Anda di halaman 1dari 35

PENDAHULUAN

Perkembangan ilmu pengetahuan dan teknologi yang pesat diberbagai bidang, khususnya farmasi telah menghasilkan perubahan yang signifikan dalam teknologi sediaan farmasi, khususnya obat-obatan. Berbagai bentuk dan sistem penghantaran obat telah banyak dikembangkan untuk menggantikan bentuk dan sistem penghantaran obat yang konvensional (Sutriyo, 2008). Sistem penghantaran obat dikatakan ideal jika dapat diberikan dengan satu kali pemberian untuk seluruh periode pengobatan, menghasilkan kadar obat dalam darah yang relatif konstan selama periode waktu tertentu untuk mendapatkan efek obat yang optimal dan menghantarkan obat langsung ke sasaran. Sistem penghantaran obat dengan pelepasan yang dimodifikasi (modified release drug delivery system) merupakan sistem penghantaran obat yang mendekati ideal. Namun, obat yang diberikan secara oral, memiliki keterbatasan dalam hal lamanya obat (residence time) berada dalam saluran pencernaan, khususnya pada daerah-daerah terjadinya absorbsi. Sistem penghantaran obat mukoadhesif yang menghasilkan bentuk sediaan berinteraksi lebih lama dengan mukosa yang terdapat dalam lambung dan usus, merupakan salah satu upaya yang dapat digunakan untuk mengatasi keterbatasan waktu tinggal obat dalam lambung. Dengan sistem ini, obat akan ditahan untuk waktu yang lebih lama dalam saluran pencernaan, sehingga diharapkan proses absorpsinya menjadi lebih optimal. Selain itu dengan adanya lokalisasi obat pada suatu daerah absorbsi, akan menyebabkan proses absorbsi obat menjadi lebih efektif. Selain waktu tinggal obat dalam saluran pencernaan, sifat kelarutan dan permeabilitas obat juga merupakan factor yang mempengaruhi proses absorbsi (Sutriyo, 2008). Dalam sistem klasifikasi biofarmasetika (BCS), obat dikelompokkan menjadi empat kelompok yaitu obat yang memiliki kelarutan dan permeabilitas yang tinggi, obat yang memiliki kelarutan rendah tetapi permeabilitasnya tinggi, obat yang memiliki kelarutan yang tinggi tetapi permeabilitasnya rendah dan obat yang memiliki kelarutan dan permeabilitas yang rendah. Obat yang memiliki

kelarutan yang rendah tetapi permeabilitasnya tinggi, proses absorbsinya ditentukan oleh tahap disolusi/rate limiting step (Sutriyo, 2008). Agar suatu obat dapat diabsorsi, pertama sekali obat tersebut harus dapat terlarut (terdispersi molekuler) dalam cairan dimana obat tersebut akan diabsorpsi. Di dalam banyak kasus, kecepatan disolusi atau waktu yang dibutuhkan untuk obat melarut dalam cairan pencernaan menjadi kecepatan pembatas (rate-limiting step) dari proses absorbsi. Hal Ini berlaku untuk obat yang diberikan dalam bentuk sediaan padat oral seperti tablet, kapsul atau suspensi, seperti halnya juga untuk obat yang diberikan secara intramuskular dalam bentuk granul atau suspensi. Ketika kecepatan disolusi merupakan rate-limiting step, maka kecepatan disolusi juga akan mempengaruhi absorpsi. Akibatnya, kecepatan disolusi dapat mempengaruhi onset, durasi dan intensitas respon, dan mengontrol keseluruhan bioavailabilitas obat dari suatu sediaan. Sistem klasifikasi biofarmasetik (biopharmaceutical Classification System, BCS) mengelompokkan obat dalam kelompok yang didasarkan pada: kelarutan, permeabilitas dan kecepatan disolusi in vitro. Klasifikasi sistem ini dapat digunakan untuk menjustifikasi persyaratan-persyaratan penelitian in vitro (sediaan) obat yang melarut secara cepat, mengandung bahan aktif yang sangat larut dan sangat permeable. Sistem klasifikasi biofarmasetik diperkenalkan melalui sebuah metode untuk mengidentifikasi situasi yang mungkin mengikuti uji disolusi in vitro yang digunakan untuk memastikan bioekivalensi dalam ketidakhadiran studi bioekivalensi klinik secara nyata. Pada dasarnya pendekatan secara teori menyatakan, kelarutan dan permeabilitas intestinal diidentifikasi sebagai karakteristik pengobatan utama yang mengontrol absorpsi. Dalam klasifikasi biofarmasetik tersebut telah membagi beberapa senyawa menjadi empat kelas berdasarkan permeabilitas dan kelarutan. Sistem klasifikasi ini berguna dalam memprediksi efek transporter penghabisan dan serapan pada penyerapan lisan maupun di tingkat postabsorption sistemik setelah pemberian dosis oral dan intravena.

Tabel 1. Klasifikasi Sistem Biofarmasetik


Kelas 1 Kelarutan Tinggi Permeabilitas Baik Korelasi Pada In Vivo dan In Vitro Korelasi pada in vivo dan in vitro jika laju disolusi adalah rendah dari pada laju pengendapan pada lambung, jika tidak maka hal tersebut terbatas/tidak ada korelasi. 2 Rendah Baik Korelasi pada in vivo dan in vitro diharapkan apabila secara in vitro laju disolusi serupa dengan laju disolusi pada in vivo, kecuali jika pada dosis yang sangat tinggi. 3 Tinggi Buruk Penyerapan (permeabilitas) merupakan laju yang menetukan dan terbatas atau tidaknya korelasi pada in vivo dan in vitro dengan laju disolusi. 4 Rendah Buruk Terbatas atau tidak adanya korelasi pada in vivo dan in vitro yang diharapkan.

1. Kelas I - tinggi permeabilitas , tinggi kelarutan Pada kelas ini menunjukkan sejumlah daya serap yang tinggi dan sejumlah disolusi yang tinggi. Tingkat ini membatasi mekanisme laju pelepasan obat adalah pelarutan obat dan jika disolusi sangat pesat maka tingkat penyerapan pada lambung menjadi tingkat penentuaan langkahnya. Contoh: Metoprolol, Diltiazem, Verapamil, Propranolol. Mereka senyawa yang dapat diserap dengan baik dan tingkat penyerapan mereka biasanya ditandai dengan adanya ekskresi yang lebih tinggi.

2. Kelas II - permeabilitas tinggi, kelarutan rendah Pada kelas ini memiliki sejumlah daya serap yang tinggi tetapi sejumlah disolusi yang rendah. Dalam disolusi obat in vivo maka langkah rate limiting untuk penyerapannya, kecuali pada sejumlah dosis yang sangat tinggi. Penyerapan untuk obat kelas II biasanya lebih lambat dan terjadi selama periode yang lebih lama. Korelasi antara in vitro-in vivo biasanya dikecualikan untuk kelas I dan

kelas II obat-obatan, contoh: Glibenklamid Fenitoin, Danazol, Ketokonazol, asam mefenamat, Nifedinpine. Bioavailabilitas produk tersebut dibatasi oleh tingkat solvasi mereka. Sebuah korelasi antara in vivo bioavailabilitas dan in vitro solvasi dapat ditemukan.

