRTI, NVP tidak than 88% of th both nevirapine perlu terfosforilasi intrasel untuk menjadi free human pla interfering or c aktif; sebagai hasilnya, paparan obat curves were us coefficient of va mined from un sangat konsisten di dalam dan diantara different concen during the stud baris sel. NVP juga dapat mengikat RT deviations rang FIG. 1. Nevirapine, 5,11-dihydro-11-cyclopropyl-4-methyl-6H-dithe nominal val pyrido-[3,2-b2',3'e][1,4]diazepin-6-one (molecular weight, 266.302). virion ekstraseluler didalam plasma. Ini tion, defined as deviation of <1 1. berarti bahwa jumlah sel-bebas RT virus Gambarthe Struktur Kimia Nevirapine of these observaThe area un wild-type enzyme. As a result ,uM) for (AUC) was calc tions, clinical studies have been redesigned to target higher berkurang, yang menyebabkan penurunan concentrations of nevirapine in plasma in the hopes of The relationshi nevirapine in p inhibiting variant virus with reduced susceptibility to the linear and quadr compound. infektivitas.(5) Cmaxdata versu be statistically MATERIALS AND METHODS evidence of dev The participants were HIV-1-infected persons with absoApparent ora FARMAKOKINETIK lute CD4 counts of <400/,u. The volunteers were 18 men and the dose admini volume of dist 3 women ranging in age from 19 to 46 years. Six volunteers Distribusi had AIDS, and 10 had AIDS-related complex; their CD4 the ratio of dos counts ranged from 0 to 379 (mean + standard deviation, 191 AUC. t1/2 was 124). nevirapine con NVP bersifat lipofilik dan tidak terionisasi By transmission category, Setelah pemberian secara pada pH fisiologis. there were 12 homosexual points included males, 2 homosexual males who also used intravenous elimination pha drugs, (V intravenous drug users. Three individuals were intravena pada pasien dewasa, volume distribusiand 7dss) dari NVP adalahh 1.21 0.09L/l=kg, graphic semilo Latino and one was African-American. The University of plasma nevirapi Subjects dari Pacifici Massachusetts Medical Sebuah peninjauanCommittee menunjukkan bahwa NVP mudah didistribusikan pada manusia.School Human the document which ing, were calcu reviewed and approved the study and all participants signed to provide informed consent. AUC to the d menunjukkan bahwa pada neonatus volume distibusinya lebih besar each dose level dengan dewasa. Three persons receiving dibandingkan were studied dicted to be ach individual aver simultaneously. Doses were 2.5, 12.5, 25, 50, 100, 200, and NVP mudah melintasi plasenta dan dapat ditemukangiven asASI, dan juga NVP terdeteksi di semen. 400 mg pada tablets containing 2.5, 12.5, or 50 mg of t112s, and the do studies (24 h) ( nevirapine. Table 1 shows the doses achieved in terms of milligrams kisaran konsentrasi plasma 1-10 g/mL. NVP 60% berikatan pada protein plasma dalam per kilogram for individuals in each cohort. Concomitant medications were kept to a minimum, and drugs with known interactions with phenobarbital were sebaliknya, NVP intraseluler tidak berkolerasi dengan ikatan protein; konsentrasitrial, as were any dan Pharmacokinet relatif rendah required to be stopped 28 days prior to the plasma nevirap investigational agents. Zidovudine was continued until 7 2 ministration of days before the trial and was resumed upon its completion. nevirapine are A urine specimen for drug screening was collected at the time point used time of admission to hospital for the study. Participants t112 for each ind fasted overnight under observation and received a single majority of th dose of nevirapine after initial blood sampling the following

tetap selama interval 0-12 jam. Konsentrasi yang lebih rendah pada NVP dalam sel dapat di monitor dengan ekspresi P-glycoprotein yang lebih tinggi. Selain itu, penetrasi NVP kedalam sistem sarf pusat telah banyak didokumentasikan dalam model eksperimental dan pada hewan. Konsentrasi NVP dalam cairan serebrospinal manusia (CSF) adalah 45%(5%) dari yang di dalam plasma; rasio ini kurang lebih sama dengan fraksi yang tidak berikatan dengan plasma protein. Namun, tidak

a.

b.

