BAB 1 Tinjauan Pustaka

1.1 Anatomi dan Fisiologi Sel Saraf Sama dengan jaringan tubuh lainnya, jaringan saraf juga dibangun oleh sel-sel syaraf. Sel saraf adalah komponen terkecil yang menyusun sistem persarafan manusia yang mempunyai karaktersitik yang berbeda dengan sel-sel tubuh lainnya. Ciri-ciri sel saraf Sel saraf atau biasa juga disebut dengan neuron mempunyai ciri-ciri tersendiri, berbeda dengan sel-sel tubuh lainnnya.Jaringan saraf terdiri atas sel-sel saraf (neuron) yang mempunyai ciri khusus, yaitu mempunyai juluran sitoplasma yang panjang. Selain disusun oleh neuron, sel saraf juga disusun oleh sel neuroglia yang terdapat di sistem saraf pusat. Sel saraf terletak menyebar di seluruh tubuh manusia. Di dalam satu sel neuron, sitoplasmanya mengandung ribosom, badan golgi, retikulum endoplasma, dan mitokondria. Neuron mendapatkan suplai makanan melalui sel neuroglia yang menyelubunginya. Neuron tersusun dari badan sel, dendrit, dan akson.

Badan sel mengandung inti sel. Setiap rangsangan akan dibawa ke badan sel oleh dendrit. Dendrit merupakan sejumlah serabut sitoplasma. Fungsi dendrit adalah membawa rangsangan ke badan sel. Akson merupakan serabut sitoplasma tunggal. Fungsia akson adalah membawa rangsangan meninggalkan badan sel. Akson juga dapat bercabang-cabang di dekat ujungnya (terminal akson). Titik temu antara terminal akson neuron yang satu dengan neuron yang lainnya disebut sinapsis. Sinapsis berfungsi meneruskan rangsangan ke sel saraf yang lain. Pembagian sistem kerja sel saraf Dalam sistem kerjanya, dikenal beberapa pembagian kerja sistem saraf, yaitu: 1. Sel reseptor : saraf yang menerima rangsang biasanya berupa alat indra 2. Sel efektor : sel saraf yang menanggapi rangsang berupa otot dan kelenjar 3. Sel Saraf Sensoris : serabut saraf yang membawa rangsang ke otak 4. Sel saraf Motorik : serabut saraf yang membawa rangsang dari otak 5. Sel Saraf Konektor : sel saraf motorik atau sel saraf satu dengan sel saraf lain. Cara kerja sel saraf Stimulus/rangsang diterima oleh sel saraf reseptor, kemudian informasi yang diterima oleh sel saraf sensoris, untuk diteruskan keotak yang dalam perjalanannya melalui sel-sel saraf konektor. Kemudian informasi yang sampai di otak diolah, diinterpretasi kemudian memberikan jawaban terhadap informasi yang diterima. Dalam memberikan informasi yang diterima, aliran informasi itu dibawah dari otak ke sel-sel saraf motorik, kemudian terjadilah respon berupa gerakan. Berbeda dengan gerak refleks. Pada gerak refleks, impuls melalui jalan pendek atau jalan pintas, yaitu dimulai dari reseptor penerima rangsang, kemudian diteruskan oleh saraf sensori ke pusat saraf, diterima oleh set saraf penghubung (asosiasi) tanpa diolah di dalam otak langsung dikirim tanggapan ke saraf motor untuk disampaikan ke efektor, yaitu otot atau kelenjar. Jalan pintas ini disebut lengkung refleks. Gerak refleks dapat dibedakan atas refleks otak bila saraf penghubung (asosiasi) berada di dalam otak, misalnya, gerak mengedip atau mempersempit pupil bila ada sinar dan refleks sumsum tulang belakang bila set saraf penghubung berada di dalam sumsum tulang belakang misalnya refleks pada lutut.
2

1.2 Pengertian Neurofibroma terdiri dari dua kata, yaitu Neuro dan Fibroma. Neuro berarti saraf dan fibroma adalah pembengkakan atau benjolan yang terjadi pada jaringan fibrosa. Neurofibroma adalah benjolan (tumor) yang berisi jaringan saraf dan bersifat jinak.1 Ada dua bentuk utama neurofibroma, yaitu2: tipe 1 (NF-1, Penyakit von Recklinghausen) Organ target utamanya adalah sistem saraf perifer, sistem saraf pusat (SSP), kulit, dan hampir tersebar luas tipe 2 (NF-2, sebelumnya dikenal sebagai NF akustik bilateral atau neurofibroma sentral) yaitu kondisi medis yang ditandai dengan terbentuknya tumor saraf pada sistem saraf pusat dan sumsum tulang belakang, kondisi ini bersifat herediter

