Anda di halaman 1dari 61

FASE FASE KERJA OBAT : FASE FARMASETIK HANCUR DANLARUT BIO PHARMSI : KIMIA FISIS SEDIAN OBAT DAN

BENTUK SEDIAN OBAT. CARA PEMBERIAN : PO, PARENTAL, INHALASI ,TOPIKAL, VAGINAL DAN REKTAL. BENTUK SEDIAAN : TABLET, CAPSUL, SUPOS, SUSPENSI , SIRUP, INJEKSI

FASE PARMASETIK
ABSORBSI , DISTRIBUSI METABOLISME EKRESI. - SEL. - QSAR : - KELARUTAN DALAM LEMAK ( LOG P) HANSCH FUYITA,HANSCH LEO, REKKER , REKKER DIPERBAIKI DAN CHEMDRAW ULTRA 8.0. TEMPAT ABS. + ; BIO TRANSF. + ; INTERKS. RESEP. + - STRIK PARAMETER , ISOSTERIK BIOSTERIK ( STERIO ISOMER GEOMETRIS ( R, S, E DAN Z) OPTIK ISOMER ( - DAN + )
KONFORMASI ISOMER. TEMPAT ABS. - ; BIO TRANSF. +/- ; INTERKS. RESEP. +

TEMPAT ABS. +/- ; BIO TRANSF. + ; INTERKS. RESEP. +

- ELEKTRONIK PARAMETER ( INDUKSI, RESONANSI, RHO, SIGMA , SIGMS STAR, PI kA.

Cl

H

Cl

C
H

(E)

Br

C Br H

C

(Z)

C H

TRANS
COOH

CIS
COOH

E = ENTGEGEN = BERLAWANAN. Z=ZUSAMMEN = BERASAMA-SAMA

C (R)
HO H CH3 H3C H

C (S)
OH

DEXTRO

LEVO

d

l

NOMOR PRIORITAS; I>Br>Cl>SO2R>SOR>SR>SH>F>OCOR>OR>OR> OH>NO2>NO>NHCOR>NR2>NHR>NH2>C(X)3 X= HALOGEN>COX> _ CO2R> COOH>CONH2> COR>CHO>CR2OH>CH(OH)R>CH2OH> C CR > C CH > CR=CR2>C6H5>CR3>CHR2>CH2R> CH3>D>H>LONE PAIR ELECTRON.

RESPTOR DAN STRUKTUR. TIPE IKATAN : KOVALENT. . HYDROPOBIK. HYDROGEN. RESEPTOR OBAT TEORI : THE OCCUPANCY THEORY’ RATE THEORY’ THE INDUCED – FIT THEORY THE MACROMOLCULAR PARTUBATION THEORY. PERPINDAHAN DAN TRANSFER KOMPLEK. VANDER WAALS. THE ACTIVATION-AGGREGATION THEORY.MOMEN DIPOL DANDIPOL INTERAKSI.FASE FARMAKOMDINAMIK. IONIK.

GUGUS HIDROFOBIK PADA BAGIAN DALAM DAN KEDUA SISI TERDAOAT GUGUS HIDROFILIK. SEPERTI MUSAIK TERDIRI ATAS DUA LAPISAN FOSFOLIPIT BIMOLKULER DAN INTRINSIK GLOBULER. PROTEIN DAN MAKROMOLEKULER LAIN.STRKTUR MEMBRAN SEL.MEMBRAN SEL TERSUSUN ATAS FOSFOLEPID . . . .

.

.PADA SUSUNAN SARAF ADANYA PORI YANG SANGAT TERBATAS. .ANTAR SEL TERDAPAT PORI YANG DAPAT DILALUI OBAT. UNTUK MEMBATASI MASUKNYA OBAT DALAM SUSUNAN SARAF ( SAWAR DARAH OTAK). .STRUKTUR MEMBRAN SEL. SEDANGKAN KULIT BEBERAPA LAPIS SEL.MEMBRAN MULTISELULER EPITELIUM INSTESTINAL DAN ENDOTELIUM KAPILER TEBALNYA SATU LAPIS SEL. .

TETESAN ATAU PARTIKEL DAPAT DITELAN SEPERTI FAGOSITOSIS ( DITELAN OLEH SEL).MEKANISME ABSORBSI. PINOSITOSIS. KOMPARTEMEN LUAR MEMBRAN KOMPARTEN DALAN OBAT MENELAN . OBAT DALAM LARUTAN. 1.