3. Kelas III - permeabilitas rendah, kelarutan tinggi Pada kelas ini permeabilitas adalah tingkat membatasi langkah untuk penyerapan obat. Obat ini menunjukkan variasi yang tinggi dalam tingkat absorpsi obat. Sejak terjadinya disolusi yang cepat, maka terjadi variasi berbeda yang disebabkan adanya perubahan permeabilitas membran fisiologi dan bukan faktor dosis formulir. Pada kelas obat jenis ini memerlukan teknologi yang mengatasi keterbatasan fundamental dari permeabilitas absolut atau daerah. Peptida dan protein merupakan bagian dari kelas III dan teknologi penanganan bahan-bahan tersebut mulai meningkat, contoh: Simetidin, Acyclovir, Neomycin B, Captopril. Penyerapan dibatasi oleh laju permeasi tetapi obat ini terlarut sangat cepat. Jika formulasi tidak mengubah durasi waktu permeabilitas atau gastrointestinal, kemudian dapat menerapkan kriteria pada kelas I.

4. Kelas IV - permeabilitas rendah, kelarutan rendah Pada kelas ini menunjukkan banyak masalah untuk pemberian oral secara efektif. Untungnya, contoh ekstrim dari senyawa kelas IV adalah pengecualian, bukan aturan dan jarang dikembangkan dan mencapai pasar. Namun demikian sejumlah obat kelas IV memang ada. Pada obat kelas ini menyajikan sebuah tantangan besar bagi

pengembangan sistem pengiriman obat dan rute pilihan untuk memberikan obatobatan tersebut secara parenteral dengan formulasi yang mengandung peningkat kelarutan, contoh: Taxol, dan hidroklorotiazid. Mereka senyawa memiliki bioavailabilitas rendah. Biasanya senyawa ini tidak diserap dengan baik selama berada di mukosa usus dan diharapkan adanya variabilitas yang tinggi.

Dalam kinerja in vivo obat tergantung pada kelarutan dan permeabilitas. Oleh karena itu, adanya sistem klasifikasi biofarmasi diharapkan dapat menjadi alat pemandu untuk prediksi kinerja in vivo dari zat obat dan pengembangan sistem pengiriman obat yang sesuai dengan kinerja yang diharapkan. Pengetahuan tentang kelas biofarmasi dari bahan obat juga penting untuk suatu penelitian sehingga mengurangi biaya baik dari segi ekonomi dan waktu. Ada sejumlah teknik yang dapat digunakan untuk meningkatkan kecepatan disolusi atau kelarutan dari suatu obat, diantaranya: 1. Pendekatan Pro-drug (Pro-drug approach) 2. Sintesis bentuk garam (Salt synthesis) 3. Pengecilan ukuran partikel (Particle size reduction) 4. Pembentukan komplek (Complexation) 5. Perubahan bentuk fisik (Change in physical form) 6. Dispersi padat (Solid dispersions) 7. Pengeringan semprot (Spray dryng) 8. Hot-melt extrusion

KASUS 1 Drug Delivery to the Lung: Permeability and Physicochemical Characteristics of Drugs as the Basis for a Pulmonary Biopharmaceutical Classification System (pBCS)

PENDAHULUAN Banyak obat saat ini ditujukan langsung ke sistem pernapasan yang terutama ditujukan untuk mengobati penyakit paru-paru ini. Keuntungan utama dari pengiriman obat melalui saluran pernapasan adalah pengurangan efek samping dan onset kerja langsung. Selain itu, inhalasi yang menarik banyak keuntungan sebagai rute alternatif pemberian obat sistemik. Hal ini dapat dipahami mengingat besar luas permukaan untuk penyerapan obat, aliran darah tinggi, dan tidak adanya first metabolisme merupakan karakteristik pertama untuk paru-paru. Hal ini menyebabkan clearance yang cepat setelah pemberian dan dengan demikian tingkat penyerapan tinggi dan onset yang cepat. Sistem penghantaran seperti semprotan hidung atau inhaler telah terbukti berguna. Misalnya, pemberian intranasal hormon pertumbuhan manusia dimaksudkan untuk pengiriman sistemik menghasilkan bioavailabilitas 8,11% pada tikus. Selama proses pengembangan obat untuk sistem sistemik, begitu juga dengan sistem pernapasan diperlukan pengetahuan mendalam tentang sifat fisikokimia dan biologi. Kelarutan dan lipofilisitas obat mungkin mempengaruhi perilaku dalam bronkial dan ruang paruparu dalam (misalnya mengakibatkan waktu tinggal panjang dalam sistem pernapasan dibandingkan permeasi cepat di seluruh hambatan sel epitel). Selain itu, perlu dipertimbangkan bahwa sifat partikel obat aerosol yang dihirup seperti ukuran, bentuk, kerapatan, higroskopisitas, kecepatan dan tekanan pengiriman, dan biaya serta keadaan fisiologis saluran pernapasan akan berdampak pada titik yang tepat pengiriman dalam saluran pernafasan (saluran udara atas dibandingkan paru-paru dalam). Harmonisasi dari semua faktor ini akan memberikan alat yang ampuh untuk memprediksi dan mempercepat proses pengembangan obat.

BCS Tahun 1995, Amidon dan kawan-kawan menetapkan dasar BCS dikelompokkan menjadi 4 tipe berdasarkan kelarutannya dan permeabilitasnya. Tujuannya dalah untuk memprediksi kemampuan farmakokinetik obat secara in vivo berdasarkan pengukuran permeabilitas dan kelarutan.

KLASIFIKASI SISTEM BIOFARMASETIK PARU (pBCS) Terdapat faktor-faktor yang berpotensi mempengaruhi proses penyerapan obat dan bagaimana mereka dapat diintegrasikan ke dalam pBCS. Faktor-faktor tersebut dikelompokkan ke dalam faktor biologis, terkait dengan fisiologi organ, dan faktor formulasi dan fisikokimia tergantung pada sifat obat. Faktor biologis yang terkait adalah metabolisme, ikatan protein, klirens, efflux transporters, serta mukus/surfaktan. Sedangkan faktor formulasi diantaranya pengendapan partikel, sifat fisik aerosol, serta dampak dari kuantitas dan kualitas eksipien pada stabilitas metabolik. Sifat fisika kimia obat yang harus dipertimbangkan termasuk ukuran molekul, lipofilisitas (log P), kelarutan, pKa, protein terikat, luas permukaan kutub, dan beban atau pertukaran ikatan.

Biologi Paru Perbandingan sifat biologis pada bronkus dan alveoli (Gambar 2) dengan jelas menunjukkan bahwa masing-masing ruang akan merespon secara berbeda terhadap pemberian obat, dan penyerapan obat mungkin memiliki pengaruh yang berbeda. Saluran udara atas dan paru-paru dalam memiliki area penyerapan yang berbeda (1-2 m2 untuk mengaliri saluran udara dan 140 m2 untuk permukaan alveolar). Epitel saluran napas ditutupi oleh gel lendir tebal dan kental (mukus) seperti lapisan (hingga ketebalan 10 m), berbeda dengan lapisan tipis surfaktan alveolar (sekitar 0,07 m nilai rata-rata) ditemukan pada permukaan epitel alveolar. Hasil ini dalam volume akhir disolusi yang berbeda dalam dua kompartemen. Adanya lendir atau lapisan surfaktan mungkin tidak hanya mempengaruhi kelarutan senyawa, tetapi juga proses difusi menuju epitel serta sebagai interaksi obat dengan permukaan sel dan reseptor. Selain itu, ketebalan

selular di kedua jaringan (sampai dengan 58 m untuk sel bronkial dibandingkan dengan 0,3 m perinuklear dari alveolar pneumosit) dan populasi seluler berbeda. Lendir (mukus) bertanggung jawab untuk pembersihan obat di makrofag sementara bronkus memiliki peran yang sangat aktif dalam pembersihan di dalam paru-paru. Metabolisme obat dan interaksi obat-obat juga harus dipertimbangkan termasuk transporter penghabisan. Misalnya, fungsional P-Glycoprotein (P-gp) telah terdeteksi di bronki dan sel-sel alveolar manusia tipe I yang sebagian besar merupakan absorbsi permukaan di dalam paru-paru, sedangkan sel alveolar tipe II negatif untuk protein ini.

