Kuliah Pur Pir
Kuliah Pur Pir
Kegunaan Biomedis
Sebagai sumber energi (ATP dll) Bagian dari koenzim Sebagai regulator dan 2nd messenger (cAMP dan cGMP) Sebagai penyusun RNA dan DNA
Semua sel dalam tubuh dapat mensintesa purin dan pirimidin. Asam nukleat dari makanan akan dikatabolisme menjadi asam urat (purin) dan -alanin atau -amino isobutirat (pirimidin) dan CO2, NH3. Tidak ada purin atau pirimidin dari makanan yang digabung dgn asam nukleat jaringan.
Purin
Pirimidin
NUKLEOSIDA
Nukleotida
Polinukleotida Terikat dgn 3-5 fosfodiester DNA double stranded anti paralel
Basa purin disintesa dalam bentuk nukleotida Ribosa 5-fosfat dengan ATP akan membentuk 5-fosforibosil 1-pirofosfat (PRPP) Enzim yg mengkatalisa : PRPP sintase Terjadi dalam banyak jaringan PRPP berfungsi : juga dlm sintesa pirimidin, salvage pathways, NAD dan NADP Dipengaruhi oleh : Di dan Tri fosfat, 2,3 DP Gliserat
Pembentukan IMP 1.PRPP + glutamin 5-fosforibosilamin (PRA) (glutamin-PRPP amidotransferase). 2.Gugus amino asilasi oleh glisin glisinamid ribonukleotida (GAR) (GAR sintase) 3.Gugus formil dari 10-formiltetrahidrofolat pada N-7 menjadi Formilglisinamid ribonukleotida (FGAR) ( GAR transformilase) 4.Amida diubah menjadi amidin, memerlukan ATP, glutamin sebagai sumber N formilglisinamidin ribonukleotida (FGAM) (FGAM sintase)
5.Penutupan cincin (5), memerlukan ATP aminoimidazol ribonukleotida (AIR) (AIR sintase) 6.Pengikatan CO2 pada C-5, yang akan membentuk C-6, karboksiimidazol ribonukleotida (CAIR) (AIR karboksilase). Tidak memerlukan biotin. CO2 mula-mula diikatkan pada N-3, kemudian dipindah terikat pada C-5. Perlu ATP 7 dan 8. Aspartat berkondensasi dengan karboksilat yang baru terbentuk menjadi suatu amida, aminoimidazol suksinilokarboksamida ribonukletida (SAICAR) (SAICAR sintase). Fumarat dipecah oleh enzim adenilosuksinat liase dan menghasilkan amino-imidazol karboksamida ribonukleotida (AICAR)
9.Menyerupai tahap ketiga, 10-formiltetrahidrofolat menyerahkan gugus formil (-CH=O) pada gugus amino (N-3) dari aminoimidazol karboksamida ribonukleotida. (AICAR transformilase) 10.Nitrogen dari amida berkondensasi dengan gugus formil, dan menutup cincin (6 sudut) purin. (IMP siklohidrolase) Mulai tahap ke 1 hingga ke 10 memerlukan 5 ATP, selain itu pembentukan PRPP juga memerlukan ATP. (Untuk mengubah glutamat Menjadi glutamin juga perlu ATP)
P PP + Gln R AIR
6
P A R
2
4 8
GAR
3
FGAR AICAR
9
CAIR
10
F AICAR
Katabolisme dan salvage purin nukleotida Dalam usus : asam nukleat oleh ribonuklease atau deoksiribonuklease polinukleotida nukleotida (fosfodiesterase) nukleosida (nukleosidase) : basa pur / pir + ribosa (lumen usus) basa pur / pir + Ribose 1-fosfat (dR 1-P) (dlm sel: nukleosid fosforilase) Basa Pur / Pir dipecah (usus, hepar) salvage nukleotida R 1-P (dR 1-P) R 5-P (dR 5-P) R 5-P PRPP MHP Shunt
Santin (Xanthine) oksidase : pd mammalia adalah enzim ekstra selluler. Mungkin suatu perubahan bentuk dari santin (xanthine) dehidrogenase (enzim intra selluler)
Adeninfosforibosiltransferase (APRT)
Adenin + PRPP
AMP + PPi
Sintesa AMP dari IMP, dan salvage IMP melalui katabolisme AMP menghasilkan aspartat menjadi fumarat. Siklus ini penting dalam otot. Aktivitas otot meningkat, perlu ATP, TCA Cycle perlu lebih aktif, perlu senyawa antara (anggota siklus). Otot kekurangan enzim-enzim anaplerotik.
Dalam otot
Severe combine immunodeficiency disease ( SCID) SCID kekurangan adenosin deaminase (ADA). (adenosin inosin). Limfosit B dan T rusak. Tidak ada ADA dAdenosin dATP dATP tinggi (50x) menghambat sintesa DNA. tidak bisa poliferasi. Penderita meninggal sebelum mencapai 1 th. Penyakit Von Gierkes.
