TINJAUAN KLINIS CROHNS DISEASE

1.1. DEFINISI
Crohns disease merupakan penyakit inflamasi kronis transmural pada saluran cerna dengan etiologi yang tidak diketahui. Crohns disease dapat melibatkan setiap bagian dari saluran cerna mulai dari mulut hingga anus tetapi paling sering menyerang usus halus dan colon ([1]).

1.2. ASPEK SEJARAH CROHNS DISEASE

Kasus Crohns disease pertama kali didokumentasikan dan dideskripsikan oleh Morgagni pada tahun 1761. Pada tahun 1931, Dalziel, seorang ahli bedah berkebangsaan Skotlandia, mendeskripsikan sembilan kasus penyakit inflamasi saluran cerna. Deskripsi mengenai gambaran klinis dan patologis yang terperinci mengenai penyakit ini dilakukan oleh Crohn, Ginzburg, dan Oppenheimer pada tahun 1932 (1). Meskipun penyakit ini akhirnya diberi nama Crohns disease, namun masih belum dibedakan secara sempurna dari penyakit colitis ulcerativa hingga tahun 1959 ([2]). Saat ini, diagnosis Crohns disease mencakup aspek klinis, radiologis, endoskopis, patologis, dan pemeriksaan spesimen faeces. Radiografi dengan menggunakan zat kontras dapat menentukan luasnya kelainan, tingkat keparahan dan perjalanan penyakit. Pencitraan computed tomography (CT scanning) memungkinkan pencitraan potong lintang untuk menentukan keterlibatan mural dan ekstramural. Endoskopi memungkinkan visualisasi langsung ke mukosa dan memungkinkan pengambilan spesimen biopsi untuk kepentingan pemeriksaan histologis. Ultrasonografi and MRI memberikan alternatif pencitraan potong lintang terhadap individu-individu yang tidak memungkinkan menerima paparan radiasi (2).

1.3. EPIDEMIOLOGI
Secara umum Crohns disease merupakan penyakit bedah primer usus halus, dengan insidens sekitar 100.000 kasus per tahun. Insidens tertinggi didapatkan di Amerika Utara dan Eropa Utara (1) . Di Amerika Serikat, dan Eropa Barat insidens Crohns disease mencapai 2 kasus per 100.000 populasi, dengan prevalensi sekitar 20 40 kasus per 100.000 populasi (2). Dilaporkan bahwa telah terjadi peningkatan insidens Crohns disease secara dramatis di Amerika Serikat antara tahun 1950-an hingga 1970-an, untuk selanjutnya menjadi stabil pada tahun 1980-an ([3]). Menurut jenis kelamin, insidens Crohns disease lebih tinggi pada perempuan dibandingkan dengan laki-laki, dengan rasio 1,1 1,8 : 1. Beberapa ahli percaya bahwa distribusi jenis kelamin ini berhubungan dengan proses-proses autoimun yang terjadi pada Crohns disease (2). Crohns disease mempunyai 2 puncak insidens berdasarkan kelompok usia. Puncak insidens pertama adalah pada 18 25 tahun. Puncak usia berikutnya adalah antara 60 80 tahun. Pada pasien yang berusia lebih muda dari 20 tahun Crohns disease lebih banyak menyerang usus

halus, sedangkan pada yang berusia diatas 40 tahun Crohns disease lebih banyak menyerang colon. Penyebab perbedaan lokasi penyakit ini tidak diketahui (2,3). Meskipun Crohns disease dapat menyerang setiap bagian dari saluran cerna, namun terdapat tiga lokasi primer baik secara klinis maupun anatomis yang paling sering, yaitu hanya usus halus saja (30%), usus halus bagian distal dan colon (45%), dan hanya colon saja (25%). 30% dari seluruh kasus Crohns disease terjadi bersamaan dengan penyakit rektal, dan 33 50% terjadi bersamaan dengan penyakit perianal seperti fisura ani, abses perianal, dan fistula perianal (1,2).