Gambar 2. a.Struktur tiga dimensi Reverse Transciptase HIV, b. Mekanisme kerja NNRTI

diketahui sampai sejauh mana kadar obat CSF berkolerasi dengan kadar obat jaringan otak. Berkurangnya viral load CSF telah dibuktikan pada pasien yang memakai rejimen yang berdasarkan nevirapine.(5)

Farmakokinetik Plasma
NVP mudah diserap (>90%) setelah pemberian oral pada sukarelawan yang sehat dan pada orang dewasa yang terinfeksi HIV-1. Bioavibilitas absolut pada 12 orang dewasa yang sehat setelah pemberian dosis tunggal adalah 90%, baik diberikan sebagai tablet atau larutan oral. Pemusatan data dari beberapa penelitian menunjukkan bahwa konsentrasi plasma puncak dari 2 0.4mg/mL (7.5mM) dicapai dalam waktu 4 jam setelah pemberian nevirapine dosis oral tunggal 200mg. Setelah beberapa dosis, puncak konsentrasi NVP tampak meningkat pada rentang dosis 200-400mg/hari. Kadar optimal konsentrasi terendah NVP sebesar 4.5 1.9mg/mL (atau 17 7nM) yang dicapai pada 400mg/day. Parameter ini tidak berubah secara substansial apakah obat itu diberikan dengan atau tanpa makanan atau dengan buffer basa (seperti antasida).(5)

Metabolisme/Eliminasi
Nevirapine secara luas dimetabolisme melalui sitokrom p450 (CYP450) menjadi bebrapa hydroksilasi metabolit in vivo dan in vitro. penelitian In vitro pada mikrosom hati manusia menunjukkan bahwa metabolisme oksidatif dari NVP di mediasi terutama oleh CYP450 isozim dari famili CYP3A, meskipun isozim lainnya juga memainkan peranan sekunder. Metabolisme CYP450, konjugasi glukoronida, dan ekskresi melalui urine dari metabolit glukuronidasi merupakan jalur utama dari metabolisme nevirapine dan eliminasi pada manusia.(5, 6)
Nevirapine juga telah terbukti sebagai penginduksi enzim metabolik CYP450. Autoinduksi

juga menghasilkan perubahan korespon dalam l paruh-waktu fase terminal dari NVP dalam plasma dari 45 jam (dosis tunggal) menjadi 25-30 jam setelah dosis ganda. Farmakokinetik dari NVP pada pasien dengan gangguan ginjal tidak berubah. Selama dialisis NVP dibersihkan dari badan dan dosis pengulangan setelah dialisi harus dipertimbangkan.; pasien dengan gangguan hati sedang maupun berat (skor Child-Pugh > 8 asites) beresiko untuk menumpuknya NVP, dan yang lebih penting, NVP menimbulkan toksisitas hati. Dalam keadaan itu penggunaan NVP tidak dianjurkan. Jika NVP sangat diperlukan dalam kadaan seperti itu, pengurangan dosis harus dipertimbangkan.(5)
Penelitian oleh Hong-Brown et al juga menunjukkan penurunan sintesis protein dalam

miosit oleh karena keberadaan NVP dalam sel ini. Penurunan sintesa protein berkolerasi dengan penurunan tingkat fosforilasi dari translasi yang menginisiasi protein.(7)