Formulasi Obat / Sifat Fisika kimia Sistem pemberian obat jelas akan mempengaruhi seluruh proses absorbs: pengendapan partikel, sifat fisik aerosol, serta dampak dari kuantitas dan kualitas eksipien pada stabilitas metabolik, dan kelarutan kinetika harus diukur. Sifat fisika kimia obat yang harus dipertimbangkan termasuk ukuran molekul, lipofilisitas (log P), kelarutan, pKa, protein terikat, luas permukaan kutub, dan beban atau pertukaran ikatan. Properti ini pada akhirnya akan mempengaruhi permeabilitas senyawa melintasi lapisan barier epitel paru-paru.

PEMBENTUKAN pBCS Beberapa kelas pBCS harus didefinisikan untuk mengklasifikasikan obat sesuai dengan kemampuan mereka untuk berada di paru-paru atau dapat dialihkan ke aliran darah. Karena itu, dampak sebenarnya dari faktor-faktor yang disebutkan di atas dalam penyerapan obat paru harus dibentuk dengan bantuan model senyawa.

Gambar 1. Proposal untuk BCS paru (pBCS)

Gambar 2. Perbandingan dari saluran udara atas dan paru-paru dalam. Perbedaan ditemukan di daerah penyerapan, jenis dan tinggi seluler, komposisi lapisan (lendir vs surfaktan), ketebalan, dan volume total.

Langkah pertama : Penentuan Permeabilitas Obat Paru-Paru Satu set entitas kimia dipilih untuk melakukan studi permeabilitas obat dalam jaringan pernafasan (Tab. 1.) Faktor eksperimental permeabilitas ini akan

ditentukan dengan bantuan dua sistem in vitro seluler. Sel Calu-3 mewakili model epitel bronkial dan sel primer alveolar sebagai model dalam paru-paru. Hasil yang diperoleh akan dievaluasi dan dikorelasi dengan data yang tersedia dari literatur seperti kelarutan, lipofilisitas, dan model in vivo dari penyerapan paru-paru. Evaluasi ini akan memberikan ide bagaimana sifat fisikokimia seperti kelarutan dan permeabilitas mempengaruhi penyerapan obat di paru-paru dan akan menjadi dasar pBCS. Hal ini harus diperhitungkan bahwa lendir dan surfaktan dapat mempengaruhi karakteristik kelarutan dari senyawa yang diberikan. Efek potensial selanjutnya diuji dan dipertimbangkan dalam sistem klasifikasi. Nilai uji permeabilitas dapat berkorelasi dengan nilai log P yang diketahui untuk masing-masing senyawa dan memberikan tambahan prediksi alat. Untuk memeriksa validitas dan kekokohan yang digunakan dalam model in vitro paru-paru, nilai uji permeabilitas akan dibandingkan dengan data permeabilitas sistem tes lainnya seperti model gastrointestinal menggunakan sel Caco-2. Hal ini akan memungkinkan untuk menilai adanya kesamaan atau ketidaksamaan antara model dan akan memberikan wawasan ke dalam karakteristik yang unik untuk organ paru-paru ini. Ada bukti jelas bahwa perbedaan biologi antara paru-paru dan sistem pencernaan mempengaruhi penyerapan obat.

Langkah selanjutnya : Integrasi dari Faktor Tambahan Setelah dasar pBCS didirikan sesuai dengan kelarutan dan permeabilitas nilai parameter tambahan akan diintegrasikan: jalur metabolik aktif dalam paruparu yang dapat mempengaruhi farmakologi obat, interaksi obat-obat yang dapat mempengaruhi jalur-jalur metabolik, transpor aktif yang dapat mempengaruhi farmakokinetik obat, dan ukuran partikel aerosol, yang bisa menjadi penentu untuk lokalisasi obat. Perbaikan lebih lanjut dari model selular dapat mencakup co-budaya untuk memeriksa efek dari makrofag pada metabolisme obat dan bioavailabilitas di saluran udara distal.

10

Pemilihan bahan kimia untuk penetapan pBCS Senyawa yang dipilih untuk menetapkan pBCS memiliki berat molekul di bawah 1000 Da dan penutup, menurut klasifikasi BCS, berbagai permeabilitas dan kelarutan, serta efek farmakodinamik. Selain itu, mereka adalah kandidat untuk pengiriman melalui saluran pernapasan: beberapa mereka sudah diberikan melalui saluran pernapasan, yang lain ditujukan untuk mengobati penyakit paru, namun saat ini diberikan secara oral. Bahan kimia yang disajikan telah diklasifikasikan ke dalam enam kategori: steroid, senyawa dengan korelasi in vitro-in vivo, zat aktif farmasetikal yang kecil, produk konsumen, transporter penghabisan substrat, dan kontrol kualitas senyawa.

Steroids Steroid tersedia dalam berbagai macam bentuk formulasi, diantaranya formulasi inhaler untuk hidung. kortikosteroid inhalasi saat ini dipilih untuk pengobatan asma persisten. Efisiensi dan keselamatan tergantung pada farmakokinetik dan aspek phamacodinamik seperti ukuran partikel, sistem pengiriman, paru-paru tinggal, bioavailabilitas oral, atau mengikat protein. Dalam pengukuran in vitro secara konsisten menunjukkan perbedaan antara berbagai

kortikosteroid.

Korelasi In Vitro - In Vivo Pengetahuan tentang sifat fisikokimia kandidat obat tentu akan mempercepat proses yang mengarah kepada pemilihan akhir digunakan sebagai obat. Langkah terakhir dari proses perkembangan ini, studi hewan harus dilakukan

11

untuk menilai toksisitas, penyerapan, metabolisme, dan clearence dari senyawa. Untuk senyawa yang dipilih dalam data kelompok yang luas tersedia dalam percobaan in vivo yang akan memungkinkan untuk membangun korelasi dengan sifat fisikokimia (data in vitro) dan untuk memeriksa ketahanan dari vitro dalam model.

API kecil API (bahan aktif farmasi) adalah bahan kimia aktif yang digunakan dalam pembuatan obat. Bahan dengan berat molekul kurang dari 1000 Da dan keragaman aplikasi farmasi dipertimbangkan. Semua API disebutkan di sini memiliki potensi untuk digunakan sebagai obat hirup, baik untuk penyakit pernapasan atau karena saluran pernafasan bagian atas, misalnya sistem saraf pusat.

Konsumen - Terkait Gaya Hidup Kehidupan seseorang sehari-hari melakukan kontak dengan produk biasa atau umum, hal ini lah yang perlu diperhatikan. Beberapa dari produk ini, bagaimanapun mungkin memiliki efek tak terduga pada penggunaan secara bersamaan dengan obat, seperti berkurangnya penyerapan obat atau efektifitas obat tersebut meningkat, serta mengubah metabolisme. Selain itu, beberapa produk memiliki potensi untuk menjadi obat inhalasi.

