Eksantema Pustulosis Umum Akut: Sebuah penelitian histologis dari empat puluh lima kasus.

Abstrak
Latar Belakang Literatur dalam eksantema pustulosis umum akut (AGEP) terbatas hanya pada laporan kasus, dengan hanya sebuah penelitian serial. Lebih jauh lagi, sebuah perbandingan detail pada psoriasis pustular belum dilakukan.

Tujuan Penelitian Untuk mengidentifikasi karakteristik yang dapat membedakan, kami membandingkan temuan histologis dari 45 kasus AGEP dan 19 kasus psoriasis pustular.

Metode Penelitian Temuan demografis, historis, klinis, dan histologis dari AGEP dan psoriasis pustular dibandingkan dengan menggunakan 5 spesimen dari pusat kesehatan.

Hasil Penelitian Umur pasien dengan AGEP bervariasi dari 12 hingga 91 tahun (rerata 53 tahun) dengan rasio jenis kelamin hampir sebanding. Seluruh 45 pasien memiliki eritema umum, erupsi pustular (dengan durasi pustula rata-rata 12 hari) dan demam (ditemukan pada 25 dari 31 pasien). Riwayat penggunaan obat barubaru ini telah terdokumentasi pada 36 dari 38 pasien (95%). Dari 5 kasus anakanak, dua diantaranya memiliki riwayat infeksi saluran nafas atas, namun tanpa riwayat penggunaan obat sebelumnya. Tidak ada pasien dengan AGEP yang memiliki riwayat psoriasis. AGEP dibedakan dengan psoriasis berdasarkan penemuan histologis berikut ini: keratinosit nekrotik, edema dermal papiler,

adanya eosinofil di dalam dermis, dan ketiadaan parakeratosis dengam netrofil (p <0,05). Kesimpulan Meskipun etiologi pasti dari AGEP tetap tidak diketahui, penemuan kami mengkonfirmasi bahwa hampir seluruh kasus AGEP pada orang dewasa memiliki hubungan dengan obat. Temuan hasil histologis ternyata bisa secara reliabel membedakan AGEP dari psoriasis pustular. Kewaspadaan dalam memperhatikan hal-hal ini bisa meningkatkan keakuratan diagnostik yang didapat.

Kata Kunci: pustulosis eksantema akut umum, AGEP, pustular psoriasis.

Introduksi

Pada tahun 1968, Baker dan Ryan melaporkan 104 kasus dari psoriasis pustular, 5 diantaranya muncul pada pasien tanpa riwayat psoriasis, menambah kemungkinan infeksi atau obat sebagai sebuah etiologi yang mungkin dilibatkan. Pada tahun 1980, Beylol,dkk memperkenalakan istilah eksantema pustulosis akut umum (AGEP) untuk menggambarkan erupsi pustular dengan karakteristik sebagai berikut; (1) onset akut tanpa riwayat psoriasis, infeksi, atau meminum obat dalam jangka waktu kurang dari sehari sebelumnya; (2) perbaikan spontan dari erupsi dalam 15 hari; dan (3) temuan histologis, pustula non folikuler subkorneal. Literatur yang telah dipublikasikan dalan AGEP secara umum hanya ada dalam bentuk laporan kasus. Sebuah serial kasus baru di laporkan setelah tahun 1992, dimana Roujeau,dkk melaporkan 63 kasus. Sementara literatur biasanya hanya menggaris bawahi temuan AGEP secara histologis sulit dibedakan dari pustular psoriasis, sebuah perbandingan detail antara AGEP dan pustular psoriasis belum pernah dilakukan. Pada penelitian ini, kami membandingkan temuan histologis dalam 45 kasus AGEP dan 15 kasus pustular psoriasis yang didapat dari 5 pusat kesehatan tingkat tiga.

Bahan dan Metode Penelitian

Penelitian ini disetujui oleh badan institusi penelaah. Seluruh kasus dengan diagnosis histologis sebagai erupsi pustular yang konsisten dengan AGEP dan psoriasis pustular diperoleh dengan pencarian melalui basis data yang terkomputerisasi. Riwayat klinis dari kasus-kasus ini kemudian ditelaah. Kasus-kasus ini kemudian di klasifikasikan sebagai AGEP ataupun psoriasis pustular berdasarkan temuan klinis yang didapat. Spesimen histologis dari 45 AGEP dan 19 pustular psoriasis dari tahun 1992 hingga 2007 diambil dari rekam medik Rumah Sakit Umum Massacusetts, Boston, MA: Pusat Kesehatan Memorial Umass, worchester, MA; Universistas Pusat Medis Barat Laut Texas, Dallas, TX dan Pusat Kesehatan dan Sains Universitas Colorado, Aurora, CO. Data pasien secara klinis dan histologis kemudian diidentifikasi dan

dikelompokkan.