Jenis Kelamin/Ras/Usia
Tidak ada perbedaan yang cukup besar terhadap jenis kelamin atau ras yang dilaporkan dalam beberapa uji klinis. Di dalam satu penelitian fase I melibatkan sukarelawan yang sehat (15 wanita, 15 pria), berat badan-disesuaikan distribusi volume (Vdss) dari NVP lebih tinggi pada wanita (1.54L/kg) dibandingkan dengan pria (1.38L/kg), menunjukkan bahwa NVP di distribusikan lebih banyak pada wanita. Namun, perbedaan ini diimbangi dengan waktu paruh fase terminal lebih pendek pada wanita. Sehingga tidak ada perbedaan jenis kelamin yang signikan dalam konsentrasi NVP setelah pemberian baik dosis tunggal ataupun dosis ganda.(5, 8) Pada orang dewasa, farmakokinetik NVP tidak berubah jauh pada usia (berkisar18-68 tahun). Tingkat pembersihan yang nyata pada anak-anak mencapai maksimum pada umur 1-2 tahun, dan kemudian menurun pada waktu kewaktu. akibatnya dosis yang dianjurkan untuk anak 2 bulan sampai 8 tahun adalah 4mg/kg sekali sehari untuk 14 hari pertama setelah itu diikuti dengan 7 mg/kg dua kali sehari. dibandingkan dengan 4mg/kg sekali sehari untuk 14 hari pertama diikuti dengan 4mg/kg dua kali sehari pada anak-aanak usia 8 tahun dan lebih tua.(5)

Studi Dosis Manusia

Dosis harian 12.50, 50, 200, dan 400 mg diteliti pada pasien dewasa dengan hitungan CD4+ T-limfosit <400 cell/mm3, dosis-efek yang proposional ditemukan, dengan dosis 400mg/hari menjadi unggul dalam hal besar dan durasi efek.(5, 8, 9) Dalam studi yang terpisah dosis 600mg berikatan dengan meningkatnya toksisitas dan tidak ada keuntungan yang besar pada aktitas antiretrovirus. Batasan dosis toksisitas yang paling utama adalah ruam. Selain itu, terjadi juga peningkatan enzim hati dan sesekali mengantuk. Akibatnya, dosis 400mg sehari dipilih untuk pengembangan klinis. TOKSISITAS
Efek samping obat yang paling sering dilaporkan sehubungan dengan pengobatan dengan NVP pada uji klinis termasuk ruam, demam, lemah, sakit kepala, mengantuk, mual, peningkatan enzim hati dan heptitis kimia. Ruam adalah efek samping yang paling umum. yang dikatikan dengan penggunaa NVP. Dalam empat percobaan terkontrol, kombinasi terapi dengan NVP, kejadian keseluruhan ruam, terlepas dari hubungan sebab akibat yang ditetapkan oleh peneliti , adalah 35% pada kelompok NVP dan 19% pada kelompok kontrol. Perbedaan ini bermakna secara statistik, untuk kejadian secara keseluruhan 16% dari ruam disebabkan oleh NVP.(5) Ruam yang diakibatkan oleh NVP biasanya ringan dan sembuh dengan sendirinya, dan resiko unttuk ruam sangat tinggi dalam 6 minggu pertama terapi. Diantara pasien yang di terapi dengan NVP pada
5

empat uji klinis terkontrol, total 6.5% mengalami ruam tingkat 3 dan 4, dibandingkan dengan 1.3% pada kontrol.(10) Hanya 7% pasien pada grup NVP diberhentikan karena ruam, dibandingkan 1 % pada grup kontrol, dan kebanyakan dari mereka mengalami ruam tingkat 3 atau 4. Berdasarkan 2861 pasien yang di terapi dengan NVP dalam berbagai uji klinis, sembilan pasien dinyatakan Sindroma Steven-Jhonson (SJS), termasuk dua yang dilaporkan mengalami SJS/Toxic Epidermal Necrolysis (TEN). Ini menggambarkan insiden SJS keseluruhan 0.3%. Meski kasus fatal telah dilaporkan badan pengawas setelah pemasaran, kebanyakan kasus dikelola dengan terapi suportif, termasuk penggantian cairan dan kontrol nyeri. Insiden ruam pada anak-anak tidak berbeda dengan dewasa.(5, 10)
Sampai saat ini, tidak ada faktor telah diidentikasikan yang menjadi predisposisi seorang

