Periodontic Journal, Vol 1. No.

1 July-Dec 2009; 15-19

Literature Review Antibiotika sistemik dalam perawatan penyakit periodontal (Systemic antibiotics on periodontal treatment)
Agung Krismariono Staf Pengajar Departemen Periodonsia Fakultas Kedokteran Gigi Universitas Airlangga Surabaya - Indonesia

ABSTRACT Periodontal disease result from a complex interplay between bacteria and host defense. The disease may occur as a result of factor that related to host susceptibility. Several studies have shown that periodontopathogen could penetrate into the subepithelial connective tissue. Thus, antibiotics were required to eliminate bacteria out of the periodontal tissue. The most commonly antibiotics used in periodontal treatment were penicillin, metronidazole, tetracycline and clindamycin. Usually, these antibiotics could delivered locally or systemically. The purpose of this paper was to describe of the role of antibiotics on periodontal tissue, especially systemic antibiotic. Conclusions: systemic delivered antibiotics to support mechanical periodontal treatment giving a good result. Each antibiotic have specification on the certain bacterial that caused periodontal disease. Key words: systemic antibiotic, periodontal disease Korespondensi (correspondence): Agung Krismariono, Staf Pengajar Departemen Periodonsia, Fakultas Kedokteran Gigi Universitas Airlangga. Jl. Mayjend. Prof. Dr. Moestopo no.47 Surabaya. 60132 Indonesia

PENDAHULUAN Semenjak diketahui bahwa penyakit periodontal disebabkan oleh bakteri, maka perkembangan perawatan untuk menanggulangi penyakit periodontal mengarah pada strategi pengobatan dengan kemoterapi.1 Kemoterapi adalah istilah umum yang berkaitan dengan kemampuan substansi kimia secara aktif sehingga dapat memberikan efek terapi secara klinis. Kemoterapi dalam perawatan penyakit periodontal dikenal banyak macam, antara lain antiinflamasi, analgesik serta antimikroba. Antimikroba adalah bahan kemoterapi yang bersifat membunuh mikroorganisme, sehingga berkurang jumlah mikroorganisme spesifik maupun non spesifik. Sedangkan antibiotika adalah salah satu jenis antimikroba yang mempunyai kemampuan untuk membunuh maupun menghambat pertumbuhan mikroorganisme jenis lain.2,3 Data penelitian menyebutkan bahwa ada beberapa macam antibiotika yang umum digunakan dalam perawatan penyakit periodontal. Menurut Seymour and Heasman4 antibiotika tersebut adalah golongan: penisilin, tetrasiklin, metronidazole, dan klindamisin. Beberapa antibiotika tersebut sering digunakan secara lokal maupun sistemik. Pada makalah ini akan dibahas antibiotika yang sering digunakan secara sistemik dalam perawatan penyakit periodontal.

Antibiotika dalam perawatan penyakit periodontal Brook5 menyebutkan bahwa perawatan tambahan dengan pemberian antibiotika diperlukan untuk menunjang perawatan mekanis, karena walaupun perawatan mekanis, yaitu scaling dan root planing telah dapat mengurangi jumlah bakteri dalam poket, tetapi bakteri periodontopatogen yang berada pada tubulus dentin, gingiva dan sementum masih tertinggal. Oleh karenanya banyak peneliti mengemukakan perlunya pemberian antibiotika pada perawatan penyakit periodontal, terutama yang bersifat progressive dan destruktif. Menurut Loesche et al.6 pemberian antibiotika dapat meminimalkan tindakan bedah, karena dapat mengurangi jumlah gigi yang rencananya akan dilakukan operasi. Disebutkan pula oleh Van Winkelhoff et al.7, pemberian antibiotika menguntungkan karena dapat mengurangi pengaruh root instrumentation, sehingga dapat meminimalkan kerusakan jaringan lunak dan keras sekitar poket, mengurangi resesi gingiva serta menghindari abrasi pada permukaan akar. Pemberian antibiotika dalam perawatan penyakit periodontal dapat dilakukan secara sistemik maupun lokal. Secara sistemik pemberian antibiotika menguntungkan karena melalui serum, obat didistribusikan ke seluruh jaringan tubuh termasuk dalam poket.4 Antibiotika yang diberikan secara sistemik harus