Penghabisan Substrat Protein transporter seperti P-gp (juga disebut MDR), Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), Multidrug Resistance Protein t (MRP), dan Lung Resistance Protein (LRP) bertanggung jawab atas transportasi penghabisan banyak obat. Hal ini menyebabkan nilai penyerapan dan bioavailabilitas lebih rendah dari yang diharapkan. Bahkan, kehadiran protein ini umumnya merupakan indikator hasil pengobatan yang buruk dan prognosis rendah, misalnya pada pasien kanker. Hal ini penting, untuk mengkarakterisasi obat dalam hal

12

transportasi dan untuk menghitung dosis secara benar serta menjamin efektivitas farmakologis yang benar. Inhibitor dari transporter ini adalah alat yang berguna untuk aktivitas penelitian. Senyawa diklasifikasikan dalam kelompok ini dikenal target protein.

Quality Control Produk Ketika membangun suatu model obat secara in vitro selular, studi

permeabilitas, diharapkan meniru sebagus mungkin dalam situasi vivo. Hal ini untuk membedakan senyawa menurut permeabilitas mereka (rendah / tinggi) dan ekspresi dari efflux transporter yang hadir dalam in vivo. Senyawa dalam kelompok ini dapat digunakan sebagai penanda untuk sifat dan kualitas produk sebagai kontrol yang membantu menentukan kesesuaian dari epitel model in vitro. PENENTUAN MODEL SELULER UNTUK PERMEABILITAS OBAT Berbagai kemungkinan ada untuk menilai penyerapan obat di paru. Meskipun dalam tes in vivo saat ini banyak digunakan, ketersediaan model seluler yang mereproduksi sistem paru merupakan perhatian utama bagi para peneliti.

13

Tabel 1. Daftar Senyawa Dipilih dan Sifat fisiko


Category Name Molecular Formula Hydrocortisone Testosterone Steroids Dexamethasone Budesonide Betamethasone Cromolyn Formoterol IVIVC Imipramine Losartan Terbutaline Salbutamol Zopiclone Zaleplon Small APIs Zolpidem Leflunomide Oxymetazoline Nicotine Consumer products Menthol Mannitol Caffeine Methotrexate Efflux substrates Vinblastine Topotecan Sulfasalazine Digoxin Rhodamine123 Quality Fluorescein Propranolol Atenolol Talinolol control Metoprolol
Experimental log P / hydrophobicity. markers bExperimental solubility in water. cSource of entries marked with (*): www.t srlinc.com/services/bcs/search.cfm dType of delivery to the lung (if available). eCurrent clinical applications. N.A.: Not available
a

MW (g/mol) 362.5 288.4 392.5 430.5 392.5 468.4 344.4 280.4 422.9 225.3 239.3 388.8 305.3 307.4 270.2 260.4 162.2 156.3 182.2 194.2 454.4 811.0 421.4 398.4 780.9 442.5 332.3 259.3 266.3 363 267.4

Exp.

Exp. water

BCS

Log P 0.5 3.6 1.1 1.9 1.1 1.6 2.2 3.9 6.1 1.4 1.4 0.8 0.9 1.2 2.8 3.4 1.1 3.2 -3.9 -0.5 -2.2 3.9 0.8 2.5 2.2 N.A. 3.4 3 0.5 N.A. 1.6

Solubility (mg/l) 320 23.4 89 Insoluble Insoluble 210 Slight 18.2 0.82 213000 3 151 N.A. 23000 21 N.A. 106 490 216000 22000 2600 Negligible 1000 N.A. Insoluble N.A. 600000 70 13500 N.A. 16900 III I(*) III(*) III-IV I(*) I IV II-IV (*) II II I II IV III (*) I II I N.A. I(*) II N.A. I III I I III(*) IV I II(*) I-III(*)

Delivery I C C I C I/S I C C I I C C C C S I/S C S C T C C T C C I T T C C

Application

C21H30O5 C19H28O2 C22H29FO5 C25H34O6 C22H29FO5 C23H16O11 C19H24N2O4 C19H24N5 C22H23CIN6O C12H19NO3 C13H21NO3 C17H17CIN6O3 C17H15N5O C19H21N3O C12H9F3N2O2 C16H24N2O C10H14N2 C10H20O C6H14O6 C8H10N4O2 C20H22N8O5 C46H58N4O9 C23H23N3O5 C18H14N4O5S C41H64O14 C28H30N2O3 C20H12O5 C16H21NO2 C14H22N2O3 C20H33N3O3 C15H25NO3

Resp, Inf Card, Horm CNS, Resp, Inf Resp, Inf Inf, Resp Resp, Inf Resp CNS Card, Resp Resp Resp CNS CNS CNS Resp Resp, Inf CNS, Inf DD CNS, DD, Resp CNS, Can Inf, Can Can Can Inf Card, Can M, Can M Card Card Card Card, Resp

I: Inhaled S: Spray C: Candidate for pulmonary delivery T: Toxic effects in the lung Can: Cancer Card: Cardiovascular diseases CNS: Central Nervous System diseases

DD: Drug Delivery enhancer Inf: Inflammatory diseases Resp: Respiratory diseases Horm: Hormone therapy M: Marker

14

Tabel 2. Permeabilitas Nilai dari Senyawa Terpilih di Model Seluler


Compound Hydrocortisone Model system Reconstructed human cornea Pig nasal mucosa liquid mucosal interface Pig nasal mucosa air mucosal interface Testosterone HT29-18-C1 intestinal cells mucus secreting HT29-MTX Caco-2 TR146 (human buccal epithelium) Primary tracheal epithelial cells Air-interfaced culture Primary tracheal epithelial cells Liquid-covered culture Dexamethasone Rabbit cornea Rabbit conjunctival epithelial cells
-6

Apparent permeability (10 cm/s) 5.41 0.4 (ab) 32.24 31.12 (ab) 9.82 11.41 (ab) 4.8 (ab) 3 (ab) 4.8 (ab) 24.1 0.4 (ab) 9.8 0.4 (ab) 8.7 0.3 (ab) 24.2 1.03 (ab) 4.1 0.1 (ab) 6.6 0.3 (ba)

Caco-2 pAEpCs

11.4 0.9 (ab) 2.65 0.49 (ab)* 2.80 0.2 (ba)*

Budesonide

Caco-2

10.7 2.6 (ab) 8.7 3.9 (ba)

Calu-3

5.33 0.95 (ab) 4.11 0.19 (ba)

Human nasal cells Betamethasone Cromolyn N.A. Caco-2

17.1 1.9 (ab) N.A. 0.1 0.03 (ab) 0.1 0.02 (ba)

Formoterol

Caco-2

1.9 1.4 (ab) 2.1 1.5 (ba)

Imipramine

Caco-2

10.8 (ab) 12.1 (ba)

Losartan

Caco-2

1.0 0.4 (ab) 3.7 0.3 (ba) 0.78 0.41 (ab)

Terbutaline

Caco-2

0.8 0.5 (ab) 0.4 0.25 (ba) 1.1 0.5 (ba)

Salbutamol Zopiclone Zaleplon Zolpidem Leflunomide Oxymetazoline

N.A. N.A. N.A. N.A. N.A. N.A.

N.A. N.A. N.A. N.A. N.A. N.A.

