Anda di halaman 1dari 28

BAB I PENDAHULUAN 1.

1 Latar Belakang Beberapa obat dapat menyebabkan reaksi toksik pada struktur telingadalam, termasuk koklea, vestibulum, semisirkular kanal, dan otolit, dianggapsebagai ototoksik. Obat dapat menginduksi struktur pendengaran dan sistemkeseimbangan yang dapat menyebabkan terjadinya kehilangan pendengaran,tinnitus dan pusing. Gangguan pendengaran akibat toksisitas kadang bersifatsementara tetapi kebanyakan bersifat menetap pada sebagian besar golonganAminoglikosida.Telah diketahui bahwa gangguan pendengaran atau ketulian mempunyai dampak yang merugikan bagi penderita, keluarga, masyarakat maupun Negara. Penderita akan mengalami kesulitan dalam berkomunikasi dengan lingkungannya,dan terisolasi. Kehilangan kesempatan dalam aktualisasi diri, mengikuti pendidikan formal di sekolah umum, kehilangan kesempatan memperoleh pekerjaan yang pada akhirnya berakibat pada rendahnya kualitas hidup yang bersangkutan. Kesulitan-kesulitan tersebut diatas akan bertambah besar di negara berkembang mengingat masih terbatasnya infrastruktur kesehatan telinga dan pendengaran dalam melakukan pencegahan, deteksi dini, penatalaksanaan danhabilitas / rehabilitasi. Menurut perkiraan WHO pada tahun 1995 terdapat 120 juta penderitagangguan pendengaran di seluruh dunia. Jumlah tersebut mengalami peningkatanyang sangat bermakna pada tahun 2001 menjadi 250 juta orang, 222 jutadiantaranya adalah penderita dewasa sedangkan sisanya ( 28 juta ) adalah anak berusia di bawah 15 tahun. Dari jumlah tersebut kira kira 2/3 diantaranya beradadi negara berkembang. Peningkatan jumlah penderita gangguan pendengaran ini kemungkinan disebabkan oleh peningkatan insidens, identifikasi yang lebih baik atau akibat meningkatnya usia harapan hidup. Sudah sering terdengar bahwa hampir semua obat mempunyai efek samping. Salah satunya adalah obat-obatan yang menimbulkan gangguan pada pendengaran yang merupakan efek samping obat yang serius dan sering terjadi.Dengan makin banyak obat-obatan paten yang beredar di pasaran, kemungkinandaftar obat-obatan yang mempunyai efek samping pada telinga juga makin bertambah. Ototoksisitas menjadi perhatian utama klinisi dengan penemuan streptomisin pada tahun 1944. Streptomisin sukses dalam pengobatan tuberkulosis, tetapi sebaliknya sebagian besar pasien yang diobati mengalami disfungsi koklear danvestibuler yang irreversibel. Penemuan ini yang kemudian beriringan dengan toksisitas yang dihubungkan dengan aminoglikosida lainnya menyebabkan para klinisi dan ilmuwan meneliti etiologi dan mekanisme ototoksisitas.Sekarang ini, banyak obat yang dikenal luas
1

memiliki efek toksik terhadap sistemkokleovestibuler, diantaranya aminoglikosida dan antibiotik lainnya serta obat antikanker. 1.2 Rumusan Masalah Apakah yang dimaksud dengan ototoksisitas dan obat-obat apa saja yang menyebabkan ototoksisitas ? 1.3 Tujuan 1. Tujuan umum Untuk mengetahui ototoksisitas dan obat-obat apa saja yang menyebabkan ototoksisitas itu. 2. Tujuan khusus a. Untuk mengetahui defenisi dari ototoksisitas. b. Untuk mengetahui anatomi pendengaran. c. Untuk mengetahui fisiologis pendengaran. d. Untuk mengetahui patogenesis dari ototoksisitas. e. Untuk mengetagui tanda dan gejala dari ototoksisitas. f. Untuk mengetahuiobat-obat yang menyebabkan ototoksisitas. g. Untuk mengetahui penatalaksanaan ototoksisitas. h. Untuk mengetahui pencegahan ototoksisitas. i. Untuk mengetahui prognosis dari ototoksisitas. 1.4 Manfaat Bagi mahasiswa, agar bisa memahami ototoksisitas itu dan cara pencegahannya.