15

Periodontic Journal, Vol 1. No.1 July-Dec 2009; 15-19

dapat mencapai daerah sasaran penyakit periodontal (pocket). Oleh karenanya antibiotika yang diberikan secara sistemik harus mempunyai konsentrasi yang tinggi pada serum dan gingival crevicular fluid (GCF) serta dapat dipertahankan kadarnya sehingga menghasilkan efek terapi yang diinginkan. 8 Pemberian antibiotika secara sistemik juga menguntungkan bila dibandingkan dengan pemberian secara lokal. Melalui pemberian secara sistemik, bakteri pada sisi non dental (mukosa bukal, lidah, gingiva dan tonsil) dapat dihambat perkembangannya serta dibunuh. Dengan demikian dapat mengurangi resiko penyakit kambuhan akibat migrasi bakteri ke dalam poket.9 Pemberian antibiotika secara sistemik juga mempunyai kerugian. Kerugian tersebut adalah kemungkinan timbulnya efek samping, diantaranya pusing, jantung berdebar serta gangguan pada gastrointestinal. Gangguan tersebut dapat bersifat ringan maupun parah. Bahkan keparahan akibat efek samping dapat melebihi penyakit yang dideritanya. Kerugian lain adalah berhubungan dengan keseimbangan flora normal. Perawatan penyakit dengan pemberian antibiotika secara sistemik, terutama yang berspektrum luas, dapat mempengaruhi keseimbangan mikroorganisme di tempat lain yang berakibat superinfeksi.2,3 Penisilin Penisilin banyak dipakai, baik untuk penyakit infeksi dalam rongga mulut maupun penyakit infeksi pada bagian tubuh yang lain. Penisilin bersifat bakterisid dengan aktifitas kerja merusak dinding sel bakteri. Penisilin dikenal sebagai first line antibiotic karena penisilin mempunyai kemampuan melawan sebagaian besar bakteri penyebab infeksi. Banyak bakteri yang peka terhadap penisilin, kecuali bakteri yang memproduksi enzim -laktamase, karena cincin -laktam yang terdapat pada struktur kimia penisilin dirusak oleh enzim tersebut sehingga penisilin menjadi tidak aktif. Penisilin termasuk antibiotika berspektrum luas. Penisilin efektif terhadap bakteri penyebab periodontitis, yaitu golongan porphyromonas, fusobacterium maupun prevotella.
2,3

