Anda di halaman 1dari 52

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.1 TINJAUAN TENTANG BIOAVAILABILITAS Bioavailabilitas merupakan persentase dan kecepatan zat aktif dalam suatu produk obat yang mencapai atau tersedia dalam sirkulasi sistemik dalam bentuk utuh atau aktif setelah pemberian produk obat tersebut, diukur dari kadarnya dalam darah terhadap waktu dari ekskresinya dalam urin (BPOM, 2004). Sirkulasi sistemik disini mencakup vena (kecuali vena porta) dan arteri selama fase absorpsi setelah rute per oral (Abdou, 1989). Banyak proses dilalui oleh obat sebelum obat mencapai sirkulasi sistemik seperti disolusi, difusi, proses pengosongan pada lambung, waktu transit di usus dan absorpsi intrinsik obat di tempatnya yang berbeda setelah obat melarut (Swarbrick, 1970). 2.1.1 Bioavailabilitas Relatif Menurut Abdou, bioavailabilitas relatif adalah bioavailabilitas dari suatu obat dibandingkan dengan obat lain yang memiliki bahan aktif yang sama atau dibandingkan pada suatu standar tertentu. Bioavailabilitas relatif adalah ketersediaan dalam sistemik suatu produk obat dibandingkan terhadap suatu standart yang diketahui. Bioavailabilitas relatif dari

10

dua produk obat yang diberikan pada dosis dan rute pemberian yang sama dapat diperoleh dengan persamaan berikut :
[ AUC ] A x 100% ....................................................(2.1) [ AUC ] B

Bioavailabilitas relatif =

Dimana produk obat B sebagai standar pembanding yang telah diketahui. Fraksi tersebut dapat dikalikan 100 untuk memberi prosen avaibilitas relatif. Jika dosis yang diberikan berbeda, suatu koreksi untuk dosis dibuat, seperti dalam persamaan berikut :
[ AUC ] A / dosisA [ AUC ] B / dosisB

Bioavailabilitas relatif =

....................................................(2.2)

Data ekskresi obat lewat urin juga dapat digunakan untuk mengukur bioavailabilitas relatif apabila jumlah total obat utuh yang diekskresi dalam urin dikumpulkan. Prosen bioavailabilitas relatif dengan menggunakan data ekskresi urin dapat ditentukan sebagai berikut:

Prosen bioavailabilitas relatif =

[ Du ] A x100 % ...............................................(2.3) [ Du ] B

Dimana (Du) adalah jumlah total obat yang diekskresi dalam urin.(Shargel et.al, 2005).

11

2.1.2 Bioavailabilitas Absolut

Jumlah total obat yang diabsorpsi kadang-kadang menjadi lebih besar dari yang diperkirakan pada pasien-pasien dengan penyakit kronik maupun subkronik seperti diabetes dan hipertensi. Pada kondisi ini obat dengan multiple dose

diberikan dan pertambahan akumulasi obat merupakan faktor yang penting pada penentuan dosis regimen yang diberikan pada pasien. Bioavailabilitas absolut ditentukan dengan membandingkan kecepatan dan pertambahan absorbsi obat dari suatu formulasi dibawah suatu pengujian dibandingkan dengan data yang diambil mengikuti rute intravena pada suatu larutan obat. Penggunaan rute intra vena (IV) sebagai standar meminimalkan adanya masalah-masalah saat proses absorbsi, sebab obat yang diberikan langsung masuk ke sirkulasi sistemik sehingga tidak ada fase lain sebelum absorpsi (Abdou, 1989). Bioavailabilitas absolut suatu obat dapat diukur dengan membandingkan AUC produk yang bersangkutan setelah pemberian oral dan IV. Pengukuran dapat dilakukan sepanjang Vd dan K tidak bergantung pada rute pemberian. Bioavailabilitas absolut dengan menggunakan data plasma dapat ditentukan sebagai berikut:
[ AUC ] PO / Dosis PO .................................................. 2.4 [ AUC ] IV / Dosis IV

Bioavailabilitas absolut =

Bioavailabilitas absolut yang menggunakan data ekskresi obat lewat urin dapat ditentukan sebagai berikut:

12

Bioavailabilitas absolut =

[ Du ] / dosis po PO [ Du ] / dosis IV IV

.......................................................2.5

Bioavailabilitas absolut juga sama dengan F, fraksi dosis yang dapat tersedian dalam sistemik. Untuk obat-obat yang diberikan secara vaskular seperti IV bolus, F=1 oleh karena seluruh obat secara sempurna tersedia dalam sistemik. Untuk semua rute pemberian ekstravaskular, F 1 (Shargel et.al, 2005).
2.1.3 Pengukuran Bioavailabilitas

Tujuan utama penentuan bioavailabilitas suatu obat adalah untuk mengetahui bioavailabilitas suatu obat pada manusia. Bioavailabilitas memerankan peranan penting dalam mempelajari berbagai efek terapetik antar pasien setelah

pemberian suatu obat yang dianggap ekivalen dimana mengandung bahan aktif yang sama tetapi berbeda pabrik. Pada studi bioavailabilitas, pengujian terutama ditujukan pada fraksi dosis yang dilepaskan secara iv vivo dan kemampuannya dalam mencapai sirkulasi sistemik, dimana hal ini menggambarkan dosis efektif (available dose) yang nantinya dibandingkan dengan label dose yang tertera pada kemasan. Studi ini terutama bermanfaat bagi formulator obat, ahli farmakologi, dan mengarahkan farmasis dan dokter agar selalu memperhatikan karakteristik bioavailabilitas obat sebelum menggunakannya pada pasien (Abdou, 1989). Studi bioavailabilitas dilakukan baik terhadap bahan obat aktif yang telah disetujui maupun terhadap obat dengan efek terapetik yang belum disetujui oleh FDA (Food and Drugs Administration) untuk dipasarkan. Formula baru dari bahan obat aktif atau bahan terapetik sebelum dipasarkan harus disetujui oleh

13

FDA. FDA dalam menyetujui suatu produk obat untuk dipasarkan harus yakin bahwa produk obat itu aman dan efektif sesuai label indikasi penggunaan. Selain itu, produk obat juga harus memenuhi seluruh standar yang digunakan dalam identitas, kekuatan, kualitas dan kemurnian. Untuk meyakinkan bahwa standarstandar tersebut telah dipenuhi, FDA menghendaki studi bioavailabilitas farmakokinetik dan bila perlu persyaratan bioekivalensi untuk semua produk (Shargel et.al, 2005). Hal ini mencakup pengukuran kecepatan suatu obat melepaskan bahan aktifnya secara iv vivo, waktu yang dibutuhkan untuk masuk ke sirkulasi sistemik, persen obat yang dilepaskan dan konsentrasinya pada darah. (Abdou, 1989) Parameter-parameter yang berguna dalam penentuan bioavailabilitas suatu obat berbeda dilihat dari sampel yang diambil meliputi data darah, data urin, efek farmakologi akut, dan pengamatan klinik. Pada penentuan bioavailabilitas dengan data darah ada tiga parameter yang biasanya diukur untuk menggambarkan profil konsentrasi obat-waktu pada suatu pemberian obat dengan rute tertentu dan ketiganya merupakan alat penentuan bioekivalensi (Shargel et. al 2005). a. Konsentrasi puncak menggambarkan konsentrasi obat tertinggi pada sirkulasi sistemik biasanya dalam satuan g/ml, unit/mL, dan lain-lain. Konsentrasi puncak sering dihubungkan pada intensitas respon biologik dan sebaiknya diatas minimum effective level (MEC) dari suatu obat dan di bawah minimum toxic level (MTC) (Abdou, 1989). b.Waktu untuk mencapai konsentrasi puncak (tmaks) menggambarkan banyaknya waktu yang dibutuhkan obat untuk mencapai konsentrasi maksimum

14

pada sirkulasi sistemik. Parameter ini menggambarkan kapan suatu obat mencapai respon biologis maksimal dan dapat digunakan sebagai parameter untuk menentukan kecepatan absorpsi. Harga (tmaks) menjadi lebih kecil (berarti sedikit waktu yang diperlukan untuk mencapai konsentrasi plasma puncak) bila laju absorpsi obat menjadi lebih cepat. Satuan (tmaks) adalah satuan waktu (misal: jam, menit) c.AUC. Area dibawah kurva kadar obat dalam plasma-waktu adalah suatu ukuran dari jumlah bioavailabilitas suatu obat. AUC mencerminkan jumlah total obat aktif yang mencapai sirkulasi sistemik. AUC adalah area dibawah kurva kadar obat dalam plasma-waktu dari t = 0 sampai t = ,dan sama dengan jumlah obat tidak berubah yang mencapai sirkulasi umum dibagi klirens (Shargel et.al, 2005).

2.2 TINJAUAN TENTANG BIOEKIVALENSI

Beberapa obat dibuat dan dipasarkan oleh lebih dari satu pabrik farmasi. Dari studi biofarmasetik memberi fakta yang kuat bahwa metode fabrikasi dan formulasi dengan nyata mempengaruhi bioavailabilitas obat tersebut. Karena kebanyakan produk-produk obat mengandung jumlah bahan obat aktif yang sama, maka dokter, farmasis dan orang lain yang menulis resep, menyalurkan atau membeli obat harus memilih produk yang memberikan efek terapetik yang ekivalen. Untuk memudahkan mengambil keputusan tersebut, suatu pedoman telah dikembangkan oleh US Food and Drug Administration (FDA), dimana setiap produk harus memenuhi uji secara iv vivo dan in vitro untuk produk-

15

produk tertentu untuk memastikan produk tersebut bioekivalen dan siap diedarkan (Shargel et.al, 2005). Dua produk disebut bioekivalen jika keduanya mempunyai ekivalensi farmasetik atau merupakan alternatif farmasetik dan pada pemberian dengan dosis molar yang sama akan menghasilkan bioavailabilitas yang sebanding sehingga efeknya akan sama, dalam hal efikasi maupun keamanan. Jika bioavailabilitasnya tidak memenuhi kriteria bioekivalen maka kedua produk obat tersebut disebut bioinekivalen. Istilah-istilah lain yang berhubungan dengan bioekivalensi yaitu ekivalensi farmasetik, alternatif farmasetik, ekivalensi terapetik. Dua produk obat mempunyai ekivalensi farmasetik jika keduanya

mengandung zat aktif yang sama dalam jumlah yang sama dan bentuk sedian yang sama. Sedangkan dua produk obat merupakan alternatif farmasetik jika keduanya mengandung zat aktif yang sama tetapi berbeda dalam bentuk kimia (garam, ester) atau bentuk sediaan atau kekuatan. Dua produk obat mempunyai ekivalensi terapetik jika keduanya mempuyai ekivalensi farmasetik atau merupakan alternatif farmasetik dan pada pemberian dosis molar yang sama akan menghasilkan efikasi klinik dan keamanan yang sebanding. Dengan demikian, ekivalensi/inekivalensi terapetik seharusnya ditunjukan dengan uji klinik. Akan tetapi untuk produk obat yang bekerja sistemik, uji klinik mempunyai kendala sebagai berikut: Pada penyakit ringan tidak terlihat, pada penyakit berat tidak etis;

16

End

point

yang

diukur

seringkali

kurang

akurat

sehingga

variabilitasnya besar sekali, dengan akibat dibutuhkan sampel yang besar; Sebagai uji klinik untuk menunjukan ekivalensi dibutuhkan sampel yang besar sekali. Oleh karena itu sebagai alternatif dilakukan uji bioekivalensi yang end pointnya sangat akurat (yakni kadar obat dalam plasma) sehingga variabilitasnya rendah, dan dengan demikian sampel yang dibutuhkan jauh lebih kecil. Jika terdapat perbedaan yang bermakna secara klinik dalam bioavailabilitasnya, maka kedua produk obat tersebut dinyatakan inekivalen secara terapetik (inekivalensi terapetik) (BPOM,2004).