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Definisi Ototoksisitas adalah kerusakan koklea atau saraf pendengaran dan organvestibuler yang berfungsi mengirimkan informasi keseimbangan dan pendengarandari labirin ke otak yang disebabkan oleh zat-zat kimia atau toxin (obat-obatan). Ototoksik adalah gangguan yang terjadi pada alat pendengaran yang terjadi karena efek samping dari konsumsi obat-obatan. Gangguan yang terjadi pada pendengaran biasanya bermanifestasi menjadi tuli sensoryneural. Yang dapat bersifat reversibel dan bersifat sementara, atau tidak dapat diubah dan permanen. 2.2 Anatomi Bagian utama telinga dalam terdiri dari dua yaitu koklea (rumah siput)yang merupakan dua setengah lingkaran yang berfungsi sebagai organ pendengaran dan vestibulum yang terdiri dari tiga buah kanalis semirkularis. Pada irisan melintang koklea tampak skala vestibuli sebelah atas, skalatimpani di sebelah bawah dan skala media diantaranya. Skala vestibuli dan skala timpani berisi perilimfa sedangkan skala media berisi endolimfa. Ion dan garam yang terdapat di perilimfa berbeda dengan endolimfa. Dasar skala vestibulidisebut membran vestibuli sedangkan dasar skala media adalah membran basalis. Pada membran ini terletak organ corti. Pada skala media terdapat bagian yang berbentuk lidah yang disebutmembran tektoria dan pada membran basal melekat sel-sel rambut yang terdiridari sel rambut dalam, sel rambut luar dan kanalis corti yang menbentuk organ corti.

1.

Anatomi Telinga Dalam Bagian utama telinga dalam terdiri dari dua yaitu koklea sebagai organ pendengaran,

vestibulum dan kanalis semisirkularis sebagai organ keseimbangan. a. Ruang Cairan Labirin terdiri dari dua bagian, satu bagian berada di dalam bagian lainnya. Bagian pertama adalah labirin tulang yang terdiri dari vestibulum, kanalis semisirkularis dan koklea, vestibulum dan koklea berisi cairan yang dinamakan perilimfe. Bagian kedua adalah labirin membran yang terdiri dari sakulus, utrikulus, duktus semisirkularis dan duktus koklearis (skala media). Labirin membran adalah struktur duplikat dari labirin tulang dan berisi cairan yang dinamakan endolimfe. Endolimfe adalah cairan yang memiliki komposisi ion mirip dengan cairan intraseluler dan mengisi membran auditorius dan labirin vestibularis. Endolimfe dibentuk oleh sel-sel sekret pada stria vaskularis dan oleh sel-sel gelap di dekat akhir dari krista ampularis pada duktus semisirkularis dan dinding utrikulus. Endolimfe diabsorbsi pada sakus endolimfatikus. Komposisi cairan ini adalah tinggi kalium dan rendah natrium. Perilimfe berbeda dengan endolimfe, perlimfe memiliki komposisi ion mirip dengan cairan ekstraseluler, rendah kalium dan tinggi sodium. Perbedaan kedua cairan ini penting untuk menciptakan arus listrik yang kuat disekitar organ dan mengakibatkan pembentukan impuls saraf pada sel rambut unit neuron aferen. b. Sistem Auditorius Telinga dalam berada pada bagian petrosa tulang temporal, terdiri dari dua organ vestibularis dan koklea sebagai organ auditorius. Peran utama dari koklea adalah fungsi transduksi, yaitu merubah getaran mekanis menjadi impuls saraf yang dapat dibaca oleh jaras pendengaran pusat menuju otak. Sel-sel reseptor yang mengirimkan pesan ini yaitu sel-sel rambut dalam dan sel-sel rambut luar berada di dalam organ Corti yaitu pada membran basilaris. c. Koklea Bentuk koklea seperti keong dengan tabung tulang panjang 35 mm dan dibagi menjadi skala vestibularis, skala media dan skala timpani. Skala vestibularis dan skala timpani berisi perilimfe. Skala media terdiri dari membran Reissner, membran basilaris, lamina spiralis dan dinding lateral yang berisi endolimfe. Duktus koklearis dan struktur di dalamnya menempati bentukan keong dengan 2 sampai 2 putaran (gambar 1). Koklea memiliki volume 0.2 mililiter. Dalam ruangan ini terdapat 30 000 sel rambut