1.4. ETIOLOGI DAN FAKTOR-FAKTOR RISIKO

Etiologi dari Crohns disease masih belum diketahui (1,2,3,[4]). Terdapat beberapa penyebab potensial yang diperkirakan secara bersama-sama menimbulkan Crohns disease, yang paling mungkin adalah infeksi, imunologis, dan genetik. Kemungkinan lain adalah faktor lingkungan, diet, merokok, penggunaan kontrasepsi oral, dan psikososial. (1,2,3,[5]).

1.4.1. Faktor Infeksi

Meskipun terdapat beberapa agen-agen infeksi yang diduga merupakan penyebab potensial Crohns disease, namun terdapat dua agen infeksi yang paling menarik perhatian yaitu mycobacteria, khususnya Mycobacterium paratuberculosis dan virus measles (1). Infeksi lain yang diperkirakan menjadi penyebab Crohns disease adalah Chlamydia, Listeria monocytogenes, Pseudomonas sp, dan retrovirus (3).

1.4.2. Faktor Imunologis

Kelainan-kelainan imunologis yang telah ditemukan pada pasien-pasien dengan Crohns disease mencakup reaksi-reaksi imunitas humoral dan seluler yang menyerang sel-sel saluran cerna, yang menunjukkan adanya proses autoimun. Faktor-faktor yang diduga berperanan pada respons inflamasi saluran cerna pada Crohns disease mencakup sitokin-sitokin, seperti interleukin (IL)1, IL-2, IL-8, dan TNF (tumor necroting factor). Peranan respons imun pada Crohns disease masih kontroversial, dan mungkin timbul sebagai akibat dari proses penyakit dan bukan merupakan penyebab penyakit (1).

1.4.3. Faktor Genetik

Faktor genetik tampaknya memegang peranan penting dalam patogenesis Crohns disease, karena faktor risiko tunggal terkuat untuk timbulnya penyakit ini adalah adanya riwayat keluarga dengan Crohns disease (1). Sekitar 1 dari 5 pasien dengan Crohns disease (20%) mempunyai setidaknya satu anggota keluarga dengan penyakit yang sama (3). Pada berbagai penelitian didapatkan bahwa Crohns disease berhubungan dengan kelainan pada gen-gen HLA-DR1 dan DQw5 (2).

1.4.4. Faktor-faktor Lain

Berbagai penelitian menunjukkan bahwa pemberian ASI merupakan faktor proteksi terhadap timbulnya Crohns disease (3). Merokok dan penggunaan kontrasepsi oral meningkatkan risiko timbulnya Crohns disease dan risiko ini meningkat sejalan dengan lamanya penggunaan (2).

1.5. PATOLOGI
Stadium dini Crohns disease ditandai dengan limfedema obstruktif dan pembesaran folikelfolikel limfoid pada perbatasan mukosa dan submukosa. Ulserasi mukosa yang menutupi folikelfolikel limfoid yang hiperplastik menimbulkan pembentukkan ulkus aptosa. Pada pemeriksaan mikroskopis, ulkus aptosa terlihat sebagai ulkus-ulkus kecil yang berbatas tegas dan tersebar, dengan diameter sekitar 3 mm dan dikelilingi oleh daerah eritema. Sebagai tambahan, lapisan mukosa menebal sebagai akibat dari inflamasi dan edema, dan proses inflamasi tersebut meluas hingga melibatkan seluruh lapisan usus (3,5). Ulkus aptosa cenderung membesar atau saling bersatu, menjadi lebih dalam dan sering menjadi bentuk linear. Sejalan dengan makin buruknya penyakit, dinding usus menjadi semakin menebal dengan adanya edema dan fibrosis, dan cenderung menimbulkan pembentukkan striktura. Karena lapisan serosa dan mesenterium juga mengalami inflamasi, maka lengkungan-lengkungan usus menjadi saling menempel. Akibatnya, ulkus-ulkus yang telah meluas hingga keseluruhan dinding usus akan membentuk fistula antar lengkungan usus yang saling menempel. Tetapi lebih sering terjadi saluran sinus yang berakhir buntu ke dalam suatu cavitas abses di dalam ruang peritoneal, mesenterium, atau retroperitoneum (5).

