Pada proses diferensiasi sel normal terdapat dua kelompok gen yang memegang peranan penting yakni gen yang memicu proses diferensiasi yang disebut dengan protoonkogen dan gen yang menghambat proses diferensiasi disebut anti-onkogen Gen yang rusak karena telah mengalami mutasi disebut onkogen yang akan menyebabkan sel akan bertumbuh dengan liar tanpa dapat dikendalikan sehingga disebut sel kanker
Pertumbuhan tumor diawali oleh satu sel yang terus tumbuh dengan perkembangannya yang tidak terkendali dan mendesak jaringan sehat disekitarnya. Mekanisme pertumbuhan sel tumor sama dengan mekanisme pertumbuhan sel baru pada basic aggregation model.
Faktor Pertumbuhan Tumor
Ada 3 faktor yang mempengaruhi pertumbuhan tumor, yaitu : Kinetik pertumbuhan tumor Angiogenesis sel tumor Progresif dan heterogenitas tumor
A. KINETIKA PERTUMBUHAN TUMOR
Adalah lama waktu yang diperlukan oleh suatu sel yang bertransformasi untuk membentuk massa tumor yang jelas secara klinis.
Kinetika pertumbuhan sel tumor diperngaruhi oleh 3 variabel, yaitu :
Waktu kelipatan sel tumor, siklus sel ( G0, G1, S, G2 dan M ) dikendalikan oleh TP53, Rb, dan siklin Fraksi pertumbuhan => jumlah populasi sel tumor yang berada pada kutub replikatif ( proliferative ) Produksi dan kehilangan sel tumor, progresifitas dan derajat pertumbuhan tumor ditentukan oleh selisih jumlah sel tumor yang diproduksi lebih dari sel yang mati
B. ANGIOGENESIS TUMOR Adalah pasokan darah terhadap suatu jaringan tumor Pembesaran tumor bergantung pada bertambahnya jumlah pembuluh darah untuk pasokan darah. Angiogenesis diperlukan oleh tumor ganas untuk bermatastasis melalui pembuluh darah atau pembuluh limfe
Neovaskularisasi atau pembentukan pembuluh darah baru mempunyai 2 pengaruh pada pertumbuhan tumor, yaitu : Perfusi pasokan makanan dan oksigen serta sel-sel endotel yang baru terbentuk. Untuk merangsang pertumbuhan tumor dengan mensekresi factor pertumbuhan misalnya: a) bFGF ( basic fibroblast growth factor ) b) VEFG ( vascular endothelial growth factor )
Angiogenesis tumor dikendalikan oleh keseimbangan bFGF dan VEFG dan juga oleh penghambat angiogenesis itu sendiri yaitu Thrombospodin dan Angiostatin. Produksi Thrombospodin diatur oleh gen TP53. Apabila TP53 hilang atau terkena mutasi, kerja angiogenesis akan meningkat. Jika angiogenesis meningkat kemungkinan sel tumor akan masuk pembuluh darah dan menyebar ke bagian tubuh yang lain
C. PROGRESIF DAN HETEROGONITAS SEL TUMOR
Pada tumor sangat ganas, sel tumor berasal dari monoclonal ( satu macam ) dan dengan berjalannya waktu mereka menjadi heterogen ( bermacam-macam ) Pada tingkat progresif tumor dan heterogonitas sebagai akibat dari mutasi multiple yang terkumpul dan saling tidak bergantung pada sel yang berbeda sehingga menurunkan subklonal dengan sifat yang berbeda Sela yang mengalami transformasi mempunyai sifat genetic yang tidak stabil. Ketidakstabilan ini sebagai akibat dari hilangnya TP53 guardian genom dan dapat juga karena mutasi genetic. Karena factor diatas mengakibatkan sel-sel tumor menjadi mudah terkena mutasi spontan selama ekspansi klonal ( penambahan isi pada permukaan ).