Evaluasi Klinis

Untuk seluruh kasus, informasi berikut ini diambil dari rekam medis: presentasi dan distribusi dari ruam; durasi eritema dan pustulosis; adanya demam; dan riwayat penggunaan obat, reaksi obat sebelumnya; psoriasis, infeksi sebelumnya, dan penyakit penyebab yang relevan lainnya.

Evaluasi Histologis

Bagian histologis dari seluruh kasus di telaah kembali dan diagnosis dikonfirmasi secara independen oleh dua orang spesialis kulit (MPH dan MM). Untuk setiap 64 kasus, temuan histologis yang di daftarkan pada tabel 3 di kelompokkan menjadi ada atau tidak. Infiltrat inflamasi dermal dikelompokkan menjadi jarang (1+), tidak banyak (2+) dan banyak (3+).

Analisis Statistik Perbedaan statistik dikonfirmasi menggunakan uji chi square Pearson untuk variable inkontinyu, atau dimana kategori memiliki kurang dari 5 variabel, menggunakan uji kepastian Fisher untuk variable inkontinyu. Nilai P kurang dari 0,05 dinilai signifikan.

Hasil
Data Demografis

Data demografis dari 45 kasus AGEP dari 44 pasien ditampilkan pada tabel 1. Seluruh pasien datang dengan eritema umum dan erupsi pustular. Paling sering erupsi dimulai di daerah wajah atau di daerah intertriginosa (Gambar 1-3). Umur pasien dengan AGEP bervariasi dari 12 tahun hingga 91 tahun (median 65 tahun, rata-rata 53 tahun). Rasio pria berbanding wanita 4:3. Informasi klinik tambahan tersedia untuk 38 pasien. Demam ditemui pada 25 dari 31 pasien (81%). Durasi pustula tercatat pada 17 pasien (jangkauan 4 hingga 30 hari; median 10 hari; rerata 12 hari). Riwayat meminum obat tercatat pada 36 dari 38 pasien (95%), dengan 13 dari 36 pasien ini memiliki riwayat reaksi obat sebelumnya. Dua orang pasien anak (tablet 2) memiliki infeksi saluran pernafasan, namun belum mengkonsumsi obat-obatan. Tidak ada pasien AGEP yang memiliki riwayat Psoriasis (0/38). Riwayat adanya psoriasis pada keluarga tidak tercatat (0/13): untuk kasus pustular psoriasis, umur pasien bervariasi dari 3 hingga 84 tahun (nilai tengah 60 rerata 51 tahun). Rasio pria berbanding wanita 6:13. Sembilan dari 19 pasien memiliki riwayat psoriasis sebelumnya. Durasi pustula terdokumentasi dalam 5 pasien dan bervariasi dari 3 minggu hingga 4 bulan (nilai tengah 3 bulan).

Histologic Evaluasi Histologis

Temuan histologis dari AGEP dan psoriasis pustular dituliskan pada tabel 3. Keratinosit nekrotik, edema dermal papiler, dan sebuah infiltrat dermal yang

signifikan (>1+) dari eosinofil ditemukan lebih sering pada AGEP (p < 0.05) (Gambar 4). Keterlibatan folikular ditemukan pada 4 kasus (Gambar 4). Trombus fibrin jarang ditemukan pada AGEP. Parakeratosis yang mengandung netrofil didapat dengan frekuensi yang lebih tinggi pada psoriasis pustular (p < 0.05).