1.6. DIAGNOSIS
1.6.1. Anamnesis
Gambaran klinis umum pada Crohns disease adalah demam, nyeri abdomen, diare, dan penurunan berat badan. Diare dan nyeri abdomen merupakan gejala utama keterlibatan colon. Perdarahan per rectal lebih jarang terjadi. Keterlibatan usus halus dapat berakibat nyeri yang menetap dan terlokalisasi pada kuadran kanan bawah abdomen (2,3,5).

1.6.2. Pemeriksaan Fisik

Pada pemeriksaan fisik didapatkan nyeri pada kuadran kanan bawah abdomen yang dapat disertai rasa penuh atau adanya massa. Pasien juga dapat menderita anemia ringan, leukositosis, dan peningkatan LED (2). Obstruksi saluran cerna merupakan komplikasi yang paling sering terjadi. Pada stadium dini, obstruksi pada ileum yang terjadi akibat edema dan inflamasi bersifat reversibel. Sejalan dengan makin memburuknya penyakit, akan terbentuk fibrosis, yang berakibat menghilangnya diare yang digantikan oleh konstipasi dan obstruksi sebagai akibat penyempitan lumen usus (2).

Pembentukkan fistula sering terjadi dan menyebabkan abses, malabsorpsi, fistula cutaneus, infeksi saluran kemih yang menetap, atau pneumaturia. Meskipun jarang, dapat terjadi perforasi usus sebagai akibat dari keterlibatan transmural dari penyakit ini (2,3).

1.6.3. Pemeriksaan Penunjang

Pemeriksaan penunjang yang disarankan adalah x-foto polos, x-foto kontras tunggal saluran cerna bagian atas dengan follow-though usus halus atau enteroclysis dengan CT, dan pemeriksaan kontras ganda usus halus. USG dan MRI dapat digunakan sebagai penunjang jika terdapat masalah dengan penggunaan kontras. Hingga saat ini tidak ada pemeriksaan laboratorium spesifik yang berguna dalam diagnosis Crohns disease, atau yang berhubungan dengan aktivitas klinis penyakit. Pemeriksaan radiologi pada Crohns disease akan dibahas lebih lanjut pada Bab II.

1.7. DIAGNOSIS BANDING

Penyakit-penyakit yang harus dipikirkan sebagai doagnosis banding Crohns disease antara lain (2) : Cholangitis Colitis iskemik Colitis pseudomembranosa Diverticulitis colon Tuberculosis gastrointestinalis Colitis ulserativa Enteritis infeksiosa Colitis infeksiosa

1.8. PENATALAKSANAAN
1.8.1. Terapi Medikamentosa
Penatalaksanaan medikamentosa Crohns disease dapat dibagi menjadi terapi terhadap kekambuhan akut dan terapi pemeliharaan. Dalam terapi terhadap kekambuhan akut, pemicu-

