Forrs: http://www.doksi.

hu

Az agymkds korfgg hanyatlsnak lasstsa (-)-deprenil (Selegilin, Jumex) profilaktikus adagolsval

A 25 ves Knoll javaslat mai nemzetkzi megtlse s tanulsgai Miklya ildik
Semmelweis Egyetem, OK, Farmakolgiai s Farmakoterpis Intzet, Budapest

Az elmlt 100 v alatt a fejlett orszgokban a higin, a kemoterpia s az immunolgia korszakos fejldsnek eredmnyeknt az emberek tlagos lettartama 55 vrl mintegy 80 vre toldott ki, mely mg tovbb nvelhet, hiszen az ember elrhet maximlis letkora 120 v. A Knoll nevhez fzd (-)-deprenil volt az els vegylet, mely llatok lettartamt szignifiknsan megnyjtotta (30%). Knoll felismerte, hogy a vegylet kedvez hatsa nem a szelektv MAO-B bntsnak, hanem annak ksznhet, hogy ismeretlen hatsmddal fokozza az agytrzsi katecholaminerg neuronok aktivitst. Mivel a dopaminerg neuronok az agy leggyorsabban reged neuronjai, s ez a folyamat dnt szerepet jtszik az agykreg teljestkpessgnek korfgg hanyatlsban, javasolta, hogy a szexulis rettsgtl kezdve napi 1 mg (-)-deprenil profilaktikus alkalmazsval kzdjnk az agy lettani regedse ellen. ttekintve a (-)-deprenil cikkek ezreiben lert, a vegyletnek szinte minden funkcira kiterjed serkent hatst, rthet, hogy ma a leghatkonyabb regedsgtl vegyletnek tartjk, s mr millikra becslik azok szmt, akik naponta profilaktikus clbl az agy regedse lasstsnak remnyben szedik. Mindazonltal mig sehol sem vgeztek kell bizonytst jelent csoportokon dolgozva olyan vizsglatot, melyben placebo kontroll mellett gyzdtek volna meg arrl, hogy cskken-e szignifiknsan (-)-deprenil kezels hatsra a Parkinson-kr, az Alzheimer-kr s az regkori depresszi manifesztldsa, amint az a vegylet igazolt hatsmdja alapjn elvrhat. Itt az ideje, hogy itthon szervezzk meg ezt a npegszsggyi szempontbl nagyon gretes s nagy jelentsg alapos vizsglatot, melynek pozitv kimenetele megalapozhatn a (-)-deprenilnek, mint az agy regedst uniklis hatsmddal lasst gygyszernek j indikcival trtn bevezetst. Kulcsszavak: (-)-deprenil, enhancer regulci, regeds-lassts, profilaxis

Knoll nevhez fzd (-)-deprenilt (tovbbiakban deprenil) ma, 40 vvel a megszletse utn gygyszerknt 102 nven, sszesen 63 orszgban forgalmazzk, s egyre szlesebb krben hasznlt vilgvegylet, melyet mg 2006-ban is j indikcival, mint antidepresszvumot trzsknyveztek. A deprenil trtnete az 1960-as vek elejn kezddtt, amikor Knoll Jzsef kidolgozott egy j fenilalkilamin struktrt, melynek farmakolgiai hatsspektrumt munkatrsaival analizltk. Az 1963ban befejezdtt szerkezet-hats sszefggs elemzs

eredmnyei alapjn 30 vegyletbl a deprenilre esett a vlaszts, mert ez a vegylet egyszerre rendelkezett amfetamin jelleg pszichostimulns hatssal s a pargilinra jellemz ers MAO bnt tulajdonsggal is. Azonban az amfetamintl eltren a patknyokon vgzett ksrletekben a motilitst nem fokozta szmotteven s a vrnyomst sem emelte, hanem sllyesztette (Knoll s mtsai, 1964, 1965). Knoll az anyag ezen uniklis viselkedse alapjn vlasztotta ki a vegyletet gygyszerr fejlesztsre s ez a paradox viselkeds volt a kiindulpontja annak a kutatsnak, mely a deprenil ksbbi sikerhez vezetett.

Neuropsychopharmacologia huNgarica 2009. Xi. vfolyam 4. szm

217

Forrs: http://www.doksi.hu

s s z e f o g l a l K z l e m n y

Miklya Ildik

A deprenil ugyanis olyan pszichostimulns hatssal rendelkezik, mely fggetlen az amfetamin s a metamfetamin katecholaminokat felszabadt (releasing) hatstl. Ebben mr megmutatkozott a deprenil sajtos, j tpus hatsa, de ennek pontos tisztzsra csak a 90-es vek elejn kerlt sor. a DePRenIl HaTsa PszICHITRIaI KRKPeKBen Kezdetben csak a vegylet antidepresszv hatst vizsgltk, s a klinikai vizsglatok eredmnyeknt mr 1965-ben bizonytst nyert, hogy a deprenil kedvez hats depressziban (Varga s Tringer, 1965). Br a deprenilrl rt els cikk megjelense ta tbb mint 40 v telt el, a vegylet irnt nem cskken az rdeklds, melynek legjabb bizonytka, hogy 2003-ban egy klinikai vizsglat utn kidolgoztk a deprenilt brn keresztl alkalmazhat gygyszerformban (Amsterdam, 2003), s a ksztmnyt az USA-ban 2006-ban Emsam nven, mint a vilgon az els transzdermlisan adhat antidepressznst trzsknyveztk. Epilepsziban (Lscher s Lehmann, 1996; Gupta s Kulkarni, 2000), negatv tnetekkel jr szkizofrniban (Berry s mtsai, 1994; Gupta s mtsai, 1999) s Tourette szindrmban (Jankovic, 1993) is vizsgltk hatkonysgt. A deprenil egereken vgzett ksrletekben 10, 20 s 40 mg/kg mennyisgben szignifikns antikonvulzv hatst mutat a pentilentetrazol (PTZ)okozta s elektroshock-kal kivltott konvulzival szemben. Mr bizonytott tny, hogy negatv szimptms szkizofrn betegek centrlis dopaminerg, szerotonerg s noradrenerg aktivitsa cskkent, mely strukturlis agykrosodsokhoz vezethet (kortiklis atrfia vagy megnvekedett ventrikulum). Az atpusos antipszichotikumok mellett a MAO bntk, gy a deprenil is csak a negatv tnetekkel jr szkizofrniban hatsosak (Berry s mtsai, 1994; Gupta s mtsai, 1999). A deprenilt hatkonynak talltk mg a neuroleptikumok ltal okozott parkinsonizmusban is (Gaszner, 1991; Rapaport s mtsai, 1999). A Tourette szindrma neurokmiai httere mg nem igazn ismert, azonban a dopaminerg, illetve a szerotonerg tnust fokoz gygyszerek hatkonyak a krkpben. Tourette szindrmban megjelen ADHD-ben (attention deficit hyperactivity disorder hiperaktivitssal egytt jr figyelemhiny) a deprenil szmottev mellkhats nlkl, biztonsgosan alkalmazhat (Jankovic, 1993). Az emltett cikkekben a deprenilnek tbbnyire csak nagy dzisainak hatst vizsgltk. A szks-