yang menerima dan mengirimkan getaran suara menjadi impuls saraf (transduksi) dan terdapat 19 000 serabut saraf yang mengirim impuls saraf tersebut menuju otak. Energi akustik yang masuk ke dalam koklea melalui tingkap lonjong diterima oleh perilimfe pada skala vestibuli. Skala vestibuli berhubungan dengan perilimfe skala timpani melalui pembukaan kecil di apeks dari koklea yang dinamakan helikotrema. Jaringan yang paling penting dari koklea yang menjadi lokasi sel-sel reseptor sensoris adalah jaringan membran pada skala media, ruang ini juga dinamakan duktus koklearis.

Gambar 1. Potongan melintang koklea. Duktus koklearis dibagi menjadi tiga regio, yaitu: a. Membran Reissner yang membentuk batas antara skala media dan skala vestibuli b. Dinding lateral, struktur yang tersusun didalamnya adalah ligamen spiralis, stria vaskularis, prominensia spiralis dan sulkus eksternal c. Membran basilaris dan lamina spiralis pars osseus yang berada diantara skala media dan skala timpani, termasuk didalamnya sel-sel Claudius, sel-sel Boettcher dan organ Corti. Di dalam organ Corti terdapat sel-sel Hensen, sel-sel Deiters, sel-sel pilar, sel-sel batas dalam, sel-sel rambut luar dan sel-sel rambut dalam, sulkus dalam dan limbus spiralis, yang berisi sel-sel interdental dan membran tektorial. Medial dari lamina spiralis pars osseus terdapat kanalis Rosental yang berisi ganglion spiralis dan berhubungan dengan modiolus.10 d. Organ Corti Organ Corti berisi epitel sensoris untuk pendengaran, yang terdiri dari sel-sel rambut dan sel-sel pendukung. Serabut aferen dari saraf auditorius dan serabut eferen dari berkas kokleoolivarius memasuki organ Corti dari bawah membran basilaris dan mensarafi selsel rambut. Sel-sel sensoris tersebut terdiri dari dua jenis yaitu sel-sel rambut dalam dan

luar, karena posisi sel-sel tersebut relatif lebih proksimal dari saluran organ Corti . Setiap sel memiliki berkas stereosilia yang berdiri pada permukaan apeks

Gambar 2. Sel Rambut Telinga Sel-sel pendukung yang terdapat di dalam organ Corti adalah Deiters, Hensen, Claudius and Boettcher, sel-sel batas dalam, sel-sel falangeal dalam, pilar dalam dan luar dan sel-sel sulkus luar. Duktus koklearis terdiri dari resesus koklearis dari vestibulum dan berakhir pada sekum kupula pada apeks. Duktus koklearis berbentuk triangularis didalam koklea pars oseus dan dibagi menjadi tiga ruang yang berbeda yaitu skala media (duktus koklearis), skala vestibuli (terdapat membran Reissner) dan skala timpani (di dekat membran basilaris). Skala media berisi endolimfe dan skala timpani dan vestibuli berisi perilimfe. Lantai dari duktus koklearis adalah membran basilaris dan atapnya adalah membran Reissner yang membagi skala media dan skala vestibuli. Membran Reissner memiliki dua lapisan yaitu lapisan tunggal dari sel-sel penghubung yang berhadapan dengan skala vestibuli dan lapisan tunggal selsel penghubung yang berhadapan dengan skala media. Kedua lapisan sel-sel ini direkatkan oleh ikatan yang kuat yang berfungsi mencegah pencampuran bebas endolimfe dan perilimfe.