pemicu seperti infeksi yang mendasari, fistula, perforasi, dan proses patologi lainnya harus dihilangkan terlebih dahulu sebelum dilakukannya terapi glukokortikoid intravena (2). Obat-obatan yang digunakan dalam terapi terapi Crohns disease mencakup antibiotika, aminosalisilat, kortikosteroid, dan imunomodulator (3). Sebagai terapi utama pada kondisi akut, hidrokortison atau metilprednisolon intravena sering digunakan sebagai tambahan terhadap metronidazole dan pengistirahatan usus. Penggunaan terapi steroid terbatas untuk mencapai respons yang cepat dalam waktu singkat karena pada penggunaan jangka lama mempunyai berbagai efek samping, seperti osteonekrosis, myopati, osteoporosis, dan gangguan pertumbuhan. Dapat pula digunakan inhibitor imunitas yang diperantarai sel yaitu cyclosporine secara intravena jika pasien menunjukkan respons yang buruk terhadap terapi kortikosteroid (2,3). Tujuan dari terapi kronis adalah menghilangkan inflamasi usus. Aminosalisilat merupakan terapi pilihan karena aktivitas antiinflamasinya. Berbagai obat telah digunakan, yang masing-masing mempunyai target lokasi yang berbeda pada usus. Sulfasalazine dan balsalazide terutama dilepaskan di colon. Dipentum dan Asacol terutama dilepaskan di ileum distal dan colon. Pentasa dapat dilepaskan di duodenum hingga colon bagian distal, sementara Rowasa secara spesifik digunakan untuk rectum dan colon bagian distal (2,3). Methotrexate, azathioprine, dan 6-mercaptopurine adalah modulator sistem imun non-steroid yang dapat ditoleransi dengan baik. Azathioprine, yang secara non-enzymatis dikonversi di dalam tubuh menjadi 6-mercaptopurine, selanjutnya dimetabolisme menjadi asam thioinosinic, yang merupakan zat inhibitor sintesa purin. Efek samping dari azathioprine and 6mercaptopurine jarang terjadi dibandingkan dengan steroid (2,3). Methotrexate, efektif untuk pasien-pasien yang tidak memberikan respons terhadap azathioprine dan 6-mercaptopurine. Efek samping utamanya mencakup leukopenia, nyeri pada saluran cerna, dan pneumonitis hipersensitivitas (2,3). Terapi yang baru adalah Infliximab, Etanercept dan CDP571 yang merupakan anti TNF-, yang semakin luas dipergunakan dan menunjukkan hasil yang menjanjikan, dengan adanya peningkatan tingkat remisi hingga 48% setelah 4 minggu terapi dan dengan penutupan fistula secara sempurna pada 55% pasien setelah 80 hari pemberian infliximab. Obat-obat lain seperti mycophenolate telah dikembangkan untuk menghambat sintesa nukleotida guanin dan oleh karena itu menghambat limfosit B dan T (2,3).

1.8.2. Terapi Bedah

Antara 70 80% pasien dengan Crohns disease membutuhkan terapi bedah. Indikasi terapi bedah pada Crohns disease mencakup kegagalan terapi medikamentosa dan/atau timbulnya komplikasi, seperti obstruksi saluran cerna, perforasi usus dengan pembentukan fistula atau abses, perforasi bebas, perdarahan saluran cerna, komplikasi-komplikasi urologis, kanker, dan penyakit-penyakit perianal (1,2). Terapi bedah pada pasien dengan Crohns disease harus

ditujukan kepada komplikasinya, hanya segmen usus yang terlibat dalam komplikasi saja yang direseksi dan tidak boleh lebih luas, untuk menghindari terjadinya short bowel syndrome (1). Anak-anak penderita Crohns disease dengan gejala-gejala sistemik seperti gangguan tumbuhkembang, akan mendapatkan keuntungan dengan menjalani terapi bedah reseksi usus. Meskipun komplikasi ekstraintestinal Crohns disease bukan merupakan indikasi utama terapi bedah, namun sering mengalami perbaikan setelah reseksi usus (1). Reseksi segmental usus yang terbukti terlibat penyakit yang diikuti dengan anastomosis merupakan prosedur pilihan dalam terapi bedah Crohns disease. Alternatif prosedur lain dari reseksi segmental dari lesi-lesi yang mengobstruksi adalah stricturoplasty. Teknik ini memungkinkan ditinggalkannya daerah permukaan usus dan terutama cocok untuk pasien dengan penyakit yang menyebar luas dan telah mengalami striktura fibrotik yang mungkin telah pernah menjalani operasi sebelumnya dan dalam risiko timbulnya short bowel syndrome. Namun teknik stricturoplasty mempunyai risiko kekambuhan yang cukup tinggi. Prosedur-prosedur bypass usus kadang-kadang perlu dilakukan jika telah terjadi abses-abses intramesenterial atau jika usus yang sakit telah bersatu membentuk massa inflamasi yang padat, yang tidak memungkinkan dilakukannya mobilisasi usus. Prosedur bypass (gastrojejunostomy) juga digunakan jika telah terjadi striktura duodenum, dimana prosedur stricturoplasty maupun reseksi segmental sulit dilakukan. Sejak tahun 1990-an, telah dilakukan prosedur operasi laparoskopik terhadap pasien-pasien dengan Crohns disease, namun hasilnya masih belum memuaskan dan teknik operasinya sulit (3).