2.2.1 Studi bioekivalensi

Alasan utama dilakukannya studi bioekivalensi karena produk obat yang dianggap ekivalen farmasetik tidak memberi efek terapetik yang sebanding pada penderita. Dalam suatu studi bioekivalensi, satu formulasi obat dipilih sebagai standar pembanding dari formulasi obat yang lain. Menurut Shargel suatu syarat pembanding hendaknya: 1. mengandung obat aktif terapetik dalam formulasi yang paling banyak berada pada sistemik (yakni larutan atau suspensi) dan dalam jumlah sama seperti formulasi lain yang dibandingkan. 2. Pembanding hendaknya diberikan dengan rute sama seperti formulasi yang dibandingkan kecuali kalau suatu rute lain atau rute tambahan diperlukan untuk menjawab masalah farmakokinetik tertentu.

17

3. Merupakan produk yang diterima oleh profesi kesehatan dan mempunyai sejarah penggunaan klinik yang panjang. 4. Biasanya merupakan produk inovator atau produk dari pabrik yang pertama memproduksi obat tersebut (Shargel et.al, 2005). Menurut BPOM, uji ekivalensi iv vivo dapat berupa studi bioekivalensi farmakokinetik, studi farmakodinamik komparatif, atau uji klinik komparatif. Produk obat yang memerlukan uji ekivalensi iv vivo yaitu: 1. Produk obat oral lepas cepat yang bekerja sistemik, jika memenuhi satu atau lebih kriteria berikut ini : a. Obat-obat untuk kondisi yang serius yang memerlukan respon terapi yang pasti (critical use drugs), misal : anti tuberkulosis, antiretroviral, antimalaria, antibakteri, antihipertensi, antiangina, obat gagal jantung, antiepilepsi, antiasma. b. Batas keamanan/indeks terapi yang sempit; kurva dosis-respons yang curam, misal : digoksin, antiaritmia, antikoagulan, obat-obat sitotoksik, litium, fenitoin, siklosporin, sulfonilurea, teofilin. c. Terbukti ada masalah bioavailabilitas atau bioinekivalensi dengan obat yang bersangkutan atau obat-obat dengan struktur kimia atau formulasi yang mirip (tidak berhubungan dengan masalah disolusi), misal absorpsi obat tidak lengkap, eleminasi presistemik yang tinggi, farmakokinetik nonlinier, sifat-sifat fisikokimia yang tidak menguntungkan (misal : kelarutan rendah, permeabilitas rendah, tidak stabil, dsb).

18

d. Eksipien

dan

proses

pembuatannya

diketahui

mempengaruhi

bioekivalensi. 2. Produk obat non oral dan non parenteral yang didesain untuk bekerja sistemik, misal : sediaan transdermal, suppositoria, permen karet nikotin, gel testoteron dan kontraseptif bawah kulit. 3. Produk obat lepas lambat atau termodifikasi yang bekerja sistemik. 4. Produk kombinasi tetap untuk bekerja sistemik, yang paling sedikit salah satu zat aktifnya memerlukan studi iv vivo. 5. Produk obat bukan larutan untuk penggunaan non sistemik (oral, nasal, dermal, rektal, vaginal, dsb) dan dimaksudkan untuk bekerja lokal (tidak untuk diabsorpsi sistemik). Untuk produk demikian, bioekivalensi harus ditujukan dengan studi klinik atau farmakodinamik, dermatofarmakokinetik komparatif dan atau studi in vitro. Pada kasus-kasus tertentu, pengukuran kadar obat dalam darah masih dapat diperlukan dengan alasan keamanan untuk melihat adanya absorpsi yang tidak diinginkan. Produk obat yang cukup dilakukan uji ekivalensi in vitro (uji disolusi terbanding): 1. Produk obat yang tidak memerlukan studi iv vivo. 2. Produk obat copy yang hanya berbeda kekuatan uji disolusi terbanding dapat diterima untuk kekuatan yang lebih rendah berdasarkan perbandingan profil disolusi. a. Tablet lepas cepat

19

Produk obat copy dengan kekuatan berbeda, yang dibuat oleh pabrik obat yang sama di tempat produksi yang sama, jika : Semua kekuatan mempunyai proporsi zat aktif dan inaktif yang persis sama atau untuk zat aktif yang sangat poten (sampai 10 mg per satuan dosis), zat inaktifnya sama banyak untuk semua kekuatan; studi ekivalensi telah dilakukan sedikitnya pada salah satu kekuatan (biasanya kekuatan yang tertinggi, kecuali untuk alasan keamanan dipilih kekuatan yang lebih rendah); profil disolusinya mirip antar kekuatan, f2 50. b. Kapsul berisi butir-butir lepas lambat Jika kekuatanya berbeda hanya dalam jumlah butir yang mengandung zat aktif, maka perbandingan profil disolusi (f2 50) dengan satu kondisi yang direkomendasi sudah cukup. c. Tablet lepas lambat Jika produk uji dalam bentuk sediaan yang sama tetapi berbeda kekuatan, dan mempunyai proporsi zat aktif dan inaktif yang persis sama atau untuk zat aktif yang sangat poten (sampai 10 mg per satuan dosis) zat inaktifnya sama banyak, dan mempunyai mekanisme pelepasan obat yang sama, kekuatan lebih rendah tidak memerlukan studi iv vivo jika menunjukan profil disolusi yang mirip, f2 50, dalam 3 pH yang berbeda (antara pH 1,2 dan 7,5) dengan metode uji yang direkomendasi. 3. Berdasarkan sistem klasifikasi biofarmasetik (Biopharmaceutic Classification System = BCS) dari zat aktif* serta karakteristik disolusi** dan profil disolusi*** dari produk obat.

20

Berlaku untuk produk obat oral lepas cepat, tetapi tidak berlaku untuk produk obat oral lepas cepat yang disebutkan dalam butir 1. a. Zat aktif memiliki kelarutan dalam air yang tinggi dan permeabilitas dalam usus yang tinggi (BCS kelas 1), serta Produk obat memiliki disolusi yang sangat cepat, atau produk obat memiliki disolusi yang cepat dan profil disolusinya mirip dengan produk pembanding. b. Zat aktif memiliki kelarutan dalam air yang tinggi tetapi permeabilitas dalam usus yang rendah (BCS kelas 3), serta produk obat memiliki disolusi yang sangat cepat dan produk obat yang tidak mengandung zat inaktif yang diketahui mengubah motilitas dan atau permeabilitas saluran cerna. c. Zat aktif memiliki permeabilitas dalam usus yang tinggi tetapi kelarutan dalam air yang rendah (kelarutan dalam air tinggi hanya pada pH 6,8; BCS kelas 2 asam lemah), serta produk obat memiliki disolusi cepat pada pH 6,8 dan produk obat memiliki profil disolusi yang mirip dengan produk pembanding (juga berlaku jika disolusi < 10% pada salah satu pH). *BCS dari zat aktif : kelas 1 yaitu kelarutan dalam air tinggi, permeabilitas dalam usus tinggi; kelas 2 yaitu kelarutan dalam air rendah, permeabilitas dalam usus tinggi; kelas 3 yaitu kelarutan dalam air tinggi, permeabilitas dalam usus rendah; kelas 4 yaitu kelarutan dalam air rendah, permeabilitas dalam usus rendah.

21

Kelarutan dalam air tinggi (dari zat aktif) : jika dosis tertingi yang direkomendasi WHO (jika terdapat dalam Daftar Obat Esensial WHO) atau kekuatan dosis tertinggi (yang ada di pasar) dari produk obat larut dalam 250 ml media air pada kisaran pH 1,2 sampai dengan 6,8 pada suhu 37 1oC. Penentuan kelarutan pada setiap pH harus dilakukan minimal triplo. Kelarutan dalam usus tinggi (dari zat aktif): jika absorpsi pada manusia 85% dibandingkan dosis intravena dari pembandingnya. **karakteristik disolusi (dari produk lepas cepat) yaitu disolusi sangat cepat : jika 85% dari jumlah zat aktif yang tertera di label melarut dalam waktu 15 menit dengan menggunakan alat basket pada 100 rpm atau alat paddle pada 50 rpm (atau 75 rpm jika terjadi coning) dalam volume 900 ml masing-masing media berikut : (i) larutan HCl pH 1,2; (ii) bufer sitrat pH 4,5; dan (iii) bufer fosfat ph 6,8. Disolusi cepat : sama dengan disolusi sangat cepat tetapi dalam waktu 30 menit. ***profil disolusi (dari produk obat) diketahui dari uji disolusi terbanding dilakukan dengan menggunakan metode basket pada 100 rpm atau metode paddle pada 50 rpm dalam media pH 1,2 (larutan HCl), pH 4,5 (bufer sitrat) dan pH 6,8 (bufer fosfat); waktu-waktu pengambilan sampel untuk produk obat lepas cepat : 10, 15, 30, 45 dan 60 menit; digunakan produk obat minimal 12 unit dosis; Profil disolusi dibandingkan dengan menggunakan faktor kemiripan f2 yang dihitung dengan persamaan berikut :