TRANSPORT MELALUI MEMBRAN SEMIPERMIABEL LARUTAN AIR PADA TEMPAT ABSORBSI.2. KEMUDIAN MOLEKUL OBAT MELARUT DALAM LIPOID PENYUSUN MEMBRAN.TERUS MENINGGALKAN MEMBRAN MELARUT KEMBALIKEDALAM AIR. TRANSPORT DARI KADAR TINGGI KE KADAR RENDAH. . DIFUSI PASIF ( TERGANTUNG SIFAT KIMIA FISIKA OBAT).

KOMPARTEMEN LUAR MEMBRAN KOPARTEMEN DALAM LAJU DIFUSI TERGANTUNG PADA TETAPAN DIFUSI OBAT BAHAN LIPOID. PARU 70m2 DAN LARUTAN CERNA 120 m2. . KOOFESIEN PARTISI. VOLUME KOMPARTEMEN. LUAS PERMUKAAN MUKOSA KULIT 1. LUAS PERMUKAAN MEMBRAN.TEBAL MEMBRAN. KADAR OBAT PADA KOMPARTEMEN LUAR DAN DALAM.75m2. LUAR DALAM DAN LUAR.

KOMPARTEMEN LUAR MEMBRAN KOMPARTEMEN DALAM OBAT MOLEKUL KECIL (BM 150 – 400) LARUT DALAM AIR LEWAT PORI / MIKROPORI (DIAMETER 7 – 10A). DIFUSI PORI = TRANSPORT KONEKTIF.3. UKURAN PORI. . UKURAN MOLEKUL . LAJU ABSORBSI DIPENGARUHI LAJU ABSORSI AIR.

MENIKUTI KOPETISI DAN JENUH . TRANSFORT AKTIF.TAK TERGATUNG KADAR KOMPARTEMENT DALAM ATAU LUAR (PERBEDAAN KADAR).4. VITAMIN DAN URASIL. I N 1 6 5 2 3 4 N PENGEMBAN SUATU ENZIM ATAU PROTEIN. SUBSTRAT ATAU OBAT DENGAN STRUKTUR MIRIP SUBSTRAT. NUTRISI CONTOH . TETAPI DIPERLUKAN PENGEMBANDAN ENREGI.: .

BERARTI K+ DIABSORBSI SEDIKIT. . CONTOH : K+ JUMLAHNYA BANYAK TETAPI PENGEMBAN JUMLAHNYA SEDIKIT. TERUS PADA PEMUKAAN MEMBRAN DALAM DAN KOMPLEKS PENGEMBAN MENGADAKAN DESOSIASI.KOMPARTEMEN LUAR MEMBRAN KOMPARTEMEN DALAM PENGEMBAN PADA PERMUKAAN MEMBRAN MEMBENTUK KOMPLEKS DENGAN OBAT DAN BERGERAK MELINTASI MEMBRAN DENGANENERGI ATP.

BEDANYA MEMERLUKAN PERANTARA (FAKTOR INTRIKSIK). MEKANISME SEPERTI TRANSPORT AKTIF. TRANSPORT FASILITAS. KOMPARTEMEN LUAR MEMBRAN KOMPARTEMEN DALAM OBAT PENGEMBAN OBAT PENGEMBAN B12 ( SIANOKOBALAMIN) MEMBENTUK KOMPLEKS DENDAN FAKTOR INTRINSIK YANG DIHASILKAN DILAMBUNG. .5.

6. OBAT YANG TERIONKAN TINGGI PADA pH FISIOLOGIS TIDAK BISA MELALUI DIFUSI PASIF ATAU CARA LAIN. TRANSPORT ION BERPASANGAN. KOMPATERMEN LUAR ANION KATION + KOMPLEK NETRAL KOMPARTEMEN DALAM + ANION KATION . NH4+ ATAU ASAM SULFONAT MEMBENTUK KOMPLEKS NETRAL DENGAN ION SUBSTANSI ENDOGEN DALAM ALAT CERNA.

ABSORPSI GABUNGAN. CONTOH. .SENYAWA MOLEKUL KECIL.7. ABSORPSI LEBIH SATU MEKANISME TRANSPOT. -GLIKOSIDA JANTUNG (STEROID) DOSIS BESAR T AKTIF DOSIS KECIL T PASIF -TIAMIN .

