Anda di halaman 1dari 17

BAB I PENDAHULUAN

Hingga saat ini kanker serviks merupakan salah satu penyebab kematian terbanyak akibat penyakit kanker di negara berkembang. Diperkirakan setiap tahun dijumpai sekitar 500.000 penderita baru di seluruh dunia dan umumnya terjadi di negara berkembang. Penyakit ini telah menurunkan kualitas hidup perempuan dan merenggut ratusan ribu nyawa mereka setiap tahunnya.1,2,3 Insiden dan mortalitas kanker serviks di dunia menempati urutan kedua setelah kanker payudara. Menurut WHO, kanker serviks merupakan penyebab kematian terbesar akibat kanker di negara berkembang pada wanita usia reproduktif. Hampir 80% kasus berada di negara berkembang. Sebelum tahun 1930, kanker serviks merupakan penyebab utama kematian wanita dan kasusnya turun secara drastis semenjak diperkenalkannya teknik skrining pap smear oleh Papanikolau. Sesungguhnya penyakit ini dapat dicegah bila program skrining sitologi dan pelayanan kesehatan diperbaiki. Namun, sayang hingga saat ini program skrining belum memasyarakat di negara berkembang, hingga mudah dimengerti mengapa insiden kanker serviks masih tetap tinggi.2,3,4 Di seluruh dunia, pada tahun 2008, diperkirakan bahwa ada 473.000 kasus kanker serviks, dan 253.500 kematian per tahun. Di negara maju seperti Amerika Serikat pun, pada tahun 2006 terdapat 9.700 kasus baru kanker serviks dan diperkirakan 3.700 wanita meninggal karena penyakit ini, dan pada tahun 2008 diperkirakan 11.000 kasus baru, dan sekitar 3.870 meninggal karena kanker serviks. Di Uni Eropa, pada tahun 2004, ada sekitar 34.000 kasus baru per tahun dan lebih dari 16.000 kematian akibat kanker serviks. Di Kanada, pada tahun 2008, 1.300 wanita didiagnosis dengan kanker serviks dan 380 meninggal. Di Australia, terdapat 734 kasus kanker leher rahim (2005). Jumlah perempuan didiagnosa menderita kanker leher rahim telah menurun rata-rata sebesar 4,5% setiap tahun sejak screening diselenggarakan mulai tahun 1991 (1991-2005).1 Untuk mengurangi risiko kanker serviks, baru-baru ini Food and Drug Association (FDA) menyetujui penggunaan vaksin Human Papilloma Virus (HPV) pada perempuan yang berusia antara 9-26 tahun. Dalam salah satu laporan dalam A Cancer Journal for Clinicians 2006, dari data empat uji klinik yang dilakukan terhadap 21.000 remaja dan perempuan,

efektivitas vaksin HPV hampir 100% dalam mencegah lesi prekanker serviks akibat HPV tipe 16 dan 18 dimana HPV tipe 16 dan 18 ini merupakan penyebab 70% kanker serviks.4,5 Kebanyakan kanker serviks berhubungan dengan HPV. Vaksin bisa mencegah infeksi HPV dan yang berhubungan dengan kanker serviks. Tujuannya adalah untuk mencegah perkembangan infeksi HPV dan rangkaian dari kejadian yang mengarah ke kanker serviks. Strategi yang digunakan dalam pencegahan HPV dan vaksin terapeutik juga hadir dalam percobaan. Kebanyakan vaksin adalah berdasarkan respon humoral dengan menghasilkan antibodi yang menghancurkan virus sebelum ia menjadi intraseluler. Dengan cara yang sama bahwa vaksin hepatitis B seharusnya mengarah ke suatu penurunan insiden kanker hepar, suatu vaksin pencegahan dengan HPV secara teori seharusnya mengurangi insiden dari kanker serviks.3,6,7

BAB II HUMAN PAPILLOMA VIRUS


Perjalanan penyakit karsinoma serviks merupakan salah satu model karsinogenesis yang melalui tahapan atau multistep, dimulai dari proses karsinogenesis yang awal sampai terjadinya perubahan morfologi hingga tumbuh menjadi kanker invasif. Lebih dari 20 tahun 2