kemudian diulang pemberiannya pada bulan ke-1, 2, 3, 6, 9 dan 12 dengan sebelumnya dilakukan perawatan mekanis, yaitu scaling dan polishing. Setiap kontrol, penderita selalu diberi instruksi oral hygiene serta ditekankan melakukan kontrol plak dengan baik. Setelah 1 tahun dilakukan pemeriksaan, didapatkan penurunan kedalaman poket serta peningkatan level perlekatan jaringan yang signifikan dibandingkan sebelum dilakukan perawatan. Tinoco juga menyebutkan bahwa 2g/ml amoksisilin dapat membunuh 90% bakteri actinobacillus actinomycetemcomitans, sedangkan konsentrasi 3g/ml dapat membunuh 100% bakteri tersebut. Untuk meningkatkan efektifitas amoksisilin terhadap bakteri periodontopatogen, banyak peneliti mengkaji kombinasi pemberian amoksisilin dengan asam klavulanat, maupun amoksisilin dengan metronidazole. Gordon and Walker menyebutkan bahwa kombinasi amoksisilin dengan asam klavulanat menghasilkan antibiotika yang potensial, karena tahan terhadap enzim -laktamase yang dihasilkan oleh bakteri.11 Sanctis et al.12 menyebutkan bahwa kombinasi amoksisilin dan asam klavulanat (Augmentin) dengan dosis 375mg yang diberikan selama 14 hari dapat mengurangi kedalaman poket, insiden perdarahan saat probing serta meningkatkan terbentuknya perlekatan periodontal setelah 1 (satu) tahun evaluasi. Seymour and Heasman4 menyebutkan bahwa kombinasi amoksisilin dengan asam klavulanat maupun amoksisilin dengan metronidazole efektif melawan bakteri actinobacillus actinomycetemcomitans yang banyak ditemukan pada juvenile periodontitis. Metronidazole Metronidazole adalah antibiotika sintetik yang berasal dari imidazole. Secara sistemik, metronidazole dapat berpenetrasi dengan baik ke jaringan. Konsentrasinya ditemukan cukup tinggi pada GCF dan serum. 3,11 Pada mulanya metronidazole di bidang kedokteran gigi digunakan sebagai antibiotika pada perawatan ANUG (Acute Necrotizing Ulcerative Gingivitis), kemudian berkembang mengarah penggunaannya pada perawatan kasuskasus periodontal yang destruktif . 4 Metronidazole efektif terhadap bakteri anaerob, antara lain: bacteroides, porphyromonas gingivalis, prevotella intermedia dan fusobacterium nucleatum. Untuk bakteri actinobacillus actinomycetemcomitans dan eikenella corodens, metronidazole kurang efektif.11 Loesche et al.6 melaporkan hasil penelitiannya pada pasien adult periodontitis, yang dirawat dengan metronidazole secara

Derivat penisilin yang banyak digunakan dalam perawatan penyakit periodontal adalah amoksisilin. Amoksisilin merupakan antibiotika semi sintetik. Spektrum antibiotikanya lebih luas dibanding penisilin, efektif terhadap bakteri gram positif dan negatif. Amoksisilin bermanfaat sebagai antibiotika penunjang pada kasus refractory maupun juvenile periodontitis. Dosis yang disarankan adalah 500mg 3x1 sehari selama 7 hari.1 Tinoco et al.10 melaporkan hasil penelitian tentang amoksisilin sistemik yang diberikan per oral dengan dosis 500mg 3x sehari selama 8 hari pada kasus Localized Juvenile Periodontitis (LJP). Amoksisilin dosis tersebut diberikan pada awal perawatan setelah scaling dan root planing,