gesnl nagyobb mennyisg adsa azonban nem szerencss vlaszts, mert a vegylet komplex hatssal rendelkezik, s az adag nagysgtl fggen ms s ms hatsokat szlelhetnk (Knoll, 1998, 2000). llatksrletekben a deprenil pldul 10 mg/kg-ban MAO-A, 0.25 mg/kg-ban szelektv MAO-B bnt, mg mikromolris s femto-pikomolris nagysgrendben az jonnan felismert enhancer hatst fejti ki (lsd ksbb). a DePRenIl HaTsa neURoDegeneRaTV BeTegsgeKBen A deprenilt 1964/1965-ben megjelent cikkekben j hatsspektrum antidepresszvumknt fejlesztettk ki, s e hatst a ksbbiekben megerstettk (Mendlewicz s Youdim, 1983; Quitkin s mtsai, 1984). Gygyszerknt elszr Eurpban (Birkmayer s mtsai, 1977), majd vilgszerte a Parkinson-kr kezelsre, mint uniklis, sajt-effektustl-mentes, ezrt levodopval mellkhats-mentesen kombinlhat MAO-bnt kerlt forgalomba. Az USA-ban csak j 10 ves ksssel fogadtk el, hogy a deprenil biztonsgos vegylet, mentes a MAO-bntk szoksos mellkhatsaitl. 1989-ben nagyarny klinikai felmrs (DATATOP Study; 800 beteg, 23 amerikai s 5 kanadai klinika) eredmnyeknt bizonytottk, hogy jonnan diagnosztizlt, kezeletlen Parkinson-kros betegeken a deprenil lasstja a nigrostriatlis dopaminerg rendszer hanyatlst s a deprenillel kezeltek ksbb ignyelnek levodopt (Parkinson Study Group, 1989, 1993, 1996; Tetrud s Langston, 1989). Ezrt frissen diagnosztizlt Parkinson-kros betegek kezelst ma vilgszerte deprenil monoterpival kezdik. A DATATOP Study eredmnyeit megerst multi-center klinikai vizsglatokat vgeztek mg Franciaorszgban (Allain s mtsai, 1991), Finnorszgban (Myttyla s mtsai, 1992), Norvgiban s Dniban (Larsen s mtsai, 1999). Az els cikkek, melyek a deprenilt Alzheimerkrban is hatsosnak talltk 1987-ben jelentek meg (Martini s mtsai, 1987; Tariot s mtsai, 1987). A pozitv eredmnyt kisszm betegcsoporton vgzett klinikai vizsglatok azonnal megerstettk (Campi s mtsai, 1990; Falsaperle s mtsai, 1990; Monteverde s mtsai, 1990). Az erre vonatkoz els multi-center tanulmny 1997-ben jelent meg. Ebben ketts-vak, placebo-kontrollos, randomizlt klinikai vizsglatokkal tanstottk, hogy 341 kzepesen slyos Alzheimer-krban szenved beteg llapott deprenil kezelssel szignifiknsan javtottk, a betegsg progresszijt lasstottk, tovbb cskkentettk a senilis/amiloid plakkok szmt, a neurofibrillris

218

Neuropsychopharmacologia huNgarica 2009. Xi. vfolyam 4. szm

Forrs: http://www.doksi.hu

Az agymkds korfgg hanyatlsnak lasstsa...

s s z e f o g l a l K z l e m n y

degenercit (Sano s mtsai, 1997). Pozitv hatsban a kolinerg neuronok aktivitsnak fokozdst feltteleztk (Parnetti, 1995). Knoll mr 1992-ben rmutatott arra, hogy a deprenil terpis hatsnak lnyege nem a MAO-B enzim bntsa, hanem a nigrostriatlis dopaminerg neuronok sajtos hatsmddal trtn serkentse, melynek pontos mechanizmusa akkor mg ismeretlen volt (Knoll, 1992). Ma mr bizonytott tny, hogy az enhancer hats, nemcsak a katecholaminerg s szerotonerg agytrzsi neuronokon, de a hippokamplis kolinerg neuronokon is kimutathat (Knoll s mtsai, 1999). a DePRenIl neURoPRoTeKTV HaTsa A deprenil neuroprotektv hatsa kimutathat szmos neurotoxinnal (MPTP, 6-OHDA, DSP-4 s AF64A) szemben. E hatsokrt csak rszben felels a MAO-B enzim bntsa. Az els cikk 1977-ben rta le gygyszerfggsben szenvedk parkinsonos tneteit. Elszr a hosszantart levodopa terpinak tulajdontottk a mellkhatsknt megjelen tneteket, de ksbb kiderlt, hogy ezek a betegek meperidint szedtek, mely szennyezsknt tartalmazott 1-methyl-4-phenyl1,2,3,6,-tetrahydropiridine-t (MPTP) s ez az anyag volt felels a megjelen parkinsonos tnetekrt (Davis s mtsai, 1979). Az gynevezett MPTP-parkinsonizmus kivdhet szelektv MAO-B bntkkal. Az MPTP egy igen rtkes eszkz az antiparkinson szerek kutatsban, de a legclravezetbb egy endogn toxin alkalmazsa. Ilyen MPTP analg endogn neurotoxin a tetrahidroisquinolin (TIQ), mely szintn parkinsonos tneteket idz el. A deprenil kivdi a TIQ neurodegeneratv hatst is (Glover s Sandler, 1993). A 6-hidroxi-dopamin (6-OHDA) a dopaminerg plyk krostsra a leggyakrabban alkalmazott toxin, melyet fleg Parkinson-kr modellezsre hasznlnak llatksrletekben. Ilyen cl alkalmazst az is indokolja, hogy a neurotoxin Parkinson-kros betegek vizeletbl kimutathat. A 6-OHDA ltal okozott nigrostriatlis dopaminerg lzi a hidrogn-peroxid, szuperoxid s hidroxil gykk felszaporodsnak ksznhet. A 6-OHDA-nal kezelt llat striatumbl fokozdik az acetilkolin (ACh) kiramlsa, mivel a nigrostriatlis dopaminerg neuronok lettani hatsa, hogy gtoljk a kolinerg neuronok mkdst a striatumban. A deprenil egyszeri nagy dzisa, vagy kis dzis 3 htig adva normalizlja az ACh szintet (Knoll, 1978b, 1988; Hrsing s mtsai, 1979). A deprenilnek ez a 6-OHDA-