22

100 f2 = 50 log t =n 2 [Rt Tt ] t =1 1+ n

.................................................................2.6

Rt = persentase kumulatif obat yang larut pada setiap waktu sampling dari produk pembanding (R= reference) Tt = persentase kumulatif obat yang larut pada setiap waktu sampling dari produk uji (T = test) Nilai f2 = 50 atau lebih besar (50-100) menunjukan kesamaan atau ekivalensi ke-2 kurva, yang berarti kemiripan profil disolusi kedua produk; Jika produk copy dan produk pembanding memiliki disolusi yang sangat cepat (> 85% melarut dalam waktu 15 menit dalam ke-3 media dengan metode uji yang dianjurkan), perbandingan profil disolusi tidak diperlukan. Disamping itu harus ditunjukan bahwa eksipien dalam komposisi produk obat sudah dikenal, bahwa tidak ada efek terhadap motilitas saluran cerna atau proses lain yang mempengaruhi absorpsi, juga diperkirakan tidak ada interaksi antara eksipien dan zat aktif yang dapat mengubah farmakokinetik zat aktif. Jika digunakan eksipien baru atau eksipien yang biasa digunakan tapi dalam jumlah yang luar biasa besar, diperlukan tambahan informasi yang menunjukan tidak adanya dampak terhadap bioavailabilitas. Produk obat yang tidak memerlukan uji ekivalensi:

23

1. Produk obat copy untuk penggunaan intravena sebagai larutan dalam air yang mengandung zat aktif yang sama dalam kadar molar yang sama dengan produk pembanding. 2. Produk obat copy untuk penggunaan parenteral yang lain misal : intramuskular, subkutan) sebagai larutan dalam air yang mengandung zat aktif yang sama dalam kadar molar yang sama dan eksipien yang sama atau mirip dalam kadar yang sebanding seperti dalam produk pembanding. Eksipien tertentu (misal: buffer, pengawet, antioksidan) boleh berbeda asalkan perubahan eksipien ini diperkirakan tidak mempengaruhi kenyamanan dan atau efikasi produk obat tersebut. 3. Produk obat copy berupa larutan untuk penggunaan oral (termasuk sirup, eliksir, tingtur atau bentuk larutan lain tetapi bukan suspensi), yang mengandung zat aktif dalam molar yang sama dengan produk pembanding, dan hanya mengandung eksipien yang diketahui tidak mempunyai efek terhadap transit atau permeabilitas dalam saluran cerna dan dengan demikian terhadap absorpsi atau stabilitas zat aktif dalam saluran cerna. 4. Produk obat copy berupa bubuk untuk dilarutkan dan kelarutannya memenuhi kriteria 1, 2, atau 3 tersebut diatas. 5. Produk obat copy berupa gas. 6. Produk obat copy berupa sediaan obat mata atau telinga sebagai larutan dalam air dan mengandung zat aktif yang sama dalam kadar molar yang sama dan eksipien yang praktis sama dalam kadar yang sebanding.

24

Eksipien tertentu (misal : pengawet, buffer, zat untuk menyesuaikan tonisitas atau zat pengental) boleh berbeda asalkan penggunaan eksipien ini diperkirakan tidak mempengaruhi keamanan dan atau efikasi produk obat tersebut. 7. Produk obat copy berupa sediaan obat topikal sebagai larutan dalam air dan mengandung zat aktif yang sama dalam kadar molar yang sama dan eksipien yang praktis sama dalam kadar yang sebanding. 8. Produk obat copy berupa larutan untuk aerosol atau produk inhalasi nebulizer atau semprot hidung, yang digunakan dengan atau tanpa alat yang praktis sama, sebagai larutan dalam air dan mengandung zat aktif yang sama dalam kadar yang sama dan eksipien yang praktis sama dalam kadar yang sebanding. Produk obat tersebut boleh memasukan eksipien lain asalkan penggunaannya diperkirakan tidak akan mempengaruhi

keamanan dan atau efikasi produk obat tersebut (BPOM, 2004).

2.3 TINJAUAN TENTANG DISOLUSI


Disolusi didefinisikan sebagai proses suatu zat padat masuk ke dalam pelarut menghasilkan suatu larutan. Secara sederhana disolusi adalah proses zat padat melarut. Secara prinsip proses ini dikendalikan oleh aktivitas antara zat padat dan pelarut. Kecepatan disolusi obat dipengaruhi oleh karakteristik fisik sediaan, proses pembuatan sediaan, kemampuan penetrasi media disolusi ke dalam sediaan, proses pengembangan, proses disintegrasi dan deagregasi sediaan (Banakar, 1992).

25

Disintegrasi Tablet / kapsul

Granul/ agregat

Disintegrasi

Partikel halus

Disolusi

Disolusi Obat dalam larutan ( iv vivo / in vitro) Absorpsi

Disolusi

Obat dalam darah, cairan, dan jaringan lain

Gambar 2.1 Ilustrasi skema proses disolusi dari bentuk sediaan padat (Syukri, 2002)
Tahap yang paling lambat dalam proses rangkaian kinetik disebut suatu tahap penentu kecepatan atau Rate Limiting Step. Untuk obat-obat yang dapat larut dalam air, maka akan melarut dengan cepat, sehingga tahap absorpsi merupakan tahap penentu kecepatan yaitu baik secara difusi pasif maupun transport aktif melalui membran saluran cerna. Sebaliknya obat-obatan yang mempunyai kelarutan kecil, laju disolusi sering kali merupakan tahap yang paling lambat sehingga disolusi menjadi tahap penentu kecepatan obat menuju sirkulasi sistemik. Proses disintegrasi obat dalam bentuk padat pada umumnya lebih cepat dari proses disolusi. Sehingga, secara tidak langsung onset of action, intensitas efek, durasi kerja obat dan juga bioavailabilitas obat dipengaruhi oleh kecepatan disolusi. Dimana obat-obat dengan laju disolusi yang lebih cepat akan

26

memberikan onset yang lebih cepat, intensitas efek yang lebih tinggi, dan durasi kerja obat yang lebih lama (Shargel , Yu, 2005; Banakar, 1992; Swarbrick, 1970). Sebagai catatan penting bahwa absorpsi obat pada saluran cerna dapat berkurang ketika obat dalam bentuk padat dilepaskan secara lambat. Jika obatobat tersebut tidak diabsorpsi dengan kecepatan yang seharusnya, sebagian fraksi obat dapat diabsorpsi oleh dinding saluran pencernaan sehingga fraksi obat ini tidak dapat masuk ke sistemik untuk memberikan efek yang semestinya. Contoh, pada obat-obat seperti tetrasiklin, griseofulvin dan riboflavin (Swarbrick, 1970).

2.3.1 Mekanisme Disolusi


Agar suatu proses pelarutan dapat terjadi, molekul solut pertama-tama harus keluar dari permukaan partikel padatnya dan kemudian terdistibusi ke molekul pelarutnya. Model yang paling sederhana menggambarkan proses disolusi ini yaitu Diffusion Layer Model. Model ini mengasumsikan adanya suatu lapisan tipis cairan statis yang berada disekitar partikel padat. Terjadi reaksi yang sangat cepat antara lapisan partikel solid dan permukaan lapisan cairan sehingga secara keseluruhan disolusi terjadi kerena adanya difusi molekul solut melewati lapisan cairan tadi. Ketika molekul solut melewati permukaan lapisan cairan tadi, terjadi pencampuran yang cepat karena adanya perbedaan gradien konsentrasi (Swarbrick, 1970). Model lainnya yaitu, interfacial barrier model. Model ini mengasumsikan reaksi pada permukaan solid tidaklah secara instan karena diperlukannya energi bebas yang tinggi untuk mengaktifasi reaksi tersebut.

27

Model yang ketiga yaitu Danckwerts model. Danckwerts berpendapat bahwa transport dari partikel padat dari permukaannya tercapai dengan adanya sekelompok partikel makroskopik pelarut yang menuju permukaan solid dan masuk melalui difusi sehingga partikel padat tergantikan oleh pelarut. Kejadian ini berlangsung secara spontanitas dengan kecepatan tertentu. (Swarbrick, 1970). Noyes dan Whitney dan peneliti lain mempelajari laju pelarutan obat-obat bentuk padat. Menurut pengamatan mereka, langkah pelarutan meliputi proses pelarutan obat pada permukaan partikel padat, yang membentuk larutan jenuh disekeliling partikel. Obat yang terlarut dalam larutan jenuh dikenal sebagai stagnant layer, berdifusi ke pelarut dari daerah konsentrasi obat yang tinggi ke daerah konsentrasi obat yang rendah. Konsep ini paling mirip dengan Diffusion Layer Model.

Gambar 2.2 Pelarutan Dari Suatu Partikel Obat Padat Di Dalam Suatu Pelarut. Lingkaran Putus-Putus Merupakan Konsentrasi Obat Di Dalam Lapisan Stagnant Layer Diam (Shargel Et.Al, 2005).

28

Keseluruhan laju pelarutan obat dapat digambarkan oleh persamaan NoyesWhitney, yang mirip hukum difusi dari Fick :

dc DAK = (Cs C ) ...........................................................................................2.7 dt h dc/dt = laju pelarutan obat; D = koefisien laju difusi; A = luas permukaan partikel; Cs= kadar obat dalam Stagnant layer; C = konsentrasi obat dalam bagian terbesar pelarut; K = koefisien partisi minyak/air; h = tebal stagnant layer (Shargel et.al, 2005).

2.3.2 Faktor-Faktor Yang Mempengaruhi Laju Disolusi


Faktor-faktor yang mempengaruhi laju disolusi dari bentuk sediaan biasanya diklasifikasikan atas tiga kategori yaitu faktor yang berkaitan dengan sifat fisikokimia obat, faktor yang berkaitan dengan formulasi sediaan dan faktor yang berkaitan dengan alat uji disolusi dan parameter uji (Syukri, 2002).

2.3.2.1 Faktor yang Berkaitan Dengan Sifat Fisikokimia Obat


Sifat-sifat fisikokimia dari obat yang mempengaruhi laju disolusi meliputi kelarutan, bentuk kristal, bentuk hidrat solvasi dan kompleksasi serta ukuran partikel. Sifat-sifat fisikokimia lain seperti kekentalan serta keterbasahan

berperanan pada permasalahan yang umum dalam disolusi dalam hal terbentuknya flokulasi, flotasi dan aglomerasi (Syukri, 2002).