pasien akan mendapatkan ruam. Juga, mekanisme dari NVP yang menyebabkan ruam masi belum diketahui pasti. Konsentrasi plasma dari obat tidak berkolerasi dengan terjadinya ruam, ataupun jenis kelamin, ras, obat-obat yang bersamaan, riwayat ruam, ataupun stadium penyakit. Dosis rejimen NVP yang saat ini dianjurkan adalah 200mg sehari sekali selama 2 minggu, selanjutnya 200mg 2 kali sehari. Berdasarkan analisa retrospektif menunjukkan rejimen ini lebih jarang dikaitkan dengan ruam. Namun demikian pasien harus diperingatkan dengan hati-hati bahwa efek obat ini dapat berpotensi serius. Dalam program penggunaan NVP di Belanda, tidak ada muncul ruam pada pasien yang sebelumnya dirawat dengan antiretroviral yang lain dan mempunyai kadar HIV-1 plasma yang tak terdeteksi.(5, 11) Tabel 1 memberikan pedoman penatalaksanaan empiris ruam yang dikembangkan dari para ahli. Pedoman ini memberikan arahan untuk melanjutkan atau
Chapter 13 Nevirapine menghentikan

pemakaian NVP pada pasien yang mengalami ruam. Kortikosteroid tidak mencegah235

Guidelines for the Management of Rash

Table 13-1
Rash Description Mild/moderate rash (may include pruritus) Erythema Diffuse erythematous macular or maculopapular cutaneous eruption Urticaria Any rash with associated constitutional ndings such as fever 39C, myalgia/ arthralgia, blistering, facial edema, oral lesions, general malaise, conjunctivitis, severely increased, liver function tests Severe rash Extensive erythematous or maculopapular rash or moist desquamation Angioedema Serum sickness-like reactions StevensJohnson syndrome Toxic epidermal necrolysis Action with Nevirapine Can continue dosing without interruption If rash or other suspected nevirapine toxicity occurs during lead-in, the dose should not be escalated until the rash resolves If nevirapine is interrupted for 7 days, reintroduce with 200 mg/day lead-in As above; however, if nevirapine is interrupted, do not reintroduce Permanent discontinuation; no reintroduction

Immediate discontinuation; no reintroduction

From Pollard RB, Robinson P, Dranseld K. Safety prole of nevirapine, a nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor for the treatment of human immunodeciency virus infection. Clin Ther 20:1071, 1998. Copyright Excerpta Medica, Inc.