Diskusi

Pada sebuah serial sebelumnya, pasien dengan AGEP, Roujeau,dkk mencatat perbedaan yang signifikan antara pasien dengan AGEP dan psoriasis pustular, termasuk: (1) riwayat erupsi obat, (2) riwayat penggunaan obat-obatan (3) durasi pustula, dan (4) durasi demam. Lebih jauh lagi, tercatat bahwa AGEP seringkali dimulai pada bagian wajah atau area intertriginosa dan menyebar dalam beberapa jam setelah mengkonsumsi substansi yang mencetuskan hal ini. Pustula non folikular dengan diameter dibawah 5mm muncul pada bagian kulit yang edema dan eritema. Pruritus dan/atau rasa terbakar juga sering tercatat. Hampir seluruh pasien (46/63) memiliki lebih dari 100 pustula, dengan durasi rata-rata dari pustula adalah 9,7 hari (dengan jangkauan 4 hingga 30 hari). Umunya deskuamasi menyusul terjadi dalam beberapa hari kemudian. Karena sifat dari penelitian kami yang retrospektif, kami tidak bisa mendapatkan data klinis yang lengkap untuk seluruh AGEP dan psoriasis pustular yang kita teliti disini. Meskipun begitu, kasus AGEP dengan informasi klinis yang kami dapati, memiliki kemiripan, semisal: adalanya demam (81%), durasi rata-rata dari pustula (12 hari), dan riwayat meminum obat yang baru-baru ini (95%). Seorang pasien memiliki dua episode AGEP dalam periode 2 tahun (kasus ke 43 dan ke 44). Empat dari kasus kami muncul pada anak-anak, menariknya, hanya kirakira 12 kasus AGEP pada anak-anak yang dilaporkan di seluruh dunia. Temuan klinis dari 4 kasus anak-anak kami , sebagaimana telah dibandingkan dengan 8 kasus anak yang telah digambarkan dalam literatur yang berbahasa inggris telah kami tuliskan pada tabel 2. Pada kasus anak yang kami dapatkan, umur bervariasai dari 5 bulan hingga 16 tahun (nilai tengah 7 tahun). Menariknya, kami

mencatat adanya dominansi jenis kelamin laki-laki pada kasus AGEP. Riwayat psoriasis dalam keluarga tidak tercatat pada dua pasien anak. Perkembangan psoriasis tidak tercatat setelah masa 3 tahun setelah munculnya penyakit, pada seorang pasien dengan follow up yang tersedia. Agen etiologis yang dapat kami kenali pada anak-anak termasuk obat-obatan, infeksi, paparan merkuri, dan vaksinasi pneumokokal (tabel 2). Sebaliknya pada populasi orang dewasa dengan GEP dimana riwayat meminum obat memiliki predominansi, infeksi secara seimbang dapat di implikasikan baik pada kasus dewasa maupun anakanak. Lebih dari 90% kasus AGEP yang tercatat dalam literatur mempunyai hubungan dengan penggunaan obat-obatan, dengan variasi medikasi yang cukup luas dalam menyebabkan reaksi jenis ini (tabel 4). AGEP juga telah dihubungkan dengan infeksi virus (khususnya adenovirus, coksakie B4virus, sitomegalovirus, epstein barr virus, enterovirus, hepatitis B, dan parvovirus manusia B1981) dan juga infeksi dengan mikoplasma pneumonia dan echinocosis. Paparan dengan merkuri juga dicurigai sebagai sebab pada 8 dari 63 pasien yang dilaporkan oleh Roujeau,dkk. Vaksinasi, penggunaan obatobatan terlarang, medikasi herbal, gigitan laba-laba, media kontras intravena, vernis ayam, dan progesteron juga telah dihubungkan dengan AGEP. Roujeau,dkk menggambarkan temuan histologis yang utama dari AGEP mirip dengan pustula spongiform superfisial (66%), edema dermal papiler (61%), infiltrat perivaskuler polimorfis dengan eosinofil (34%), vaskulitis leukositosis dengan nekrosis fibrinoid (20%), dan keratinosit nekrotik (25%). Pada hampir seluruh kasus, epidermis tidak terlibat atau menunjukkan spongiosis tanpa hiperplasia psoriasiform (61%). Pada serial besar kami, kami menemukan bahwa temuan keratinosit nekrotik, edema papiler dermal, dan eosinofil dermal merupakan temuan yang dapat membedakan yang bisa membedakan AGEP dari pustular psoriasis. Sebaliknya, temuan oleh Roujeau,dkk vaskulitis dan nekrosis fibrinoid dari dinding pembuluh darah telah ditentukan sebagai sesuatu yang tidak umum dalam seri ini. Meskipun Beylot,dkk memasukkan erupsi non folikuler sebagai sebuah kriteria AGEP, empat dari 45 kasus kami (45%)

menunjukkan keterlibatan folikular secara histologis, dua diantaranya kami dapati pada pasien anak (2/5). Diagnosis differensial dari AGEP termasuk dermatosis pustular