1.3 Epidemiologi Neurofibroma tipe 1 menyumbang sekitar 85% dari seluruh pasien pengidap neurofibroma dan prevalensi dalam populasi adalah 1 dalam 5000 kelahiran. Dan di 3050% kasus NF-1 tidak ada riwayat keluarga3. Neurofibroma tipe 2 kurang umum terjadi, yaitu dengan prevalensi dalam populasi 1 di 210 000 kelahiran3.

1.4 Etiologi Neurofibroma terjadi akibat adanya cacat genetik, di mana Neurofibroma tipe 1 dan Neurofibroma tipe 2 terjadi sebagai akibat dari cacat pada gen yang

berbeda. Neurofibroma tipe 1 disebabkan oleh mutasi pada gen yang terletak dikromosom 17 dan Neurofibroma tipe 2 pada kromosom 22. 2

1.5 Patofisiologi Neurofibroma terjadi akibat adanya cacat genetik, di mana Neurofibroma tipe 1 dan Neurofibroma tipe 2 terjadi sebagai akibat dari cacat pada gen yang

berbeda. Neurofibroma tipe 1 disebabkan oleh mutasi pada gen yang terletak dikromosom 17 dan Neurofibroma tipe 2 pada kromosom 22. 2

Mutasi gen dapat diwariskan dari orang tua yang memiliki riwayat Neurofibroma atau pada beberapa kasus gen dapat bermutasi secara spontan. Orang tua dengan riwayat Neurofibroma memiliki kemampuan menurunkan ke masing-masing anaknya sebesar 50% .2 Neurofibroma Tipe 1 Ini terjadi setelah mutasi pada kromosom neurofibromin 17q11.2. 100.000 penduduk Amerika telah mengidap neurofibromatosis. Neurofibromin adalah tumor supresor gen yang berfungsi untuk menghambat onkoprotein p21 ras. Dalam tidak adanya kontrol penghambatan ini supresor tumor pada onkoprotein ras,. Proliferasi seluler tidak menentu dan tidak terkendali, yang mengakibatkan proliferasi seluler tidak seimbang dan perkembangan tumor. Neufibroma tipe 1 disebabkan oleh mutasi pada gen Neurofibroma tipe 1 yang mengkode protein yang disebut neurofibromin, yang berfungsi sebagai penekantumor.Kondisi ini mengikuti pola pewarisan dominan autosomal. Sekitar 50% dari kasus neurofibroma diwariskan dari orangtua. Sekitar 50% adalah karena mutasi baru pada gen neurofibroma terjadi secara acak pada atau sekitar konsepsi untuk alasan yang tidak diketahui

Neurofibroma Tipe 2 Neurofibroma tipe 2 disebabkan oleh mutasi pada gen Neurofibroma tipe 2 (kromosom 22) yang mengatur produksi merlin / schwnnomin protein yang berfungsi

sebagai penekan tumor.. Kondisi ini mengikuti pola pewarisan dominan autosomal. Sekitar 50% dari kasus Neurofibroma tipe 2 diwariskan dan sekitar 50% adalah karena mutasi baru pada gen NF2.

1.6 Manifestasi klinik Neurofibroma sangat bervariasi dalam gejala, tanda, intensitas, dan kemajuan dari orang ke orang dan bervariasi untuk setiap penderita yang berasal dari keluarga yang sama. Tidak ada perbedaan penyebarannya dalam seksual, ras, etnis, atau nasional.2,3 Caf-au-lait spot dapat ditemukan di banyak orang tanpa Neurofibroma, tetapi individu dengan lebih dari 5 caf-au-lait spot memiliki peluang besar menderita Neurofibroma tipe 1, terutama jika muncul pada kulit dalam 5 tahun pertama kehidupan. Lebih dari 5 caf-

au-lait spot ditemukan di 1,8% dari bayi yang baru lahir, 25-40% anak-anak dan 14% orang dewasa dengan Neurofibroma tipe 1.2 Freckling bawah ketiak adalah tanda yang jelas dari Neurofibroma tipe 1.2 Setelah pubertas, nodul Lisch hadir dalam 97-100% pasien dengan Neurofibroma tipe 1. Secara klinis tidak menyebabkan masalah tetapi membantu untuk mengkonfirmasi diagnosis.2