Gambar 3. Bagian-bagian Organ Corti. Organ Corti terletak di atas membran basilaris dan di bawah membran tektorial. Ketika membran basilaris bergerak ke atas dan ke bawah, membran tektorial menyentuh sepanjang organ Corti. Hal ini menyebabkan silia yang ada diatas sel-sel rambut menempel. Saat itulah saraf menempel pada sel-sel rambut dan merekam gelombang suara dari koklea. Organ Corti dapat merekam getaran dengan berbagai level berbeda di sepanjang koklea. Terdapat sekitar 30 000 sel-sel rambut yang dapat mengukur secara tepat gerakan yang ditimbulkan getaran koklea. e. Sistem Vestibularis Sistem vestibularis terdiri dari lima organ di dalam telinga dalam, yaitu tiga kanalis semisirkularis, sakulus dan utrikulus (sakulus dan utrikulus membentuk vestibulum). Kanalis semisirkularis bertanggung jawab untuk deteksi gerak rotasi (angular acceleration), sebaliknya sakulus dan utrikulus bertanggung jawab pada gerak linier (straight line acceleration) dan gravitasi.

Gambar 4. Sistem vestibular Organ vestibularis terdiri dari ruangan yang berisi cairan sama dengan koklea sebagai organ auditorius seperti yang telah dijelaskan sebelumnya, yaitu cairan endolimfe pada ruang endolimfatik dan cairan perilimfe pada ruang perilimfatik. Sistem vestibularis yang sehat tergantung pada keadaan ruang-ruang cairan ini. f. Kanalis Semisirkularis Kanalis semisirkularis terletak lebih ke posterior dan superior dari sistem vestibularis, terdiri dari tiga bagian yaitu lateral, superior dan posterior. Ketiganya terbentuk dalam tiga ruangan yang satu bersinggungan dengan yang lain. Sensasi berputar pada gerak kepala atau akselerasi sudut berinteraksi dengan leher dan mata untuk memelihara orientasi saat gerak berputar. Jika melakukan stimulus sederhana dengan air dingin dan hangat dapat menyebabkan gangguan vertigo. Di dalam kanal tulang terdapat kanal membran dan diantaranya terdapat perilimfe. Struktur reseptor, yaitu krista ampularis berlokasi pada akhir kanal membran (ampula). Setiap krista terdiri dari tersusun dari sel-sel rambut dan sel-sel sustentakular yang dikelilingi oleh partisi gelatin (kupula) yang menutup ampula. g. Sakulus dan Utrikulus Sakulus dan utrikulus berlokasi pada posterior dan profundus pada akhir dasar koklea serta bertanggung jawab pada akselerasi linier dan sensasi posisi.. Struktur ini seperti koklea juga berisi sensor sel-sel rambut, tapi berfungsi pada penerimaan stimulasi untuk posisi daripada gelombang suara. Otolith adalah kristal mikroskopis yang menempel pada jeli diatas reseptor sel-sel rambut. Otolith juga disebut otokonia atau debu telinga (ear dust), berukuran antara 3 sampai 9 m pada manusia dan lebih gelap dari endolimfe dan tersusun dari kalsium karbonat. Struktur ini bergeser dengan perubahan posisi, yang kemudian mengikat dan menstimulasi sel-sel rambut, mengirimkan informasi elektris ke batang otak melalui bagian vestibularis dari saraf kranial ke delapan. h. Aliran Darah Telinga Dalam Koklea mendapat suplai darah dari arteri labirintin, berasal dari arteri serebelum anterior inferior akhir dari arteri basilaris. Pada arteri ini mengikuti saraf kranial ke delapan pada meatus auditorius internus yang menjadi akhir dari arteri vestibularis anterior menuju aparatus vestibularis. Semakin dalam ke meatus auditorius internus arteri labirintin bercabang-cabang dan membentuk tiga cabang. Pertama arteri vestibularkoklearis yang mensuplai bagian-bagian koklea, yaitu sakulus, utrikulus, duktus posterior dan akhir dari koklea. Kedua arteri vestibularis anterior yang mensuplai darah pada
8

