Anda di halaman 1dari 30

03/10/2012 0

PROSES BIOFARMASETIK
1

Pelepasan Proses Pelarutan Proses Absorspsi/Difusi

ASPEK BIOFARMASETIK PRODUK OBAT


Biofarmasetika merupakan ilmu yang mempelajari hubungan sifat fisikokimia produk obat terhadap bioavailabilitas obat. Bioavailabilitas menyatakan kecepatan dan jumlah obat aktif yang mencapai sirkulasi sistemik. Bioavailabilitas suatu obat mempengaruhi efek terapetik, aktivitas klinik, dan aktivitas toksik obat tersebut. Biofarmasetika bertuhuan mengatur pelepasan obat sedemikian rupa ke sirkulasi sistemik supaya diperoleh pengobatan yang optimal pada kondisi klinik tertentu.
03/10/20 012

Pada umumnya produk obat mengalami absorpsi sistemik melalui serangkaian proses yang proses, meliputi:
1. 2. 3.

03/10/20 012

Disintegrasi produk obat yang diikuti pelepasan obat Pelarutan/disolusi obat dalam media aquous Absorpsi melewati membran sel menuju sirkulasi bso ps e ewat e b a se e uju s u as sistemik.

Di dalam proses disintegrasi, pelarutan, dan absorpsi tersebut kecepatan obat mencapai tersebut, sistem sirkulasi ditentukan oleh tahapan yang paling lambat dalam rangkaian di atas rate limiting step

PROSES LAJU BIOAVAILABILITAS OBAT


03/10/20 012

Disintegrasi liberasi

Disolusi

Absorpsi

Obat dalam produk obat

Partikel obat padat

Obat dalam larutan

Obat dalam Ob t d l tubuh

Fase Biofarmasetik Tablet


Tablet t h T bl t utuh Granul G l Partikel Ob t P tik l Obat

1a 2a 2b

1b 2c

Obat terlarut dalam cairan saluran cerna

3
Obat terabsorpsi

1. Disintegrasi 2. 2 Disolusi 3. Permeasi

DISINTEGRASI
03/10/20 012

Proses disintegrasi tidak menggambarkan g gg pelarutan sempurna suatu produk obat. Disintegrasi yang sempurna menurut USP XX dinyatakan sebagai keadaan di mana berbagai di t k b i k d b b i residu produk obat, kecuali fragmen-fragmen penyalut yang tidak larut, tinggal dalam saringan alat uji sebagai massa yang lunak dan jelas tidak mempunyai inti yang teraba. Spesifikasi disintegrasi berbeda diberikan untuk tablet yang tidak disalut, kapsul, tablet salut biasa, tablet enterik, tablet bukal, tablet sublingual, dll.

DISOLUSI
Disolusi merupakan proses di mana suatu obat/produk obat menjadi terlarut dalam suatu pelarut pelarut. Dalam sistem biologis, disolusi obat dalam media aquous merupakan suatu bagian penting sebelum kondisi b k di i absorpsi sistemik. i i t ik Laju disolusi obat/produk obat sering mengendalikan laju absorpsi sistemik obat. Menurut Noyes & Whitney, langkah disolusi meliputi proses pelarutan obat pada permukaan partikel, yang membentuk larutan jenuh di sekeliling partikel. Obat yang terlarut dalam larutan jenuh dikenal sebagai stagnant layer, berdifusi dari daerah konsentrasi obat yang tinggi menuju daerah konsentrasi obat yang rendah.
03/10/20 012

03/10/2012 0

DISOLUSI
03/10/20 012

Keseluruhan laju disolusi obat dapat j p digambarkan oleh Persamaa Noyes & Whitney, yang mirip hukum difusi Fick:

dC/dt = laju disolusi obat D = tetapan laju difusi A = luas permukaan partikel Cs = kadar obat dalam stagnant layer/jenuh C = konsentrasi obat dalam bagian terbesar pelarut h = tebal stagnant layer

DISOLUSI
Dari persamaan Noyes & Whitney terlihat bahwa kinetika disolusi dapat dipengaruhi oleh sifat fisikokimia obat, formulasi, dan pelarut. Obat di dalam tubuh, terutama dalam saluran pencernaan dianggap melarut dalam suatu lingkungan aquous. Temperatur media dan kecepatan pengadukan juga mempengaruhi laju disolusi obat. Temperatur dipertahankan tetap pada 37C dan pengadukan (terutama pergerakan peristaltik dalam saluran cerna) adalah tetap. Kenaikan pengadukan akan menurunkan tebal g stagnant layer, h, mengakibatkan disolusi obat lebih cepat.
03/10/20 012