Neurofibroma Tipe 1 Pada dasarnya ada 4 jenis neurofibroma ditemukan di Neurofibroma tipe 1, yaitu2: Cutaneous: dangkal, lembut tombol-seperti tumor tanpa potensi ganas Subkutan: tumor di dermis yang dapat menyebabkan nyeri lokal atau nyeri Nodular plexiform: jaringan besar tumor yang melibatkan akar saraf dorsal Diffuse plexiform: invasif tumor yang mungkin melibatkan semua lapisan pembuluh kulit, otot, tulang dan pembuluh darah

Neurofibroma tipe 1 (penyakit von Recklinghausen), ditandai dengan adanya (minimal ada 2 manifestasi klinis berikut)3 : 6 atau lebih caf-au-lait spot (didefinisikan berbentuk oval patch coklat muda lebih besar dari diameter 0.5cm) >5 mm prepuberitas >15 mm postpuberitas

Gambar Cafe-au-lait spots

Beberapa neurofibroma (tumor pada, di bawah, atau menggantung kulit)

Gambar Neurofibroma

Freckling (di bawah ketiak dan daerah lipatan kulit seperti selangkangan). Freckling biasanya tidak jelas pada saat lahir tetapi sering muncul selama awal masa kanak-kanak

Gambar Freckles in skin

Lisch nodul (tumor kecil pada iris mata)

Gambar Lisch nodules in iris

Optic Glioma (terdeteksi memlalui pemeriksaan MRI) Dispasia skeletal Riwayat keluarga menderita Neurfibroma

Neurofibroma Tipe 2

Neurofibroma tipe 2 juga dikenal sebagai neurofibromatosis akustik bilateral, ditandai dengan beberapa tumor dan lesi pada otak dan sumsum tulang belakang. Tumor yang tumbuh pada saraf pendengaran yang menyebabkan gangguan pendengaran yang biasanya merupakan gejaa pertama penyakit. Seringkali hal ini tidak jelas sampai akhir remaja atau awal 20-an. Tabel 1 klasifikasi Neurofibroma3

Variable Inheritance Penetrance Incidence Prevalence Features

Neurofibromatosis type 1 Autosomal dominant Complete 1/2600 to 1/4000 1/5000 Neurofibromas, cafe-au-lait
7

Neurofibromatosis type 2 Autosomal dominant Complete 1/40 000 1/210 000 Vestibular schwannomas,

macules, learning

other schwannomas,

disabilities, skeletal dysplasia meningiomas, ependymomas, cataracts

Gene Protein Function

NF-1 chromosome 17q11.2 Neurofibromin GTPase activating protein

NF-2 chromosome 22 Merlin or schwannomin Cytoskeletal protein

1.7 Pemeriksaan fisik 1.8 Pemeriksaan Penunjang 1.9 Diagnosis Diagnosis Neurofibroma tipe 1 biasanya didasarkan pada: Riwayat keluarga, pemeriksaan fisik, tanda-tanda klinis, MRI dan tes genetik.

Diagnosis klinis umumnya didasarkan pada kriteria yang dikembangkan oleh NIH pada tahun 1988 (Pedoman diagnosis dan pengelolaan individu dengan neurofibromatosis 1, 2007; Neurofibromatosis tipe 1 revisited, 2009), diagnosis berlaku pada individu yang menunjukkan dua atau lebih dari gejala klinis berikut:

6 atau lebih caf-au-lait spot (didefinisikan berbentuk oval patch coklat muda lebih besar dari diameter 0.5cm) >5 mm prepuberitas >15 mm postpuberitas

Beberapa neurofibroma (tumor pada, di bawah, atau menggantung kulit) Freckling (di bawah ketiak dan daerah lipatan kulit seperti selangkangan). Freckling biasanya tidak jelas pada saat lahir tetapi sering muncul selama awal masa kanak-kanak.