duktus semisirkularis, utrikulus dan sakulus. Ketiga adalah arteri koklearis yang memasuki arteri spiralis modiular (modialus) yang mensuplai darah kolateral dari koklea. Arteri labirintin adalah arteri akhir dengan sedikit sekali atau bahkan tidak ada suplai darah kolateral ke koklea. Vena spiralis posterior atau vena koklearis inferior berjalan di sepanjang skala timpani untuk keluar melalui aquaduktus koklearis pada saluran yang terpisah dan memasuki sinus petrosus inferior. Sistim pengeluaran labirin dilakukan oleh sistim vena yang paralel dengan sejumlah sistim arteri. Vena vestibularis anterior dan posterior menjadi sistim pengeluaran pada duktus ampularis posterior seperti pada sakulus, utrikulus dan duktus ampularis superior. Gabungan vena-vena ini berkumpul pada akuaduktus koklearis. Vena dari duktus semisirkularis dan badan utrikulus membentuk vena pada akuaduktus vestibularis yang berjalan sebagai vena akuaduktus paravestibularis. Vena ini berjalan bersama dengan duktus endolimfatik menuju sakus endolimfatik dan berakhir pada sinus sigmoid. 2.3 Fisiologi Pendengaran Proses pendengaran diawali dengan ditangkapnya energi bunyi oleh dauntelinga dalam bentuk gelombang yang dialirkan melalui udara atau tulang kekoklea. Getaran tersebut mengetarkan membran timpani diteruskan ke telinga tengah melalui rangkaian tulang pendengaran yang akan mengamplikasikangetaran melalui daya ungkit tulang pendengaran dan perkalian perbandingan luasmembran timpani dan tingkap lonjong. Energi getar yang telah diamplikasi iniakan diteruskan ke stapes yang akan mengerakkan tingkap lonjong sehingga perilimfa pada skala vestibuli bergerak. Getaran ini diteruskan melalui membranreissner yang mendorong endolimfa, sehingga akan menimbulkan gerak relatif antara membran yang basilaris akan dan membran tektoria. Proses ini merupakan sel-sel rangsangmekanik Keadaan ini menyebabkan proses terjadinya sel defleksi rambut, stereosilia

rambut,sehingga kanal ion terbuka dan terjadi pelepasan ion bermuatan listrik dari badansel. menimbulkan depolarisasi sehinggamelepaskan neurotransmiter ke dalam sinapsis yang akan menimbulkan potensialaksi pada saraf auditorius, lalu dilanjutkan ke nukleus auditorius sampai kekorteks pendengaran (area 39-40) di lobus temporalis.

1.

Fisiologi Organ Vestibularis a. Makula Makula adalah organ otolitik yang bertanggung jawab terhadap akselerasi linier. Anatomi makula adalah datar oval yang diliputi oleh sel-sel rambut di permukaannya. Stereosilia dari sel-sel rambut bergerak ke depan dan menempel pada membran otolitik yang bergelatin dan berisi kristal kalsium karbonat yang disebut otokonia. Otokonia memiliki kekentalan lebih daripada air, sehingga ketika sudut kepala dipindahkan dari satu sisi ke sisi lain, gaya gravitasi menyebabkan gaya tarik menarik antara membran otolitik dan permukaan makula. Hasilnya adalah pengikatan pada stereosilia. Defleksi dari stereosilia menyebabkan saluran transduksi terbuka dan terjadilah depolarisasi sel-sel rambut. Defleksi stereosilia kearah depan dan membuat stereosilia memendek menyebabkan saluran transduksi tertutup dan sel-sel mengalami hiperpolarisasi. b. Utrikulus dan Sakulus Utrikulus dan sakulus bekerja pada pengkode dua arah karena ada sel-sel rambut yang memiliki orientasi pada kedua arah di sepanjang permukaan, sehingga makula tunggal dapat memproduksi sinyal inhibitor dan eksitasi dengan perubahan posisi kepala. Striola didefinisikan sebagai bagian yang tipis pada pusat membran otolit dari utrikulus dan bagian yang tebal pada sakulus. Hal ini secara umum menggambarkan
10