proses karsinogenesis sel skuamosa serviks diteliti dan diamati, sehingga diketemukan proses yang terjadi akibat pengaruh faktor karsinogen dan faktor servik sendiri. Human Papilloma Virus (HPV) menjadi primadona yang diteliti secara molekular dan proteomik. Infeksi HPV merupakan faktor risiko masuknya karsinogen E6 dan E7, kedua protein tersebut merupakan karsinogen kanker serviks.2,3,6,7 2.1. Struktur dan Klasifikasi Human Papilloma Virus Human Papilloma Virus (HPV) termasuk golongan Papovavirus yang merupakan virus DNA yang dapat bersifat memicu terjadinya perubahan genetik. HPV berbentuk ikosahedral dengan ukuran 50-55 nm, 72 kapsomer, dan 2 protein kapsid, genomnya terbentuk oleh dua rantai (double stranded) kira-kira sepanjang 8000 pasang basa. Informasi genetiknya hanya pada satu rantai, Genomnya terdiri dari beberapa bagian, yaitu bagian late (L), early (E) dan bagian noncoding (NC). Bagian L kurang lebih merupakan 40% dari genom, bagian terbagi menjadi dua bagian yaitu 95% bagian adalah L1 mayor dan sisanya 5% adalah L2 minor. Bagian E merupakan 45% dari genom, gen E terdiri dari E1-E8, tetapi hanya E1,E2,E4,E6,dan E7 yang banyak diteliti. E1 dan E2 berperan pada replikasi virus, E2 juga berfungsi untuk transkripsi virus. E4 berperan pada siklus pertumbuhan virus dan pematangan virus. Sedangkan E6 dan E7 merupakan bagian dari onkoprotein. Virus ini juga bersifat epitelitropik yang dominan menginfeksi kulit dan selaput lendir dengan karakteristik proliferasi epitel pada tempat infeksi. Infeksi HPV telah dibuktikan menjadi penyebab kondiloma akuminata, lesi prakanker, dan kanker serviks. Meskipun HPV menyerang wanita, virus ini juga mempunyai peran dalam timbulnya kanker pada anus, vulva, vagina, penis dan beberapa kanker orofaring.3,6,7,8,9 Di masa sekarang ini infeksi HPV cenderung terus meningkat. Dilakukan usaha-usaha untuk mengidentifikasi tipe virus ini. Berdasarkan hasil temuan pada penelitian epidemiologi, tipe HPV diklasifikasikan dalam klasifikasi yaitu risiko tinggi, kemungkinan risiko tinggi dan risiko rendah. Saat ini terdapat 138 jenis HPV yang sudah dapat teridentifikasi yang 40 diantaranya dapat ditularkan lewat hubungan seksual. Beberapa tipe HPV risiko rendah jarang menimbulkan kanker sedangkan yang lain bersifat risiko tinggi. Baik tipe risiko tinggi maupun risiko rendah dapat menyebabkan pertumbuhan abnormal pada sel tetapi umumnya hanya HPV tipe risiko tinggi yang dapat memicu kanker. Tipe HPV risiko tinggi yaitu tipe 3

16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,68,69,

kemungkinan

risiko

tinggi

yaitu

tipe

26,53,66,68,73,82, dan risiko rendah yaitu tipe 6,11,40,42,43,44,54,61,70,72,81. Di Indonesia tipe virus yang menyebabkan kanker adalah tipe 16, 18 dan 52.1,2,3,6,7,8,9 2.2. Integrasi DNA Human papilloma virus Integrasi DNA virus dengan genom sel tubuh merupakan awal dari proses yang mengarah transformasi. Integrasi DNA virus dimulai pada daerah E1-E2. Integrasi menyebabkan E2 tidak berfungsi, tidak berfungsinya E2, menyebabkan rangsangan terhadap E6 dan E7 yang akan menghambat p53 dan Rb. Hambatan kedua Tumor Supresor gen (TSG) menyebabkan siklus sel tidak terkontrol, perbaikan DNA tidak terjadi, dan apoptosis tidak terjadi. Protein E6 akan berkaitan dengan p53, ikatan ini menyebabkan hilangnya fungsi p53. Fungsi p53 adalah sebagai tumor supressor gen yang bekerja pada fase G1, dan p53 berfungsi menghentikan siklus sel pada fase G1.3,6,7,9 Penghentian siklus sel bertujuan memberi kesepakatan kepada sel untuk memperbaiki kerusakan yang timbul. Setelah perbaikan selesai maka sel akan masuk ke fase S. Kemampuan p53 menghentikan siklus sel melalui hambatannya pada kompleks cdk-cyclin. Kompleks cdk-cyclin berfungsi merangsang siklus sel untuk memasuki fase selanjutnya. Hilangnya fungsi p53 maka penghentian sel pada fase G1 tidak terjadi, dan perbaikan tidak terjadi, dan sel akan terus masuk ke fase S tanpa ada perbaikan. Sel yang abnormal ini akan terus membelah dan berkembang tanpa kontrol. Selain itu p53 juga berfungsi sebagai perangsang apoptosis (proses kematian sel yang dimulai dari kehancuran gen intrasel, apoptosis merupakan upaya fisiologis tubuh untuk mematikan sel yang tidak dapat diperbaiki). Hilangnya fungsi p53 menyebabkan proses apoptosis tidak berjalan.3,6,9 Protein E7 menghambat proses perbaikan sel melalui mekanisme yang berbeda. Pada proses regulasi siklus sel diproses G0 dan G1 tumor suppressor gene pRb berikatan dengan E2F ikatan ini menyebabkan E2F menjadi tidak aktif. Masuknya protein E7 kedalam sel, menyebabkan terjadi ikatan E7 dengan pRb, ikatan ini menyebabkan E2F bebas terlepas dan merangsang proto-onkogen c-myc dan N-myc yang selanjutnya akan terjadi proses transkripsi atau proses siklus sel. Kekuatan ikatan protein E7 dengan Rb berbeda beda diantara beberapa jenis virus HPV. Ikatan E7 HPV tipe 6 dan 11 kurang kuat dibandingkan dengan ikatan E7 HPV tipe 16 ataupun 18. Berbagai penelitian yang dilakukan beberapa rumah sakit, infeksi HPV tipe 16 sekitar 50% dan HPV tipe 18 sekitar 40%. Penelitian HPV di 4 rumah sakit di Indonesia mendapatkan kejadian infeksi HPV tipe 16 sebesar 44%, tipe 18 sebesar 39% dan tipe 52 sebesar 14%, sisanya sebesar 3% terdeteksi infeksi HPV multiple.3,6,9 4