nal szemben kimutatott vd hatsa volt az els bizonytk a vegylet neuroprotektv hatkonysgra. A DSP-4 egy -kloroalkilamin, mely szelektven s tartsan gtolja a dopamin--hidroxilzt s a noradrenalin visszavtelt a vgkszlkekbe. A kzponti idegrendszerben akr 1 hnapig is fennll noradrenalin deplcit okozhat. A deprenil (10 mg/kg) kivdi a DSP-4 toxicitst, mg ms irreverzibilis MAO-B gtlk, mint pldul az MDL 72974, nem rendelkeznek ezzel a hatssal (Bertocci s mtsai, 1988; Finnegan s mtsai, 1990). Az AF64A (etilkolin-mustr-aziridinium) szelektven s irreverzibilisen krostja a hippokamplis kolinerg neuronokat. Szignifiknsan cskkenti ezen a terleten az ACh bioszintzisben rszt vev kolinacetil-transzferz s a katabolikus acetilkolin-szterz enzim aktivitst. A szelektivitst mutatja, hogy a neostriatumban ez a hatsa elmarad. A deprenil kezels az sszes emltett folyamatot megfordtja, azaz e neurotoxin neurodegeneratv hatsa ellen is vd (Ricci s mtsai, 1992). a DePRenIl anTIaPoPToTIKUs HaTsa Neurodegeneratv krosodst az elzekben bemutatott neurotoxinokon kvl oxidatv stresszel s excittoros aminosavakkal (arginin, glutaminsav) is ki lehet vltani. Mindkt folyamatban szabadgykk keletkeznek, melyeket kros krlmnyek kztt a szervezet nem tud eliminlni, s vgl egy lncreakci eredmnyeknt a sejt pusztulst hozzk ltre. Szabadgykk kzmbstsre a sejtek tbbfle mechanizmussal rendelkeznek. A szuperoxid inaktivlsban a szuperoxid dizmutz (SOD) jtszik szerepet, melynek kt formja ltezik: a Cu/Zn tartalm citosol s a Mn tartalm mitokondrilis enzim. A szuperoxid anionbl az SOD hatsra kzbls termkknt H2O2 keletkezik, mely katalz hinyban, illetve vas-ion (Fe2+) jelenltben mg reaktvabb hidroxil gykk alakul. A folyamat sorn keletkez OH fokozza a lipid peroxidcit, krostja a sejtmembrnt, ami DNS krosodshoz, excittoros aminosavak felszabadulshoz s vgl a sejt pusztulshoz vezet. Knoll 1988-ban rta le, hogy a deprenil kezels fokozza a SOD mindkt formjnak aktivitst s a hidrognperoxid inaktivlsban rszt vev katalz enzim mkdst is. Ezt elszr Carillo s munkatrsai (1991), majd sokan msok megerstettk. A mitokondrilis toxinok ltal kivltott sejtmembrn krosodst az antioxidnsok ugyan kivdik, azonban az idejben diagnosztizlt Parkinson-kr terpijban a Parkinson Study Group az E-vitamint a randomizlt,

Neuropsychopharmacologia huNgarica 2009. Xi. vfolyam 4. szm

219

Forrs: http://www.doksi.hu

s s z e f o g l a l K z l e m n y

Miklya Ildik

placebo-kontrollos ksrletekben nem tallta hatkonynak, ugyanakkor a deprenil protektv hatsa itt is szignifikns volt (Parkinson Study Group, 1993). Az excittoros aminosavak citotoxikus hatsa tbb tmadspont. Ltrejhet NMDA, AMPA/ kaint-receptorokon keresztl, intracellulris Ca2+ szint nvekedssel, a protezok, lipzok aktivlsval, a mitokondrilis energiatermel mechanizmus krostsval, a NO szintzis fokozsval, arachidonsav felszabaduls fokozdsval a sejtmembrnbl s DNS fragmentcival. A folyamatban rszt vev NO szabadgyk fokozza a glutamt felszabadulst, mely tovbb ersti a lncreakcit. A NO fiziolgis krlmnyek kztt argininbl nitrogn-oxid-szintz (NOS) hatsra keletkezik. A deprenil megvltoztatja a NO szintz, a szuperoxid dizmutz (SOD 1,2) bcl-2, bcl-XL, c-jun s a NAD-dehidrogenz gnek expresszijt (Tatton s mtsai, 1996 b). A deprenil 0.005-0.01 mg/kg-os utkezelssel fokozza az agyi trauma vagy motoneuron axotomia utni reaktv astrocytosist, az osztdst, a CNTF (ciliary neurotroph factor)-expresszijt, s az axonok nvekedsi faktorainak fokozott szintzisvel mrskli a ltideg tvgst kvet retina ganglion sejtek pusztulst (Salo s Tatton, 1992; Buys s mtsai, 1995). Az apoptzis, mint programozott sejthall, a termszetes folyamatok egyike, mely rszben vdi a szervezetet az letre kptelen sejtek elszaporodstl, de ha a folyamat kros krlmnyek kztt felgyorsul, a szervezet ellen is fordulhat. Ezrt mindenkppen fontos a klnbz mdon provoklt folyamat gtlsnak vizsglata. A deprenil sikeresen gtolta az NGF-el neuronlis irnyba differencildott PC-12 pheochromocytoma sejtek szrum megvonsra bekvetkez apoptzist, s igen kis koncentrciban (10-9, 10-13M) cskkentette a nvekedsi faktorok elvonsval induklt apoptzist az A-2058 melanoma s PC12 sejtvonalon (Tatton s mtsai, 1994; Szende s mtsai, 2000). A deprenil anti-apoptotikus hatsa a MAO-B gtlstl fggetlen. PC-12-es sejtvonalon a deprenil kezels meggtolja a mitokondriumok membrnpotenciljnak az apoptotikus folyamatok korai fzisra jellemz cskkenst, s segti a reaktv gykk eliminlst. A deprenil kezels a MAO enzim expresszijt nem befolysolja (Tatton s mtsai, 1996a, 1996b). a DePRenIl HaTsa seJTKUlTRKon A gygyszerfejlesztsek egyik mai tja olyan terpis gensek keresse, amelyek fokozzk a a szinaptikus plaszticitsban, a sejtek nvekedsben s a kog-