GUGUS 2x BIOFUNGSIONAL BERTANGGUNG JAWAB ATAS AKSI BIOLOGIS .AKTIVITAS BIOLOGIS OBAT MOLEKUL KESELURUHAN. GUGUS 2 CHEMOFUNGSIONAL MENGIKATKAN OBAT KERESEPTOR ( TIDAK DIBAHAS) II. PERANAN GUGUS FUNGSI ? TUJUAN MERUBAH GUGUS FUNGSI ? ARIENS MEMBAGI GUGUS FUNGSI: I.

BAGIAN TIDAK ESENSIAL : TIDAK BERIKATAN DENGAN RESEPTOR . . DAPAT DIMODIFIKASI. BAGIAN AKTIF KARENA BEREAKSI DENGAN RESEPTOR TIDAK DAPAT DIMODIFIKASI. BAGIAN ESENSIAL . 2.DIBAGI DUA : 1.

KELARUTAN DANAKTIVITAS BIOLOGIK PE LRT POLAR / AIR ZAT Larut media (HIDROFILIK = LIPOFOBIK ) PE LRT NON POLAR / LMK ( LIPOFILIK = HIDROPOBIK) .

-COOH . =C=O . -COOR -OPO3H2 . SEDANG -OH. -COONa. -CHO . -OS2O2H LIPOFILIK . -CNS . -NO2. -CN . -SH. -NH2 -NHR . -OSO2H -SO2H.GUGUS HIDROFILIK DAN LIPOFILIK SIFAT KUAT HIDROFILIK MAKIN KE KANAN MAKIN LEMH GUGUS -OSO2ONa. -O. -NR2 .. SO2Na .

IKATAN RANGKAP TAK JENUH ↑ SNYW HIDROFILIK HALOGEN TERIKAT INTI AROMATIK → LIPOFILIK ALIFATIK → LIPOFILIK KECUALI GUGUS F BERSIFAT HIDROFILIK .

HUBUNGAN SNYW HIDROFILIK DAN LIPOFILIK SIFAT KELRTAN DLM AIR SIFAT KELRTAN DLM LEMAK SNYW HIDROFILIK SNYW LIPOFILIK .

OVERTON (1901) MENGEMUKAKAN KONSEP : KLRTN SNYW ORGNIK DLM LEMAK BERHUBUNGAN DENGAN MUDAH TIDAK PENEMBUSAN MEMBRAN SEL. MENGAPA ? . SNYW NON POLAR → LRT DLM LEMAK → KOOFESIEN PARTISI ( P = C LMK / C AIR ) → MENEMBUS MEMBRAN SEL SECARA DIFUSI.

10 SIKLOBARBITAL BUTETAL ASAM ALILBARBITURAT APROBARBITAL FENOBRBITAL BARBITAL I 20 I 40 I 60 50 PENTOBARBITAL .100 HEKSOTAL SEKOBARBITAL CHCl3 / H2O P .5 . .1 0 % OBAT DIABSORBSI .HUBUNGAN P THDP ABSORBSI TAKTERIONKAN TRN BARBITURAT.

ANTIVIRUS RELATIF 7-COOH 5-OCH3 4-CH3 4-Cl 6-F 7-Cl H 0 3 8 10 16 29 32 0 0.6 39.4 8. DLM. CHCl3 AKTV.3 3.8 85 100 .N H N C O NH2 4 5 6 R 3 2 1 N O 7 H SUBSTITUEN KEL.

KENAPA BERBEDA ? . C1 S/D 7 NAIK MAKSM 8 = OKTANOL ( BAKT.CONTOH : 1. KENAPA ? SEDANG TERHADAP Staphylococcus aureus MAKS 5 = AMIL ALKOKAOL. Bassilus typhosus). seri homolog N-alkohol ALKOHOL PRIMER.

c.b. . LEBIH MUDAH LARUT DALAM AIR DARI ALKOHOL P. T ) . RANTAI BERCABANG ( S . RANTAI DGN IKATAN RANGKAP ME↑ KE LRTAN DALAM AIR DAN ME↓KAN AKTV. n-heksanol > 2X Alkh S dan > 5X Alkh T.

SETIL ALKOHOL. SEHINGGA TAK BERKHASIAT SBG ANTI BAKTERI. . Alkh BM BESAR PRAKTIS # LARUT DALAM AIR .d.

KENAPA ? . SERI HOMOLOG 4-n-ALKILRESORSINOL.2. Bacillus typhosa MAKSIMUM PADA C =6 ( 4-nHehsil resorsinol’ SEDANG THDP Staphylo-coccus aureus MAKSM PADA C = 9 ( 4-n-nonilresorsinol).