Kekurangan glukosa 6 fosfatase G 6P HMP Shunt Ribosa 5P PRPP Purin Asam urat
Pirimidin
Tahap pertama : Glutamin + Bikarbonat + 2ATP Karbamoil fosfat + glutamat + 2ADP + Pi Enzim , karbamoil fosfat sintase II (CPS II), Berbeda dengan CPS I pada sintesa urea. -Memakai glutamin -Tidak perlu N-asetil glutamat Tahap kedua : Gugus karbamoil yg aktif ditransfer ke N dari aspartat karbamoil aspartat (aspartat transkarbamoilase ATCase) Tahap ketiga : Penutupan cincin (dihidroorotase) (enzim-enzim di sitoplasma)
Tahap keempat : dihidroorotat dioksidasi menjadi orotat (dihidroorotat dehidrogenase), dipermukaan luar membran dalam mitokhondria Belum banyak diketahui, suatu enzimkompleks. Tahap kelima : Orotat + PRPP Orotidin 5-monofosfat (OMP) + PPi (orotatfosforibosil transferase O-PRT) Tahap keenam : OMP mengalami dekarboksilasi Uridin 5-monofosfat (UMP) (OMP dekarbosilase)
Pembentukan CTP
UMP + ATP UDP + ADP (uridilat kinase) UDP + ATP UTP + ADP (nukleosida difosfat kinase) UTP + ATP CTP (CTP sintase) CTP sintase dihambat oleh CTP (feeback inhibition) CTP juga dapat menghambat secara parsial Aspartat transkarbamoilase (ATCase) Kadar CTP terkontrol sesuai dengan kebutuhan
Interkonversi Nukleotida
Basa-monofosfat + ATP Basa-difosfat + ADP (nukleosida monofosfat kinase) AMP + ATP 2 ADP (adenilat kinase) Monofosfat hasil de novo sintesa, yang paling banyak diperlukan adalah bentuk trifosfat. Nukleosida difosfat kinase (spesifitas luas) BDP + ATP BTP + ADP
Pembentukan deoksiribonukleotida
De novo sintesa dan sebagian besar jalur salvage melibatkan nukleotida (kecuali timin, sedikit sekali lewat jalur salvage BDP direduksi pd pos. 2 ribosa dBDP Enzim : nukleosida difosfat reduktase tioredoksin (thioredoxin) Tioredoksin teroksidasi + NADPH HS-T-SH + NADP
Sintesa dTMP
dTMP (dTTP) tidak dibentuk dlm sintesa de novo; alur salvage tidak cukup CDP dCDP dCMP dUMP 1 2 3 dTMP dTTP 1=nukleosida difosfat reduktase 2=dCMP deaminase 3=timidilat sintetase
KELAINAN METABOLISME PIRIMIDIN Hasil akhir metabolisme pirimidin larut dalam air, tidak banyak kelainan yang disebabkannya. Ada dua penyakit bawaan (mempengaruhi sintesa pirimidin) eksresi asam orotat (orotat aciduria). Kelainan ini disebabkan karena kekurangan enzim yang mempunyai dua fungsi sebagai : Orotat fosforibosil transferase OMP dekarboksilase
Gejala dan tanda-tanda : hambatan pertumbuhan (retarded growth) anemia berat hipokhromik sumsum tulang megaloblastik (megaloblastic bone marrow). Leukopeni juga sering dijumpai. Kelainan ini bisa diobati dengan uridin dan atau sitidin. Uridin &/ sitidin UMP (nukleosida kinase). UMP akan menghambat CPS II, dengan demikian mengurangi pembentukan asam orotat.
Khemoterapi
Kanker, pembelahan sel tak terkontrol Khemoterapi : menghentikan pembelahan dan membunuh sel 5-fluoro deoksiuridin monofosfat ( FdUMP ) menghambat timidilat sintase (thydimidylate synthase) secara irriversibel. Tapi karena FdUMP bermuatan, senyawa ini tidak bisa masuk ke dalam sel. Yang diberikan pada pasen adalah 5-fluoro urasil ( FUra) atau 5-fluorodeoksiuridin (FdUrd). Setelah FUra dan FdUrd massuk kedalam sel akan diubah menjadi FdUMP melalui jalur salvage.
Metotreksat (methotrexate= 4-amino, 10methyl folic acid) dan aminopterin ( 4amino folic acid) adalah analog asam folat. Dapat menghambat dihidrofolat reduktase. menghambat sintesa de novo nukleotida purin dan dTMP. Kedua senyawa tersebut sangat toksik dan diberikan dibawah pengawasan yang ketat.
4-amino folat