15

Compound Nicotine

Model system TR146 (human buccal epithelium) Porcine buccal mucosa

Apparent permeability (10 cm/s) 65.4 5.2 (ab) 0.0154 0.012 (ab) N.A. 3.12 1.72 (ab) 2.26 1.42 (ab) 0.27 0.02 (ab)* 0.27 0.08 (ba)* 8.99 1.43 (ab) 6.18 1.08 (ab) 0.82 0.09 (ab)

-6

Menthol

N.A. Pig nasal mucosa liquid mucosal interface Pig nasal mucosa air mucosal interface Calu-3 Rabbit cornea Rabbit sclera

Mannitol Caco-2

0.54 0.21 (ab) 0.64 0.04 (ab) 0.2 0.3 (ab) 0.5

Rabbit conjunctival epithelial cells Primary tracheal epithelial cells Air-interfaced culture Primary tracheal epithelial cells Liquid-covered culture Rabbit alveolar epithelial primary cells TR146 (human buccal epithelium) MDCK Caffeine Methotrexate Porcine buccal mucosa N.A. Rat alveolar epithelial cells Vinblastine

0.1 (ab) 0.09 (ba) 0.12 0.03 (ab) 0.28 0.06 (ab) 0.101 0.003 (ab) 3 1.2 (ab) 2.41 0.06 (ab) 18.9 3.1 N.A. 1.77 (ab) 5.71 (ba)

Caco-2

5.4 (ab) 16.28 (ba)

MDCK Topotecan Sulfasalazine N.A. N.A. pAEpCs Digoxin Calu-3

1.5 (ab) N.A. N.A. 1.91 0.27 (ab)* 2.12 0.25 (ba)* 0.42 0.07 (ab)* 2.07 0.11 (ba)* 0.77 0.27 (ab)* 0.89 0.19 (ba)* 0.49 0.24 (ab)* 3.01 0.71 (ba)* 1.41 0.78 (ab) 4.35 2.15 (ba) 2.82 0.81 (ab) 8.31 2.15 (ba) 0.116 0.019 (ab) 1.42 0.16 (ba) 10.4 1.5 (ba)

pAEpCs

Calu-3 Rhodamine123

hAEpCs

Normal human bronchial epithelial cells

Caco-2

16

Compound

Model system Calu-3

Apparent permeability (10 cm/s) 0.18 0.03 (ab)* 2.19 0.20 (ba)*

-6

pAEpC Fluorescein HT29-18-C1 intestinal cells Calu-3 (LCC conditions) Calu-3 (AIC conditions) hAEpC

0.37 0.17 (ab)* 0.8 (ab) 1.48 0.19 (ab) 3.36 0.47 (ab) 0.121 0.019 (ab) 0.104 0.016 (ba)

Calu-3

20.27 4.75 (ab)* 15.26 2.40 (ba)*

pAEpC

26.61 7.93 (ab)* 7.4 2.5 (ab) 14.5 (ab)

Propranolol Caco-2

13.5 0.34 (ab) 41.91 4.31 (ab) 43.03 3.64 (ab) 29.4 2 (ab) 23 (ab) 41.91 4.31 (ab)

Primary tracheal epithelial cells Air-interfaced culture Primary tracheal epithelial cells Liquid-covered culture

31.7 8 (ab) 23.8 3 (ab) 0.422 (ab) 0.203 0.004 (ab)

Caco-2 Atenolol

0.2 0.01 (ab) 0.8 0.3 (ab) 0.203 0.004 (ab) 0.47 (ab)

HT29-18C Talinolol Caco-2

4.2 (ab) 0.3 0.01 (ab) 1.2 0.1 (ba)

pAEpC Caco-2

18.04 0.3 (ab)* 10.9 3.7 (ab) 7.3 3.2 (ba) 26.95 0.71 (ab)

Metoprolol

16HBE14oab: apical to basolateral transport direction. ba: basolateral to apical transport direction N.A.: Not available *: own data

25.2 (ab)

17

Tabel 3 Metabolisme dari Senyawa Terpilih


Compound Localization Target cell Enzyme 11 -hydroxysteroid dehydrogenase (11HSD) Metabolite Cortisol Cortisone Comments Interconversion cortisolcortisone Corticoid regeneration Hydrocortisone Liver Adipose tissue (cortisol) Kidney Liver Liver Liver Testis Testosterone Prostate Muscle Fat tissue Dexamethasone Liver 11HSD System 11-dehydro-dexamethasone (active) Prolonged anti-inflammatory activity Improved airway selectivity and efficacy Liver Betamethasone Cromolyn Liver CYP3A4 CYP3A4 CYP2D6 Formoterol Liver CYP2C19 CYP2C9 CYP2A6 CYP2C19 CYP1A2 Liver Imipramine CYP3A4 CYP2D6 CYPD2D18 Liver Uridine-5-diphosphoglucuronosyltransferase 1A4 Flavin-containing monooxygenase 6-hydroxybudesonide (inactive) 6- -hydroxybetamethasone 11-ketobetamethasone Not identified O-demethylated formoterol (inactive glucuronide conjugate) Deformlyated formoterol (inactive sulphate conjugate) Nortriptyline (active) N-desmethylclomipramine (active) Desipramine (active) Contribution to general pharmacological effects Serotonin transporter inhibition Norepinephrine reuptake inhibition Locally modulate pharmacological/toxic effects Increased potency as CYP3A4 Losartan Liver CYP2C10 CYP2C9 No antihypertensive EXP3179 properties Anti-inflammatory agent EXP3174 (active) antihypertensive Increased duration of action Aromatase Estradiol 5- reductase 5- dihydrotestosterone (active) 11HSD2 5- reductase 5- reductase CYP3A4 Cortisone (inert) Tetrahydrocortisol Tetrahydrocortisone 6 -hydroxycortisol Androgen receptor Hormonal signal amplification Activity on estrogen receptor 11HSD1 Cortisol Glucocorticoid receptor activation amplification 11HSD1 inhibited by the growth hormone-insuline-like growth factor 1 axis Cortisol inactivation -

Budesonide

Lung

Esterase

Budesonide-oleate (active)

Imipramine N(+)-glucuronide

Brain

Imipramine N-oxide

18

Compound Terbutaline Salbutamol

Localization Intestine Intestine

Enzyme Terbutaline sulphotransferase Sulphotransferase 1A3 CYP3A4 CYP2C8 (in vitro) Aldehyde oxidase CYP3A

Metabolite Sulphate conjugate Sulphate conjugate (inactive) N-oxidezopiclone (low activity) N-desmethylzopiclone (inactive) 5-oxo-zaleplon (inactive) N-desethyl-5-oxo-zaleplon (inactive)

Comments Extensive metabolism leads to low bioavailability

Zopiclone

Liver

Zaleplon

Liver

Zolpidem

Liver Intestine Liver

CYP3A4 CYP1A2 CYP2C19

Inactive metabolites

Rapid metabolism

Leflunomide

A771726 (active)

Metabolite responsible for all the drugs activity in vivo

Hydroxilated metabolites Oxymetazoline Liver Nose Glucuronidated metabolites Glutathione conjugates Imidazole conjugates Nicotine-N-glucuronide CYP2A6 Nicotine Liver CYP2B6 UDP-glucuronosyltransferase 2B10 Cotinine Cotinine-N-glucuronide Trans-3-hydroxycotinine Trans-3-hydroxycotinine-Oglucuronide Menthol Mannitol Liver Liver UDP-glucuronosyltransferase P450 monooxygenase system P450 monooxiygenase system CYP1A2 CYP2E1 Methotrexate Liver Liver Vinblastine Serum Copper oxidase (ceruloplasmin) Aldehyde oxidase CYP3A4 Menthol-glucuronide Mono-, di-hydroxylated menthol More than 25 derivatives, some of which with pharmacological properties 7-hydroxy-methotrexate O4-deacetylvinblastine Inactive metabolites e.g. Catharinine N-desmethyl topotecan Topotecan Liver N-demethylase UDP-glucuronosyltransferase Topotecan-O-glucuronide N-desmethyl topotecan-Oglucuronide Sulfasalazine Intestine Bacterial azo-reductases Sulfapyridine Aminosalicylate Digoxigenin bis-digitoxoside Digoxin Liver CYP3A4 Digoxigenin mono-digitoxoside metabolism Digoxigenin Lower activity than parent compound Minor pathway of Low extent of metabolism Interindividual variability due to environmental and genetic factors Catharinine also obtained in the presence of hydrogen peroxide through Peroxidase Rapid metabolism -