29

2.3.2.1.1 Kelarutan
Kelarutan dan pelarutan adalah istilah yang berbeda. Pelarutan adalah suatu proses dimana suatu bahan / obat menjadi terlarut dalam suatu pelarut, bisa juga disebut melarut (Shargel et.al, 2005). Sedangkan kelarutan adalah jumlah bahan obat dengan jumlah tertentu yang dapat larut dalam pelarut tertentu dan dalam jumlah tertentu. Telah diketahui bahwa kelarutan obat dalam air adalah salah satu faktor utama yang menentukan kecepatan disolusi. Beberapa penelitian menyebutkan bahwa data kelarutan obat dapat digunakan sebagai indikator kasar untuk menentukan suatu kemungkinan adanya masalah dalam bioavailabilitasnya, dan sekaligus merupakan suatu faktor yang harus diperhitungkan pada penyusunan formulasi obat (Banakar, 1992).

2.3.2.1.2 Ukuran partikel


Ukuran partikel yang makin kecil mengakibatkan kenaikan keseluruhan luas permukaan partikel, memperbesar penetrasi air ke dalam partikel, dan menaikkan laju pelarutan (Shargel et.al, 2005). Hal ini juga sesuai dengan hubungan pada persamaan Noyes-Whitney, dimana peningkatan luas permukaan yang kontak langsung dengan media disolusi, meningkatkan laju disolusi secara proporsional. Reduksi ukuran partikel adalah cara yang efektif dilakukan untuk meningkatkan luas permukaan sehingga meningkatkan laju absorpsi obat pada saluran pencernaan dimana disolusi merupakan tahap penentu kecepatan absorpsinya (Swarbrick, 1970).

30

Bila ukuran partikel lebih kecil, luas permukaan akan besar, sehingga obat akan cepat melarut dan diabsorpsi. Misalnya pada griseofulvin, bentuk mikrokristal dapat meninggikan khasiat obat. Dari penelitian-penelitian yang pernah dilaporkan Chiou dan Riegelman (1971), pembentukan dispersi padat akan memberikan profil ketersediaan hayati yang lebih baik dibandingkan dengan sediaan yang dimikronisasi atau serbuk dalam bentuk mikrokristalin dari obat murni (Syukri, 2002).

2.3.2.1.3 Bentuk hidrat dan Solvat


Selama penyimpanan, beberapa obat dapat berinteraksi dengan pelarut membentuk suatu kristal yang disebut dengan solvat. Air dapat membentuk suatu kristal tertentu dengan obat yang disebut hidrat (Shargel et.al, 2005). Sifat fisik senyawa hidrat tersebut dapat sangat berbeda dengan bentuk anhidratnya, terutama bila berkaitan dengan pelarutnya. Umumnya senyawa anhidrat menunjukan laju pelarutan dalam air yang lebih cepat dibandingkan bentuk hidratnya. Ampisilin anhidrat lebih mudah larut daripada ampisilin trihidrat, sehingga pemakaian peroral akan memberikan blood level yang lebih tinggi (Syukuri, 2002; Aiache, 1993). Hidrat dan solvat senyawa dapat terbentuk tidak hanya saat sintesa senyawa tersebut namun juga selama pembuatan obat atau penyimpanan sediaan (Aiache, 1993).

31

2.3.2.1.4 Polimorfisme
Polimorfisme adalah kemampuan suatu obat untuk berada dalam berbagai bentuk kristal. Stabilitas dari tiap bentuk merupakan hal penting karena polimorf dapat berubah bentuk dari suatu bentuk ke bentuk yang lain (Shargel et.al, 2005). Fenomena polimorfisa ini dapat terjadi karena perubahan suhu dan penyimpanan. Bentuk kristal yang kurang stabil lebih mudah larut dan kemudian cepat terabsorpsi daripada bentuk kristalnya yang stabil (Syukuri, 2002). Polimorf mempunyai struktur kimia yang sama tetapi berbeda sifat fisik, seperti kelarutan, suhu lebur, sifat optik, elektrik, densitas, kekerasan, dan karakteristik pengempaan. Beberapa kristal polimorf dapat mempunyai kelarutan dalam air yang lebih kecil daripada bentuk amorf, yang menyebabkan suatu produk diabsorpsi tidak sempurna. Sebagai contoh, kloramfenikol mempunyai beberapa bentuk kristal, dan bila diberikan secara oral sebagai suatu suspensi, maka konsentrasi obat dalam tubuh bergantung pada prosen polimorf dalam suspensi. Bentuk lebih mudah larut dan diabsorpsi lebih baik. Reformulasi dari suatu produk sering diperlukan jika digunakan suatu bentuk kristal baru dari suatu obat (Shargel et.al, 2005; Aiache, 1993).

2.3.2.1.5 Bentuk Kristal Dan Amorf


Partikel padat dapat berada dalam bentuk kristal atau amorf. Bentuk kristal dianggap sebagai bentuk dengan sistem teratur, sedangkan bentuk amorf tidak mempunyai struktur yang tetap, dalam tiga dimensi susunannya tak teratur. Pada umumnya dapat dikatakan bahwa senyawa amorf lebih larut dari bentuk

32

kristalnya. Bentuk amorf yang mempunyai kelarutan yang besar diikuti dengan ketidakstabilan yang besar pula, misalnya pada penisilin yang diberikan peroral. Perubahan selalu dari bentuk amorf ke bentuk kristal tanpa kembali ke bentuk amorf lagi. Terdapat perbedaan yang bermakna pada laju pelarutan kristal asimetrik atau heterosimetrik. Semakin teratur susunan kristal maka laju pelarutan semakin reproduksibel terutama untuk kristal yang bulat atau hampir bulat termasuk bentuk kubik (Aiache, 1993).

2.3.2.1.6 Variasi Bentuk Kimia


Struktur bahan aktif dapat dimodifikasi sedemikian rupa ke berbagai bentuk kimia untuk meningkatkan kelarutan obat dalam air serta untuk meningkatkan respon farmakologi, misal dalam bentuk garam, ester, pembentukan kompleks. Obat dalam bentuk garam dapat terionisasi memiliki kelarutan yang lebih tinggi dalam air sehingga laju disolusi pun dapat lebih cepat dibandingkan asam atau basa bebas (Ritschel, 1992). Senyawa yang terionkan lebih mudah larut air dibandingkan dengan bentuk yang tidak terionkan. Pembentukan garam dari zat aktif dimaksudkan untuk mengubah suatu senyawa asam / basa yang sukar larut air menjadi bentuk garam yang mudah larut. Pembentukan garam ini terutama penting untuk zat aktif yang terionkan dalam saluran cerna. Dalam hal ini kelarutan zat aktif dalam saluran cerna akan berubah bila terjadi perubahan keasaman saat zat aktif melewati lambung menuju usus. Zat aktif basa terlarut lebih cepat dalam lambung daripada dalam usus dan keadaan yang sebaliknya terjadi pada zat aktif yang bersifat asam. Pembentukan garam merupakan metode

33

terpilih untuk meningkatkan konsentrasi jenuh dari asam lemah yang sukar larut dalam cairan lambung. Penggunaan bentuk garam yang sangat mudah larut dalam air dapat menyebabkan laju pelarutan yang tinggi, dalam hal ini garam bertindak sebagai dapar dan dengan segera meningkatkan pH cairan (Aiache, 1993). Pembentukan ester dari suatu zat aktif dapat mengubah kelarutan dan laju pelarutannya, yang secara umum berarti penelusuran proses laju disolusi. Pembentukan ester ini bertujuan untuk menghindari peruraian zat aktif di lambung, menghambat atau memperpanjang aksi beberapa zat aktif, menutupi rasa yang tidak enak, misal pada kloramfenikol (Aiache, 1993). Pembentukan kompleks inklusi merubah sifat fisika dari molekul obat seperti kelarutan, laju disolusi, permeabilitas membran, dan konstanta disosiasi (Aiache, 1993). Suatu obat dengan bahan tambahan dalam suatu formulasi dapat berinteraksi secara langsung dengan obat membentuk suatu kompleks yang larut atau tidak larut dalam air. Sebagai contoh jika tetrasiklin diformulasi dengan kalsium karbonat, membentuk suatu kompleks kalsium tetrasiklin yang tidak larut, yang menunjukan suatu laju pelarutan yang lambat dan absorpsi yang kecil (Shargel et.al, 2005).

2.3.2.2 Faktor yang berkaitan dengan formulasi sediaan


Formulasi sediaan berkaitan dengan bentuk sediaan, bahan pembantu, dan cara pengolahan (Syukuri, 2002).

2.3.2.2.1 Bentuk sediaan


Bentuk sediaan yang berbeda akan memberikan kecepatan disolusi dan absorpsi yang berbeda-beda sebab bentuk sediaan dapat mempengaruhi kecepatan

34

pelepasan bahan aktif yang terkandung didalamnya. Dengan beranggapan bahwa laju disolusi sebagai tahap penentu kecepatan, maka obat-obat yang diberikan peroral dengan bentuk sediaan cair (Sirup, elixir, dan larutan) akan paling cepat diabsorpsi karena tidak ada proses disolusi. Jadi untuk mendapatkan absorpsi yang paling cepat dari suatu obat maka dipilih bentuk sediaan larutan. Secara umum laju disolusi akan menurun menurut urutan sebagai berikut : suspensi, kapsul, tablet, dan tablet salut (Syukri, 2002; banakar 1992).

2.3.2.2.2 Bahan Pembantu


Beberapa bahan tambahan dalam poduk obat dapat mempengaruhi kinetika pelarutan obat dengan mengubah media tempat obat melarut atau bereaksi dengan obat itu sendiri . Pada umumnya suatu tablet diformulasi dengan beberapa komponen inaktif seperti pengisi, disintegran, lubrikan misal magnesium stearat dan komponen-komponen lain seperti bahan pengikat dan bahan penstabil. Suatu lubrikan (pada Mg stearat suatu lubrikan hidrofobik) dapat menyebabkan menurunnya laju pelarutan apabila digunakan berlebihan. Oleh karena itu dapat diatasi dengan penambahan disintegran. Penambahan surfaktan dalam konsentrasi rendah dapat menaikan pembasahan dan kelarutan suatu obat dengan aksinya yaitu menurunkan tegangan permukaan. Sedangkan pada konsentrasi yang tinggi surfaktan cenderung membentuk micelles dengan obat, sehingga menurunkan laju pelarutan obat. Contoh lain yaitu bahan pensuspensi menaikan viskositas pembawa obat dan oleh karena itu menurunkan laju pelarutan obat dari suspensi. Beberapa bahan tambahan, seperti natrium bikarbonat, dapat mengubah pH media. Pada suatu obat asam dalam bentuk padat seperti aspirin suatu media alkali

35

yang berdekatan dengan obat asam akan menyebabkan obat melarut dengan cepat karena membentuk suatu garam dalam air. Proses jenis ini disebut pelarutan dalam media yang reaktif. Obat dalam bentuk padat dapat melarut dengan cepat dalam suatu media yang reaktif yang mengelilingi partikel padat (Shargel et.al, 2005).