16

Periodontic Journal, Vol 1. No.1 July-Dec 2009; 15-19

sistemik dengan pemberian per oral dosis 250mg 3x1 sehari selama 7 hari mengikuti perawatan scaling dan root planing. Evaluasi pada minggu ke-15 sampai minggu ke-30 menunjukkan penurunan kedalaman poket yang berbeda bermakna dibandingkan kondisi sebelum perawatan. Loesche et al.6 juga melaporkan hasil penelitiannya tentang tingkat keperluan terhadap perawatan bedah pada pasien dengan adult periodontitis. Semua pasien diberi metronidazole per oral 250mg 3x1 sehari selama 7 hari. Kemudian dilakukan evaluasi dalam selang waktu setiap 3 bulan selama 2 tahun. Setiap evaluasi dilakukan scaling dan root planing disertai pemberian metronidazole 250mg 3x1 sehari selama 7 hari. Hasil yang didapat adalah rata-rata 5 (lima) gigi setiap pasien tidak lagi memerlukan perawatan bedah. Pemeriksaan mikrobiologi ditemukan sedikit bakteri, antara lain golongan spirochaeta. Efek samping metronidazole terutama pada saluran pencernaan. Disamping itu pernah pula dilaporkan adanya keluhan pusing, kulit kemerahan serta depresi pada penggunaan metronidazole secara sistemik. Urin berwarna merah kecoklatan pernah pula dilaporkan pada penggunaan metronidazole jangka panjang .2 Tetrasiklin Tetrasiklin populer pada tahun 1970an sebagai antibiotika spektrum luas dengan toksisitas rendah. Tetrasiklin menghambat multiplikasi sel dengan cara menghambat sintesa protein tetapi tidak membunuhnya, oleh karena itu tetrasiklin disebut sebagai antibiotika bakteriostatik. Tetrasiklin merupakan antibiotika yang telah lama digunakan, generasi baru dari golongan ini antara lain adalah minosiklin, doksisiklin dan demeklosiklin.3 Tetrasiklin mampu menghambat kerja enzim kolagenase yang dihasilkan oleh bakteri, oleh karena itu tetrasiklin disebut sebagai antibiotika yang bersifat anti kolagenolitik. Sifat ini menguntungkan jaringan periodontal karena menghambat kerusakan yang terjadi pada penyakit periodontal.9 Tetrasiklin efektif terhadap bakteri actinobacillus actinomycetemcomitans yang banyak ditemukan pada kasus juvenile periodontitis. Tetrasiklin tidak efektif terhadap subspesies bakteri capnocytophaga dan eikenella corrodens, walaupun kedua macam bakteri tersebut banyak pula ditemukan dalam poket periodontal.13 Olsvik14 mengemukakan bahwa scaling dan root planing saja tidak cukup untuk menghilangkan bakteri actinobacillus actinomycetemcomitans pada kasus localized juvenile periodontitis. Untuk itu perlu pemberian tetrasiklin sistemik yang diberikan per oral dengan dosis 250mg 4x sehari selama 2-3 minggu. Gordon and