nitv funkcik javtsban fontos szerepet jtsz neurotrf faktorok, a brain-derived neurotrophic factor (BDNF), vagy a neural growth factor (NGF) expresszijt. A gliasejtek mennyisgileg jl mrhet specifikus funkcija, hogy neurotrf faktorokat szintetizlnak. A deprenil kezels szignifiknsan megnvelte az NGF s a BDNF mRNS expresszijt (Shimazu s mtsai, 2003). Mivel a trofikus faktorok fontos szerepet jtszanak az agyi krosods okozta zavarok helyrelltsban is, kzenfekv volt a deprenil citoprotektv hatsnak vizsglata stroke modelleken. Kimutattk, hogy az ember agyi endothel sejtjei enhancer rzkenyek. Mivel agyi ischemia s reperfzi krostjk az endothel sejteket s a neuronokat, a stroke terpia vgs clja ezeknek a vdelme, melyet deprenil kezelssel llatksrletes modelleken ltre lehet hozni (Dnes s mtsai, 2006). Arra hivatkozva, hogy a deprenilt - mivel a dopamin korfgg cskkense ellen hat - Knoll javaslatra anti-aging vegyletknt hasznljk, egr embrionlis ssejteken vizsgltk a vegylet hatst. A differencilatlan pluripotens embrionlis ssejteken a deprenil dzisfggen serkentette az ssejtek neuronokk trtn differencildst. A szerzk azt javasoljk, hogy az regkori neurodegeneratv betegsgek kezelsre a deprenilt ssejt-terpival kellene kombinlni (Esmaili s mtsai, 2006). ThyagaRajan s munkatrsai 1991-2001 kztt dolgozatok sorban bizonytotta a deprenil spontn nvekv s karcinognekkel ltrehozott tumorok elleni vd hatst patknyokon, s ezt a hatst szszefggsbe hozta a vegyletnek a centrlis s perifris neurotranszmisszira kifejtett fokoz hatsval, valamint azzal a kpessgvel, hogy helyrelltja az immunolgiai vlaszreakcikat (ThyagaRajan s Felten, 2002). Az immunrendszer fokozott aktivitst a deprenil azzal fejti ki, hogy fokozza szmos citokinnek (IL-2, IL-6, TNF-, IFN-) a termelst (Muller s mtsai, 1998), javtja a termszetes killer sejteknek a sejteket l hatst (ThyagaRajan s mtsai, 1998), s azzal, hogy az alacsony IGF-I termelst helyrelltja, nveli az endokrin rendszernek az aktivitst, ennek rvn pedig stimullja a nvekedsi hormon szekrcijt (De la Cruz s mtsai, 1997). A deprenil a szrum prolaktin koncentrcijt reg llatokon cskkenti, ezzel lasstja a mellrk progreszszijt (ThyagaRagan s Felten, 2002). Lertk, hogy a deprenil kezels gtolja az agyi neuronok szmnak az regeds kvetkezmnyeknt ltrejtt cskkenst (Amenta s mtsai, 1994), tovbb kimutattk, hogy a hippocampus CA1 regijban

220

Neuropsychopharmacologia huNgarica 2009. Xi. vfolyam 4. szm

Forrs: http://www.doksi.hu

Az agymkds korfgg hanyatlsnak lasstsa...

s s z e f o g l a l K z l e m n y

a neuronok szma deprenil kezelt reg patknyokon magasabb, mint a kezeletlen kontrollokon (Kiray s mtsai, 2006). a DePRenIl enHanCeR HaTsa A deprenil eddig felsorolt sokrt hatsainak kzs nevezje az, hogy uniklis mdon serkenti az agytrzsi katecholaminerg neuronok mkdst, mrpedig ez a rendszer gyakorlatilag minden centrlis s perifris funkcira hatst gyakorol. A deprenil, ma enhancer hatsnak nevezett (Knoll, 1994) sajtos hatsnak bizonytst, a noradrenalin, dopamin s szerotonin HPLC technikval trtn pontos mrsi mdszernek megszletse tette lehetv. Ezzel a technikval igazoltuk, hogy mr a deprenil szoksos, MAO-B bnt dzisnl (0.25 mg/kg) nagysgrendekkel kisebb adagok is elegendek ahhoz, hogy az agytrzsi katecholaminerg neuronok aktivitsa szignifiknsan fokozdjon (Knoll s Miklya, 1994). Az agytrzsi enhancer regulci olyan enhancerrzkeny neuronok ltn alapul, melyek ingerlkenysgket endogn (pl. feniletilamin) vagy szintetikus (pl. deprenil) enhancer vegyletek hatsra a msodperc trt rsze alatt fokozni kpesek. A regulci lnyege az, hogy az enhancer vegyletnek mr femtopikomolris tartomnyon belli koncentrci nvekedsvel arnyosan az enhancer rzkeny neuronoknak egyre nagyobb hnyada kerl ingerletbe. Az jabb kutatsok vilgoss tettk, hogy a deprenilnek oly klnbz funkcikra kifejtett, az elzekben rviden sszefoglalt, laboratriumok szzaiban szlelt serkent hatsa annak ksznhet, hogy ez a szintetikus enhancer vegylet az agytrzsi katecholaminerg neuronok ingerlkenysgt uniklis mechanizmussal fokozza (Knoll, 2006). A deprenil nem fejt ki jelents enhancer hatst a szerotonerg neuronokon. A deprenilnl az agytrzsi katecholaminerg neuronokra kifejtett enhancer hatst illeten mintegy 100-szor hatkonyabb j vegylet [(-)-BPAP], a szerotonerg rendszerre mg erteljesebben hat, mint az agytrzsi katecholaminokra (Knoll s mtsai, 1999). Ennek a rendkvl gretes j vegyletnek a gyakorlati rtke mg feltratlan. a DePRenIl anTI-agIng, az agy RegeDsT lassT HaTsa A deprenil az 1970-es vek elejn, mint els szelektv MAO-B bnt vlt vilghrv. Mr a kutatsok els szakaszban felismertk, hogy a deprenil kezels reg patknyokon szignifiknsan fokozza a szexulis