2.3.2.2.3 Cara Pengolahan


Cara pengolahan dari bahan baku, bahan pembantu dan prosedur yang dilaksanakan dalam formulasi sediaan padat peroral juga akan berpengaruh pada laju disolusi. Perubahan lama waktu pengadukan pada granulasi basah dapat menghasilkan granul-granul besar, keras dan padat sehingga pada proses pencetakan dihasilkan tablet dengan waktu hancur dan disolusi yang lama (Syukuri, 2002).

2.3.2.3 Faktor yang Berkaitan Dengan Pengujian Disolusi


Kondisi pengujian akan mempengaruhi laju disolusi obat secara in vitro. Kondisi ini meliputi pengaruh agitasi, ukuran dan bentuk wadah, temperatur media disolusi, pH dan kondisi sink yang harus dipertahankan (Abdou, 1989; Banakar 1992).

2.3.2.3.1 Pengaruh Agitasi


Pengadukan mempengaruhi penyebaran partikel-partikel dan mempertipis tebal lapisan difusi (Stagnant layer) sehingga memperluas permukaan partikel yang berkontak dengan pelarut dan mengakibatkan laju disolusi akan semakin cepat. Pengadukan pada uji disolusi menggambarkan pergerakan usus halus. Hal

36

tersebut dapat berpengaruh atau tidak berpengaruh pada pelepasan zat aktif dari sediaan. Pengadukan harus cukup untuk memudahkan penembusan zat aktif ke dalam cairan, tetapi jangan terlalu keras agar tidak merusak sediaan dan untuk menjaga integritasnya. (Aiache, 1993; Banakar, 1992; Shargel et.al, 2005). Walaupun begitu, agitasi yang terlalu kuat dapat menyebabkan aliran media disolusi yang turbulen sehingga kondisi disolusi menjadi terganggu. Selain itu dapat muncul gelembung udara dari media disolusi karena agitasi yang terlalu kuat. Oleh karena itu, agitasi saat proses disolusi terjadi hendaknya dibuat konstan dan sesuai dengan kondisi iv vivo. (Swarbrick, 1970). Pada setiap bahan aktif, terdapat perbedaan kecepatan agitasi yang dianjurkan. Perlunya menentukan kecepatan agitasi berhubungan dengan tercapainya korelasi antara kondisi iv vivo dan in vitro. Dimana berdasarkan penelitian didapat bahwa gerakan peristaltik pada saluran cerna merupakan suatu gerakan yang ringan. Sehingga untuk kondisi in vitro, diperlukan kecepatan agitasi tertentu untuk menghasilkan kecepatan disolusi yang mirip dengan iv vivo (Swarbrick,1970).

2.3.2.3.2 Ukuran dan bentuk wadah


Ukuran dan bentuk wadah dapat mempengaruhi laju dan tingkat pelarutan. Sebagai contoh, wadah dapat mempunyai rentang ukuran dari beberapa mililiter sampai beberapa liter. Bentuk wadah dapat mempunyai alas bulat atau datar sehingga dalam percobaan yang berbeda tablet dapat berada dalam posisi yang berbeda. Untuk mengamati kemaknaan pelarutan dari obat-obat yang sangat tidak larut dalam air mungkin perlu menggunakan suatu wadah yang berkapasitas sangat besar (Shargel et.al, 2005).

37

2.3.2.3.3 Temperatur
Suhu media pelarutan juga harus dikendalikan dan variasi suhu harus dihindarkan, sebab suhu berpengaruh terhadap kelarutan zat aktif. Sebagian besar uji pelarutan dilakukan pada 370 C yang menggambarkan suhu tubuh normal. (Shargel et.al, 2005; Aiache, 1993). Molekul obat akan mengabsorpsi panas selama proses disolusi dan kelarutannya dapat meningkat dengan meningkatnya temperatur. Peningkatan temperatur akan memperbesar energi kinetik molekul dan difusi obat terlarut dari lapisan difusi ke bagian terbesar pelarut. Kelarutan obat yang semakin besar akan mengkatkan gradien konsentrasi yang akhirnya akan meningkatkan laju disolusi obat (Parrot, 1970; Shargel et.al, 2005). Stokes dan Einstein menggambarkan hubungan antara temperatur dan koefisien difusi pada persamaan 2.8 (Banakar, 1992):

D=

K T 6 r

...........................................................................................2.8

Keterangan: D = koefisien difusi K = Tetapan Boltzmann T = Temperatur

= viskositas r = jari-jari

2.3.2.3.4 Sifat Media

Pemilihan media disolusi tergantung dari sifat fisikokimia bahan obat . Media pelarutan hendaknya tidak jenuh dengan obat. Untuk suasana seperti itu biasanya digunakan volume media yang lebih besar daripada jumlah pelarut yang

38

diperlukan untuk melarutkan obat secara sempurna (Shargel et.al, 2005; Abdou, 1989). Suatu kondisi uji disolusi hendaknya dilakukan pada kondisi sink. Menurut Gibaldi dan Feldman (1967), kondisi sink dicapai apabila jumlah total obat pada larutan tidak melampaui 10-20% dari konsentrasi jenuh. Biasanya digunakan volume media minimal 10 kali jumlah pelarut yang dibutuhkan untuk melarut. Usaha yang dapat dilakukan untuk mencapai kondisi sink ini adalah dengan menambahkan fase organik yang melapisi media aqueous yang menampung obatobat yang telah terlarut. Selain itu usaha lain yang dapat dilakukan yaitu dengan penambahan adsorbent pada fase aqueous (Swarbrick, 1970). Media pelarutan yang digunakan ada 3 jenis yaitu air suling, larutan ionik, cairan lambung buatan, dan cairan pelarutan yang mengandung pelarut bukan air. Pelarut air sering dicantumkan pada USP XIX untuk penetapan pelarutan beberapa tablet. Namun pengujian dengan cairan air memberikan hasil yang sangat berbeda dengan cairan fisiologik, terutama untuk senyawa ionik yang sangat dipengaruhi oleh pH. Larutan ionik banyak digunakan dengan tujuan untuk menyesuaikan pH dengan tubuh. Misal larutan asam pH 1,2 mencerminkan pH lambung digunakan asam klorida encer, Larutan dapar alkali pH 7-8 merupakan simulasi pH usus dan larutan pH sedang 4-6 merupakan peralihan antara cairan asam dan pH basa. Cairan lambung buatan menggambarkan larutan (asam atau basa) yang dibuat mendekati cairan fisiologik dengan penambahan enzim dan garam empedu, beberapa formula cairan tersebut ada dalam USP (Syukri, 2002).

39

2.3.2.3.5 Pengaruh pH

Bagi obat-obat yang bersifat sebagai elektrolit lemah, misalnya asam dan basa lemah, besarnya ionisasi mempengaruhi laju pengangkutan obat. Bagian obat yang terionisasi mempunyai muatan dan menjadikannya lebih larut dalam air daripada bagian obat yang tak terionisasi. Jumlah ionisasi suatu elektrolit lemah bergantung pada pKa dan pH medium tempat obat terlarut. Handerson dan Hasselbalch menggunakan persamaan berikut untuk asam lemah dan basa lemah guna menyatakan hubungan antara pKa dan pH. pH = pKa + Log [garam / asam] pH = pKw pKb + Log [basa / garam] ....................................................(2.9) ...................................................(2.10)

Pada perancangan bentuk sediaan oral padat, seorang formulator harus mengetahui bahwa pH lingkungan saluran gastrointestinal bervariasi, dari lambung hingga usus halus. Obat yang basa lebih larut pada media yang asam (pada lambung), dimana membentuk garam yang larut air. Begitu pula sebaliknya obat yang asam cenderung lebih larut pada usus yang bersifat basa. Dengan mengetahui profil pH-kelarutan obat beserta kondisi tempat absorpsinya, maka akan dapat diperkirakan suatu kondisi disolusi yang diinginkan dari suatu obat. Misalnya penambahan buffer pada suatu sediaan untuk memodifikasi pelarutan obat lepas lambat, obat lepas cepat ataupun yang pelepasannya dikendalikan. Untuk lebih efektif, kadangkala untuk pelepasan obat yang terkendali, obat harus dalam bentuk tidak terintegrasi. kemudian pelepasan dapar terjadi secara perlahan sehingga obat tidak segera larut pada lingkungan saluran pencernaan.

40

pH media disolusi juga dapat mempengaruhi degradasi dari obat-obat tertentu. Jika dekomposisi obat dapat dikatalisis dengan adanya suasana asam atau basa, maka seorang formulator harus mengetahui adanya kemungkinan degradasi obat pada saluran pencernaan. Contoh pada erythromycin, dekomposisi terjadi secara cepat pada suasana asam, sedangkan pada suasana netral atau basa erythromycin relatif stabil. Konsekuensinya erythromycin harus dibuat dalam bentuk selaput enterik agar terlindung dari degradasi asam lambung (Shargel et.al, 2005)

2.3.3 Pentingnya Uji In vitro (Disolusi)

Menyadari

bahwa

formulasi

dapat

secara

signifikan

mempengaruhi

bioavailabilitas suatu sediaan dan dengan ada banyaknya sediaan oral dalam bentuk liquid dan dispersi solid-liquid, maka banyak peneliti memberi perhatian pada proses disolusi dan absorpsi yang dialami molekul obat sebelum masuk sirkulasi sistemik dan memberikan efek farmakologis. Penggunaan dan pengembangan model in vitro untuk menggambarkan disolusi dan absorpsi secara iv vivo memiliki 3 manfaat. Pertama, dapat lebih memahami gambaran situasi iv vivo. Kedua, setelah tahu situasi iv vivo, maka dapat dipelajari lebih lanjut mengenai formulasi obat yang lebih baik berkaitan dengan proses disolusi dan absorpsinya. Jika korelasi iv vivo- in vitro telah tergambarkan, walaupun data iv vivo tidak tersedia, peneliti dapat

memprediksikan perilaku sediaan obat dalam tubuh sehingga menghasilkan disolusi dan absorpsi yang diinginkan. Untuk tujuan pengembangan formula ini maka suatu metode uji disolusi yang cocok sebaiknya mampu menentukan perubahan pada formulasi, proses manufaktur, karakter fisika kimia obat seperti

41

ukuran partikel, polimorf dan luas permukaan yang dapat mempengaruhi bioavailabilitas obat (Gray et al, 2001). Ketiga, khusus berkaitan dengan proses disolusi maka akan dapat berguna dalam prosedur kontrol kualitas dari suatu obat dan formulasinya, sehingga layak diedarkan. Dimana hal ini berkaitan dengan monitor stabilitas obat dan kontrol proses manufakturnya (Swarbrick, 1970).