2.3. Mekanisme Transformasi Keganasan Tempat infeksi primer HPV adalah pada sel basal dan parabasal dari epitel gepeng yang belum matur. Pada kanker serviks, infeksi tersebut terjadi pada zona peralihan skuamo kolumnar. Infeksi HPV yang terjadi pada sel basal tersebut dibagi menjadi 2 jenis, yaitu:3,7 1. Infeksi virus laten, yaitu infeksi virus yang tidak menghasilkan virus yang infeksius. Pada saat ini yang terjadi adalah virus tidak berhasil melekat pada permukaan sel atau menembus sel atau virus sudah berhasil masuk ke sel tetapi gagal melakukan perkembang biakan dan tidak terjadi pematangan dari partikel-partikel virus. Pada fase ini, kelainan struktur sel tidak ditemukan dan HPV hanya bisa dideteksi dengan metode biomolekuler. 2. Fase virus produktif, yaitu terjadinya pembentukan DNA virus dan membentuk DNA yang infeksius yang disebut Virion. Pembentukan DNA virus ini terjadi di sel intermediet dan permukaan epitel sel gepeng. Virion kemudian menjadi banyak jumlahnya dan membentuk efek merusak sel yang bisa dideteksi dengan cara histologi dan histopatologi. Setelah terjadi penetrasi dari virus maka partikel virus yang terdiri atas L1 dan L2 berinteraksi dengan molekul di permukaan sel target sehingga mempermudah masuknya DNA virus ke sel target. Pada sel-sel epitel yang terinfeksi HPV tersebut, virus akan terintegrasi pada kromosom penjamu dan mengekspresikan protein produk gen HPV. E1 dan E2 masing-masing mengkode DNA binding protein yang berfungsi untuk menjaga stabilitas virus. Protein E1 berperan dalam proses inisiasi dan elongasi dari pembentukan DNA, sedangkan E2 berperan dalam regulasi positif dan negatif dari ekspresi gen melalui interaksi dengan early promoter. Protein E6 dan E7 berperan dalam proliferasi melalui mekanisme mengganggu sistem kontrol siklus sel target dan aktivasi sintesis DNA.3,7
2.4.

Respons imun tubuh pada kanker serviks terhadap pajanan HPV

Secara umum, sistem imun tubuh terdiri dari dua bagian besar, yaitu sistem imun humoral dan sistem imun seluler, yang keduanya berperan pada respon imunologis terhadap infeksi HPV. Sistem imun humoral banyak diperankan oleh Sel B dengan pembentukan imunoglobulin, sedangkan sistem imun seluler banyak diperankan oleh sel T, baik CytotoxicT Lymphocyte (CTL) maupun sel T helper (Th).3,6,7

Respons imun pada infeksi HPV memiliki karakteristik yang kuat, bersifat lokal dan selalu dihubungkan dengan pengurangan lesi dan bersifat melindungi terhadap infeksi HPV genotipe yang sama. Dalam hal ini, antibodi humoral sangat berperan besar dan antibodi ini adalah suatu virus neutralising antibodi yang bisa mencegah infeksi HPV. Kadar serum neutralising antibodi ini pada infeksi HPV akan mencapai puncaknya hanya setelah fase serokonversi dan kemudian menurun. Kadar yang rendah ini berhubungan dengan infeksi HPV yang bersifat intraepitelial dan tidak adanya keberadaan virus di darah pada infeksi ini. Selanjutnya protein L1 diekspresikan selama infeksi produktif dari virus HPV dan partikel virus tersebut akan terkumpul pada permukaan sel epitel tanpa ada proses kerusakan sel dan proses radang dan tidak terdeteksi oleh antigen presenting cell dan makrofag. Oleh karena itu, partikel virus dan kapsidnya terdapat dalam kadar yang rendah pada kelenjar limfe dan limpa, di mana kedua organ tersebut adalah organ yang sangat berperan dalam proses imun tubuh. Meskipun dalam kadar yang rendah, antibodi tersebut bersifat protektif terhadap infeksi virus HPV, sehingga dikembangkan suatu vaksin yang didasarkan pada mekanisme kerja virus neutralising antibodi terhadap protein kapsid yang bersifat mencegah terhadap infeksi HPV.6 Mekanisme respon imun seluler penting dalam melawan infeksi HPV. Saat respon kekebalan tubuh yang efektif menurun terjadi peningkatan risiko persisten virus dan perkembangan neoplasma. Dengan demikian, kegagalan respon kekebalan tubuh telah diduga sebagai faktor utama dalam perkembangan neoplasma. Faktor lain yang ikut berperan adalah infeksi tidak menyebabkan hal yang berbahaya bagi penjamu sehingga diabaikan. Hanya pada stadium akhir dari lesi saat lesi yang lebih besar berkembang, antigen mungkin terlepas dan menginduksi respons imun tubuh, tetapi sudah terlambat dalam melawan infeksi secara efektif. Dengan demikian, kegagalan respon kekebalan tubuh telah diduga sebagai faktor utama dalam perkembangan kanker serviks.7 Sel Langerhans, suatu Antigen Presenting cell (APC) terdapat pada epitel mulut rahim yang berperan untuk mengambil, memproses, dan mentransportasi antigen ke kelenjar getah bening pelvis kemudian menuju ke serviks. Disini terjadi induksi sel T dan respon CytotoxicT Lymphocyte (CTL) melawan HPV secara umum. Peptida antigen protein virus dipresentasikan oleh APC dalam kaitannya dengan HLA kelas II terhadap sel Th dan dengan kelas I pada sel target penting bagi CTL untuk mengatur dan sekaligus menghancurkannya. Sel Th tipe 1 (Th-1) mensekresi IFN-, TNF, IL-2, yang berperan dalam respon CTL dalam delayed type hypersensitivity. Sel Th tipe 2 mensekresi IL 4, IL 5 dan IL 10 yang penting untuk induksi respon antibodi IgG dan IgE.7