s tanulsi teljestkpessget, s a vegyletnek ezt a sajtos hatst akkor mg a MAO-B enzim gtlsval magyarztk. Br mr 1978-tl kezdve Knoll tanulmnyai sorban (pl. Knoll, 1978 a, 1978 b) tbbszr utal arra, hogy az elemzett hatsmdja miatt, a Parkinson-kr felismerse utn a kezelst azonnal deprenillel kell kezdeni, s mr tallunk utalst az idskor, hossz tv kis deprenil dzisok adagolsa szksgessgnek megfogalmazsra is (Knoll, 1978 a, p. 266-267; 1978 b, p. 195), m ennek a koncepcinak hatrozott kifejtsre s indoklsra csak ksbb kerl sor. A Nemzetkzi Kmiai Trsasg (IUPAC) s Farmakolgiai Trsasg (IUPHAR) kzs Strategy in Drug Research Symposium-n (Noordwijkerhout, 1981) tartott eladsban fejtette ki elszr, hogy profilaktikus deprenil adagolssal kell lasstani az agy leggyorsabban reged neuronjainak, az agytrzs letfontossg nigrostriatlis dopaminerg rendszernek korfgg hanyatlst (Knoll, 1982). Mivel akkor mg a ma oly fontos szerepet jtsz anti-aging terpira trekvs ismeretlen volt, ezt az eladst valjban az els konkrt anti-aging hatsmddal hat vegylet lersnak tekinthetjk. Knoll javaslata, miszerint az agy regedsnek lasstsra a szexulis rettsgtl kezdden profilaktikus clbl, napi 1 mg deprenilt kellene mindenkinek lete vgig szednie, visszavezethet egy, a veleszletett s szerzett hajterk mkdsvel kapcsolatos, az 1950es vek elejn vgzett ksrletei sorn tett alapvet felismersig. Azt vette szre, hogy a fiatal, mg szexulisan retlen llatokon az hsg, mint hajter sokkal intenzvebb kutat-keres aktivitst vlt ki, mint a mr kifejlett, szexulisan rett llatokon (Knoll, 1957). Megismteltk a jelensget bizonyt ksrletsorozatot 1994/1995-ben (Knoll s Miklya, 1995). Rendkvl jelents klnbsget talltunk 2 hnapos, teht mg szexulis rettsgk cscst ppen elrni kszl, illetve 4 hnapos, mr teljesen kifejlett, szexulisan rett patknyok hsg okozta keres-kutat reflex aktivitsban. A jelensg okt akkor mr megrtettk. Bizonytottuk, hogy az agytrzsi katecholaminerg neuronok az elvlaszts eltt (3. ht) szignifiknsan alacsonyabb aktivitssal mkdnek, mint elvlaszts utn. Az elvlaszts utn szlelhet rendkvl fokozott katecholaminerg aktivits fennmarad a msodik hnap vgig, amikor az llat elri a szexulis rettsget. Ezutn az aktivits cskkenni kezd s a 4. hnap vgre visszall az elvlaszts eltt mrt alacsony aktivits (Knoll s Miklya, 1995). A hanyatl letszakaszban (postdevelopmental longevity) lassan cskken az aktivits egszen a hallig. Bizonytottuk a tovbbiakban, hogy valban a szexulis hormonok

Neuropsychopharmacologia huNgarica 2009. Xi. vfolyam 4. szm

221

Forrs: http://www.doksi.hu

s s z e f o g l a l K z l e m n y

Miklya Ildik

terminljk a fejldsi letszakasz (developmental longevity) fokozott agytrzsi katecholaminerg aktivitst (Knoll s mtsai, 2000). A deprenil enhancer hatsa eredmnyekppen fokozza a tanulsi kpessget (Knoll B s mtsai, 1977), nveli a szexulis teljestmnyt s meghosszabbtja az lettartamot (Knoll, 1988, 1989; Knoll s mtsai, 1989, 1994). A deprenilnek ezt a hatst szmos klfldi kutatcsoport utnvizsglta s megerstette patknyokon (Milgram s mtsai, 1990; Kitani s mtsai, 1992), kutykon (Ruehl s mtsai, 1997) s szriai hrcsgkn (Stoll s mtsai, 1997). A deprenil az els vegylet, mely llatok lettartamt szignifiknsan megnyjtja s azt akr a technikai hatr (technical life span, TLS) fl is emeli (Knoll, 1988). A deprenilt, melyrl mig sok ezer dolgozatot rtak, ma a leghatkonyabb anti-aging vegyletnek tartjk. Vannak, akik szzezrekre, st mr millikra becslik azok szmt, akik naponta profilaktikus clbl 1 mg deprenilt szednek az agy regedsnek lassulsa remnyben. Forgalmaznak olyan ksztmnyeket (Selepryl, Cyprenyl), melyek 1 cseppje tartalmazza a napi profilaktikus dzist. Konkrt ismeret azonban arrl, hogy mennyien lnek a deprenil profilaxis mdszervel, s annak milyen is a hatsa, nincs, mert mindmig hinyzik az a preczen tervezett s kivitelezett szles kr vizsglat, mely placebo kontroll mellett eldnthetn, hogy lehet-e szignifiknsan cskkenteni az agy regedst profilaktikus deprenil kezelssel. Ennek a hinynak ptlsa tbb, mint idszer. KonKlzI Mivel a szletskor elvrhat tlagos lettartam jelenleg 2,2 hnappal hosszabbodik vente (lsd pldul az USA-ra vonatkozan: National Vital Statistics Reports, 2004), egyre tbb ember letben manifesztldik az regkori neurodegeneratv betegsgek egyike. Pldul a 65 vesek 1-5%-a szenved Alzheimer-krban, mg 80 ves kor utn ez az arny elri a 20%-ot. Becslsek szerint, csak az Egyeslt llamokban 2050-re az Alzheimer-krban szenvedk szma elri a 16 millit. ppen ezrt egyre nagyobb a jelentsge az olyan profilaktikus kezelsnek, amely az regkori neurodegeneratv betegsgek megjelenst ksleltetheti s jelentsen javtja az regkori letminsget. Knoll 1982-ben elterjesztett azon javaslata, miszerint a szexulis rettsgtl kezdden profilaktikus clbl adagolt napi 1 mg deprenillel, az agytrzs katecholaminerg neuronjai ingerlkenysgnek specifikus mechanizmussal trtn fokozsval, szignifiknsan lasstani lehet az agykreg