2.3.4 Uji Disolusi Terbanding

Uji disolusi terbanding dilakukan sebagai uji pendahuluan untuk mengetahui pengaruh dari proses formulasi dan fabrikasi terhadap profil disolusi dalam memperkirakan bioavailabilitas dan bioekivalensi antara produk uji dan pembanding (Shargel et.al, 2005). Uji disolusi terbanding juga dapat dilakukan sebagai uji pengganti uji iv vivo pada obat-obat tertentu yang memenuhi persyaratan, dimana uji ini sering disebut sebagai uji biowaiver (BPOM, 2004). Uji disolusi terbanding dilakukan setelah melakukan uji keseragaman bobot dan keseragaman kadar agar dapat dipastikan bahwa tidak ada pengaruh konsentrasi terhadap uji disolusi terbanding. Uji disolusi terbanding juga dapat digunakan untuk memastikan kemiripan kualitas dan sifat-sifat produk obat dengan perubahan minor dalam formulasi atau pembuatan setelah izin pemasaran obat.

2.3.5 Desain Aparatus Disolusi

Desain aparatus mempengaruhi hasil dari suatu uji disolusi dilihat dari beberapa faktor. Hal ini meliputi bentuk dan struktur wadah, tipe dan kekuatan agitasi dan juga komposisi dan volume media disolusi. Faktor inilah yang akhirnya dapat mempengaruhi laju abrasi dari sediaan padat menjadi partikel-

42

partikelnya, dispersi dari disintegrasi partikel, homogenisitas cairan disolusi dan reproduksibilitas sistem dari suatu hasil uji ke hasil uji berikutnya (Abdou, 1989). USP XXI/NF memberi beberapa metode resmi untuk melaksanakan uji pelarutan tablet dan kapsul. Pemilihan suatu metode tertentu untuk suatu obat biasanya ditentukan dalam monografi untuk suatu produk tertentu. 1. Rotating Basket Method Alat ini terdiri dari sebuah wadah tertutup yang terbuat dari bahan kaca atau bahan transparan lain yang inert, suatu motor, suatu batang logam yang digerakkan oleh motor dan keranjang berbentuk silinder. Keranjang menahan cuplikan dan berputar dalam suatu labu bulat yang berisi media pelarutan. Keseluruhan labu tercelup dalam suatu bak yang bersuhu konstan 370C 0,50C. Kecepatan berputar dan posisi keranjang harus memenuhi rangkaian syarat khusus dalam USP yang terakhir beredar. Bagian dari alat termasuk lingkungan, tempat alat diletakkan tidak dapat memberikan gerakan, goncangan atau getaran yang signifikan yang melebihi gerakan akibat perputaran alat pengaduk. Lebih dianjurkan wadah disolusi berbentuk silinder dengan dasar setengah bola, tinggi 160-175 mm, diameter 98106 mm dan kapasitas minimal 1000 ml. Batang logam berada pada posisi sedemikian rupa sehingga sumbunya tidak lebih dari 2 mm pada tiap titik dari sumbu vertikal wadah. Apparatus 1 ini biasa digunakan untuk kapsul dan bentuk sediaan yang mudah mengapung serta terdisintegrasi lambat. 2. Paddle Method

43

Metode paddle atau alat ke 2 ini terdiri atas suatu dayung yang dilapis khusus, yang berfungsi memperkecil turbulensi yang disebabkan oleh pengadukan. Dayung diikat secara vertikal ke suatu motor yang berputar dengan suatu kecepatan terkendali. Tablet atau kapsul diletakkan dalam labu pelarutan yang beralas bulat yang juga berfungsi untuk memperkecil turbulensi dari media pelarutan. Alat ditempatkan dalam suatu bak air yang bersuhu konstan, seperti pada metode rotating basket dipertahankan pada suhu 370C. Posisi dan kesejajaran dayung ditetapkan dalam USP. Metode paddle sangat peka dengan kemiringan dayung. Pada beberapa produk obat kesejajaran dayung yang tidak tepat secara drastis dapat mempengaruhi laju pelarutan. Kecepatan yang biasa digunakan yaitu 50 rpm untuk bentuk sediaan oral padat dan 25 rpm untuk bentuk suspensi. Alat ini lebih sering digunakan untuk tablet. Sinker yang terbuat dari kawat platinum berfungsi untuk mencegah kapsul atau tablet mengapung. Sinker tersebut juga dapat digunakan untuk tablet coated film yang menempel pada dinding bejana atau membantu posisi tablet atau kapsul dibawah paddle. Sinker hendaklah tidak mengganggu proses disolusi sediaan. 3. Reciprocating Cylinder Method Alat ini terdiri dari seperangkat alat berbentuk silinder, bejana gelas dengan alas datar dengan reciprocating silinder untuk uji disolusi obat-obat extended release. Kadang-kadang digunakan untuk bentuk sediaan pelepasan termodifikasi. 6 tablet diuji pada media dengan suhu 370C. 4. Flow-Through Cell Method

44

Alat ini terdiri dari wadah untuk media disolusi dan pompa untuk menekan media disolusi melalui tempat sampel diletakkan. Rentang laju aliran dari 4 sampai 16 mL/menit. Jumlah sampel yang diuji 6 unit dan media disolusi dipertahankan 370C. Metode ini dapat digunakan untuk bentuk sediaan dengan pelepasan termodifikasi dimana mengandung bahan aktif dengan kelarutan terbatas / kecil. 5. Paddle Over Disk Method USP 23 menyebutkan bahwa metode ini digunakan untuk sediaan-sediaan transdermal. Alat ini terdiri atas sampel holder atau suatu piringan tempat sampel diletakkan. Keseluruhan preparasi diletakkan pada suatu botol yang berisi media disolusi 320C. Dayung berada langsung diatas piringan. Sampel tertarik diantara permukaan media disolusi dengan ujung dayung pada waktu tertentu.Sama seperti uji disolusi pada kapsul dan tablet, sampel yang digunakan yaitu minimal 6 unit tiap sekali putaran. Kriteria penerimaan terdapat pada masing-masing monograf yang terdapat di farmakope. 6. Cylinder Method Metode ini digunakan untuk sampel obat-obat transdermal dimana alat ini merupakan modifikasi dari metode basket. Sampel ditempatkan pada keranjang yang terbuat dari silinder stainless steel. Sampel naik melalui suatu bahan selulosa berpori dan memenuhi silinder dengan adhesi. Kondisi uji dipertahankan 320 C. Sampel tertarik diantara permukaan media disolusi dan ujung silinder berputar untuk analisis. 7. Reciprocating Disk Method

45

Alat ini juga untuk menguji obat-obat transdermal. Suatu motor penggerak digunakan pada suatu sistem reciprocate secara tegak lurus dan sampel diletakkan pada suatu piringan pembawa dengan bantuan cuprophan (Kuningan). Kondisi pengujian juga dipertahankan 32 0 C. Dan frekuensi perputarannya sekitar 30 kali per menit. Kriteria penerimaan terdapat pada masing-masing monograf pada Farmakope.
Tabel 2.1 Penerimaan Uji Pelarutan Kriteria penerimaan S1 Masing-masing unit tidak kurang dari Q + 5% S2 Harga rata-rata dari 12 unit (S1 + S2) sama dengan atau lebih besar dari Q dan tidak ada unit yang kurang dari Q-15% S3 12 Harga rata-rata dari 24 unit (S1 + S2 + S3) sama dengan atau lebih besar dari Q, dan tidak lebih dari 2 unit yang kurang dari Q-15% dan tidak ada satu unitpun yang kurang dari Q-25%. (Departemen Kesehatan Republik Indonesia, 1995). Tahap Jumlah yang diuji 6 6

Selain metode-metode tersebut diatas, juga terdapat beberapa metode uji pelarutan yang tidak resmi. Metode-metode tersebut antara lain: 1. Metode Rotating bottle Metode ini terutama digunakan untuk mengendalikan pelepasan butir-butiran. Peralatan ini terdiri dari suatu rak yang berputar yang menahan cuplikan produk obat dalam botol. Botol ditutup secara kuat dan diputar dalam suatu bak bersuhu 37oC. Namun metode ini sudah kurang populer, hal ini terjadi karena kerjanya manual dan melelahkan. Selain itu tidak diketahui apakah untuk obat-obat prosedur Rotating bottle ini mempunyai korelasi in vitro-iv vivo yang lebih baik. 2. Metode Pelarutan Dengan Aliran

46

Pada dasarnya, cuplikan ditahan dalam suatu posisi yang tetap sedangkan media pelarutan dipompa melewati penahan cuplikan obat melarut. Aliran laminar dicapai dengan menggunakan suatu pompa tanpa getaran. Laju aliran biasdanya dipertahankan antara 10 dan 100 ml/menit. Media pelarutan dapat diperbaharui atau diresirkulasi. Suatu volume media yang besar juga dapat dipergunakan dan cara kerjanya dengan mudah disesuaikan ke peralatan otomatik. 3. Metode Pelarutan Intrinsik Sebagian besar pelarutan berkaitan dengan produk obat. Kadang-kadang suatu bahan baru dapat diuji untuk pelarutan tanpa pengaruh dari bahan tambahan atau dari proses fabrikasi. Pelarutan dari suatu serbuk obat dengan mempertahankan suatu luas permukaan yang tetap disebut pelarutan intrinsik. Pelarutan intrinsik biasanya dinyatakan dalam mg/cm2menit. 4. Metode peristaltik Metode ini mencoba meniru kondisi hidrodinamik dari saluran cerna dalam suatu alat pelarutan in vitro. Alat terdiri atas suatu tabung plastik silindrik yang kaku yang dipasang suatu sekat dan tutup karet pada kedua ujung. Bak pelarutan terdiri atas suatu ruangan antara sekat dan tutup bagian bawah. Alat diletakan dalam suatu beaker yang berisi media pelarutan yang dipompa dengan aksi peristaltik melewati bentuk sediaan obat.