Caffeine

Liver

19

Compound

Localization Kidney

Enzyme -

Metabolite Dihydrodigoxin (inactive) -

Comments Drug is mainly renally eliminated

Rhodamine123

Low metabolism Rapid metabolism

Fluorescein

Liver

UDP-glucuronosyltransferase

Fluorescein glucuronide

Fluorescent like parent compound

4-hydroxypropranolol CYP2D6 (mainly) Propranolol Liver CYP1A2 CYP2D (Main metabolite, active) 5-hydroxypropranolol N-desisopropylpropranolol 7-hydroxypropranolol (traces) Atenolol Talinolol Liver CYP3A4 4-trans hydrosytalinolol Alpha-hydroxymetoprolol O-demethylmetoprolol Metoprolol Liver CYP2D6 4-(2-hydroxy-3isopropylaminopropoxy)-phenylacetic acid Deaminated metoprolol Low metabolism High metabolism Extensive metabolism

Oleh karena itu, kami telah

memfokuskan perhatian kita di dalam model in vitro pada

paru sebagai dasar untuk penentuan permeabilitas senyawa yang dijelaskan di atas. Ada banyak model in vitro dalam hambatan epitel dari saluran pernapasan atas dan bawah yang tersedia. Tabel 4 menunjukkan beberapa petunjuk. Ini bukan tujuan dari artikel ini untuk melakukan tinjauan ekstensif dari masingmasing dari hal tersebut, informasi lebih lanjut dapat ditemukan dalam literatur. Di bawah ini, kami jelaskan secara singkat dua model yang telah dipilih untuk melakukan tes permeabilitas untuk pembentukan pBCS. Keduanya baik dalam meniru situasi in vivo dalam hal fenotipe sel dan menampilkan ciri khas dari suatu penghalang epitel, seperti ditemukan di berbagai bagian dari sistem pernapasan.

20

Tabel 4 Model Seluler untuk Sistem Pernafasan

Calu-3 Garis sel sub bronkial manusia berasal dari pria adenokarsinoma kaukasia berusia 25 tahun sebagai model jalan napas atas (bronkus). Setelah skrining untuk sekresi saluran napas protein dan mRNA, ditemukan hanya 12 baris sel berasal dari kanker paru-paru manusia dengan mRNA dan karakteristik protein epitel asli. Morfologi sel epitel, monolayer terpolarisasi patuh pertumbuhan, dan

persimpangan ketat di bawah cairan yang tertutup kondisi. Selain itu, mereka mengeluarkan lendir jika dibudidaya di bawah kondisi airinterfaced. Mereka mengungkapkan sejumlah besar protein penghabisan yang mungkin akan memiliki dampak yang tinggi pada penyerapan obat seperti P-gp, MRP1 2, 3 dan 5, Novel Organik Kation Transporter dan juga LRP, Transporter Peptida 1, dan Cystic Fibrosis transmembran Konduktansi Regulator. Itu Kehadiran kedua telah mempromosikan penggunaan Calu-3 sel sebagai model untuk cystic fibrosis. Keketatan dari monolayers dimediasi oleh persimpangan ketat interseluler, seperti

21

yang ditunjukkan oleh pewarnaan dari protein-1 ZO, komponen karakteristik struktur ini. Sel membangun desmosom dan penganut zonulae (Struktur sel adheren), yang dideteksi oleh konstituen protein desmoplakin dan Ecadherin. Kemampuan ini lini sel untuk membentuk persimpangan ketat dan monolayers terpolarisasi sangat penting untuk menggunakan mereka sebagai in vitro penyerapan model obat. Memang, sel-sel ini mampu membedakan senyawa permeabilitas jelas berbeda (Papp), seperti ditunjukkan pada Gambar. (3) (Pappvalues molekul penanda yang ditampilkan). P-gp aktivitas ditunjukkan dengan bantuan P-gp substrat.

Porcine alveolar Primer Sel epitel Sementara jalur sel ada beberapa yang mereproduksi fenotip ditemukan pada saluran pernapasan bagian atas, hal ini tidak terjadi untuk paru-paru yang mendalam. Sel garis seperti A549 sel yang sering digunakan sebagai model alveloar manusia dalam uji toksisitas gagal untuk menciptakan monolayer ketat dan dengan demikian tidak cocok untuk permeabilitas penelitian. Oleh karena itu, sel primer sering digunakan dalam mengangkut model untuk studi permeabilitas obat. Data telah diperoleh terutama dengan sel manusia atau tikus. Untuk mengatasi masalah etika dalam kasus pertama dan hasil yang rendah dalam kasus kedua, kami telah mengembangkan model baru yang didasarkan pada sel babi. Babi mirip manusia dalam anatomi dan fisiologi serta histologis dan biokimia aspek. Sel paru-paru babi primer telah sebelumnya digunakan untuk studi penyakit saluran napas inflamasi, sifat dari persiapan surfaktan paru-paru, atau Actinobacillus pleuropneumoniae patogenesis. Dalam Model kami, sel dapat membentuk penghalang epitel ketat dan menunjukkan campuran tipe I dan tipe II fenotipe sel alveolar. Seperti yang ditunjukkan pada Gambar. (4), mereka mampu membedakan permeabilitas senyawa yang berbeda di dalam studi transportasi, tetapi tidak menunjukkan aktivitas P-gp. Pengamatan ini didukung oleh penelitian lain yang menunjukkan keberadaan dan fungsi P-gp di epitel bronkial dan dalam sel alveolar tipe I, tetapi tidak dalam sel alveolar tipe II . Tercatat bahwa peran Pgp di paru-paru masih merupakan bahan diskusi penting dalam komunitas ilmiah.

22

Masalah lain yang kontroversial adalah bagaimana untuk membakukan selular model utama. Model ini bisa sangat bervariasi, misalnya karena mulai material yang berasal dari individu yang berbeda. Meskipun ini merupakan masalah yang melekat model seperti itu, perlu dicatat bahwa model yang disarankan dalam ulasan ini telah menunjukkan tingkat reproduktifitas tinggi mengingat proses isolasi serta dalam studi permeabilitas seperti yang ditunjukkan pada Gambar. (4).

KESIMPULAN Studi permeabilitas yang dilakukan di atas dijelaskan dalam sistem in vitro selular dan dengan daftar senyawa tercantum dalam ulasan ini tentu akan memberikan data berharga untuk prediksi lebih lanjut dari calon obat. Mengingat kelarutan, metabolisme dan data transportasi penghabisan, hasil ini harus menjadi dasar untuk Sistem Klasifikasi biofarmasetika yang diusulkan untuk penggunaan pada paru-paru. Tentu saja, komplementasi lanjut dengan ketergantungan dosis dan data linieritas, dan perbandingan dengan dalam hasil in vivo akan meningkatkan pengetahuan kita tentang proses penyerapan obat di paru-paru, yang, tanpa diragukan lagi, rute pemberian obat harus dipertimbangkan.