Walker (1993) menyatakan bahwa pemberian tetrasiklin dalam jangka waktu yang lama diperlukan untuk menekan pertumbuhan bakteri dalam poket. Scopp (1994) melaporkan hasil studi kasus terhadap penderita laki-laki usia 30 tahun dengan localized juvenile periodontitis yang dirawat menggunakan tetrasiklin 250mg 4x1 sehari selama 2 minggu, kemudian setelahnya diikuti dosis tunggal 250mg selama 1 tahun. Evaluasi selama 1 tahun didapatkan hasil tidak ada pembengkakan yang sebelumnya bersifat kambuhan setiap 1 bulan sekali. Pemeriksaan jaringan rongga mulut tidak ada kelainan, kecuali karies tahap awal pada beberapa gigi. Secara umum gingiva normal, 90% permukaan gigi bebas plak, tidak ada kegoyangan. Rata-rata kedalaman poket 1-3 mm, kecuali pada molar pertama atas dan bawah + 8 mm, hal ini diduga merupakan ciri khas LJP. Tetrasiklin yang diberikan secara sistemik dapat terikat pada permukaan akar dan dilepaskan sedikit demi sedikit dalam bentuk aktif selama jangka waktu tertentu.11 Efek samping yang ditimbulkan dengan pemberian tetrasiklin secara sistemik adalah staining pada gigi dan hipoplasi enamel.9 Klindamisin Klindamisin merupakan derivat linkomisin, termasuk antibiotika bakteriostatik dengan aktifitas kerja menghambat sintesa protein bakteri. Klindamisin mempunyai aktifitas penetrasi yang baik ke jaringan lunak dan keras. Klindamisin efektif terhadap bakteri stric anaerob yang memproduksi enzim -laktamase, antara lain pigmented dan non-pigmented prevotella.3,15 Menurut Goodman and Gillmans,2 klindamisin berpotensi meningkatkan daya tahan tubuh serta menghambat transmisi neuromuskuler, sehingga dapat membantu mengurangi rasa sakit. Efek samping klindamisin antara lain: mual, pusing, diare, serta yang perlu diwaspadai adalah timbulnya colitis pseudomembran. Pada umumnya klindamisin secara sistemik digunakan pada perawatan penyakit periodontal khususnya refractory adult periodontitis. Menurut Kuriyama et al.,15 klindamisin digunakan pada perawatan penyakit periodontal yang bersifat kambuhan, terutama bila perawatan secara mekanis maupun perawatan dengan antibiotika yang lain (penisilin dan tetrasiklin) tidak menunjukkan keberhasilan. Mombelli and Winkelhoff 9 menyebutkan bahwa supurasi, kedalaman poket, kehilangan perlekatan jaringan periodontal serta bleeding on probing dapat berkurang secara signifikan pada pasien-pasien yang dirawat kombinasi antara perawatan mekanis dengan klindamisin 150mg 3x sehari selama 7 (tujuh) hari. Rata-rata aktifitas penyakit setiap sisi setiap pasien menurun dari 10% menjadi 0,5% setelah 1 tahun evaluasi.