2.3.6 Parameter laju disolusi

Data dari hasil uji disolusi dapat dievaluasi dengan beberapa parameter terdiri dari (Banakar, 1992):

47

Waktu yang diperlukan sejumlah tertentu zat aktif yang melarut, misalnya: t 85% yang artinya: waktu yang diperlukan agar zat aktif yang melarut sejumlah 85% dalam media. Jumlah zat aktif yang terlarut dalam media pada waktu tertentu, misalnya Q60 yang artinya jumlah yang terlarut pada media disolusi selama 60 menit adalah X %. Harga Q adalah jumlah zat aktif yang terlarut seperti yang tertera dalam masing-masing monografi, dinyatakan dalam persentase kadar dalam etiket. Angka 5% dan 15% dalam tabel penerimaan adalah persentase kadar dalam etiket, dengan demikian memiliki arti yang sama dengan Q (Departemen Kesehatan Republik Indonesia, 1995). Area dibawah kurva (AUC) adalah jumlah total dari kadar obat terlarut terhadap waktu, yaitu dari waktu mula-mula sampai waktu terakhir. Area di bawah kurva ini merupakan ukuran jumlah obat yang terabsorpsi.
2.3.7 Efisiensi Disolusi

Efisiensi disolusi didifinisikan sebagai suatu area dibawah kurva disolusi sampai pada waktu tertentu. Efisiensi disolusi ini ditunjukan dalam bentuk persentase. Efisiensi disolusi dari tablet drumuskan dengan rumus berikut: ED =
t0 dt x100 Y 100t .....................................................................................(2.11)

Sebagai catatan bahwa dengan adanya ED, dapat diasumsikan rentang nilai berdasarkan interval waktu tertentu. Dengan adanya ED maka dapat digunakan sebagai suatu parameter yang menghubungkan keadaan in vitro dan iv vivo. Dimana konsentrasi obat yang terlarut pada media disolusi menggambarkan suatu kesetaraan dengan obat yang terabsorpsi dalam darah (Banakar, 1992).

48

2.4 TINJAUAN TENTANG RANITIDIN


Ranitidin merupakan antagonis reseptor histamin tipe 2 yang menghambat produksi asam lambung. Ranitidin HCl biasa digunakan pada terapi peptic ulcer (PUD) dan gastroesophageal reflux (GERD) selain itu juga dapat digunakan pada kasus-kasus lainnya yang dapat membaik dengan penghambatan sekresi asam lambung. Sebagian besar sediaan ranitidin mengandung Ranitidin HCl dalam sediaannya (Sweetman,2005). Ranitidin termasuk dalam BCS kelas 3 yaitu memiliki kelarutan dalam air tinggi dan permeabilitas pada dinding usus rendah (Barends DM et.al, 2005).

Gambar 2.3 Struktur Kimia Ranitidin, (Acta Pharm,2008)

2.4.1 Sifat Fisika Kimia Ranitidin


Ranitidin dengan nama kimia NN-Dimethyl-5-[2-91-methylamino-2-

nitrovinylamino)ethylthiomethyl]furfurylamine, berupa serbuk kristal berwarna putih kekuningan, praktis tidak berbau. Dalam sediaanya Ranitidin diformulasikan dalam bentuk Ranitidin HCl. Ranitidin HCl peka terhadap cahaya dan kelembapan. Melebur pada suhu 1400, disertai peruraian. Ranitidin HCl sangat larut dalam air, 1 gram ranitidin HCl dapat larut dalam 1,5 mL air dan 6 mL alkohol.. cukup larut dalam etanol dan sukar larut dalam kloroform. 1% larutan

49

ranitidin HCl dalam air memiliki pH 4,5 sampai 6,0. Ranitidin HCl memiliki pKa 8,2 dan 2,7. susut pengeringan, tidak lebih dari 0,75% setelah pengeringan pada suhu 60oC selama 3 jam. Simpan pada wadah kedap udara, lindungi dari cahaya (Departemen Kesehatan Republik Indonesia, 1995; USP 28;

www.elephantcare.com,2006).

2.4.2 Mekanisme Kerja Ranitidin


Ranitidin merupakan antagonis reseptor H2 yang mempunyai struktur serupa dengan histamin, yaitu mengandung cincin imidazol atau bioisosteriknya, tetapi berbeda pada panjang gugus rantai samping, yang meskipun polar tapi tidak bermuatan. Hipotesis sederhana mekanisme kerja senyawa antagonis H2 dijelaskan sebagai berikut; sekresi asam lambung dipengaruhi oleh histamin, gastrin, dan asetilkolin. Antagonis H2 menghambat secara langsung kerja histamin pada sekresi asam (efikasi intrinsik) dan menghambat kerja potensiasi histamin pada sekresi asam, yang dirangsang oleh gastrin atau asetilkolin (efikasi potensiasi). Secara singkat ranitidin dapat memperlambat proses pengosongan lambung dengan cara mencegah sekresi asam lambung. Ranitidin tidak seperti simetidin yang mempengaruhi kadar serum prolaktin dan memiliki pengaruh yang signifikan terhadap metabolisme obat-obat di hati. Antasid dapat mengurangi absorpsi ranitidin, oleh karena itu lebih baik diberikan setelah 2 jam pemberian ranitidin. (Kimia Medisinal 2; elephantcare,2006).

50

2.4.3 Farmakokinetika Ranitidin


Ranitidin diabsorpsi pada saluran cerna dengan konsentrasi puncak plasma dicapai kira-kira 2-3 jam setelah pemberian peroral. Makanan tidak secara signifikan mempengaruhi absorpsi ranitidin. Bioavailabilitas ranitidin setelah pemberian peroral mencapai 50%.Ranitidin secara cepat diabsorpsi pada rute iv dengan waktu puncak setelah 15 menit. Ranitidin diikat lemah oleh protein sekitar 15%. Waktu paruh eleminasi ranitidin sekitar 2-3 jam dan meningkat pada kasus kerusakan ginjal. Sebagian kecil ranitidin dimetabolisme di hepar membentuk Noksida, S-oksida, dan desmetilranitidin, dimana N-oksida adalah metabolit terbesarnya (4-6% dari dosis yang diberikan). Sekitar 30% secara oral dan 70% apabila secara iv ranitidin diekskresi dalam bentuk tidak berubah pada urin selama 24 jam , dimana sebagian besar melalui sekresi tubular. Ekskresi melalui feses ada sebagian. Ranitidin dapat menembus dinding plasenta dan didistribusikan ke air susu (Sweetman, 2005).

2.4.4 Efek Samping Penggunaan Ranitidin


Penggunaan Ranitidin sebaiknya dihentikan dan segeralah meminta bantuan medis jika mengalami tanda-tanda reaksi alergi: rasa gatal dengan bintik-bintik merah (hives), susah bernapas, pembengkakan pada wajah, bibir, lidah, tenggorokan. Bila perlu hubungi dokter jika mengalami efek samping yang serius, seperti: nyeri dada, fever, napas menjadi pendek, mengeluarkan mukus hijau atau kuning saat batuk, mudah mengalami perdarahan, lemas, detak jantung cepat atau lambat, gangguan pengelihatan, sakit tenggorokan, sakit kepala, pucat, kulit

51

kemerahan atau; mual, sakit perut, demam, kehilangan nafsu makan, urin yang pekat, jaundice (warna kulit dan mata kuning) (Cerner Multum, 2007).

2.5 TINJAUAN TENTANG PENYAKIT

2.5.1 Tinjauan Tentang Gastroesophageal Reflux


Refluks gastroesofagus atau gastroesophageal reflux (GER) adalah kondisi kembalinya isi lambung (terutama asam) melalui gastroesophageal junction ke dalam esofagus, menyebabkan gejala dan atau perubahan struktural esofagus (Harding, 1999a). GER merupakan keadaan fisiologis pada subyek normal terutama terjadi sesudah makan (Farrell, 1993; Choy, 1997). Refluks patologis bila waktu paparan asam (pH < 4) melebihi 5% selama periode 24 jam yang diukur dengan pemantauan pH intraesofagus (Choy, 1997). GER patologis yang tidak diterapi akan mengganggu kualitas hidup dan menimbulkan komplikasi pada esofagus seperti esofagitis, ulserasi, striktur, pendarahan, dan Barreto esophagus dengan kecenderungan menjadi maligna (Harding, 1997). Dalam kesepakatan Genval, istilah gastro-esophageal reflux disease (GERD) juga dapat digunakan untuk setiap penderita yang mempunyai resiko komplikasi akibat refluks ini. Komplikasi fisik lain dapat berupa asma, aspirasi pneumonitis akibat refluks (Hernomo,2003).

2.5.1.1 Patofisiologi Gastroesophageal Reflux


Mekanisme antirefluks normal terdiri dari sfingter esofagus bagian bawah atau lower esophageal spinchter (LES) dan konfigurasi anatomi dari gastroesophageal junction. Refluks terjadi bila perbedaan tekanan antara LES dan abdomen

52

menghilang. Hal ini dapat disebabkan oleh peningkatan tekanan intragastik atau penurunan tonus LES yang bersifat sesaat maupun terus menerus. Penurunan tonus LES dapat terjadi karena kelemahan otot atau relaksasi LES yang tidak tepat diperantarai oleh saraf-saraf bersifat inhibisi (Goyal, 1998). Selain faktor motorik, juga terdapat faktor penting lain yang berpengaruh pada GER, yaitu faktor asam meliputi konsentrasi asam bahan refluks, frekuensi, dan lamanya paparan asam pada mukosa esofagus, faktor defensif epitel esofagus, faktor clearance esofagus terdiri dari 4 macam mekanisme, yaitu gaya gravitasi, peristaltik, salivasi, dan pembentukan bikarbonat intrinsik dari esofagus (Djajapranata, 2002).

2.5.2 Tinjauan Tentang Peptic Ulcer


Peptic ulcer merupakan suatu penyakit yang ditandai dengan rasa perih pada dinding lambung atau duodenum. Salah satu penyebabnya adalah infeksi bakteri, namun ada juga beberapa yang disebabkan oleh pemakaian NSAID dalam waktu lama seperti aspirin dan ibuprofen. Pada beberapa kasus, tumor atau kanker pada lambung atau pancreas dapat menyebabkan ulcer. Peptic ulcer tidak disebabkan oleh stress ataupun konsumsi makanan dengan bumbu tertentu namun hal ini bisa saja memperparah keadaan peptic ulcer. (The National Digestive Diseases Information Clearinghouse (NDDIC), 2004).