Pada prinsipnya HPV adalah virus yang tidak menyebabkan pecahnya sel, sehingga selama tidak terjadi pecahnya sel penjamu, infeksi ini tidak menyebar. Dengan demikian, CTL akan menjadi mekanisme yang lebih efektif pada pertahanan awal melawan HPV dibandingkan dengan antibodi penetral yang berperan dalam mencegah infeksi ulang.7 Pada kasus infeksi HPV, vaksinasi pencegahan yang efektif dibutuhkan untuk membangkitkan antibodi yang spesifik pada epitel serviks yang secara langsung melawan kapsid protein L1 dari HPV (yang memainkan peran dalam masuknya virus ke sel host). Akan tetapi, jika sel keratin serviks telah mengalami perubahan menjadi keganasan, proses diferensiasi tidak akan terjadi sehingga tidak akan terjadi pengikatan antibodi spesifik pada epitel serviks yang secara langsung melawan kapsid antigen. Ekspresi E6 dan E7 secara terus menerus sangat dibutuhkan oleh sel dalam perubahan ke arah keganasan, maka pembangkitan limfosit T spesifik secara langsung melawan peptida E6 dan E7 akan menyebabkan penghancuran sel-sel tumor yang terinfeksi virus.7

BAB III VAKSINASI HUMAN PAPILLOMA VIRUS

Keberhasilan vaksin pada penyakit infeksi dalam kesehatan masyarakat, dalam melakukan pemberantasan penyakit cacar dan diikuti vaksin pada polio, rubella, tetanus, dan difteria mendorong pengembangan vaksin dalam bidang kanker. Vaksin kanker pada awal perkembangannya dimulai dari lisat tumor sendiri, kemudian berkembang dengan sasaran tumor associated antigene yaitu molekul yang diekspresikan oleh tumor dan tidak oleh sel 7

normal. Selanjutnya digunakan peptida atau DNA sebagai antigen. Antigen DNA biasanya lemah dan untuk memperkuat potensi imunogeniknya dilakukan dengan berbagai rekayasa.6,7 Vaksin di bidang kanker yang telah berhasil diaplikasikan adalah vaksin hepatitis B (HBV) yang telah berhasil menekan angka kejadian kanker sel hati yang disebabkan oleh infeksi virus hepatitis B yang menetap. Program vaksin pencegahan pada hepatitis B telah menurunkan prevalensi hepatitis B dari 10,5% (1984) menjadi 1,7% (1992) dan menurunkan angka kejadian kanker hati sebanyak 50%.6,7 Dengan diketahuinya infeksi HPV sebagai penyebab kanker serviks, maka terbuka peluang untuk menciptakan vaksin dalam upaya pencegahan kanker serviks. Dalam hal ini dikembangkan 2 jenis vaksin:6
1. Vaksin pencegahan untuk memicu respon imunitas humoral agar dapat terlindung dari

infeksi HPV
2. Vaksin pengobatan untuk menstimulasi respon imunitas seluler agar sel yang

terinfeksi HPV dapat dimusnahkan 3.1. Mekanisme Perlindungan Vaksin Vaksinasi HPV merupakan pencegahan primer kanker serviks (vaksinasi profilaksis HPV 16,18).1,2,3,6,7 Trauma perkutaneus memfasilitasi infeksi HPV yang merangsang sistem imun humoral untuk memproduksi antibodi. Dalam hal ini antibodi humoral sangat berperan besar dan antibodi ini adalah suatu virus neutralizing antibody yang bisa mencegah infeksi HPV. Ketika terpajan protein kapsid L1, atau kapsul yang mengelilingi DNA HPV, terjadi respon antibodi spesifik. Respon imun pada infeksi HPV memiliki karakteristik yang kuat, bersifat lokal dan selalu dihubungkan dengan pengurangan lesi dan bersifat melindungi terhadap infeksi HPV genotype yang sama. Antibodi HPV tipe 16 tidak melakukan proteksi terhadap HPV tipe lainnya.10 Secara langsung, alasan utama dari mekanisme perlindungan ditandai oleh tingginya kadar serum neutralising antibodi yang dihasilkan oleh vaksin. Pada binatang, serokonversi dan kadar anti-L1 neutralising Ig G selalu dihubungkan dengan mekanisme perlindungan terhadap infeksi HPV. Meskipun demikian, ada beberapa hewan percobaan yang mendapatkan antibodi yang bersifat melindungi terhadap infeksi HPV setelah mendapatkan pemindahan pasif IgG dari hewan yang sebelumnya mendapatkan imunisasi Cotton Rabit Papilloma Virus (CRPV LI/L2 VLPs). Hewan tersebut mendapatkan respons kekebalan 8