17

Periodontic Journal, Vol 1. No.1 July-Dec 2009; 15-19

Mombelli and Winkelhoff9 melaporkan hasil penelitiannya tentang efektifitas klindamisin terhadap bakteri dalam poket. Evaluasi setelah 1 minggu pemberian klindamisin 150mg 3x sehari selama 5 (lima) hari efektif mengurangi jumlah bakteri porphyromonas gingivalis, fusobacterium nucleatum dan golongan spirochaeta, serta dapat mengurangi skor gingival index secara signifikan tanpa dilakukan perawatan mekanis. PEMBAHASAN Konsep pemberian antibiotika secara sistemik dalam perawatan penyakit periodontal dilandasi teori bahwa konsentrasi obat antibiotika pada poket periodontal mampu membunuh bakteri spesifik yang dianggap sebagai penyebabnya. Pertimbangan lain adalah bahwa perawatan mekanis saja tidak cukup untuk menghilangkan bakteri yang berada pada dasar poket, epitel gingiva dan sementum.16 Perawatan penyakit periodontal dengan pemberian antibiotika secara sistemik juga berdasarkan tipe dan keparahan penyakit periodontal. Hal ini berhubungan dengan macam dan jumlah mikroorganisme penyebab infeksi. Mikroorganisme yang sering ditemukan dalam poket periodontal dalam jumlah yang cukup banyak adalah: porphyromonas gingivalis, prevotella intermedia, actinobacillus actinomycetemcomitans, fusobacterium nucleatum dan eikenella corrodens.4 Bakteri-bakteri tersebut mendominasi penyakit periodontal tertentu. Misalnya actinobacillus actinomycetemcomitans mendominasi pada penyakit periodontal tipe adult periodontitis.15 Berbagai data penelitian menyebutkan bahwa tetrasiklin merupakan drug of choice pada adult periodontitis yang banyak didominasi oleh bakteri actinobacillus actinomycetemcomitans.4 Efek bakteriostatik tetrasiklin dapat ditingkatkan menjadi bakterisid dengan meningkatkan dosis. Oleh karena itu konsentrasi tinggi tetrasiklin dapat merusak membran sitoplasma bakteri sehingga bakteri mengalami kematian.3 Pemberian tetrasiklin secara sistemik efektif untuk membunuh bakteri dalam poket. Seperti yang disebutkan oleh Walker17 tetrasiklin yang diberikan secara sistemik mempunyai kadar pada GCF 2-4 kali lebih tinggi dibandingkan dengan konsentrasi dalam darah. Hal ini berarti bahwa tetrasiklin yang diberikan secara sistemikmampu untuk membunuh bakteri dalam poket. Keuntungan inilah yang membuat tetrasiklin sampai sekarang masih banyak digunakan dalam perawatan penyakit periodontal, walaupun efek samping yang ditimbulkan juga tidak boleh dikesampingkan. Mombelli and Winkelhoff9 meyebutkan bahwa efek samping tetrasiklin dapat berupa staining pada gigi dan hipoplasi enamel. Disamping tetrasiklin, antibiotika lain yang diakui sebagai drug of choice untuk penyakit periodontal adalah metronidazole. Metronidazole banyak digunakan dalam perawatan penyakit periodontal terutama yang didominasi oleh bakteri anaerob gram negatif bentuk batang. Bakteri tersebut adalah bacteroides spp dan fusobacterium spp yang banyak ditemukan pada adult periodontitis.4 Kombinasi metronidazole dan amoksisilin (Augmentin) efektif membunuh bakteri actinobacillus actinomycetemcomitans, sehingga banyak peneliti melaporkan metronidazole efektif digunakan dalam perawatan adult periodontitis dan juvenile periodontitis. 6,11 Efek samping metronidazole yang diberikan secara sistemik antara lain: gangguan pada saluran cerna, pusing, urtikaria, mulut terasa kering dan kandidiasis.3 Meskipun amoksisilin, tetrasiklin dan metronidazole diyakini oleh beberapa peneliti efektif terhadap bakteri penyebab periodontitis, tetapi kenyataan secara klinis perawatan dengan pemberian antibiotika tersebut belum tentu memberikan hasil yang memuaskan walaupun telah dikombinasikan dengan perawatan mekanis. Ini sesuai dengan yang disebutkan oleh Kuriyama et al.,15 bahwa penyakit periodontal tipe refractory adult periodontitis (RAP) yang telah dirawat dengan pemberian amoksisilin, tetrasiklin dan metronidazole ternyata memberikan hasil yang kurang memuaskan. Penyebab yang telah diteliti adalah adanya porphyromonas gingivalis dan prevotella intermedia pada RAP yang diketahui menghasilkan enzim-laktamase.15 Enzim ini menurunkan aktifitas tetrasiklin dan amoksisilin sehingga tidak bekerja efektif membunuh bakteri. Disamping alasan tersebut, amoksisilin dan tetrasiklin pada berbagai penelitian disebutkan kurang efektif terhadap bakteri anaerob.4,11 Sedangkan metronidazole walaupun efektif terhadap bakteri anaerob, tetapi karena penyebab RAP tidak hanya bakteri anaerob saja, maka keberhasilan perawatan juga belum optimal. Antibiotika yang diyakini efektif untuk perawatan RAP adalah klindamisin. Klindamisin merupakan drug of choice untuk perawatan penyakit periodontal apabila amoksisilin dan tetrasiklin diduga telah resisten.15 Klindamisin efektif terhadap bakteri porphyromonas gingivalis dan prevotella intermedia yang bersifat anaerob. Klindamisin tahan terhadap enzim -laktamase yang dihasilkan oleh bakteri tersebut, sehingga efektif bekerja membunuh bakteri dalam poket periodontal pada RAP.15,17,18 Dari berbagai hasil penelitian yang telah dilaporkan nampak bahwa setiap antibiotika mempunyai efektifitas terhadap kuman yang berbeda. Antibiotika yang tepat untuk salah satu jenis tipe penyakit periodontal belum tentu tepat untuk penyakit periodontal yang lain. Hal ini erat