10

PENGARUH SIFAT FISIKOKIMIA TERHADAP DISOLUSI


03/10/20 012

Sifat fisika dan kimia partikel-partikel obat p p padat mempunyai pengaruh besar pada kinetika disolusi. Luas permukaan efektif obat dapat sangat L k f ktif b t d t t diperbesar dengan memperkecil ukuran partikel. Bentuk geometrik partikel juga mempengaruhi luas permukaan dan selama disolusi permukaan berubah secara konstan. Dalam perhitungan biasanya dianggap bahwa D l hi bi di b h partikel solut mempertahankan bentuk g geometrik.

11

PENGARUH SIFAT FISIKOKIMIA TERHADAP DISOLUSI


03/10/20 012

Derajat kelarutan obat dalam air juga j j g mempengaruhi laju disolusi. Pada umumnya, obat dalam bentuk garam yang dapat t i i i lebih larut dalam air daripada d t terionisasi l bih l td l i d i d asam atau basa bebas. Obat juga dapat berada dalam bentuk lebih dari satu bentuk kristal yang dikenal sebagai polimorf. Polimorf-polimorf ini memiliki struktur kimia P li f li fi i iliki k ki i yang identik, tetapi menunjukkan kinetika y g disolusi yang berbeda.

12

FAKTOR FORMULASI YANG MEMPENGARUHI


UJI DISOLUSI OBAT
03/10/20 012

Berbagai bahan tambahan dalam produk obat juga dapat mempengaruhi kinetik disolusi obat, yaitu dengan mengubah media tempat obat melarut atau bereaksi dengan obat itu sendiri. Bahan pelincir tablet seperti magnesium stearat dapat menolak air, dan jika digunakan dalam jumlah b j l h besar akan menurunkan disolusi. k k di l i Surfaktan pada konsentrasi rendah menurunkan tegangan permukaan dan menaikkan laju disolusi obat, sedangkan pada konsentrasi yang lebih tinggi surfaktan cenderung memberuk misel dengan obat, sehingga menurunkan laju i l d b t hi k l j disolusi.

13

UJI DISOLUSI IN VITRO


03/10/20 012

Uji disolusi in vitro mengukur laju dan jumlah disolusi obat dalam suatu media aquous. Sejumlah faktor yang harus dipertimbangkan jika melakukan suatu uji disolusi:
1. 2. 3. 4. 5.

Ukuran dan bentuk wadah dapat mempengaruhi laju disolusi. Kecepatan pengadukan dan jenis pengaduk. Temperatur media disolusi harus dikendalikan Pemilihan media disolusi. Dll.
14

Tiap produk obat harus diuji secara individual sesuai d i dengan monografinya di F fi Farmakope/USP. k /USP

15

03/10/2012 0

ADMEPadaBerbagaiRutePemberian

Per Oral

Saluran Pencernaan

Injeksi iv

Sirkulasi Sistemik

Injeksi im j k ii Jaringan Injeksi I j k i Subkutan

Tempat Metabolis me

Eks skresi

OPTIMASI KUALITAS PRODUK OBAT


Optimum drug effectiveness

Maximum drug safety

ADRUG DELIVERY SYSTEM Maximum drug reliability

PRINSIP UMUM ABSORPSI OBAT


Difusi pasif: terjadi pada molekul tidak terionkan/unchange (sesuai persaman HendersonHasselbach) Transport special: transport aktif ( f (mis: B1, B6, B12), ) difusi terfasilitasi (mis: gula, asam amino)

DIFUSI PASIF
03/10/20 012

Difusi pasif merupakan bagian terbesar dari proses transmembran bagi obat pada umummnya. Tenaga pendorong untuk difusi pasif ini adalah perbedaan konsentrasi obat pada kedua sisi membran sel. Menurut hukum difusi Fick, molekul obat berdifusi dari daerah l k l b b dif i d i d h berkonsentrasi obat tinggi menuju daerah berkonsentrasi obat rendah.