daerah epitel sensorik yang membagi sel-sel rambut yang berada pada satu sisi terhadap sisi berlawanannya. Baik utrikulus ataupun sakulus keduanya mempunyai posisi yang sedikit melengkung. Informasi dua dimensi tersebut dapat dideteksi oleh satu organ otolitik saja karena distribusi posisi sel-sel rambut pada kumpulan stereosilianya menyebar kesegala arah. c. Sel-sel Rambut Sel-sel rambut mempunyai mekanisme pengaturan awal, yang sangat penting terutama pada organ-organ otolitik. Pada saat posisi gerakan kepala stabil, sel-sel rambut stereosilia akan mengalami defleksi dan terjadi gaya potensial reseptor di dalam sel. Namun, setelah beberapa detik kemudian, gaya potensial intraselular sebagiannya akan kembali ke level normalnya, yang disebut adaptasi. Proses tersebut memudahkan sel sel rambut untuk berespon terhadap perubahan posisi kepala selanjutnya dibanding hanya diam tanpa respon pada posisi defleksi penuh. Penggerak aktin-miosin didalam stereosilia diduga akan teraktivasi sedemikian rupa yang menjaga hubungan antar stereosilia didekatnya lebih erat. d. Kanalis Semisirkularis Ampula kanalis semisirkularis bertanggung jawab dalam merasakan gerakan kepala menoleh (akselerasi angular). Ampula kanalis semisirkularis mengandung krista, yang mempunyai bentuk yang menyerupai pelana kuda. Sel-sel rambutnya terdapat di atas permukaan krista. Stereosilianya menonjol keatas permukaan krista dan kedalam jaringan gelatineous yang disebut kupula. Saat kepala bergerak menoleh, inersia endolimf didalam kanalis semisirkularis akan menyebabkan pergerakan kupula, menimbulkan defleksi sel-sel rambut stereosilia dan menstimulasi transduksi. Ketiga kanalis semisirkularis (lateral, superior, dan posterior) tegak lurus terhadap satu sama lainnya sehingga menghasilkan sinyal-sinyal sensorik dari setiap rotasi kepala yang terjadi. Di dalam organ otolitik dan kanalis semisirkularis terdapat dua tipe sel-sel rambut yang berbeda, tipe I dan tipe II. Secara fisiologis, sel-sel tersebut mempunyai fungsi yang berbeda, meskipun keduanya merupakan sel-sel mekanoreseptor yang mengubah posisi kepala dan mengirimkan informasinya ke otak.

11

2.4 Patogenesis Mekanisme dari tuli akibat ototoksik masih belum begitu jelas.Patologinya meliputi hilangnya sel rambut luar yang lebih apical, yang diikuti oleh sel rambut dalam. Hal ini permulaannya menyebabkan gangguan pendengaranfrekuensi tinggi yang dapat berlanjut ke frekuensi rendah. Pasien-pasien tertentu tidak mengetahui adanya gangguan pendengaran hingga defisit mencapai deraja tringan sedang ( >30 dB hearing level ) pada frekuensi percakapan. Kebanyakan poin yang terbukti saat ini adalah terdapat pengikatan obat dengan glikosaminoglikan stria vaskularis, yang menyebabkan perubahan strial dan perubahan sekunder sel-sel rambut. Antibiotik ototoksik menyebabkan hilangnya pendengaran dengan mengubah proses-proses biokimia yang penting yang menyebabkan penyimpangan metabolik dari sel rambut dan bisa menyebabkan kematian sel secara tiba-tiba. Efek utama dari obat-obat ototoksik terhadap telinga adalah hilangnya sel-sel rambut yang dimulai dari basal koklea, kerusakan seluler pada stria vaskularis, limbus spiralis dan sel-sel rambut koklea dan vestibuler. Kerusakan vestibuler juga merupakan efek yang merugikan dari antibiotik aminoglikosida dan awalnya menunjukkan nistagmus posisional. Pada keadaan berat, kerusakan vestibuler dapat menyebabkan ketidakseimbangan dan osilopsia. Osilopsia, yang disebabkan oleh kerusakan sistem vestibuler bilateral, adalah ketidakmampuan sistem okuler untuk menjaga horizon yang stabil. 2.5 Gejala Klinis Tinnitus dan vertigo merupakan gejala utama ototoksisitas. Tinnitus biasanya menyertai segala jenis tuli sensorineural oleh sebab apapun dan seringkali keluhan pertama yang muncul serta mengganggu jika dibandingkan dengan tulinya sendiri dimana pada ototoksik tinitus cirinya kuat dan bernada tinggi, berkisar antara 4 KHz sampai 6 KHz serta biasa bilateral. Pada kerusakan yang menetap, tinnitus lama kelamaan tidak begitu kuat tetapi juga tidak pernah hilang, gejala lainnya juga terdapat gangguan keseimbangan badan,sulit memfiksasi pandangan, terutama setelah perubahan posisi, ataksia (kehilangan koordinasi otot) dan oscillopsia ( pandangan kabur dengan pergerakan kepala) tanpa adanya riwayat vertigo sebelumnya, menyebabkan kesulitan melihat tanda lalu lintas ketika mengendarai kendaraan atau mengenali wajah orang ketika berjalan. Diuretik kuat dapat menimbulkan tinnitus yang kuat dalam beberapa menit setelah menyuntikkan intravena, tetapi pada kasus-kasus yang tidak begitu berat dapat terjadi tuli sensorineural secara perlahan-lahan dan progresif dengan hanya disertai tinnitus yang ringan dan biasanya menghasilkan audiogram yang mendatar atau sedikit menurun.
12