18

Periodontic Journal, Vol 1. No.1 July-Dec 2009; 15-19

hubungannya dengan bakteri penyebab. Setiap tipe penyakit periodontal mempunyai bakteri penyebab yang mendominasi berbeda. Walaupun pemberian antibiotika secara sistemik untuk perawatan penyakit periodontal memberikan keberhasilan yang memadai. Namun bukan berarti merupakan perawatan tanpa kekurangan. Kekurangan pemberian secara sistemik adalah timbulnya efek samping serta resistensi kuman terutama untuk antibiotika berspektrum luas. Kenyataan klinis membuktikan bahwa dasar pemberian antibiotika lebih berpedoman pada data hasil penelitian dari pada pemeriksaan mikrobiologi terhadap bakteri penyebab penyakit setiap penderita. Kecenderungan inilah yang dapat menimbulkan resistensi kuman pada penderita yang dirawat dengan pemberian antibiotika secara sistemik. Pemberian antibiotika secara sistemik tanpa diawali pemeriksaan mikrobiologi terhadap mikroorganisme penyebab cenderung menimbulkan resistensi. Tes kepekaan kuman sangat diperlukan terutama terhadap komposisi kuman yang sangat bervariasi. Pernyataan ini sesuai kondisi dalam pocket periodontal yang multibakterial. Ketepatan diagnosa juga sangat menentukan. Ketepatan diagnosa yang ditunjang pemeriksaan mikrobiologi untuk menetapkan jenis mikroorganisme penyebab merupakan hal yang penting. Ketepatan diagnosa ini berhubungan dengan jenis, dosis dan cara pemberian obat yang diperlukan untuk mencapai keberhasilan perawatan.2,3,7,9 Dari uraian di atas dapat diambil kesimpulan bahwa pemberian antibiotika secara sistemik untuk menunjang perawatan mekanis dalam perawatan penyakit periodontal memberikan hasil yang baik. Setiap golongan antibiotika mempunyai spesifikasi pada kasus tertentu sesuai dominasi bakteri penyebab penyakit periodontal. DAFTAR PUSTAKA 1. Newman MG, Takei H, Carranza FA. Clinical periodontology. 9th ed. Philadelphia - London New York: WB Saunders Co; 2002. Goodman and Gillmans. The pharmacological basic of therapeutics. 10th ed. New York: McGraw-Hill; 2001. pp. 1256-8. Katzung BG. Basic and clinical pharmacology. 7thed. California: Med.Publ; 2001.pp 749-51. Seymour RA, Heasman PA. Pharmacological control of periodontal disease II. Antimicrobial agents. J of Dent 1995; 23 (1): 5-11. Brook I. Microbiology and management of periodontal infections. Gen Dent 2003; 51(5): 424-8. Loesche WJ, Giordano JR, Hujoel P, Scwarcz J, Smith BA. Metronidazole in periodontitis reduced need for surgery. J Clin Periodonto 1992; 19: 103 -12. 7. Van Winkelhoff AJ, Rams TE, Slots J. Systemic antibiotic therapy in periodontics. Periodontology 2000. Copenhagen: Munksgaard; 1996. pp 47,51,57,60. Christensen GJ. Adjuntive periodontal theraphy. J Am Dent Assoc 1999;30: 869-71. Mombelli AW, Winkelhoff AJ. The Systemic Use of Antibiotics in Periodontal Therapy. Proceedings of The 2nd European Workshop on. 1997. Tinoco EM., Preus HR, Gjermo P, Bellini HT. Actinobacillus actinomycetemcomitans and Localized Juvenile Periodontites in a disadvantaged Brazilian populetion. A clinical, microbiologic and immunologic study. J Periodontol 1998; 69:12:1355-63. Gordon JM, Walker CBJ.. Current status of antibiotic usage in destructive periodontal disease. J Periodontol 1993;64: 76071. Sanctis MD, Zucchelli G, Clauser C. Bacterial colonization of barrier material and periodontal regeneration. J Clin Periodontol 1996;23(11): 1039-46. Haffajee AD, Socransky SS. 1994. Microbial etiological agents of destructive periodontal diseases. Periodontol 2000;6(5): 78111. Olsvik B, Hansen BF, Tenover FC, Olsen I.. Tetracycline-resistant micro-organisms recovered from patients with refractory periodontal disease. J Clin Periodontol 1995;22(5 ):391 96. Kuriyama T, Karasawa T, Nakagawa K, Saiki Y, Yamamoto E, Nakamura S. Bacteriologic features and antimicrobial susceptibility in isolates from orofacial odontogenic infections. Osomop 2000;90: 5: 600-7. Scopp IW, Froum SJ, Sullivan M, Kazandijan G, Wank D, Fine A. Local chemotherapeutics as an adjunct to scaling and root planing. J Periodontol 1994;65:68591. Walker CB. The acquisition of antibiotic resistance in the periodontal microflora. Periodontology 2000. Copenhagen: Munksgaard; 1996.pp. 79-81. Manson JD, Elley BM.. Outline of periodontic. 4th ed. 2000.p. 89.

8. 9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

2.

18.

3. 4.

5.

6.

19