subkorneal, dermatitis kontak pustular, vaskulitis leukositolastis bulosa, sindroma hipersensitivitas obat dan pemfigus IgA. Dermatosis pustular subkorneal (penyakit Sneddon-Wilkinson) menunjukkan pustula yang hanya ada pada kornea; dimana pustula intraepidermal seringkali ditemukan pada AGEP. Beberapa kasus dermatitis kontak pustular telah dilaporkan juga pada literatur. Lesi pustular mungkin muncul pada sebagian kasus vaskulitis leukositoklastik, kami menemukan vaskulitis merupakan temuan yang tidak umum pada AGEP pada serial besar kami. Sindroma hipersensitivitas obat, atau DRESS (ruam obat dengan eosinofilia dan sindroma sistemik), mungkin ditemukan dengan pustula, namun hal ini umumnya lebih sedikit terlihat dibanding dengan yang ditemukan pada AGEP. Sebagai tambahan, pasien dengan hipersensitivitas obat seringkali memiliki limfadenopati, eosinofilia, mononukleosis, dan keterlibatan viseral yang signifikan, termasuk hepatitis, nefritis, pneumonitis dan/atau miokarditis. Akantosis sedang biasanya akan ditemukan pada kasus pemfigus IgA. Sebagai tambahan, intraselular. Meskipun patogenesis AGEP belum dimengerti benar, kombinasi dari beberapa mekanisme berbeda mungkin berkontribusi dalam perkembangannya. Telah disebutkan bahawa fenomena recall imunologis, dimana khususnya sel T memori menghasilkan sitokin yang tertarik dengan netrofil semisal interleukin 3 dan 8 (IL-3, IL-8) mungkin memainkan peranan yang penting. Britschgi,dkk menunjukkan bahwa IL-8 yang lebih banyak secara signifikan dihasilkan dari sel T yang spesifik obat, yang diambil dari pasien dengan AGEP, sebagai perbandingannya dengan sel yang serupa dari pasien dengan eksantema yang lain. Schmidt,dkk menunjukkan bahwa CD4+ spesifik obat, sel t CD8+ sitotoksik teraktivasi pada AGEP. Sekresi tambahan dari IL-8 oleh sel T dan keratinosit yang menarik netrofil, mengisi vesikel dan mengubahnya menjadi pustula. imunofloresesnsi langsung akan menunjukkan deposisi IgA

Terapi dari AGEP umumnya simtomatik dan suportif. Obat yang menimbulkan hal ini harus di identifikasi dan dihentikan penggunaannya. Antibiotik tidak boleh diberikan kecuali ada infeksi yang terdokumentasi dengan baik, dan berhubungan. Prognosis secara keseluruhan baik, meskipun demam tinggi atau superinfeksi dari lesi pada kulit jarang menyebabkan keadaan yang mengancam jiwa, khususnya pada orang lanjut usia atau orang dengan penyakit imunocompromised. Akhirnya, meskipun etiologi pasti dari AGEP tetap belum diketahui, temuan kami mendukung teori bahwa hampir seluruh kasus dari AGEP pada orang dewasa berkaitan dengan obat, dimana kasus anak berhubungan dengan infeksi dan obat secara seimbang mengimplikasikan kondisi ini. Temuan histologis yang menonjol dari AGEP semiasal keratinosit nekrotik, edema papiler dermal, dan eosinofil dalam dermis. Sebagai perbandingan, temuan histologis ini berkurang atau hilang sama sekali pada psoriasis pustular, dan kewaspadaan dari temuan ini mungkin bisa meningkatkan keakuratan diagnostik untuk AGEP.

Gambar 1. Keterlibatan bagian wajah seringkali ditemukan pada kasus AGEP dimana hal ini jarang ditemui di psoriasis pustular. Gambar 2. Keterlibatan lipatan badan umum ditemukan, termasuk salah satu dari pasien kami. Gambar 3. Keterlibatan paha bagian atas arah inferior dari lipatan inguinal. Gambar 4. Temuan histolois dari putulosis eksantema umum termasuk: edema papiler dermal (A, pembesaran asli 100 kali), keratinosit nekrotik (B, pembesaran asli 200 kali), infiltrat dermal yang menonjol dari eosinofil (C, pembesaran asli 100 kali). Keterlibatan Folikular dicatat pada kasus khusus (D, pembesaran asli 100 kali) (Hematoksilin-eosin).