tumbuh komplit terhadap infeksi HPV setelah mendapatkan pemindahan pasif IgG, dimana dari 4 hewan percobaan 3 diantaranya mengalami penurunan sempurna dari lesi yang disebabkan oleh infeksi HPV. Dengan demikian disimpulkan bahwa hewan yang mendapatkan imunisasi CRPV LI/L2 VLPs akan menimbulkan suatu keadaan kekebalan tubuh yang sangat tinggi yang kemudian secara komplit bersifat melindungi terhadap infeksi HPV.6 L1 VLPs memiliki imunogenitas tinggi, dan dapat memproduksi sebagian besar antibodi penetralisir. Oleh karena VLP adalah tiruan dan tidak mengandung gen HPV esensial (seperti E6 dan E7), maka VLP bersifat non infeksius dan non onkogenik. Pemberian vaksin L1 VLP diharapkan akan diserap oleh pembuluh darah kecil dan pembuluh limfe yang ada di sekitar tempat penyuntikan sehingga akan bersifat menyerupai fase terdapatnya virus di darah dari infeksi virus yang diharapkan akan membangkitkan respon antibodi terhadap virus tersebut.10 Penelitian tersebut menunjukkan bahwa serum IgG dapat bersifat melindungi terhadap infeksi HPV dan kadar IgG yang tinggi dalam darah disebabkan oleh adanya vaksin L1 VLP yang telah diberikan sebelumnya. Hasil dari pemberian vaksin tersebut pada hewan yang terinfeksi dan pada percobaan klinik mendukung ke arah perlindungan vaksin dari infeksi HPV. 6 Pada prinsipnya IgG pada cairan yang keluar dari serviks bersifat melindungi terhadap infeksi HPV dan hal ini diperantarai oleh serum IgG (predominantly neutralising IgG) yang bisa melakukan transudasi pada epitel serviks terutama pada daerah squamocollumnar junction dan dalam konsentrasi tinggi mengikat partikel virus yang akhirnya mencegah infeksi. Kadar sistemik dari IgG secara substansial lebih tinggi dibandingkan pada cairan serviks, sehingga bisa menimbulkan kekebalan sistemik terhadap infeksi HPV pada lokasi lain seperti pada kulit dan selaput lendir permukaan epitel lainnya. Keadaan ini bisa timbul apabila terjadi kontak langsung dengan virus pada sel keratin pada daerah basal jaringan epitelial. Trauma minor pada epitel, yang mungkin terjadi saat hubungan seksual, akan meningkatkan kemungkinan kontak dengan virus tersebut dan pada daerah tersebut akan memiliki hubungan langsung dengan IgG sistemik.6 Pengukuran terhadap kadar serum imunoglobulin G (Ig G) anti L1 VLP antibodies pada individu yang sudah dilakukan vaksinasi dan yang belum divaksinasi adalah parameter yang digunakan secara langsung untuk menilai respons imun yang dihasilkan oleh vaksin HPV L1 VLP. Pada pengujian terhadap vaksin quadrivalen, pengukuran dilakukan dengan menggunakan suatu competitive Radioimmunoassay (RIA) atau competitive Luminex 9

immunoassay (cLIA), sedangkan pada pengujian vaksin bivalen gunakan teknik Enzyme Linked Immunoassay (ELISA). Hasil penelitian yang dilakukan oleh Hence menunjukkan bahwa kedua vaksin tersebut memiliki sifat merangsang sistem imun yang sangat tinggi dengan angka serokonversi pada kedua vaksin tersebut di atas 98%. Daya perlindungan dari individu tersebut diatas 98%.3 3.2. Jenis Vaksin Saat ini terdapat 2 jenis vaksin HPV profilaksis, yaitu: 6,8,11,12 1. Vaksin HPV jenis Bivalen (Cervarix) 2. Vaksin HPV jenis Quadrivalen (Gardasil) Vaksin bivalen, berisi 20 g VLP-HPV 16 dan 20 g VLP-HPV 18, melindungi terhadap infeksi HPV tipe 16 dan tipe 18 serta penyakit pada serviks yang dipicu oleh HPV tipe 16 dan 18.6,11 Sedangkan vaksin quadrivalen, berisi 40 g VLP-HPV 16, 20 g VLP-HPV 18, 20 g VLP-HPV 6 dan 40 g VLP-HPV 11, selain melindungi terhadap infeksi HPV tipe 16 dan tipe 18, juga bersifat melindungi terhadap infeksi HPV tipe 6 dan tipe 11 yang merupakan penyebab dari lesi selaput lendir dan lesi genital.6,12 Pada vaksin bivalen, protein L1 dari HPV diekspresikan oleh recombinant baculovirus vector dan vaksin quadrivalen suatu rekombinan vektor Saccharomyces cerevisiae. VLP dari kedua tipe ini (tipe 16 dan 18) diproduksi dan kemudian dikombinasikan sehingga menghasilkan suatu vaksin yang sangat merangsang sistem imun. Kedua vaksin tersebut merangsang sistem imun yang sangat tinggi dengan angka serokonversi di atas 98%. Level antibodi penetralisir yang dihasilkannya tetap tinggi selama paling kurang 5 tahun. Antibodi terhadap HPV tipe 16 rata-rata terbentuk pada bulan ke 7 setelah menerima 3 dosis vaksin. Setelah itu kadar antibodi akan stabil pada beberapa bulan tetapi kadarnya masih lebih tinggi dibandingkan kadar antibodi alami yang dihasilkan oleh individu yang terpapar oleh infeksi virus HPV.5 3.3. Sasaran, Waktu dan Cara Pemberian Vaksin Paling ideal pemberian vaksin dilakukan pada perempuan yang belum melakukan hubungan seksual atau belum terinfeksi HPV. Bila vaksinasi diberikan pada yang telah terinfeksi HPV maka hasil yang didapat tidak maksimal. Infeksi HPV yang menyerang organ genetalia biasanya ditularkan melalui hubungan seksual, dan imunisasi diberikan untuk melakukan perlindungan terhadap sejumlah besar penyakit yang dihasilkan oleh infeksi virus tersebut. Sebagai target populasi dari imunisasi ini adalah wanita puber dan usia remaja. Hal 10