Tabel 1. Pedoman Penatalaksanaan Ruam

cases are managed with supportive therapy, including uid

Elevations of liver enzymes, including hepatitis, have

pearance of rash or hepatotoxicity until after 4 weeks of treatment. This is insuftor of hepatic events was removed from To the EditorThe recent article by cient, according to current recommenconsideration, therein biasing the auSanne et al. [1] described possible risk facdations, especially given that the majority thors conclusion that a low body mass tors associated with hepatic adverse events of these events occur during the rst 6 index (BMI) is predictive of nevirapine that can occur while nevirapine is being NVP, dan bahkan dapat menyebabkan peningkatan insiden.(5, 12, ruam yang berkaitan dengan hepatotoxicity. weeks of treatment. Likewise, prompt taken in a clinical trial. We are concerned discontinuation of nevirapine is recomAdditionally, there was only a small 13) about several key issues either overlooked mended after the onset of grade 3 or 4 number of patients with BMIs !18.5 or minimized in the article. It is imporrash or constitutional symptoms sug(4.4% of total), and these accounted for ruam yang berkaitan dengan NVP Peran antihistamin the eskalasi tant to understand that atau prelimi- dosis lambat untuk pencegahan gestive of hepatitis. It is possible that reconly a small proportion of patients with nary results of the penelitian lebih lanjut secara prospektif terkontrol. Apakah kortikosteroid atau memerlukan FTC-302 study pro- hepatotoxicity (11.3%). This result sug- ommended monitoring and more-rapvided the impetus for Boehringer Ingelgests that there were other antihistamin mempunyai peranan dalam pengobatan explanations id discontinuation of trial medications ruam yang berkaitan dengan NVP juga heim (BI) to conduct a comprehensive would have lessened the severity of refor the high rate of hepatic events obanalysis of hepatotoxicity in all large BI tergantunguncontrolled studies. This served in this study, including the mean actions in some patients in FTC-302. penelitian lebih lanjut.(5) controlled and Although BI has initiated a toxicogeCD4 cell count of 406 cells/mm3 in paanalysis resulted in warnings that female
Peningkatan enzim hati, termasuk hepatitis, telah dilaporkan pada pasien yang nomics program to study the complex retients with early events and coadministrasex and higher CD4 cell count at the inlationship between nevirapine and hypertion of other potentially hepatotoxic meditiation of therapy increasesPeningkatan Isolated gammaglutamul transpeptidase relatif sering, namun, ini menggunakan NVP. the risk of sensitivity reactions, we believe that, by ications, including stavudine. Thus, the hepatotoxicity, particularly during the tidakweeks konsekuensi klinis dan conclusion that BMIdengan auto induksi enzim hati pada metabolisme ada of treatment. This infor- telah dikaitkan is predictive of ne- making the relatively simple recommenrst 6 dation based on CD4 cell count, there will virapine-associated hepatotoxicity may mation has been widely communicated NVP. Hepatitis imbas obat telahbe spurious, because of a combination of (1%)a pasien yang diobati incidence dilaporkan dalam 9 dari 906 be signicant reduction in the dengan through changes to the prescribing inof nevirapine-associated adverse events. study design, statistical artifact, and the formation and through BI dalam uji klinis terkontrol.(10, 14) Secara statistik bermakna bahwa dua kali NVP secara kronis communicaBy working to improve nevirapine safety involvement of other factors that were tions to physicians. Most recently, BI has within the standard guidelines for treatnot assessed inwanita. Dengan demikian rekomendasi saat ini tidak the article. lipat kejadian hepatotoksisitas recommended against the initiation of terjadi pada ment initiation, an important option for It is also important to emphasize that nevirapine treatment in women with menyarankan u3 n t u k CD4 cell counts 1250 cells/mm or in men with CD4 cell counts 1400 cells/ memberikan NVP pada wanita mm3 unless the benet outweighs the dengan jumlah CD4+ Trisk (see http://www.fda.gov/cder/drug/ advisory/Nevirapine.htm). As shown in limfosit >250 cells/mm3 atau gure 1, there is a clear demarcation in the risk dengan jumlah CD4+ Tpria of developing nevirapine-associated symptomatic hepatitis at the CD4 limfosit >400 cells/mm3 cell count cutoffs mentioned above. In our comprehensive (Gambar 3).(15)analyses, the freDiperlukan quency of patients with symptomatic hepatic events in the lowerlanjut untuk penelitian lebih CD4 cell count groups (women with counts !250 cells/ mengethui resiko mm3 and men withfaktor !400 cells/ counts 3 mm ) was signicantly reduced and was predisposisi pada pasien yang consistent with frequencies found in asGambar 3 Frequency of early symptomatic hepatic events in controlled and uncontrolled trials Figure 1. sociation with other antiretrovirals, inmengalami hepatitis, diduga with nevirapine. Data are from Boehringer Ingelheims Expanded Hepatic Analysis and are included cluding efavirenz (1%2%). We are conin EU/US VIRAMUNE prescribing information; early symptomatic events refers to events occurring pasien ko-infeksi during the rst 6 weeks of treatment. cerned that, dengan study FTC-302 because

for Long-Term Therapy

!200 cells/mm3, the major predictive fac-

Downloaded from http://jid.oxfordjournals.org/ by guest on April 8, 2012

hepatitis C mempunyai angka resiko lebih tinggi untuk mengalami hepatitis klinis ketika menggunakan terapi NVP.(16)
CORRESPONDENCE JID 2005:192 (1 August) 545