2.5.2.1 Patofisiologi Peptic Ulcer


Bakteri penyebab peptic ulcer disebut Helicobacter pylori (H.pylori). H.pylori melemahkan lapisan pelindung atau mucus pada lambung dan duodenum, sehingga menyebabkan asam lambung dapat masuk hingga dinding paling dalam

53

lambung dan duodenum. Adanya bakteri dan asam lambung inilah yang mengiritasi dinding dan menyebabkan rasa pedih dan ulcer. Bakteri H.pylori dapat bertahan pada asam lambung sebab H.pylori mampu mengeluarkan sekret atau enzim yang mampu menetralkan asam lambung. Dengan bentuknya yang spiral ia mampu menembus hingga ke tepi dinding lambung. (The National Digestive Diseases Information Clearinghouse (NDDIC), oktober 2004). Penyebab yang lain yaitu, NSAIDs. Dinding lambung sendiri melakukan proteksi terhadap asam lambung dengan adanya lapisan mukus, dimana sekresinya diatur oleh prostaglandin. NSAIDs memblok kerja siklooksigenase 1 (cox 1), yang penting pada produksi prostaglandin (Wikipedia, 2007).

Gambar 2.4 Lambung yang Mengalami Ulcer (Adam, 2007)

2.5.3 Tinjauan Tentang Zollinger Ellison Syndrom


Gastrinomas (Zollinger Ellison Symdrom) merupakan suatu kondisi yang disebabkan oleh produksi hormon gastrin yang abnormal, dimana adanya tumor pada pankreas atau usus halus sehingga kadar gastrin menjadi sangat tinggi (Jenifer et.al,2006).

54

2.5.3.1 Patofisiologi Zollinger Ellison Syndrom


Sindrom ini disebabkan oleh tumor yang biasanya ditemukan pada kepala pankreas dan bagian atas usus besar. Tumor ini memproduksi hormon gastrin yang sering disebut sebagai gastrinomas. Tingginya kadar gastrin menyebabkan kelebihan produksi asam lambung. Tingginya kadar asam lambung menyebabkan timbulnya peradangan pada lambung dan usus. Pasien biasanya mengalami sakit pada bagian abdominalnya dan mengalami diare. Tumornya bisa tunggal ataupun multiple tumor. Kira-kira seperempat hingga dua per tiga dari tumor ini adalah tumor ganas yang dapat menyebar ke liver dan nodus limfe. Untuk terapinya pilihan untama yang digunakan adalah proton pump inhibitors (omeprasol, lansoprasol) dimana kelompok obat ini mampu mengurangi produksi asam lambung serta menghilangkan peradangan pada lambung dan usus. Selain itu juga dapat menghilangkan abdominal pain dan diare (Jennifer et.al, 2006).

2.6 Tinjauan Tentang Produk Obat Uji Dan Pembanding


Produk obat uji merupakan produk obat yang diuji profil disolusinya serta dibandingkan dengan produk pembanding yang nantinya akan dilihat kemiripan data yang didapat. Produk uji yang digunakan adalah obat generik berlogo dan produk bermerek yang beredar dipasaran, sedangkan sebagai obat pembanding adalah obat inovator (BPOM, 2004).

2.6.1 Tinjauan Tentang Obat Inovator


Untuk produk obat yang mengandung zat aktif berupa zat kimia baru (new chemical entity = NCE) dibutuhkan penilaian mengenai efikasi, keamanan dan

55

mutu secara lengkap. NCE ini yang dipatenkan oleh pabrik penemunya disebut juga obat inovator. Jadi produk inovator merupakan produk obat yang mengandung bahan aktif yang pertama kali ditemukan dan dikembangkan oleh pabrik yang memproduksinya sebagai obat setelah mengalami serangkaian pengujian, termasuk pengujian bioavailabilitas. Sedangkan untuk produk obat yang merupakan produk copy hanya dibutuhkan Standar mutu yang antara lain berupa bioekivalensi dengan produk obat inovator sebagai produk pembanding (referecte product) yang merupakan baku mutu (BPOM,2004;

www.medicastore.com, 2007) Produk obat inovator yang telah diberi izin pemasaran di Indonesia berdasarkan penilaian dossier lengkap yang membuktikan efikasi, keamanan dan mutu. Hanya jika produk obat inovator tidak dipasarkan di Indonesia atau tidak lagi dikenali yang mana karena sudah terlalu lama beredar di pasar , maka dapat digunakan produk obat inovator dari primary market (negara dimana produsennya menganggap bahwa efikasi, keamanan, dan kualitas produknya terdokumentasi paling baik) atau produk yang merupakan market leader yang telah diberi izin pemasaran di Indonesia dan telah lolos penilaian efikasi, keamanan dan mutu. Produk obat pembanding yang akan digunakan harus disetujui oleh Badan POM (BPOM, 2004).

2.6.2 Tinjauan Tentang Produk Generik berlogo dan Produk Bermerek


Menurut DR. Dr. Fachmi Idris, M.Kes, Ketua Umum Pengurus Besar Ikatan Dokter Indonesia (IDI) periode 2006-2009, secara internasional obat hanya dibagi menjadi 2 yaitu obat paten dan obat generik. Obat paten adalah obat yang baru

56

ditemukan berdasarkan riset dan memiliki masa paten yang tergantung dari jenis obatnya. Menurut UU No. 14 Tahun 2001 masa berlaku paten di Indonesia adalah 20 tahun. Selama 20 tahun itu, perusahaan farmasi tersebut memiliki hak eksklusif di Indonesia untuk memproduksi obat yang dimaksud. Perusahaan lain tidak diperkenankan untuk memproduksi dan memasarkan obat serupa kecuali jika memiliki perjanjian khusus dengan pemilik paten. Setelah obat paten berhenti masa patennya, obat paten kemudian disebut sebagai obat generik. Obat generik inipun dibagi lagi menjadi 2 yaitu generik berlogo dan generik bermerek (branded generic). Tidak ada perbedaan zat berkhasiat antara obat generik bermerek dengan generik berlogo. Hanya berbeda yang satu diberi logo dan satu lagi diberi merek. Obat generik berlogo yang lebih umum disebut obat generik saja adalah obat yang menggunakan nama zat berkhasiatnya dan mencantumkan logo perusahaan farmasi yang memproduksinya pada kemasan obat, sedangkan obat generik bermerek yang lebih umum disebut obat bermerek adalah obat yang diberi merk dagang oleh perusahaan farmasi yang memproduksinya. Dr. Marius Widjajarta, SE, Ketua Yayasan Pemberdayaan Konsumen Kesehatan Indonesia (YPKKI) mengungkapkan bahwa di Indonesia lebih banyak obat bermerek dibandingkan obat generik. Setelah habis masa patennya, obat yang dulunya paten dengan merk dagangnya pun kemudian masuk ke dalam kelompok obat generik bermerek atau obat bermerek. Meskipun masa patennya sudah selesai, merek dagang dari obat

57

yang dipasarkan selama 20 tahun pertama tersebut tetap menjadi milik perusahaan yang dulunya memiliki paten atas obat tersebut. Jadi sebenarnya yang dimaksud dengan obat paten yang ditulis oleh media massa untuk membandingkan dengan obat generik sebenarnya lebih tepat jika disebut sebagai obat bermerek. Penggunaan istilah obat paten adalah salah karena patennya sendiri sudah selesai dan tidak berlaku lagi. Obat Generik Berlogo (OGB) diluncurkan pada tahun 1991 oleh pemerintah yang ditujukan untuk memenuhi kebutuhan masyarakat kelas menengah ke bawah akan obat. Jenis obat ini mengacu pada Daftar Obat Esensial Nasional (DOEN) yang merupakan obat esensial untuk penyakit tertentu (www.medicastore.com, 2007). Karena formulasi dan metode manufaktur dari setiap produk obat dapat mempengaruhi bioavailabilitas serta stabilitasnya, produk generik harus diuji untuk meyakinkan bahwa produk generik tersebut bioekivalen dan nantinya memiliki efek terapetik yang sama dengan produk patennya (Shargel et.al, 2005).

2.7 Persyaratan Mutu Tablet


Suatu tablet dikatakan memenuhi persyaratan mutu, apabila telah lulus beberapa uji tablet yang telah ditentukan, baik itu yang resmi (dari farmakope) ataupun yang tidak resmi (non farmakope) (DepKesRI,1999).

2.7.1 Persyaratan Resmi


1. Keseragaman Bobot Diterapkan pada produk yang mengandung zat aktif 50 mg atau lebih yang merupakan 50% atau lebih dari bobot sediaan. Dilakukan pada 20 tablet dengan

58

cara menimbang satu per satu, kemudian dihitung rata-ratanya. Uji penyimpangan bobot dapat menjadi pilihan untuk menentukan keseragaman kandungan dalam tablet bila sebagian besar (90-95%) tablet berisi zat aktif. 2. Kandungan Bahan aktif Ditentukan berdasarkan monografi obat masing-masing yang dilakukan pada 20 tablet. Penetapan kadar bahan aktif disesuaikan pada masing-masing monograf. 3. Keseragaman Kandungan Dilakukan bila kandungan zat aktif dalam tablet kurang dari 50 mg. Dilakukan terhadap 10 tablet. Syaratnya yaitu tidak boleh lebih dari 2 tablet yang kadarnya di luar rentang 85-115% dan tidak boleh lebih dari 1 tablet yang kadarnya diluar rentang 75-125%. 4. Disintegrasi Untuk mengetahui waktu hancur tablet. Hal ini penting untuk tablet yang diberikan lewat mulut, kecuali untuk tablet yang harus dikunyah sebelum ditelan atau tablet lepas lambat. Uji ini tidak menyatakan bahwa sediaan atau zat aktifnya terlarut sempurna. Alat yang digunakan adalah disintegration tester . 5. Disolusi Sangat memungkinkan bahwa tablet yang memenuhi syarat uji disintegrasi namun secara terapetik tidak aktif. Uji disolusi ini dilakukan untuk mengetahui kapan zat aktif mulai dilepaskan dan kapan kadar maksimum tercapai dalam media disolusi.

59

6. Friabilitas Merupakan cara lain untuk mengukur kekuatan tablet. Menggunakan dua macam alat, yaitu Rolling and Impact Durability Tester, untuk menentukan daya tahan lama tablet dan Abrasion Tablet Tester untuk menentukan daya tahan gores tablet.

2.7.2 Persyaratan Uji Tidak Resmi


1. Dimensi Keseragaman ukuran digunakan untuk tujuan estetika. Dilakukan terhadap 20 tablet dan ditentukan ukuran tebal dan diameter tablet. Syaratnya yaitu diameter tablet tidak boleh lebih dari 3 kali dan tidak boleh kurang dari 1/3 tebal tablet.

2. Crushing Strength/Hardness Tablet harus mempunyai kekuatan atau kekerasan tertentu agar dapat bertahan terhadap berbagai guncangan mekanik pada saat manufacturing, packaging, shipping. Alat yang digunakan adalah Hardness Tester.

60