ini disebabkan pada usia-usia tersebut dimulainya aktivitas seksual seseorang. Hal ini ditunjang dengan penelitian di Amerika Serikat yang mengungkapkan bahwa sebanyak 3% anak gadis telah melakukan hubungan seks sebelum umur 13 tahun, 18,6% seksual aktif sebelum usia 15 tahun dan 59,2% sebelum usia 18 tahun. Oleh karena itu, bila vaksinasi dimulai pada umur 12 tahun maka akan menjaring wanita yang belum aktif secara seksual dan belum terpapar infeksi HPV. Selain itu, apabila vaksin diberikan pada usia tersebut maka respons imun tubuh yang dihasilkan akan lebih besar dibandingkan bila diberikan setelah pubertas.6,13,14,15 Namun belum cukup data efektifitas pemberian vaksin HPV pada pria karena perhatian penelitian masih pada perepuan.3 FDA menyetujui pemberian vaksin mulai usia 9 tahun, sedangkan The Advisorry Committee on Immunization Practise (ACIP) dan Centre for Diseases Control Prevention (CDC) merekomendasikan pemberian vaksin HPV mulai usia 11-12 tahun. Dasar pemberian vaksin mulai pada usia remaja diantaranya adalah karena kadar anti bodi HPV 16 dan 18 yang lebih tinggi 2-3 kali lipat pada perempuan usia 15-25 tahun dibandingkan usia 26-45 tahun ataupun 46-55 tahun.3 Vaksinasi pada kelompok usia 26-55 tahun dapat diberikan setelah hasil pap smear (-) atau IVA (-). Berdasarkan pustaka vaksin dapat diberikan pada perempuan usia antara 10-26 tahun (rekomendasi FDA-US), penelitian memperlihatkan vaksin dapat diberikan sampai usia 55 tahun karena kadar antibodi yang cukup.3 Pap smear digunakan sebagai alat penapisan, dengan pemeriksaan pap smear dokter dapat mengetahui keadaan porsio. Bagi yang belum melakukan hubungan seksual,vaksinasi di berikan tanpa penapisan. Pap smear negatif, di sepakati bahwa saat ini tidak terinfeksi HPV atau menderita lesi prakanker-kanker (di sadari bahwa sensivitas pap smear berkisar 70%) maka vaksinasi dapat di berikan. Pap smear merupakan bagian dari pencegahan sekunder. Pencegahan yang terbaik adalah dengan melakuan vaksinasi dan pap smear (untuk menjangkau infeksi HPV risiko tinggi lainnya), karena jangkauan perlindungan vaksinasi tidak mencapai 100% (89%).3 Riwayat infeksi HPV sebelumnya ataupun riwayat menderita lesi prakanker yang telah mendapat pengobatan saat ini tidak menderita infeksi HPV, dapat di berikan vaksinasi.3 Bila penapisan dengan pap smear menunjukan adanya infeksi HPV, sebaiknya di lakukan pap smear ulang 3 bulan sampai papsmear menunjukan tidak ada infeksi HPV (7590% infeksi HPV akan regresi spontan dalam waktu 9,6 bulan) pada keadaan tertentu (pasien ekonomi mampu) dapat di bantu dengan pemeriksaan tes DNA-HPV risiko tinggi (HC-ll),bila hasil tes negatif berarti tidak terinfeksi HPV risiko tinggi.3 11

Vaksin HPV diberikan secara intramuskuler 0.5 cc dalam bentuk 3 dosis suntikan. umumnya di otot lengan atas. Vaksin Bivalen diberikan pada bulan 0, 1 dan bulan ke-6, sedangkan vaksin Quadrivalen diberikan pada bulan 0, 2 dan bulan ke-6.16 Menurut Villa LL dkk perlindungan setelah vaksinasi quadrivalent HPV lengkap (3 kali) terhadap infeksi HPV tipe 6, 11, 16, 18 berlangsung paling sedikit 5 tahun.17 Masa perlindungan dari vaksin selalu menjadi topik yang dipertanyakan dalam meluncurkan suatu produk vaksin baru. Pertanyaan yang sering timbul dan harus dijawab adalah berapa lama vaksin tersebut memiliki kemampuan untuk mengadakan perlindungan dan apakah diperlukan pengulangan (booster) pada pemberian vaksin ini. Dari data tentang percobaan vaksin HPV ditunjukkan bahwa kadar antibodi menurun setelah mencapai puncaknya setelah imunisasi dan kemudian menetap (plateau), tetapi masih lebih tinggi dibandingkan dengan respons kekebalan tubuh yang timbul pada infeksi alami dari virus HPV dan kadar tersebut menetap pada 48 bulan setelah vaksinasi. Bagaimanapun juga, infeksi HPV bisa terjadi berulang setelah beberapa tahun dan risiko mendapat infeksi baru sangat bergantung pada perilaku seksual dari individu tersebut. Oleh karena itu, pendapat yang menyatakan bahwa natural booster pada individu yang telah mendapat vaksin dan kemudian mendapat paparan infeksi virus HPV setelah masa perlindungan vaksin belum bisa dibuktikan kebenarannya.6 Secara teoritik pemberian booster (pengulangan) di perlukan bila kadar antibodi menurun sampai di bawa kadar protektif, tetapi pemeriksaan anti bodi HPV saat ini dilakukan hanya untuk penelitian. Pemeriksaan anti bodi untuk umum belum di lakukan. Pada penelitian, pemberian vaksin HPV menghasilkan kadar antibodi HPV-16 yang tinggi (11 kali lipat) dan HPV 18 yang tinggi (10 kali lipat) sampai 6,4 tahun maka sampai dengan 6,4 tahun tidak memerlukan booster.3,18 3.4. Keamanan dan Reaksi Tubuh Setelah Pemberian Vaksin Setelah pemberian vaksin, dilakukan evaluasi pada tempat pemberian vaksin dan efek sistemik yang ditimbulkan. Pada penelitian yang dilakukan 15 hari setelah pemberian vaksin pada wanita yang berumur 923 tahun 5088 orang yang mendapat vaksin quadrivalen dan 3.790 orang yang mendapatkan plasebo didapatkan nyeri pada tempat pemberian sebanyak 83,9% untuk wanita yang mendapatkan vaksin, 75,4% yang mendapatkan plasebo yang mengandung alumunium, 48,6% yang mendapatkan plasebo yang mengandung salin.6 Efek lokal lain yang ditimbulkan pada pemberian vaksin ini adalah 2,8% nyeri, 2,0% bengkak, dan 0,9% eritema. Efek sistemik yang ditimbulkan pada 15 hari setelah pemberian vaksin dilaporkan sekitar 4% - 4,9% wanita mendapatkan reaksi kenaikan temperatur 38C 12