DERIVAT KOOFESIEN N FENOL TERHADAP B.7 2 5 25 25 9 - .OH:et = 1:3:6 koofisien fenol dari o-n-butilfenol CH3 C2H5 n-C3H7 n-C4H9 n-C5H11 n-C6H13 n-C7H15 2.TYPHOSUS _________________________________________________________________________________________ R CH3 CH3 R R OH CH3 R R R OH p-n alkylfenol OH 4-n-alkil -m-kresol R OH 3-n-alkilp-kresol OH 3-n-alkilp-kresol OCH3 5-n-alkilo-kresol OH OCH3 4-n-alkilguaiakol __________________________________________________________________________________________ koofisien fenol dari 6-etil-m-kresol dalam me.5 7.5 20 70 b 104 90 20 12.5 95 250 175 - 15 110 300 100 - 60 250 180 - 2.5 a 34 100 280 275 30 12.

SERI HOMOLOG 4-n-ALKIL RESORSINOL TERHADAP Bacillus typhosus.KOOFESIEN FENOL II 1 I 2 I 3 I 4 I 5 I 6 I 7 I 8 I 9 I 10 I JUMLAH ATOM KARBOM .3. 6 - 5 4 3 2 1 .

1 15 13 12 37 83 STP AU .SERI HOMOLOG ESTER ASAM PARA -HIDROKSI BENZOAT ESTER PHB METIL ETIL N-PROPIL ISOPROPIL ALIL N-BUTIL BENZIL KOOFESIEN PAR 1.6 17 119 KOOF FENOL STP AU 2.2 3.3 7.6 7.4 13 7.4. Staphylucoccus aureus .

HUBUNGAN pH AKTVITAS BIOLOGIS ASAM LEMAH 18 16 BASA LEHAH AKTV BIOLG 14 12 10 8 6 4 2 0 0 2 4 6 8 10 12 Series1 Series2 pH .

5-DIETIL BARBITUTAT .O H H NH TAUTOMERI C2 H 5 N H O HO O H N OH TAUTOMERI C2 H5 O N N C2 H5 O N OH OH ENOL + HH OH2 5-ETIL BARBITURAT O H NH2 C2H5 O N O- ION 5-ETIL BARBITURAT O C2 H5 NH C2 H5 O N H O C2 H5 O N OC2 H5 NH O 5.5-DIETIL BARBITURAT ION 5.

KLASIFIKASI GUGUS FUNGSIONAL : 1 PEMBAWA. . 5 HAPTOPHORIK DAN PHARMACOPHORIK. 4 BIOISOSTERIK. 2 YANG MUDH DISERANG. 3 CRITICAL DAN NON CRITICAL.

enz Met TAK AKTIF  AKTIF OBAT --------------> met AKTIF  LRT DLM AIR  EKRESI .GUGUS PEMBAWA.1.

FORMULASI STRUKTUR MODIFIKASI SNYW  BIOLOGIK AKTIF (POSISI # ESENSIEL) KOMPLEKSASI RESEPTOR A.2. LATENISASI OBAT: A.FORMULASI FARMASETIK MENAMBAH GUGUS  CHLOR PALMT BIO akt PRONTOSIL RUBRUM  SULFANILAMIDA ( VIVO # akt ) ( aktif) .

BIOAKTIVASI H2N NH2 H2N SO2NH2 1.NH2 H2N N N SO2NH2 PROTONSIL RUBRUM INVITRO TAK AKTIV NH2 REDUKSI .2.4 TRIAMINOBENZEN SULFANILAMID INVITRO INVIVO AKTIV .

3. GUGUS PENBAWA: TERBATAS : -GUGUS BESAR (PENGHAMBAT) -GUGUS TERIONKAN  DIHAMBAT OLEH BARIER LIPID CONTOH: SUKSINIL SULFATIASOL.

NH H2N SHO2NH2 C NH2 O C H2N C H2 H2 C C O H N

SULFAGUANIDIN

SO2NH2

SUCCINIL SULFATIAOL

HOOC

C O

H N

S SHO2NH2

PHTHALYLSULFAHTIAZOL
N

O HOOC HOOC C O N N N SHO2NH2 H N SHO2NH2 C CH3

PHTHALYLSULFACETAMID

SULAZOSULFAPYRIDIN

4.TERPILIH / TERSELEKSI ; MEMBATU MEMILIH JALAN UNTUK DISTRIBUSI OBAT. CONTOH; A.A, GULA, STEROIDA, DERIVAT PURIN  DITRANFORMASI SCR AKTIF +GUGUS PENGALKILASI. * URASIL.
O

HN

URASIL
N H

O

5. CONTOH : URASIL .TERIKAT : GUGUS YANG MELEKAT PADA SISI OBATYANG KUAT SEKALI  DILEPAS BIGIAN AKTIF SETELAH MELALUI EFEK INDUKSI.