teljestkpessgnek korfgg hanyatlst, a ma mr rendelkezsre ll adatok birtokban alaposan altmasztottnak tlhet. Ezrt javaslatot teszek egy olyan orszgos kutatsi projekt kidolgozsra, melynek clja, hogy placebo kontrollal vizsgljuk meg, lehet-e kell idben kezdett, a vizsglt egynek hallig kvetett profilaktikus deprenil kezelssel jelentsen cskkenteni az regkori neurodegeneratv betegsgek manifesztldsnak eslyt. Figyelembe vve az tlagos letkor vrhat gyors nvekedst egy ilyen lehetsg precz meghatrozsnak kltsgei eltrplnek egy eredmnyes kimenetel vizsglatnak a npegszsggyi kiadsokat hossztvon cskkent hatshoz kpest. Amennyiben megfelel szmban s 65 ves kortl kezdden vonjuk be az egyneket a vizsglatba, racionlisan vrhat, hogy mr 5 ven bell statisztikailag rtkelhet, els kzlsre alkalmas vlaszt kapunk a feltett krdsre.
Nyilatkozat. Dr. Miklya Ildik jelen publikci adatainak feldolgozst, elemzst, rtelmezst sajt maga vgezte. Gygyszereket adomnyoz cgek nem vettek rszt a vizsglat tervezsben, illetve az adatok gyjtsben, elemzsben, rtelmezsben vagy publiklsban. A publikci tartalma nem szksgszeren tkrzi a Szerkesztbizottsg llspontjt s rszrl a mrkanevek, kereskedelmi termkek vagy szervezetek nevnek emltse nem jelent tmogatst. Levelezsi cm: Dr. Miklya Ildik, Semmelweis Egyetem, Farmakolgiai s Farmakoterpis Intzet, 1089 Budapest, Nagyvrad tr 4. Tel./Fax: 210-4405 E-mail: mikild@hotmail.com

IRoDalom
1. 2. 3. Allain H, Gougnard J, Naukirek HC (1991) Selegiline in de novo parkinsonian patients: the French selegiline multicenter trial (FSMP). Acta Neurol Scand 136:73-78 Amenta F, Bongrani S, Cadel S, Ricci A, Valsecchi B, Zeng YC (1994) Neuroanatomy of aging brain. Influence of treatment with L-deprenyl. Ann NY Acad Sci 717:33-44 Amsterdam JD (2003) A double-blind, placebo-controlled trial of the safety and efficacy of selegiline transdermal system without dietary restrictions in patients with major depressive disorder. J Clin Psychiatry 64:208214 Berry MD, Juorio AV, Paterson IA (1994) Possible mechanisms of action of (-)-deprenyl and other MAO-B inhibitors in some neurologic and psychiatric disorders. Progr in Neurobiology 44:141-161 Bertocci B, Gill G, Da Prada M (1988) Prevention of the DSP4 induced noradrenergic neurotoxicity by irreversible, not by reversible MAO-B inhibitors. Pharmacol Res Comm Suppl 20:131-132 BirkmayerW, Riederer P, Ambrozi L, Youdim MBH (1977) Implications of combined treatment with Madopar and Ldeprenyl in Parkinsons disease. Lancet 1:439-443 Buys YM, Trope GE, Tatton WG (1995) (-)-Deprenyl increases

4.

5.

6. 7.

222

Neuropsychopharmacologia huNgarica 2009. Xi. vfolyam 4. szm

Forrs: http://www.doksi.hu

Az agymkds korfgg hanyatlsnak lasstsa...

s s z e f o g l a l K z l e m n y

8. 9.

10.

11.

12.

13. 14. 15.

16.

17.

18. 19. 20.

21. 22.

23. 24. 25. 26.

the survival of rat retinal ganglion cells after optic nerve crush. Curr Eye Res 14:119-26 Campi N, Todeschini GP, Scarzella L (1990) Selegiline versus L-acetylcarnitine in the treatment of Alzheimer-type dementia. Clin Ther 12:306314 Carillo MC, Kanai S, Nokubo M, Kitani K (1991) (-)Deprenyl induces activities of both superoxide dismutase and catalase but not of glutatione peroxidase in the striatum of young male rats. Life Sci 48:517-521 Davis GC, Williams AC, Markey SP, Ebert MH, Caine ED, Reichert CM, Kopin IJ (1979) Chronic parkinsonism secondary to intravenious injection of meperidine analogues. Psychiatry Res 1:249-254 De la Cruz CP, Revilla E, Rodriguez-Gomez JA, Vizuete ML, Cano J, Machado A (1997) Deprenyl treatment restores serum insuline-like growth factorI (IGF-I) levels in aged rats to young rat level. Eur J Pharmacol 327:215-220 Denes L, Szilgyi G, Gl A, Bori Z, Nagy Z (2006) Cytoprotective effect of two synthetic enhancer substances, (-)-BPAP and (-)-deprenyl, on human brain capillary endothelial cells and rat PC12 cells. Life Sci 79:1034-1039 Esmaeili F, Tiraihi T, Movahedin M, Mowia SJ (2006) Selegiline induces neuronal phenotype and neurotrophines expression in embrionic stem cells. Rejuvenation Res 9:475-484 Falsaperle A, Monici Preti PA, Oliani C (1990) Selegiline versus oxiracetam in patients with Alzheimer-type dementia. Clin Ther 12:376384 Finnegan KT, Skratt JJ, Irvin I, DeLanney LE, Langston JW (1990) Protection against DSP-4 induced neurotoxicity by deprenyl is not related to its inhibition of MAO-B. Eur J Pharmacol 184:119-126 Gaszner P (1991) On cognition-enhancing properties of antidepressants (including selegiline). In: Biological Psychiatry Vol 2, pp:169-171, Eds.: Racagni G et.al., Elsevier Science Publishers B V Glover V, Sandler M (1993) Neurotoxins and monoamine oxidase B inhibitors: Possible mechanism for the neuroprotective effect of (-)-deprenyl. In: Inhibitors of Monoamine oxidase. Ed.: Szelnyi I, pp:169-182, Birkhauser Verlag, Basel Gupta S, Droney T, Kyser A, Keller P (1999) Selegiline augmentation of antipsychotics for the treatment of negative symptoms in schizophrenia. Comp Psychiatry 40:148-150 Gupta M, Kulkarni SK (2000) Studies on anticonvulsant actions of L-deprenyl. Indian J Exp Biol 38:332-337 Hrsing LG, Magyar K, Tekes K, Vizi ES, Knoll J (1979) Inhibition by deprenyl of dopamine uptake in rat striatum: a possible correlation between dopamine uptake and acetylcholine. Pol J Pharmacol Pharm 31:297-307 Jankovic J (1993) Deprenyl in attention deficit associated with Tourettes syndrome. Arch Neurol 50:268-288 Kiray M, Bagriyanik HA, Pekcetin C, Ergur BU, Uysal N, Ozyurt D, Buldan Z (2006) Deprenyl and the relationship between its effects on spatial memory, oxidant stress and hippocampal neuron sin aged male rats. Physiol Res 55:205-212 Kitani K, Kanai S, Sato Y, Ohta M, Ivy GO, Carillo MC (1992) Chronic treatment of (-)deprenyl prolongs the lifespan of male Fischer 344 rats. Further evidence. Life Sciences 52:281-288 Knoll B, Held Gy, Gyarmati Zs (1977) The effect of selective MAO inhibitors on the conditioned avoidance response of Wistar rats. Pol J Pharmacol Pharm 29:291-296 Knoll J (1957) Experimental studies on the higher nervous activity of animals. VI. Further studies on active reflexes. Acta Physiol Hung 12:65-92 Knoll J (1978a) The pharmacology of selective irreversible monoamine oxidase inhibitors. In: Enzyme-activated irrevers-

27. 28.