PENYEDERHANAAN DOSIS
Saat ini direkomendasikan bahwa NVP diberikan dua kali sehari; namun karena panjang paruh waktu pada kadar optimal (25-30 jam), dosis sekali sehari sering digunakan dalam praktek klinik. Label terbuka, acak, studi crossover oleh garcia van Heeswijk et al menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan bermakna dalam keseluruhan paparan NVP (AUC) ketika dosis 400mg sekali sehari dibandingkan dengan 200mg dua kali sehari.(17)

patients with detectable HIV-1 RNA using NVP dosed

to a 400 mg once-d to discontinue NVP because of HSR (2 ra

Figure 1. Adverse events among patients initiating nevirapine

Efcacy

Kadar terendah25 NVP ketika diberikan dosis sehari sekali adalah 25% lebih patients (n=1,080), rendah jika Once daily Twice daily starting diberikan dosis dua kali sehari, ini masih jauh diatas IC50. Penelitian SCAN menemukan bahwaNVP hav 20
Patients, %
15

Antiretroviral efcac

(n=1,819), and trea

P=0.001 NVP sehari sekali adalah efektif dan ditoleransi dengan baik sama seperti NVP dua kaliing detectable HIV-1 sehari pada

8.9 infeksi HIV tahap awal.(18) P=0.036 pula, penelitian Atlantic menunjukkan bahwa tiga preventing the Demikian P=0.041 load, obat 8.4 10

patients had a miss

P=0.466 6.3 kombinasi termasuk dua nukleosida (didianosin dan stavudine) ditambah NVP dosis sekali sehari, NVP-ba 5 4.5 twice-daily 5 3.5 1.4 1.1 mempunyai efek antivirus dan CD+4 serupa dengan rejimen kombinasi termasuk duamen after a median nukleosida 0

ysis. A total of 734

NVP treatment and to a once-daily NV y h yang sama dan satu penghambat SR ty Hprotease (idinavir).(19) toxicit Ras xici y to NVP initiation. At to An pa
Dari penelitian Calmy A et al. menyatakanHe inisiasi dosis NVP sekali sehari pada RNA was undetecta pasien yang median (IQR) CD4 Adverse event telah tersupresi replikasi HIV-1nya, dan juga pasien yang beralih dari dosis NVP dua kali sehari (311670). At 96 weeks, 84% yang telah stabil ke rejimen sekali sehari, memiliki prole yang baik (Tablel 2).(20) HSR, hypersensitivity reaction. a twice-daily regime compared with 86% Table 2. Multivariate logistic regression analysis of risk factors (P=0.540). Kaplan Tabel 2. Multivariative logistic regression analysis of risk factors for hypersensitivity reactions. for hypersensitivity reactions ences between the gr able (log-rank P=0.7 Parameter OR (95% CI) P-value models conrmed th Nevirapine dose/plasma viral load daily hazard ratio [H Twice daily/detectablea 1 In treatment-expe Twice daily/undetectableb 0.67 (0.470.94) 0.021 with detectable HIVOnce daily/detectablea 1.52 (1.002.30) 0.049 associated with a bet Once daily/undetectableb 0.44 (0.200.98) 0.044 as compared with p Low pre-HAART CD4+ T-cell countc 0.67 (0.480.93) 0.016 schedule (71% versu Low current CD4+ T-cell countd 0.65 (0.460.90) 0.010 table HIV-1 RNA f Asian ethnicity 2.89 (1.575.32) 0.0006 group, respectively; of the TLOVR show Model is stratied for cohort and adjusted for calendar year of starting nevirapine. aViral load was detectable at the start of nevirapine treatment. of virological failure b Viral load was below the lower limit of quantication of the used assay at start with the once-daily c + of nevirapine treatment. CD4 T-cell count just before the start of combination antiretroviral therapy was 250 cells/mm3 for women and 400 cells/mm3 for 96 weeks of follow-u men. dCD4+ T-cell count at the start of nevirapine treatment was 250 cells/ However, the TLOV mm3 for women and 400 cells/mm3 for men. CI, condence interval; HAART, highly active antiretroviral therapy; OR, odds ratio. the adjusted Cox an