Tinitus dan kurang pendengaran yang reversibel dapat terjadi pada penggunaan salisilat dan kina serta tuli akut yang disebabkan diuretik kuat dapat pulih dengan menghentikan pengobatan dengan segera. Gejala dini gangguan pendengaran pada ototoksisitas aminoglikosida sulit dikenali oleh pasien karena hanya bermanifestasi pada frekwensi tinggi. Pada keadaan lanjut akan mempengaruhi frekwensi percakapan dan ketuliannya akan semakin berat jika penggunaan obat ini diteruskan. Pada audiogram ditemukan ciri penurunan yang tajam untuk frekuensi tinggi. 2.6 Jenis jenis Obat Ototoksik Sudah sering terdengar bahwa hampir semua obat mempunyai efek samping. Salah satunya adalah obat-obatan yang menimbulkan gangguan pada pendengaran yang merupakan efek samping obat yang serius dan sering terjadi. Dengan makin banyak obat-obatan paten yang beredar di pasaran, kemungkinan daftar obat-obatan yang mempunyai efek samping pada telinga juga makin bertambah. Dari abad ke- 19 hingga kini telah banyak diketahui obat-obatan yang menimbulkan gangguan pada telinga diantaranya yaitu : a. Golongan Aminoglikosida Sejak diperkenalkan pada tahun 1944, banyak sediaan aminoglikosida menjadi mudah didapatkan seperti , streptomisin, dihidrostreptomisin, kanamisin,gentamisin, neomisin, tobramisin, netilmisin, dan amikasin. Aminogikosida bersifat bakterisid yang berikatan dengan Ribosom 30S dan menghambat sistesis protein bakteri. Aminogikosida hanya efektif pada basil gram negatif aerobik dan stafilokokus. Neomisin dan kanamisin memiliki spektrum antibakteri yang terbatas serta lebih toksik dari pada aminoglikosida lainnya. Aminoglikosida memiliki efek toksik terhadap koklea dan vestibuler yang bervariasi. Streptomisin dan gentamisin terutama bersifat vestibulotoksik, sedangkan amikasin, neomisin, dihidrostreptomisin, dan kanamisin bersifat kokleotoksik. Tobramisin berefek sama pada fungsi vestibuler maupun auditorik. Efek ototoksik pada netilmisin sedikit diketahui karena penggunaannya yang sudah jarang juga karena memiliki potensi efek ototoksik yang rendah. Toksisitas aminoglikosida tertutama pada ginjal dan sistem kokleovestibuler walaupun tidak ditemukan hubungan yang jelas antara derajat nefrotoksik dan ototoksik. Toksisitas koklear yang menyebabkan gangguan pendengaran biasanya