29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36.

37.

38. 39. 40. 41. 42.

43.

44.

45. 46.

ible inhibitors. (Eds.:Seiler N., Jung M.J., Koch-Weser J.), Elsevier/North Holland Biomedical Press, pp 253-269 Knoll J (1978b) The possible mechanism of action of (-)deprenyl in Parkinsons disease. J Neural Transm 43:177-198 Knoll J (1982) Selective inhibition of B type monoamine oxidase in the brain: a drug strategy to improve the quality of life in senescence. In: Strategy in Drug Research, (Ed.: Keverling Buisman J.A.), Elsevier, Amsterdam, pp 107-135 Knoll J (1988) The striatal dopamine dependency of lifespan in male rats. longevity study with (-)deprenyl. Mech Ageing Dev 46:237-262 Knoll J (1989) The pharmacology of selegiline ((-)deprenyl). New aspects. Acta Neurol Scand 126:83-91 Knoll J (1992) The pharmacological profile of (-)deprenyl (selegiline) and its relevance for humans: A personal view. Pharmacol Toxicol 70: 317-321 Knoll J (1994) Memories of my 45 years in research. Pharmacol Toxicol 75:6572 Knoll J (1998) (-)Deprenyl (Selegiline), a catecholaminergic activity enhancer (CAE) substance acting in the brain. Pharmacol & Toxicol 82:57-66 Knoll J (2000) Outlines of a drug strategy to slow brain aging. Neuropsychopharmacologia Hungarica 4:151-170, 2000 Knoll J (2006) Az agy s tudata. A veleszletett s szerzett hajterk neurokmiai koncepcija. Akadmiai Kiad, Budapest, 266 oldal. Knoll J, Miklya I (1994) Multiple, small dose administration of (-)deprenyl enhances catecholaminergic activity and diminishes serotoninergic activity in the brain and these effects are unrelated to MAO-B inhibition. Arch int Pharmacodyn Thr 328:115 Knoll J, Miklya I (1995) Enchanced catecholaminergic and serotoninergic activity in rat brain from weaning to sexual maturity: Rationale for prophylactic (-) deprenyl (selegiline) medication. Life Sci 56:611-620 Knoll J, Ecsery Z, Nievel J, Knoll B (1964) Phenylisopropylmethyl-propinylamine HCL (E-250) egy j hatsspektrum pszichoenergetikum. MTA V. Oszt Kzl 15: 231-238 Knoll J, Ecsery Z, Kelemen K, Nievel J, Knoll B (1965) Phenylisopropylmethyl-propinylamine (E-250) a new psychic energizer. Arch int Pharmacodyn Thr 155:154-164 Knoll J, Dall J, Yen TT (1989) Striatal dopamine, sexual activity and lifespan. Longevity of rats treated with (-)deprenyl. Life Sci 45:525-531 Knoll J, Yen TT, Miklya I (1994) Sexually low performing male rats dies earlier than their high performing peers and (-) deprenyl treatment eliminates this difference. Life Sci. 54:1047-1057 Knoll J, Yoneda F, Knoll B, Ohde H, Miklya I (1999) (-)1-(Benzofuran-2-yl)-2-propylaminopentane, (-)BPAP, a selective enhancer of the impulse propagation mediated release of catecholamines and serotonin in the brain. Brit J Pharmacol 128:1723-1732 Knoll J, Miklya I, Knoll B, Dall J (2000) Sexual hormones terminate in the rat the significantly enhanced catecholaminergic/serotoninergic tone in the brain characteristic to the postweaning period. Life Sci 67:765-773 Larsen JP, Boas J, Erdal JE (1999) Does selegiline modify the progression of early Parkinsons disease? Results from a fiveyear study. the Norwegian-Danish Study Group. Eur J Neurol 6:539-547 Lscher W, Lehmann H (1996) L-Deprenyl (selegiline) exerts anticonvulsant effects against different seizure types in mice. J Pharmacol Exp Ther 227:1410-1417 Martini E, Pataky I, Szilgyi K, Venter V (1987) Brief information on an early phase-II study with (-)deprenyl in demented patients. Pharmacopsychiatry 20:256-257

Neuropsychopharmacologia huNgarica 2009. Xi. vfolyam 4. szm

223

Forrs: http://www.doksi.hu

s s z e f o g l a l K z l e m n y

Miklya Ildik

47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59.

60. 61. 62.