Lisch nodul (tumor kecil pada iris mata) Optic Glioma (terdeteksi memlalui pemeriksaan MRI)
8

Dispasia skeletal Riwayat keluarga menderita Neurfibroma

Kriteria NIH keduanya sangat spesifik dan sangat sensitif untuk orang dewasa dengan Neurofibroma tipe 1. Diagnosis pada anak-anak adalah sedikit lebih sulit karena, karena hanya sekitar setengah dari anak-anak dengan Neurofibroma tipe 1 dan tidak ada riwayat keluarga yang dikenal dari neurofibroma memenuhi kriteria NIH untuk diagnosis pada usia satu tahun, tapi hampir semua lakukan pada usia delapan tahun karena banyak gejala klinis dari Neurofibroma tipe 1 peningkatan frekuensi dengan usia. Penggunaan lembaga nasional kriteria kesehatan untuk diagnosis neurofibromatosis tipe 1 pada anak-anak, 2000. Anak-anak yang telah mewarisi Neurofibroma tipe 1 dari orangtua yang terkena biasanya dapat diidentifikasi dalam tahun pertama kehidupan karena diagnosis hanya memerlukan satu fitur di samping riwayat keluarga yang positif. Fitur ini biasanya beberapa caf au lait spots, yang berkembang pada masa bayi di lebih dari 95% dari individu dengan neurofibroma tipe1. Anak-anak kecil dengan beberapa caf au lait spot dan tidak ada gajala kliis neurofibroma lain yang orang tuanya tidak menunjukkan tanda-tanda neurofibroma tipe 1 pada pemeriksaan fisik dan ophthalmologic

Banyak tes genetik dapat digunakan untuk diagnosis: Analisis urutan mRNA dan DNA genomik yang mendeteksi: mutasi nonsense, mutasi missense, mutasi splicing dan isnsertioffff di hampir 90% pasien dengan diagnosis klinis; Penghapusan / duplikasi analisis (FISH) yang mendeteksi penghapusan besar (gen utuh) di almast 5% dari pasien dengan diagnosis klinis; Penghapusan / duplikasi analisis (MLPA) yang mendeteksi penghapusan intragenic kecil atau duplikasi di hampir 1% dari pasien dengan analisis klinis; Sitogenetika analisis yang mendeteksi penyusunan ulang skala besar dalam waktu kurang dari 1% dari pasien dengan diagnosis klinis. Magnetic Resonance Imaging berguna pada anak-anak untuk memvisualisasikan apa yang disebut "benda terang tak dikenal" (UBOs) di scan otak pada setidaknya 60% dari anak-anak dengan Neurofibroma tapi signifikansi klinis mereka tidak pasti. Diagnosis BandingNF1 is an autosomally dominantly inherited disorder, which is caused by mutations of the NF1gene. NF1 encodes the protein
9

neurofibromin, which appears to be a negative regulator of the ras signal transduction pathway. Tumor suppressors normally prevent cells from growing and dividing too rapidly or in an uncontrolled way. This protein appears to prevent cell overgrowth by turning off another protein (called ras) that stimulates cell growth and division. 1.10 1.11 Tatalaksana

Pengobatan Karena tidak ada obat untuk neurofibroma ini, satu-satunya terapi untuk pasien dengan neurofibroma adalah sebuah program pengobatan oleh tim spesialis untuk mengelola gejala atau komplikasi. Pembedahan mungkin diperlukan ketika tumor mengkompres organ atau struktur lainnya. Kurang dari 10% orang dengan neurofibromatosis berkembang menjadi kanker;. Dalam kasus-kasus, kemoterapi mungkin bisa berhasil [14]

Setelah diagnosis, semua aspek klinis harus dievaluasi dan diobati (jika perlu) untuk mencegah komplikasi yang mungkin terjadi. Untuk mencegah komplikasi, mengurangi komorbiditas dan meningkatkan kualitas hidup nan dan pemeriksaan fisik yang diperlukan. Pasien harus diperiksa oleh: Seorang ahli saraf untuk memberikan informasi mengenai perubahan status neurologis Seorang ahli bedah saraf untuk mengidentifikasi dan mengobati tulang belakang atau tumor otak. Opthalmologist untuk mendapatkan ketajaman informasi mengenai visual, cacat bidang atau penampilan dari nodul lisch. Ahli ortopedi untuk mengevaluasi kelainan terkait tulang.

Tekanan darah harus sering diperiksa dan hipertensi harus segera diobati jika terdeteksi. Setiap perubahan yang mungkin terjadi dalam pemeriksaan sensoris atau motoris (seperti inkontinensia) harus didokumentasikan dan dievaluasi dengan hati-hati.