Gambar. (3). Permeabilitas nyata nilai senyawa penanda di Calu-3 monolayers sel. Manitol (Man), penanda permeabilitas rendah, Propranolol (Pro), permeabilitas penanda tinggi, Rhodamin 123 (Rho), P-gp penanda kegiatan; ab = apikal ke arah transportasi basolateral, ba = basolateral ke arah transportasi apikal. Data yang ditampilkan adalah nilai rata-rata SD (n = 3).

23

Gambar. (4). Nilai permeabilitas jelas senyawa penanda di monolayers pAEpC. Fluorescein (Flu), penanda permeabilitas rendah, Pro-pranolol (Pro), permeabilitas penanda tinggi, Rhodamin 123 (Rho), P-gp penanda kegiatan; ab = apikal ke arah transportasi basolateral, ba = basolateral ke arah transportasi apikal. Data yang ditampilkan adalah nilai rata-rata SD (n = 3).

24

KASUS 2 Penelusuran Kelarutan Naproxen dan Peningkatan Permeabilitas pada Gel Poly (Vinyl Alkohol) untuk Pemakaian Topikal
Senthil Rajan Dharmalingam, CT. Kumarappan, Michele Yong Woon Hui, Gan Chin Bao, Kuan You Ming and Lee Mun Fai

Abstrak-Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi pengaruh teknik nano-suspensi dan teknik penambahan siklodekstrin terhadap karakterisasi kelarutan dan difusi in vitro Naproxen pada gel Poly (Vinyl Alkohol). Diketahui bahwa kombinasi dari kedua teknik tersebut direkomendasikan untuk dikerjakan di massa yang akan datang untuk mendapatkan peningkatan kelarutan yang baik, aktivitas antitryptic, dan permeabilitas Naproxen. Kata kunci-Naproxen, Kelarutan, Permeabilitas, Gel Poly (Vinyl Alkohol), A. FE-SEM.

I.

PENDAHULUAN

Naproxen adalah non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID), dengan sifat analgesik, antipiretik dan antiinflamasi untuk berbagai gangguan muskuloskeletal. Biasanya diberikan secara oral tetapi memberikan banyak efek samping yang tidak diinginkan, terutama masalah gastrointestinal, hal ini dapat dihindari melalui rute dermal. Namun, masalah utama dari rute dermal adalah rendahnya kelarutan air dari Naproxen, yang menyebabkan berkurangnya penetrasi obat di kulit. Jadi dalam penelitian ini, teknik nano-suspensi dan teknik penambahan siklodekstrin dapat digunakan untuk mengatasi masalah kelarutan dan permeabilitas dari naproxen. (dengan "Float over text" tidak terkedali).

II. TUJUAN PENELITIAN Untuk mengevaluasi pengaruh teknik nano-suspensi dan teknik penambahan siklodekstrin terhadap kelarutan dan karakteristik difusi in vitro Naproxen pada gel Poly (Vinyl Alkohol).

25

III. BAHAN Gel Naprosyn USP, serbuk naproxen, -siklodekstrin (-CD), polisorbat 80, metanol, etil asetat, natrium klorida, dinatrium hidrogen fosfat, serbuk Poly (Vinyl Alkohol), trietanolamina, membran selulosa nitrat , isopropil.

IV. METODE A. Persiapan nanosuspensi Naproxen dilarutkan dalam etil asetat (pelarut organik dengan titik didih 77oC). Surfaktan penstabil, polisorbat 80, ditambahkan ke dalam air suling dan larutan dipanaskan sampai 80-85oC. Naproxen dalam etil asetat ditambahkan air suling melalui jarum suntik dan campuran diaduk terus menerus secara magnetis. Etil asetat dibiarkan menguap dan nanosuspensi terbentuk. B. Persiapan kompleks inklusi Kompleks rasio molar inklusi 2:1 -CD (-CD: Naproxen Naproxen) dipersiapkan teknik dalam meremas.

dengan

-CD ditempatkan pada mortar dan dibasahi dengan beberapa tetes campuran metanol-air 1:1 dan dicampurkan dengan naproxen oleh pencampuran geometri untuk mendapatkan massa dengan konsistensi seperti pasta. Campuran dibiarkan kering dan terbentuk kompleks inklusi. C. Pemeriksaan ukuran partikel untuk nanosuspensi Pemeriksaan dilakukan oleh field emission scanning electron microscope (FESEM). D. Analisis kandungan obat Sampel disaring dilarutkan dan diencerkan. dalam Absorbansi metanol diukur dan dengan campuran menggunakan

spektrofotometer UV-VIS pada 262 nm. E. Pemeriksaan kelarutan Sampel yang mengandung setara dengan jumlah Naproxen dilarutkan dalam air suling. Kemudian, semua sampel ditempatkan dalam shaker selama 30 menit. Selanjutnya, sampel disentrifugasi pada 4000 rpm pada 25oC selama 20

26

menit. Terakhir, absorbansi supernatan diukur dengan spektrofotometer UVVIS pada 262 nm. F. Penentuan aktivitas anti-tryptic 0,06 ml tripsin, 0,94ml dari 25 Mm buffer tris-Cl dan 1 ml

sampel ditambahkan dan diinkubasi pada suhu 37C selama 5 menit. Kemudian, 1 ml dari 0,8% (b/v) kasein ditambahkan dan campuran diinkubasi selama 20 menit. Selanjutnya, 2ml asam asetat Trichloro ditambahkan untuk mengakhiri reaksi. Sampel disentrifugasi pada

2000 rpm pada 25C selama 20 menit. Persentase aktivitas anti-tryptic dihitung. G. Penelitian permeasi secara in vitro Penelitian permeasi secara in vitro dilakukan dengan sel difusi Franz. Suhu media difusi (air) adalah dipertahankan pada 32oC. Buffer garam fosfat (pH7.4) digunakan sebagai cairan reseptor. Membran filter nitratselulosa (0.1m diameter pori) direndam dalam isopropil miristat untuk mensimulasikan stratum korneum lipofilik dan kemudian dipasang di sel difusi. 1g gel diaplikasikan ke dalam donor kompartemen. Sampel dikumpulkan selama 6 jam dan dianalisis dengan menggunakan spektrofotometer UV pada 262 nm. H. Analisis Statistik Program SPSS digunakan untuk analisis data yang diperoleh. ANOVA satu jalur digunakan untuk pengujian kelarutan sedangkan ANOVA dua jalur digunakan untuk pemeriksaan proteolitik dan permeasi secara in vitro.

V. HASIL DAN PEMBAHASAN A. FE-SEM pada nanosuspensi Berdasarkan gambar, ukuran partikel suspensi terlihat pada ukuran mikrometer dan kristalisasi telah diamati. Pematangan Ostwald mungkin terjadi selama persiapan yang menyebabkan kristalisasi. Aglomerasi (pemusatan) partikel obat dapat menyebabkan penambahan ukuran partikel. Namun, sampel dengan formulasi yang sama diteliti untuk beberapa tes dan terbukti meningkatkan kelarutan serta permeabilitas Naproxen. Hal ini

27

membuktikan bahwa sampel mengalami reduksi ukuran atau beberapa modifikasi yang mendukung profil kelarutan dan permeabilitasnya. Beberapa masalah terjadi selama analisis FE-SEM termasuk konversi sampel dari bentuk liquid ke bentuk solid yang mengakibatkan kerugian dan berkurangnya kesegaran sampel untuk analisis waktu hingga dapat membentuk kristalisasi.