setelah dosis pemberian. Selain itu, ada beberapa reaksi sistemik yang serius ditimbulkan pada pemberian vaksin diantaranya bronkospasme, gastroenteritis, sakit kepala/hipertensi, perdarahan per vagina, dan nyeri saat digerakkan pada tempat injeksi. 6 Reaksi anafilaksis setelah pemberian vaksinasi HPV ditemukan 7 kasus. Namun rekasi tersebut dapat ditangani secara baik dan tidak menimbulkan sekuele. Oleh sebab itu pemberian vaksin sebaiknya dihindari pada wanita yang memliki riwayat alergi terhadap jamur.19 3.5. Vaksin pada Beberapa Kondisi Khusus Wanita yang mempunyai hasil tes pap yang abnormal bisa saja terinfeksi virus HPV terutama jenis yang risiko tinggi. Dengan meningkatnya derajat abnormalitas dari hasil tes pap, kemungkinan dari infeksi HPV 16 dan 18 akan makin meningkat dan keuntungan dari pemberian vaksin akan makin berkurang. Wanita ini seharusnya diberi pengertian bahwa vaksin tidak akan memberikan perlindungan yang berarti pada keadaan seperti ini.6 Sebaiknya vaksin tidak diberikan pada wanita hamil, sehingga perlu kiranya dipastikan dengan pemeriksaan apakah wanita tersebut hamil atau tidak. Dilaporkan dari beberapa wanita hamil yang mendapat vaksin mengalami abortus spontan dan 15% mengalami kelainan kongenital. Pada wanita hamil, vaksin ini tergolong dalam kategori B dalam pemberian obat selama kehamilan.6 Wanita yang memiliki riwayat pernah menderita kondiloma atau sedang menderita kondiloma menunjukkan bahwa wanita tersebut sedang atau pernah terinfeksi HPV terutama tipe 6 atau 11. Wanita ini seharusnya diberi pengertian bahwa vaksin tidak akan memberikan perlindungan yang berarti pada keadaan seperti ini.6 Pada penderita HIV positif dan pada keadaan penurunan sistem imun yang lain, angka kejadian dan prevelansi dari kanker serviks sangat tinggi. Oleh karena itu, segala upaya untuk menurunkan tingginya angka kejadian kanker serviks pada penderita HIV positif dan penurunan sistem imun yang lain terus dilakukan. Upaya pencegahan terhadap infeksi HPV menggunakan vaksin pencegahan HPV. Sebaiknya vaksin ini digunakan terutama pada negara yang sedang berkembang dimana angka kejadian dari kanker serviks dan HIV sangat tinggi. Pada negara yang sedang berkembang, wanita dengan infeksi HIV positif yang berasal dari kalangan menengah ke bawah akan memiliki akses yang sangat terbatas terhadap penapisan sitologi dan program pengobatan selanjutnya, sehingga penggunaan vaksin untuk pencegahan kanker serviks adalah pilihan yang sangat tepat. Yang menjadi pertanyaan

13

selanjutnya adalah, apakah vaksin pencegahan untuk HPV ini aman dan efektif untuk penderita HIV positif dan penderita penurunan sistem imun yang lain.3,6 Keamanan dari vaksin HPV pada penderita HIV positif dan penderita penurunan sistem imun yang lain sampai sekarang masih dalam penelitian. Pendapat bahwa pemberian vaksin ini akan makin memberikan suatu infeksi akibat tindakan medis terhadap penderita HIV positif dan gangguan pada sistem imun belum bisa disingkirkan. 3.6. Pelaksanaan Vaksinasi HPV di Indonesia Di Indonesia dengan sumber daya manusia yang tidak berimbang ditambah dengan keadaan geografis Indonesia yang luas dan terpencar maka program deteksi dini kanker serviks dengan menggunakan Pap test masih jauh dari harapan. Vaksinasi dapat menjadi alternatif dalam pencegahan kanker serviks. Namun kendala yang terbesar adalah masalah dana karena biaya vaksin membutuhkan biaya yang tidak sedikit. Namun di masa depan, diharapkan dengan teknologi produksi yang makin maju seperti halnya vaksin-vaksin lain, biaya produksi akan diperkecil dan akan terjangkau di negara berkembang.7 Selain faktor biaya, jenis vaksin yang akan dipakai juga sangat penting karena harus sesuai dengan jenis HPV yang terbanyak dan tersering didapatkan di Indonesia. Data yang diperoleh dari RS dr. Cipto Mangunkusumo, Jakarta menunjukkan bahwa HPV 16 hampir sama banyak dengan jenis HPV 18 dalam menimbulkan kanker serviks di Indonesia, yaitu HPV 16 sebanyak 41.9% dan untuk HPV 18 sebanyak 37.8%, sedangkan tipe lain yang ditemukan adalah HPV tipe 52 yaitu 14.1%. Penelitian tingkat dunia mendapatkan bahwa HPV tipe 16 paling dominan dalam menyebabkan lesi pada serviks.7