934

Negredo et al. meneliti keamanan dan kemanjuran pasien beralih dari berbagai rejimen dua
AVT-09-OA-1262_Calmy.indd 934

kali sehari (dengan atau tanpa NVP) menjadi satu kali sehari nevirapin 400mg, dianosine 400mg dan tenofovir 300mg. (21) Total pasien 196, 85 dari mereka beralih ke rejimen sehari sekali. Setelah 48 minggu, 65 dari 85 pasien (76%) pada grup sehari sekali dipertahankan plasma viral load dibawah 50 copies/mL, dibandingkan dengan 72 dari 84% (86%) dalam grup yang masih melanjutkan dosis dua kali sehari (P=0.176). Efek samping yang menyebabkan pemberhentian pengobatan lebih banyak pada group sehari sekali. Tiga subjek (3.6%) yang melanjutkan dosis dua kali sehari diberhentikan terapinya dibandingkan dengan 12 subjek (14.1%) yang beralih ke dosis sehari sekali. Setelah 48 minggu. dalam grup dosis sehari sekali dilaporkan kepatuhan sebesar 97% dibandingkan dengan grup dua kali sehari sebesar 69.2%. Data ini menunjukkan bahwa manfaat dari peningkatan kepatuhan lebih dibandingkan dengan efek samping, dan dalam penelitian ini, kemungkinan berkurangnya efektitas virologi.
8

Ketika dibandingkan dengan dosis NVP dua kali sehari, rejimen antiretroviral dosis 400 mg

sekali sehari yang diberikan setelah dua minggu pemberian awal 200 mg berhubungan dengan peningkatan resiko ruam yang menyebabkan penghentian pengobatan. Resiko komplikasi hati menjadi perhatian lainnya. Patosiologi dari meningkatnya angka efek samping tidak sepenuhnya diketahui. Walaupun penigkatan Cmax dengan NVP sehari sekali telah dipertimbangkan, sedikit bukti yang memperkuat hal ini dalam analisa farmakokinetik yang telah dipublikasikan.
dan Formulasi extended-release NVP tersedia pada tahun 2011 untuk dosis sekali sehari. Data keamanannya awal percobaan klinis menunjukkan bahwa NVP bentuk extended-release memiliki khasiat antiviral sebanding dengan NVP biasa yang dosis dua kali sehari pada follow up 48 minggu. Penekanan virologi dicapai pada 80% pasien yang menggunakan formulasi realase dengan extendeddibandingkan 75% yang formulasi
Gambar 4

menggunakan

biasa(Gambar 4).(22)