Mekanisme Invasi dan Metastasis
Invasi dan metastasis merupakan tanda-tanda umum dari tumor ganas. Agar tumor dapat memisahkan diri dari masa primernya, masuk ke pembuluh darah (hematogen) atau lymphatic, dan menimbulkan pertumbuhan tumor baru di tempat lain, tumor tersebut harus melewati beberapa rangkaian yang disebut metastasis cascade Yang proses ini dibagi menjadi 2 bagian, yaitu : a) Invasi dari ekstraselular matrix b) Penyebaran vascular serta penempatan sel tumor
A. Invasi Matrix Ekstraselular
Merupakan suatu proses aktif yang dapat dipisahkan menjadi beberapa langkah, yaitu : Pemisahan sel-sel tumor satu sama lain Penempelan sel tumor ke komponen ekstraselular matrix Degradasi ekstraselular matrix Migrasi sel-sel tumor
1. Pemisahan sel-sel tumor satu sama lain
Sel normal berkaitan satu sama lain dengan kuat melalui molekul adhesi di sekeliling permukaannya Dalam hal ini cadherin family yang merupakan glycoprotein transmembran sangat penting. E-cadherin berkaitan dengan sitoskeleton oleh catenin, suatu protein di dalam sel.
Pada tumor terdapat down regulation dari ekspresi E-cadherin, sehingga menurunkan kemapuan sel untuk menempel satu sama lain serta memfasilitasi penyebaran ke area sekitar. Pada beberapa tumor juga , E-cadherin normal tetapi ekspresinya menurun karena mutasi gen catenin.
2. Penempelan sel tumor ke komponen ekstraselular matrix
Adhesion-promoting protein yang berupa laminin di basement membrane dan fibronectin di interstitial connective tissue merupakan komponen penting dalam proses ini. Pada kanker, sel memiliki banyak reseptor permukaan yang brupa integrin dan immunoglobulin family untuk menempel pada molekul adhesi jaringan ikat.
3. Degradasi ekstraselular matrix
Setelah menempel dengan jaringan ikat, suatu sel tumor harus membuat suatu lintasan untuk kemudian bermigrasi. Sel tumor ini mensekresi suatu enzim proteolitik yaitu : a) matrix metalloproteinase (MMPs) yang secara khusus memotong collagen tipe IV di basement membran epitel b) vascular berupa enzim collagenase type IV (MMP9 & MMP 2) Dihasilkan juga plasmin => untuk mendegradasi protein non-collagenous.
4. Migrasi sel-sel tumor
Produk hasil pemotongan ekstraselular matrix dari collagen dan proteoglikan juga memiliki factor growth-promoting, angiogenesis,dan aktivitas chemotactic yang berperan penting dalam migrasi sel tumor Dalam proses ini pun, factor motilitas autocrine berperan
B. Penyebaran Vaskular dan Penempatan Sel Tumor
Dalam sikrulasi darah, sel tumor rentan terhadap destruksi oleh inate ataupun adaptive immunity Oleh karena itu, dalam sirkulasi, sel tumor berikatan satu sama lain dan juga berinteraksi dengan platelet menjadi suatu gumpalan, yang mana platelet-tumor agregat ini dapat meningkatkan survival sel tumor dan kemampuan untuk berimplantasi Setelah itu, pada area lain, sel tumor akan menempel melalui molekul adhesi dan enzim proteolitik
Faktor-faktor yang mempengaruhi penempelan sel tumor, antara lain : Setiap jaringan memiliki ligand molekul adhesi yang berbeda dalam merespon reseptor sel tumor Chemokine pada jaringan target akan berikatan pada reseptor sel tumor. Lingkungan yang melarang pertumbuhan sel tumor Vaskularisasi dan aliran lymphatic dari tempat tumor primer
Sumber Refrensi Patologi Vol 1, Robin Kumar Patologi 1 (Umum) Edisi 1, Sudarto Patologi UI Patology of Incipient Neoplasia, Jorge Aibores (Google Book)