TERSEDIA. . CONTOH : PROTONSIL RUBRUB.5. ADALAH GUGUS 2 SETELAH MEMAINKAN SBG GUGUS PEMBAWA  BAG AKTIV DILEPAS ME LALUI PROSES BIOAKTIFASI.

PENYERANGAN EKSKLUSIF LANGSUNG  SEL YANG DITUJU ( OBAT TOKSISITAS SISTEMIK) 3.GUGUS2 PEMBAWA DIPANDANG DARI PEMIKIRAN SECARA FARMAKOLOGIS: 1. 2. PERBEDAAN ANTARA BERMACAM EFEK YANG MUNGKIN DR SUATU SNYW SPESIFITAS KLINIK YANG LBH BESAR. . DIHARAPKAN OBAT TERLOKALISASI DLM SEL / OTOT YG TITUJU UNTUK: A. UNTUK MODIFIKASI DURASI OBAT.

4. UNTUK MENGATASI KESUKARAN YG DIJUMPAI SLM FORMULASI FARMASETIK. TERNYATA SIFAT GGS PEMBAWA # HANJA MEMPENGARUHI ABS . . 5. ME-NGI TOKSISITAS SYW TERTENTU. DISTRIBUSI BNTK INAK TIF SAJA TETAPI JUGA KECEPATAN PELEPASAN OBAT AKTIF MELALUI PENYERANGAN ENZIMATIK. 6.MEMODIFIKASI TRANSPORT OBAT DLM BADAN.

OBAT YANG AKTIF SECARA SKEMATIK DAN BTK TRANSPORT YANG MUNGKIN. Obat aktif Bentuk in aktif transport R-OH R-O-CO-X R-SH R-S-CO-X R-CO-OH R-CO-OX R.R’-CO-X R-OH R-FOSFAT R-SH R-FOSFAT ___________________________________________________ .R’-N-H R.

STERIK EFEK R N R N PLANAR NON PLANAR H3C N N H3C R PLANAR NON PLANAR .

MEMPERPANJANG / MEMPRPENDEK O H3C SHO2NH2 C H N C4H9 n TOLBUTAMID AKSI SINGKAT CEPAT ERDEGRATASI O Cl SHO2NH2 C H N C3H7 n CHLORBUTAMID AKSI PANJANG SULIT TEROKSIDAI .

KHELATING EGENT 8-HIDROXY QUINOLIN DERIVAT DENGAN PEMBAWA GLUKORONIK ASIT H O N C H C OH OH C H O H C OH N H C COOH OH ß-GLUKURONIDASE Fe 1/3 O N .KETEMPAT TUJUAN .

TAMBAHAN DALAM FORMULASI O OH H O2N C H (R) C NH CHCl2 C (R) CH2O C C15H31 O KLORAMFENIKOL PALMITAT .

MENGURANGI EFEK SAMPING / TOKSIS SO3H NH2 SULFONASI HO3S NH2 ß-NAFTIL AMIN KARSINOGENIK 2-NAFTILAMIN-6-8SULFONIK ASID TIDAK KARSINOGEN H3 C N H3 C N (Z) O Cl H Cl OH C C H Cl OH DIKLORAL FENAZON DIKLORFENAZON .

CRITIKAL DAN NON CRITIKAL H2 OH H3C C H N (R) C H H OH H3C OH H2 H N C C H (S) H OH OH OH (+) EPINEPRIN KURANG AKTIF (-) EPINEPRIN LEBIH AKTIF .

GUGUS YANG MUDAH BEREAKSI O H3 C S O H N C O H N GUGUS MUDAH DISERANG O Cl S O H N C O TOLCYCLAMIDE H N GUGUS SULIN DISERANG 1-(p-KLOROBENZENSULFONYL)-3CYCLOHEXYLUREA. O H3C S O H2 N H N C O H N METAHEXAMIDE GUGUS PENSTABIL .