1.9. KOMPLIKASI
Manifestasi ekstraintestinal Crohns disease mencakup aptosa oral, ulkus, eritema nodosum, osteomalacia dan anemia sebagai akibat dari malabsorpsi kronis; osteonekrosis sebagai akibat terapi steroid kronis; pembentukkan batu empedu sebagai akibat keterlibatan ileus yang menyebabkan gangguan reabsorpsi garam empedu; batu oksalat ginjal sebagai akibat dari penyakit colon; pancreatitis sebagai akibat dari terapi sulfasalazine, mesalamine, azathioprine atau 6-mercaptopurine; pertumbuhan bakteri yang berlebihan rebagai akibat reseksi bedah; dan manifestasi-manifestasi lainnya seperti amyloidosis, komplikasi tromboembolik, penyakit hepatobiliaris, dan kolangitis sklerosis primer (1,2,3,5).

1.9.1. Abses
Abses terbentuk pada sekitar 15 20% pasien dengan Crohns disease sebagai akibat dari pembentukkan saluran sinus atau sebagai komplikasi pembedahan. Abses dapat ditemukan di mesenterium, cavum peritoneal, atau retroperitoneum, atau di lokasi ekstraperitoneal. Lokasi tersering abses retroperitoneal adalah fossa ischiorectal, ruang presacral, dan regio iliopsoas. Ileum terminal merupakan lokasi tersering sumber abses. Abses merupakan salah satu penyebab utama kematian pada Crohns disease (2).

1.9.2. Obstruksi

Obstruksi terjadi pada 20 30% pasien dengan Crohns disease. Pada awal perjalanan penyakit, terlihat adanya obstruksi yang reversibel dan hilang timbul pada saat setelah makan, yang disebabkan oleh edema dan spasme usus. Setelah beberapa tahun, inflamasi yang menetap ini akan secara bertahap memburuk hingga terjadi penyepitan dan striktur lumen akibat fibrostenotik (2) .

1.9.3. Fistula
Pembentukkan fistula merupakan komplikasi yang sering dari Crohns disease pada colon. Komplikasi fistula yang disertai abses atau penyakit berat paling sulit ditangani. Hal ini terjadi pada pasien dengan Crohns disease. Peranan terapi medikamentosa hanyalah untuk mengontrol obstruksi, inflamasi, atau proses-proses supuratif sebelum dilakukannya terapi definitif, yaitu pembedahan. Perlu dilakukan operasi untuk meng-evakuasi abses dan, jika tidak ada kontraindikasi berupa sepsis, dilanjutkan dengan reseksi usus yang sakit. Fistula dapat berakibat perforasi usus spontan pada 1 2% pasien (2).

1.9.4. Keganasan
Keganasan saluran cerna merupakan penyebab utama kematian pada Crohns disease. Adenocarcinoma biasanya timbul pada daerah-daerah dimana terjadi penyakit kronis. Sayangnya, sebagian besar kanker yang berhubungan dengan Crohns disease tidak terdeteksi hingga tahap lanjut dan mempunyai prognosis yang buruk. Selain keganasan saluran cerna, keganasan ekstraintestinal (misalnya, squamous cell carcinoma pada pasien dengan penyakit kronis di daerah perianal, vulva atau rectal) dan limfoma Hodgkin atau non-Hodgkin juga terbukti lebih sering terjadi pada pasien-pasien dengan Crohns disease (2).

1.10. PROGNOSIS
Rata-rata timbulnya komplikasi pada pasien dengan Crohns disease yang sudah menjalani terapi bedah adalah antara 15 30%. Komplikasi bedah yang paling sering terjadi adalah infeksi luka operasi, pembentukkan abses-abses intraabdominal, dan kebocoran anastomosis (1,3). Sebagian besar pasien yang telah menjalani reseksi usus mengalami kekambuhan penyakit, yaitu 70% dalam waktu 1 tahun setelah operasi dan 85% dalam waktu 3 tahun setelah operasi. Kekambuhan klinis ditandai dengan berulangnya gejala-gejala Crohns disease. Sekitar pasien membutuhkan operasi ulang dalam waktu 5 tahun setelah operasi yang pertama (1,3).