19

DIFUSI PASIF
03/10/20 012

Obat didistribusikan secara cepat ke dalam p suatu volume yang besar sesudah masuk ke dalam darah, sehingga konsentrasi obat di dalam darah menjadi sangat rendah jika dibandingkan terhadap konsentrasi obat di tempat pemakaian. Obat biasanya diberikan dalam dosis miligram (mg), sedangkan konsentrasi dalam plasma sering menjadi g/mL atau nanogram (ng)/mL. Jika obat diberikan secara oral maka Cgi >> Cp oral, Cp, maka terjadilah perbedaan konsentrasi yang besar yang berperan sebagai daya penggerak selama absorpsi. l b i

20

TRANSPOR AKTIF
Transpor aktif adalah proses transmembran yang diperantarai oleh pembawa (carrier) yang memainkan peran penting dalam sekresi ginjal. Transpor aktif ditandai dengan obat dipindahkan melawan perbedaan konsentrasi, misal dari daerah berkonsentrasi obat rendah menuju daerah berkonsentrasi obat tinggi memerlukan energi. Transpor aktif merupakan proses khusus yang memerlukan pembawa yang mengikat obat membentuk kompleks obat-pembawa yang membawa obat melewati membran dan kemudian melepaskan obat di sisi lain dari membran.
03/10/20 012

21

03/10/2012 0

Gambar proses transpor aktif ( p p p (hipotetis) )

22

03/10/2012 0

Gambar perbandingan laju absorpsi obat secara difusi dif i pasif (A) d l j absorpsi obat secara if dan laju b i b t transpor aktif (B)

23

DIFUSI TERFASILITASI
Difusi terfasilitasi merupakan sistem transpor y g p yang diperantarai p pembawa, berbeda dengan , g transpor aktif, obat bergerak oleh karena perbedaan konsentrasi (yakni bergerak dari daerah berkonsentrasi tinggi ke daerah berkonsentrasi rendah) Sistem ini tidak memerlukan masukan energi. Tetapi karena sistem ini diperantarai pembawa, maka sistem dapat jenuh dan secara struktur selektif bagi obat tertentu dan memperlihatkan kinetika persaingan bagi obat-obat dengan struktur serupa. Dalam arti absorpsi obat, difusi terfasilitasi ini tampaknya memainkan peranan sangat kecil.
03/10/20 012

24

PINOSITOSIS (TRANSPOR VESIKULAR)


03/10/20 012

Pinositosis merupakan p p proses pencaplokan p p terhadap makromolekul besar. Pinositosis merupakan suatu proses fagositosis di mana membran sel menyelubungi b l l b i sekelilingbahan makromolekular dan kemudian mencaplok bahan tersebut ke dalam sel. Makromolekul tetap tinggal di dalam sel sebagai suatu gelembung atau vakuola. Pinositosis merupakan proses yang diusulkan Pi i i k di lk untuk absorpsi dari vaksin sabin polio yang g diberikan secara oral dan berbagai molekul protein yang besar.

25

TRANSPOR MELALUI PORI (KONVEKTIF)


03/10/20 012

Molekul-molekul yang sangat kecil ( p y g g (seperti urea, , air, dan gula) dapat melintasi membran sel secara cepat jika membran mempunyai celah atau pori pori. Walau pori tersebut tidak pernah teramati secara langsung dengan mikroskop, model permeasi obat melalui pori yang bersifat aquous digunakan untuk menjelaskan ekskresi obat lewat ginjal dan pengambilan obat ke dalam hati.

26

Arti penting proses absorpsi


Profil intensitas efek obat ditentukan oleh profil kadar obat dalam darah Profil kadar obat dalam darah ditentukan oleh profil absorpsi Profil absorpsi ditentukan oleh keseluruhan proses perjalanan sediaan obat
mulai penggunaan sampai tersedia secara hayati di sirkulasi sistemik

PROSES MANA YANG DOMINAN DALAM ABSORPSI?


Tergantung rate limiting step: disintegrasi, g g g p g , disolusi, permeasi obat atau kombinasi faktor tersebut Rate limiting t ditentukan l h R t li iti step dit t k oleh:
sifat fisikokimia (klasifikasi biofarmasetika) suatu obat Faktor formulasi (misalnya tablet lepas terkontrol)

EVALUASI PROSES ABSORPSI


Uji in vitro: j
Permeasi
uji difusi Metode usus terbalik Caco-2 cell (paling ideal)

Disolusi (farmakope) Disintegrasi (Farmakope) Di i i (F k )