14

BAB IV KESIMPULAN

Angka kejadian dan prevalensi kanker serviks di Indonesia masih sangat tinggi dan HPV telah dianggap sebagai kunci awal pada pembentukan kanker serviks. Dengan diketahuinya infeksi HPV sebagai penyebab kanker serviks, terbuka peluang untuk menciptakan vaksin dalam upaya pencegahan kanker. Dikembangkan suatu vaksin yang didasarkan pada mekanisme kerja virus neutralizing antibody terhadap protein kapsid yang bersifat pencegahan terhadap infeksi HPV. Target populasi pemberian vaksin ini adalah wanita prapubertas dan usia remaja yang belum aktif secara seksual. Skrining tetap dilakukan pada wanita yang sudah mendapatkan vaksinasi, oleh karena vaksin HPV tidak memberi perlindungan terhadap semua jenis HPV yang dapat menyebabkan kanker serviks.

Vaksin tidak direkomendasikan untuk wanita hamil. Keamanan pemberian vaksin untuk penderita HIV positif masih dalam penelitian. Pelaksanaan vaksinasi HPV di Indonesia masih menemukan kendala dalam hal pembiayaan Masih perlu dilakukan penelitian tentang tipe HPV yang menjadi penyebab kanker serviks di Indonesia dan di Manado pada khususnya dalam upaya pengembangan jenis vaksin HPV, karena jenis vaksin HPV yang ada hanya mencakup HPV tipe 16 dan 18.

15

DAFTAR PUSTAKA

1. Cervical

Cancer.

Available

from:

http://en.wikipedia.org/wiki/Cervical

cancer#Epidemiology. Accesed on October 1st 2012


2. Edianto D. Kanker serviks. Onkologi Ginekologi. Buku Acuan Nasional. Yayasan

Bina Pustaka Sarwono Prawirohardjo; Jakarta, 2006; 443-54


3. Andrijono. Kanker Serviks edisi ketiga. Divisi Onkologi Departemen Obstetri-

Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. 2010


4. Almazini P. Menurunkan Risiko Kanker Pada Perempuan. Available from:

http://www.etopiamedia.net/vaksinasi HPV. Accesed on October 1st 2012


5. Ferris DG. Vaccines for Preventing HPV-Related Anogenital Infection and Neoplasia.

JAOA Supplement vol.106. March 2006. 6. Rasjidi I. Deteksi Dini & Pencegahan Kanker Pada Wanita. Sagung Seto. Jakarta; 2009
7. Rasjidi I. Vaksin Human Papilloma Virus dan Eradikasi Kanker Mulut Rahim.

Sagung Seto. Jakarta; 2007


8. Human

Papillomavirus.

Available

from:

http://en.wikipedia.org/wiki/Human

papillomavirus. Accesed on October 1st 2012


9. Jastreboff AM, Cymet T. Role of the human papilloma virus in the development of

cervical intraepithelial neoplasia and malignancy. Postgrad Med J 2002;78:225228


10. Devaraj K, Gilison ML et al; Development of HPV Vaccines For HPV-Associated

Head And Neck Squamous Cell Carcinoma; The John Hopkins Medical Institutions, Baltimore-USA; 2003
11. Cervarix. Available from: http://en.wikipedia.org/wiki/Cervarix. Accesed on October

1st 2012
12. Gardasil. Available from: http://en.wikipedia.org/wiki/Gardasil. Accesed on october

1st 2012

16

13. Kane MA, Sherris J, et al. HPV Vaccine use in Developing World. Departement of

Immunization, Vaccines And Biologicals. World Health Organization. Geneva. Switzerland. 2006
14. Stanley M. Prophylactic HPV vaccines. J Clin Pathol 2007 60: 961-965 15. Taira A, Neukermans CP, Sanders GD. Evaluating Human Papillomavirus

Vaccination Programs. Stanford School of Medicine, Stanford, California, USA; 2004


16. Ferris DG, Waller JL. HPV Vaccine Acceptance Among Mid-Adult Women.

Department of Obstetrics and Gynecology, Augusta; Georgia; July 2007.


17. Villa LL, Costa RL, et al. High Sustained Efficacy of a Prophylactic Quadrivalent

HPV Types 6/11/16/18 L1 Virus-Like Particle Vaccine Through 5 Years of FollowU. British Journal of Cancer vol.95. Dec 2006; p.1459-66.
18. De Carvalho N, Roteli MC, at al. Immunogenicity and Safety of HP-16/18 AS04

Adjuvanted Vaccine up to 7.3Y Abstract P29.15. The 25th International Papilloma Virus Conference. May 8-14 2009, Malmo, Sweden
19. Brotherton JML, et al. Anaphylaxis Following Quadrivalent Human Papillomavirus

Vaccination. Canadian Medical Assosiation Journal, vol.179(6); September 2008.

17