DAFTAR PUSTAKA 1. 2. 3. 4. 5. 6. Pedoman Nasional Tatalaksana Klinis Infeksi HIV dan Terapi Antiretroviral Pada Orang Dewasa. Jakarta: Kementrian Kesehatan RI; 2011. Djoerban Z, Djauzi S. HIV/AIDS di Indonesia. In: Sudoyo AW, Setiohadi B, Alwi I, K MS, Setiati S, editors. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. 5 ed. Jakarta: Interna; 2010. p. 1825 - 9. Antiretroviral Therapy for HIV Infection in Adults and Adolescents. Austria: WHO; 2010. Cooper CL, van Heeswijk RP. Once-daily nevirapine dosing: a pharmacokinetics, efficacy and safety review. HIV Med. 2007 Jan;8(1):1-7. Harris M, Zala C, Hogg R, Montaner JSG. Nevirapine. In: Raphael Dolin M, Henry Masur M, Michael Saag M, editors. AIDS Therapy. 3rd ed. Philadelpia: Elseiver Inc; 2008. p. 233 - 45. Cheeseman SH, Hattox SE, McLaughlin MM, Koup RA, Andrews C, Bova CA, et al. Pharmacokinetics of nevirapine: initial single-rising-dose study in humans. Antimicrob Agents Chemother. 1993 Feb;37(2):178-82. Hong-Brown LQ, Brown CR, Lang CH. HIV antiretroviral agents inhibit protein synthesis and decrease ribosomal protein S6 and 4EBP1 phosphorylation in C2C12 myocytes. AIDS Res Hum Retroviruses. 2005 Oct;21(10):854-62. Cheeseman SH, Havlir D, McLaughlin MM, Greenough TC, Sullivan JL, Hall D, et al. Phase I/II evaluation of nevirapine alone and in combination with zidovudine for infection with human immunodeficiency virus. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol. 1995 Feb 1;8(2):141-51. Havlir D, Cheeseman SH, McLaughlin M, Murphy R, Erice A, Spector SA, et al. High-dose nevirapine: safety, pharmacokinetics, and antiviral effect in patients with human immunodeficiency virus infection. J Infect Dis. 1995 Mar;171(3):537-45. Pollard RB, Robinson P, Dransfield K. Safety profile of nevirapine, a nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor for the treatment of human immunodeficiency virus infection. Clin Ther. 1998 Nov-Dec;20(6):1071-92. Wit FW. Experience with nevirapine in previously treated HIV-1-infected individuals. Antivir Ther. 2000 Dec;5(4):257-66. Wit FW WR, Horban A, Beniowski M, Schmidt RE, Gray G, Lazzarin A, Lafeuillade A, Paes D, Carlier H, van Weert L, de Vries C, van Leeuwen R, Lange JM. Prednisolone does not prevent hypersensitivity reactions in antiretroviral drug regimens containing abacavir with or without nevirapine. AIDS. 2001;15(18):2423-9. Barreiro P, Soriano V, Casas E, Estrada V, Tellez MJ, Hoetelmans R, et al. Prevention of nevirapine-associated exanthema using slow dose escalation and/or corticosteroids. AIDS. 2000 Sep 29;14(14):2153-7. Wit FW, Weverling GJ, Weel J, Jurriaans S, Lange JM. Incidence of and risk factors for severe hepatotoxicity associated with antiretroviral combination therapy. J Infect Dis. 2002 Jul 1;186(1):23-31. Leith J, Piliero P, Storfer S, Mayers D, Hinzmann R. Appropriate use of nevirapine for longterm therapy. J Infect Dis. 2005 Aug 1;192(3):545-6; author reply 6. Martinez E, Blanco JL, Arnaiz JA, Perez-Cuevas JB, Mocroft A, Cruceta A, et al. Hepatotoxicity in HIV-1-infected patients receiving nevirapine-containing antiretroviral therapy. AIDS. 2001 Jul 6;15(10):1261-8. van Heeswijk RP, Veldkamp AI, Mulder JW, Meenhorst PL, Wit FW, Lange JM, et al. The steady-state pharmacokinetics of nevirapine during once daily and twice daily dosing in HIV-1-infected individuals. AIDS. 2000 May 26;14(8):F77-82.
10

7.

8.

9.

10.

11. 12.

13.

14.

15. 16.

17.

18.

19.

20. 21.

22.

Garcia F, Knobel H, Sambeat MA, Arrizabalaga J, Aranda M, Romeu J, et al. Comparison of twice-daily stavudine plus once- or twice-daily didanosine and nevirapine in early stages of HIV infection: the scan study. AIDS. 2000 Nov 10;14(16):2485-94. van Leeuwen R, Katlama C, Murphy RL, Squires K, Gatell J, Horban A, et al. A randomized trial to study first-line combination therapy with or without a protease inhibitor in HIV-1infected patients. AIDS. 2003 May 2;17(7):987-99. Calmy A, Vallier N, Nguyen A, Lange JM, Battegay M, de Wolf F, et al. Safety and efficacy of once-daily nevirapine dosing: a multicohort study. Antivir Ther. 2009;14(7):931-8. Negredo E, Molto J, Munoz-Moreno JA, Pedrol E, Ribera E, Viciana P, et al. Safety and efficacy of once-daily didanosine, tenofovir and nevirapine as a simplification antiretroviral approach. Antivir Ther. 2004 Jun;9(3):335-42. Gathe J, Bogner J, Santiago S, Horban A, Nelson M, Cahn PE, et al. Comparison of 48 week efficacy and safety of 400 mg QD nevirapine extended release formulation (Viramune XR) versus 200 mg BID nevirapine immediate release formulation (Viramune IR) in combination with Truvada in antiretroviral (ARV) nave HIV-1 infected patients (VERxVE). International AIDS Conference July 18 - 23; Vienna, Australia2010.

11