Mendlewicz J, Youdim MBH (1983) L-deprenyl, a selective monoamine oxidase-type B inhibitor, in the treatment of depression: a double-blind evaulation. Br J Psychiatry 142:508-11 Milgram MW, Racine RJ, Nellis P, Mendoca A, Ivy GO (1990) Maintenance on L-(-)deprenyl prolongs life in aged male rats. Life Sci 47:415-420 Monteverde A, Gnemmi P, Rossi F, Monteverde A, Finali GC (1990) Selegiline in the treatment of mild to moderate Alzheimer-type dementia. Clin Ther 12:315-322 Muller T, Kuhn W, Kruger R, Przuntec H (1998) Selegiline as immunostimulant: a novel mechanism of action. J Neurotransm Suppl 52:321-328 Myttyla VV, Sotaniemi KA, Vourinen JA, Heinonen EH (1992) Selegiline as initial treatment in de novo parkinsonian patients. Neurology 42:339-343 National Vital Statistics Reports (2004) Vol. 53, No.6., Nov. 10 Parkinson Study Group (1989) Effect of (-)deprenyl on the progression disability in early Parkinsons disease. New Engl J Med 321:1364-1371 Parkinson Study Group (1993) Effect of tocopherol and (-) deprenyl on the progression of disability in early Parkinsons disease. New Engl J Med 328:176-183 Parkinson Study Group (1996) Impact of deprenyl and tocopherol treatment of Parkinsons disease in DATATOP patients requiring levodopa. Ann Neurol 39:37-45 Parnetti L (1995) Clinical pharmacokinetics of drugs for Alzheimers disease. Clin Pharmakokinet 29:110-129 Quitkin FM, Liebowitz MR, Stewart JW, McGrath PJ, Harrison W, Rabkin JG, Markowitz J, Davies SO (1984) L-Deprenyl in atypical depressives. Arch Gen Psychiatry 41:777-781 Rapaport A, Stein D, Schwartz M, Levin J, Stier S, Elizur A, Rabey JM (1999) A trial of L-deprenyl for the treatment of neuroleptic-induced parkinsonism. J Neural Transm 106:911-918 Ricci A, Mancini M, Strocchi P, Bongrani S, Bronzetti E (1992) Deficits in cholinergic neurotransmission markers induced by ethylcholine mustard aziridium (AF64A) in the rat hippocampus: sensitivity to treatment with the monoamine oxidase-B inhibitor L-deprenyl. Drug Exp Clin Res 18:163-171 Ruehl WW, Entriken TL, Muggenberg BA, Bruyette DS, Griffith WG, Hahn FF (1997) Treatment with L-deprenyl prolongs life in elderly dogs. Life Sci 61:1037-1044 Salo PT, Tatton WG (1992) Deprenyl reduces the death of motoneurons caused by axotomy. J Neurosci Res 31:394-400 Sano M, Ernesto C, Thomas RG, Klauber MR, Schafer K, Grundman M, Woodbury P, Growdon J, Cotman CW, Pfeiffer

63.

64. 65. 66. 67. 68.

69.

70. 71.

72.

73.

E, Schneider LS, Thal LJ (1997) A controlled trial of selegiline, alpha-tocopherol, or both as treatment for Alzheimers disease. New Engl J Med 336:1216-1222 Shimazu S, Tanigawa A, Sato N, Yoneda F, Hayashi K, Knoll J (2003) Enhancer substances: Selegiline and R-(-)-1(benzofuran-2-yl)-2-propylaminopentane, [(-)-BPAP] enhance the neurotrophic factor synthesis on cultured mouse astrocytes. Life Sci 72:27852792 Stoll S, Hafner U, Kranzlin B, Muller WE (1997) Chronic treatment of Syrian hamsters with low-dose selegiline increases lifespan in females but not males. Neurobiol Aging 18:205-211 Szende B, Magyar K, Szegedi Zs (2000) Apoptotic and antiapoptotic effect of (-)-deprenyl and (-)-desmethyl-deprenyl on human cell lines. Neurobiology 8:249-255 Tariot PN, Cohen RM, Sunderland T, Newhouse PA, Yount D, Mellow AM (1987) L-(-)Deprenyl in Alzheimers disease. Arch Gen Psychiatry 44:427-433 Tatton WG, Ju WY, Holland DP, Tai C, Kwan M (1994) (-)-Deprenyl reduces PC12 cell apoptosis by inducing new protein synthesis. J Neurochem 63:1572-1575 Tatton WG, Wadia JS, Ju WY, Chalmers-Redman RM, Tatton NA (1996a) (-)-Deprenyl reduces neuronal apoptosis and facilitates neuronal outgrowth by altering protein synthesis without inhibiting monoamine oxidase. J Neural Transm Suppl 48:45-59 Tatton WG, Chalmers-Redman RM (1996b) Modulation of gene expression rather than monoamine oxidase inhibition: (-)-deprenyl-related compounds in controlling neurodegenaration. Neurology Suppl 3:S171-183 Tetrud JW, Langston JW (1989) The effect of (-)deprenyl (selegiline) on the natural history of Parkinsons disease. Science 245:519-522 ThyagaRajan S, Madden KS, Kalvass JC, Dimitrova SS,Felten SY, Felten DL (1998) L-deprenyl-induced increase in IL-2 and NK cell activity accompanies restoration of noradrenergic nerve fibres in the spleens of old F344 rats. J Neuroimmunol 92:9-21 ThyagaRajan S, Felten DL (2002) Modulation of neuroendocrine-immune signalling by L-deprenyl and L-desmethyldeprenyl in aging and mammary cancer. Mech Aging Dev 123:1056-1079 Varga E, Tringer L (1965) Clinical trial of a new type of promptly acting psychoenergetic agent (phenyl-isopropylmethyl-propinylamine HCl, E-250). Acta Med Acad Sci Hung 23:289-295

224

Neuropsychopharmacologia huNgarica 2009. Xi. vfolyam 4. szm

Forrs: http://www.doksi.hu

Az agymkds korfgg hanyatlsnak lasstsa...

s s z e f o g l a l K z l e m n y

The state of art 25 years after Knolls proposal to slow brain aging via the prophylactic administration of (-)-deprenyl
Due primarily to developments in immunology, chemotherapy and hygiene the estimated life expectancy at birth increased during the last century from about 55 years to 80 years. Since the human Technical Life Span (TLSh) is about 120 years and life expectancy is today steadily increasing by about 2.2 months/year, a life span of 100 years may appear quite soon. Knoll developed (-)-deprenyl, the first anti-aging drug, the prophylactic administration of which increased significantly the average life span of animals. (-)-Deprenyl became a world-wide used experimental tool as the first selective inhibitor of B-type MAO and being the unique MAO inhibitor free of the cheese effect was introduced to treat Parkinsons disease, because it could be administered in combination with levodopa without side effects. However, Knoll demonstrated in his later work that (-)-deprenyl has enhancing qualities already in femto-picomolar concentrations, which leave MAO-B activity unchanged, and the activity of the catecholaminergic neurons in the brain stem and this previously unknown enhancer effect is responsible for the peculiar therapeutic benefits caused by (-)-deprenyl. Knoll proposed 25 years ago to slow the aging of the brain, the decay of behavioral performance, prolong life, and prevent or delay the onset of age-related neurodegenerative diseases such as Parkinsons and Alzheimers via the prophylactic daily administration of 1 mg (-)-deprenyl. At present (-)-deprenyl belongs to the best known anti-aging drugs and a rapidly growing number of people are already trying to slow the aging of their brain by taking (-)-deprenyl as a prophylactic agent. Nevertheless, up to the present, an exact analysis with placebo control of the capacity of (-)-deprenyl to prevent or delay the onset of neurodegenerative diseases is still missing. It is already very much on the map to perform such a study with this world-wide highly esteemed Hungarian drug. Keywords: (-)-deprenyl, enhancer regulation, anti-aging effect, prophylactic therapy

Neuropsychopharmacologia huNgarica 2009. Xi. vfolyam 4. szm

225