Neurofibromatosis, Type 1 Perawatan & Manajemen

Untuk mengobati tumor ganas sheat perifer saraf (MPNSTs) yang unresecable kemoterapi dapat digunakan (Misalnya transferase farnesyl digunakan dalam kombinasi dengan lovastatin mengurangi pertumbuhan MPNSTs).
10

Pembedahan dapat berguna untuk reseksi Neurofibroma bahwa pers pada struktur vital, menghalangi visi, atau untuk reseksi neurofibroma plexiform yang pendekatan bedah bisa sulit dan dalam kebanyakan kasus tidak memuaskan karena kekambuhan karena koleksi sel dalam jaringan lunak.

Pengobatan glioma optik bermasalah karena mereka biasanya tanpa gejala klinis dan stabil atau hanya sangat progresif lambat. Intervensi ortopedi dapat diindikasikan untuk scoliosis progresif cepat dan cacat tulang yang parah. Pasien hipertensi dengan stenosis arteri ginjal bisa memerlukan reseksi bedah dan perbaikan atau angioplasti. Konsultasi Operasi plastik disarankan untuk bidang yang menjadi perhatian kosmetik besar (misalnya wajah). MRI untuk tindak lanjut dari tumor intrakranial klinis dicurigai dan tumor internal lainnya. Tidak ada pembatasan aktivitas yang diperlukan, kecuali bagi seorang individu dengan masalah ortopedi yang spesifik.

TERAPI BARU Terapi baru untuk kanker, terkait dengan NF1 dapat dikelompokkan menjadi: Mereka yang berusaha untuk menderegulasi jalur sinyal dalam sel tumor dan Mereka yang berusaha untuk mengubah komponen stroma dalam lingkungan mikro tumor. Selain itu, strategi telah diusulkan berdasarkan sinyal koreksi Ras untuk pengobatan defisit kognitif pada anak-anak dengan NF1.

Melawan sel tumor Karena neurofibromin berfungsi sebagai inhibitor dari Ras, studi awal telah difokuskan pada inhibitor dari Ras. Tipifarnib ini merupakan inhibitor protein farnesyl transferase, yang menghambat farnesyl dan geranilgeranilazione Ras, diperlukan untuk transfer ke membran sel dan aktivasi berikutnya. Baru saja menyelesaikan Tahap 1 uji coba dengan tipifarnib, dilakukan pada anak dengan tumor padat tahan api atau dengan neurofibroma plexiform di NF1 saja, obat itu dapat ditoleransi dengan baik pada anak-anak dan orang dewasa.

11

Karena neurofibromin mengatur mTOR sinyal, penggunaan rapamycin dan analog yang harus dipertimbangkan dalam pengobatan kanker pada individu dengan NF1. Rapamycin awalnya digambarkan sebagai obat imunosupresif yang mengikat target, yang FKBP12 inhibitor mTOR sinyal. Bunga dalam penggunaan rapamycin telah dibangkitkan terakhir dengan deskripsi rapamycin oleh mulut menyebabkan regresi raksasa-sel subependymal astrocytoma, dalam sejumlah kecil pasien dengan tuberous sclerosis.

Menjelang komponen stroma Antihistamin agen seperti ketotifen, meskipun tidak dengan efek menguntungkan pada pengobatan neurofibroma plexiform, digunakan karena mereka akan mengarah pada pelemahan gejala subyektif. Para Neurofibroma plexiform mempertahankan suplai darah berlimpah, menunjukkan bahwa agen terapeutik yang bekerja pada pembuluh darah tumor, bisa efektif. Ini pertama kali digunakan untuk interferon , tetapi implementasi praktis mengecewakan. The AZD2171, yang menghambat reseptor tirosin kinase dikenal sebagai inhibitor angiogenesis, zat ini dan lain penghambat angiogenesis (thalidomide) mungkin efektif dalam pengobatan tumor selubung saraf perifer. AZD2171 digunakan dalam fase 1 dan neurofibroma plexiform pada pasien dengan neurofibroma tulang belakang.

The pirfenidone, antifibrotic zat yang membantu untuk mengurangi aktivitas sitokin dilepaskan dari fibroblas di lingkungan neurofibroma, menjadikan itu tidak mampu bertindak dengan dukungan jaringan selular (fibroblast, sel mast dan lain-lain). Tahap II sidang pirfenidone pada orang dewasa dengan neurofibromatosis, tipe 1 2006.

12

Daftar pustaka 1. (Facing Neurofibromatosis: A Guide for Teens by Bruce R. Korf, M.D., Ph.D., Gretchen Schneider, M.S., Diana Platt Frenkel, M.S.) 2.

13