Gambar 1. Gambar FE-SEM nanosuspensi

28

B. Analisis kadar obat Nanosuspensi Naproxen : 95,28% Penambahan kompleks -cyclodextrin Naproxen : 90% C. Uji kelarutan Berdasarkan Gambar 2, kedua teknik memperlihatkan peningkatan kelarutan air. Teknik siklodekstrin lebih baik dibandingkan dengan teknik nanosuspensi dan penambahan kompleks -cyclodextrin (1:2) menunjukkan kelarutan air, yang kira-kira 10 kali lebih baik dari pada Naproxen saja. Molekul siklodekstrin dapat menghasilkan permukaan luar yang hidrofilik dan rongga dalam yang non polar atau lipofilik. Oleh karena itu, ketika obat berinteraksi dengan molekul siklodekstrin, obat akan terjerap di dalam rongga siklodekstrin untuk membentuk kompleks stabil, dengan demikian dapat menambah kelarutan dari obat yang kurang larut dalam air. Teknik nanosuspensi mengurangi ukuran partikel jadi dapat meningkatkan kelarutan air.

Gambar 2. Perbandingan kelarutan dalam air pada sampel yang berbeda

D. Studi Aktivitas Anti-tryptic Studi Aktivitas Anti-tryptic didasarkan pada reaksi enzim antara tripsin (enzim) dan kasein (protein). Tripsin merusak kasein dan menyebabkan reaksi

29

enzim yang mengakibatkan inflamasi dan nyeri. Naproxen mempunyai aktivitas anti-tryptic maka dapat memberikan efek antiimflamasi. Berdasarkan Gambar 3, nanosuspensi memperlihatkan aktivitas antitryptic tertinggi, mengindikasikan efek antiinflamasi terkuat. Hal ini mungkin karena ukuran partikel berkurang pada nanosuspensi yang meningkatkan luas permukaan Naproxen, yang mengarah ke aktivitas antitryptic yang lebih baik karena ada interaksi yang lebih besar antara Naproxen dan tripsin. Penambahan kompleks menunjukkan aktivitas anti-tryptic terendah, hal ini mungkin karena Naproxen terjerap di dalam rongga siklodekstrin yang membuat menjadi tidak dapat berinteraksi dengan tripsin.

Gambar 3. Aktivitas anti-tryptic dari formula Naproxen yang berbeda

E. Studi penyerapan in vitro Berdasarkan Gambar 4, gel nanosuspensi menunjukkan permeabilitas tertinggi, yaitu 4 kali lebih tinggi daripada penambahan kompleks yang permeabilitasnya lenih rendah daripada naproxen saja karena pembentukan

30

kompleks memiliki ukuran yang lebih besar dan naproxen terjerap pada rongga maka mengurangi permeabilitasnya terhadap membran.

Gambar 4. Perbandingan permeabilitas dari formula gel yang berbeda

VI. KESIMPULAN Teknik nanosuspensi secara signifikan memperbaiki kelarutan, aktivitas antitryptic, dan permeabilitas Naproxen. Inklusi siklodextrin hanya baik pada peningkatan kelarutan Naproxen tapi menunjukkan perbedaan yang nonsignifikan pada aktivitas anti-tryptic, dan permeabilitas Naproxen. Pada kelarutan, efek kompleks inklusi siklodekstrin lebih baik dibandingkan dengan

nanosuspensi. Kombinasi dari kedua teknik tersebut direkomendasikan untuk dikerjakan di massa yang akan datang untuk mendapatkan peningkatan kelarutan yang baik, aktivitas antitryptic, dan permeabilitas Naproxen.

31

Naproxen

Pemerian Kelarutan

: putih atau hampir putih, serbuk kristal, tidak berbau. : praktis tidak larut air, larut dalam alhokol, dan dalam kloroform, sedikit larut dalam eter.

Penyimpanan : terlindung dari cahaya (Sweetman, 2009) -siklodekstrin

Pemerian Kelarutan

: putih atau hampir putih, kerbuk amorf atau kristal. : sedikit larut dalam air. Praktis tidak larut dalam alcohol dan diklorometan

Penyimpanan : dalam wadah kedap udara (Sweetman, 2009)

Siklodekstrin merupakan oligosakarida siklik terdiri dari molekul-molekul glukosa, mempunyai kemampuan membentuk kompleks inklusi dengan berbagai macam molekul. Bentuk molekul siklodekstrin tidak silindris melainkan berbentuk toroidal dengan bagian dalam senyawa bersifat hidrofob sedangkan bagian luar bersifat hidrofil.

32

Proses pembentukan kompleks inklusi terutama dipengaruhi oleh sifat hidrofob senyawa obat (guest) yang berinteraksi dengan bagian dalam rongga siklodekstrin. Selain itu interaksi juga dipengaruhi oleh bentuk dan ukuran senyawa obat. Sifat fisiko kimia senyawa obat dapat berubah karena terbentuk kompleks inklusi. Kompleks yang terbentuk dapat meningkatkan kelarutan, laju disolusi, bioavabilitas, dan stabilitas obat. Kompleks inklusi yang terbentuk dalam larutan dapat dideteksi dengan meningkatnya kelarutan senyawa dan selanjutnya dapat ditentukan tetapan stabilitas kompleksnya. Kompleks inklusi dalam keadaan padat dapat dikarakterisasi dengan spektrofotometer inframerah, metode analisis panas , difraktometer sinar X, dan dengan kromatografi lapisan tipis (Isadiartuti dan Suwaldi, 2005).

Polivinil alkohol Digunakan untuk membuat gel yang dapat mengering secara cepat. Film

yang terbentuk sangat kuat dan plastis sehingga memberikan kontak yang baik antara obat dan kulit.

Sel difusi Franz

Contoh gambar sel difusi Franz

33

Daftar Pustaka Amidon, GL., Lennernas H, Shah VP, dan Crison JR. 1995. A Theoretical Basis For A Biopharmaceutic Drug Classification: The Correlation Of In Vitro Drug Product Dissolution And In Vivo Bioavailability. Pharm. Res. 12: 413-420, PMID 7617530. Isadiartuti, D. dan Suwaldi. 2005. Pembentukan kompleks inklusi fenobarbital dengan hidroksipropil--siklodekstrin. Majalah Farmasi Indonesia. 16 (1): 28 37. Senthil R. D., CT. Kumarappan, Michele Y. W. H., Gan C. B., Kuan Y. M. and Lee M. F. 2012. An Investigation on the Naproxen Solubility and Permeability Enhancement in Poly (Vinyl Alcohol) Gel for Topical Application. International Conference on Medical and Pharmaceutical Sciences (ICMPS'2012) June 16-17, 2012, Bangkok. Page 104-107. Sutriyo. 2008. Pengembangan Sediaan Dengan Pelepasan Dimodifikasi Mengandung Furosemid Sebagai Model Zat Aktif MenggunakanSistem Mukoadhesif. Majalah Ilmu Kefarmasian, Vol. V, No. 1, April 2008, 01 08. Sweetman, S.C. 2009. Martindale: The Complete Drug Reference 36th. London: Pharmaceutical Press. Hlm 92. Sweetman, S.C. 2009. Martindale: The Complete Drug Reference 36th. London: Pharmaceutical Press. Hlm 2291.

34

BIOFARMASETIKA TERAPAN DAN FARMAKOKLINIK


KELARUTAN DAN PERMEABILITAS

Disusun oleh: Kelompok 1 Rendra 26011212001

UNIVERSITAS PADJADJARAN FAKULTAS FARMASI JATINANGOR 2012


35

Anda mungkin juga menyukai