CH3 CH3 N H CH3 C O H2 C CH3 N CH3 C O OCH3 O N H C H2 C N CH3 CH3 TOLIKAIN LIDOCAIN EFEK PANJANG GGS MUDAH DISERANG EFEK PENDEK .

HIDROLISI INHIBISI .ASETIL .FORMULA CH3 N SENYAWA KECEPATAN HIDROLISIS 100 H3C C O 0 H2 C H2 C + CH3 CH3 ASETILKOLIN CH3 H3 C C O O C H H2 C CH3 N + CH3 CH3 CH3 L-(+).METILKOLIN 45 H3 C C O O H C CH3 H2 C N + CH3 CH3 D-(-) ASETIL .

R' R C O 0 C R" H2 C + N CH3 CH3 CH3 R -NH2 -NH2 -NH2 -F R’ -H -H -CH3 -H R” -H -CH3 -CH3 -H KECEPATAN HIDRLS DRH MANS 500 15 0 3000 .

ß.CH3 H3C CH3 H3C C O O H2 C H2 C + N CH3 CH3 C O O H C CH3 H2 C + N CH3 CH3 ASETILKOLIN (+)-ASETIL .MTILKOLIN METAKOLIN CH3 CH3 H2N H2N C O O H2 C H2 C + N CH3 CH3 C O O H C CH3 H2 C + N CH3 CH3 KOLINA KARBAMAT KARBAKOL KARBAMIL -ß .MTILKOLIN BETANEKOL .

45 ANTAGONIS H H2 C N H2 C N CH3 Log P=1.13 AGONIS H H2 C N H2 C N C3H7 Log P =1.27 AGONIS H H2 C H2 C LoG P = 0.03 ANTAGONIS C4H9 .ANTAGONIS-AGONIS TURUNAN HITAMIN H H2 C N H2 C N H H H2 C N H2 C N CH3 Log P = 0.62 ANTAGOIS Log P=2.79 AGONIS H N C2H5 H2 C N H2 C N HC CH3 N LOg P =1.

12 ANTAGONIS Log P =3.87 ANTAGONIS Lop P =3.H H2 C N H2 C N C6H12 N H2 C H2 C N H Log P = 2.7 ANTAGONIS CH3 N C3H6 C8H17 H H2 C N H2 C N C9H19 N H2 C H2 C Log P= 4.6 ANTAGONIS .

98 ANTAGONIS .Cl CH3 N H2 C H2 C N C2H4 O CH Log P = 5.02 ANTAGONIS CH3 H2 C N H2 C N C2H4 N H2C Log P = 4.

2. 3. 2nd ed. Murray RK. Wilson and Gisvol’s. New York. Gibson G.E. Toronto : J.. Jakarta. 5. Tan Hoan Tjay. 3th ed. Raharja K. Toronto. New York. 4.. Chishester. 6. Chapman And Hall. Mayes PA. KEPUSTAKAAN : . Wolff.Ed. 1981. . Priciples of Medicinal Chemestry. 1989. . 1985 9. 1986. Surabaya : Airlangga University Press. Penerbit Buku kedokteran.B. Granener DK. Kasiat . Background for Drug Design.G. Rodwell V W. 24 ed. IKIP Semarang Press Philadelphia. 1982.. Ed 5 cetaan 2. LONDDON. New York : Wiley Interscience. M. Penggunaan.. Obat obat penting. Terjemahan Fatah A. Siswandono dan Soekardjo B 1995. Skett P. Sterio Kimia Dan AktivItas Biologik ( Kimia Fisika Organik). 7. Brisbane. 1970.1. Medicinal Cemestry „ The Basic of Medicinal Chemestry „ Part I . TAYLOR& FRNCIS LTD. Essential of Medicinal Chemistry.. 1999.. IV Ed. Jhon Willy & Sons. Philadelphia: Lea and Febiger. Korolkovas A. Ke 8. Program Strata Dua ( S2). Samhoedi M. Indonesia.A. Ed. PT Alex Media KoputindoJakarta 1997/ 6. Foye WO.. Intoduction Drug Metabolism.Korolkovas A. Kimia Medisinal. Singapore: John Wiley and Sons. PRINCIPLES OF BIOCHEMICAL TOXICOLOGY.Biokimia Harper‘ ..M... 1988. New York. 7. Essentials of Molecular Pharmacology. Buku Teks Kimia Farmasi Medisinal Organik ed. London. . dan Efek-efeksampingnya. ( Alih Bahasa Hartono A). Lipincott Company. Burger 1980. TIMBREL J.. Firt published. 8. Toronto.