13

dimulai pada frekuensi tinggi dan efek sekundernya menyebabkan dekstruksi ireversibel sel rambut luar organ Corti, terutama pada lengkungan basal koklea. Insidensi efek ototoksik aminoglikosida sekitar 10%. Aminoglikosida dieksresi di ginjal, oleh karena itu pada pasien dengan gangguan ginjal bilateral, kandungan serum aminoglikosida akan meningkat sehingga akan meningkatkan resiko ototoksik. Aminoglikosida membutuhkan waktu lebih lama dibersihkan dari perilimfe daripada dari serum. Umumnya efek ototoksik merupakan bukti adanya kehilangan sel rambut, yang dimulai pada lengkung basal koklea dan kemudian berjalan ke apeks. Deretan dalam dari sel rambut bagian luar terkena terlebih dahulu, diikuti oleh kerusakan dua deretan terluar. Untuk alasan yang belum diketahui, sel rambut bagian dalam dilindungi ketika tedadi efek ototoksik dengan kerusakan total organ Corti. Kerusakan akut sistem auditorik sering tejadi pada aminoglikosida, tetapi ditutupi oleh keluhan tinnitus. Gangguan pendengaran biasanya terjadi pada frekuensi tinggi tetapi dapat terjadi pada frekuensi rendah. Manusia dapat mendengar frekuensi lebih dari 16.000 Hz, tapi audiometer hanya bisa mendeteksifrekuensi dibawah 8.000 Hz. Karena pasien tidak bisa mengenali kehilangan pendengaran sampai mereka kehilangan 20 dB, atau sekitar 3.000 4.000 Hz, akan sangat sulit mengetahui seorang pasien mengalami efek ototoksik atau tidak. Efek ototoksik akan tampak 2 3 minggu setelah obat-obat tersebut berhenti digunakan secara permanen. Adapun obat-obat golongan Aminoglikosida yaitu : 1. Streptomisin Untuk suntikan tersedia bentuk bubuk kering dalam vial yang mengandung 1 atau 5 gr dengan dosis 20 mg/kgBB secara IM, maksimum 1gr/hari selama 2 sampai 3 minggu. Kemudian frekuensi diturunkan menajadi 2-3kali seminggu. Dosis ini harus dikurangi untuk penderita usia lanjut, anak-anak, orang dewasa badannya kecil dan gangguan fungsi ginjal serta memperhatikan cara pemberian dan cara penyuntikan tergantung dari jenis dan lokasi infeksi. Suntikan IM merupakan cara yang paling sering dikerjakan. Total sehari berkisar 1-2 gr (15-25 mg/kgBB), 500 mg-1 gr disuntikan setiap 12 jam. Untuk infeksi berat dosis harian dapat mencapai 2-4 kali pemberian. Dosis untuk anak ialah 20-30 mg/kgBB sehari yang dibagi dua kali penyuntikkan. Kadar serendah 0,4 ug/ml dapat menghambat pertumbuhan kuman dan untuk kuman TB dapat dihambat dengan kadar 10 ug/ml.
14

Obat ini utamanya berefek vestibulotoksik sehingga menyebabkan vertigo sebelum tedadinya tinnitus dan gangguan pendengaran. Efek ototoksik dan efrotoksik terjadi bila diberikan dalam dosis besar dan lama. Penggunan 1 gram perhari obat ini selama 10 hari tidak menyebabkan sindrom vestibular. Penggunaan 2 gram perhari selama 14 hari dilaporkan menyebabkan sindrom vestibules pada 60 70 % pasien atau pada pasien yang mendapatkan dosis total 10-12 gr dapat mengalami hal diatas. Hingga dianjurkan untuk melakukan pemeriksaan audiometri basal dan berkala pada meraka yang mendapatkan obat ini. Ototoksik sangat tinggi terjadi pada kelompok usia 65 tahun dan pada orang hamil tidak boleh melebihi dosis total 20 gram dalam 5 bulan terakhir kehamilan untuk mencegah ketulian pada bayi (tuli congenital). Temuan histologik efek ototoksik streptomisin adalah sebagai berikut :
a) Kehilangan sel rambut bagian luar secara terpencar di lengkung basal atas

koklea b) Kerusakan berat pada epitel sensoris Krista semua saluran


c) Stereosilia

di dalam ampula saluran mengalami pembengkakan dan

diameternya menjadi dua kali lebih besar 2. Dihidrostreptomisin Dihidrostreptomisin dapat menyebabkan gangguan pendengaran yang berat dan tidak menentu bahkan sampai setelah 2 bulan setelah dihentikan. Ketulian tidak bisa, diramalkan serta tidak bergantung pada dosis obat yang diberikan. Karena efek ototoksiknya yang besar serta kegunaannya yang tidak lebih bagus daripada streptomisin, obat ini telah ditarik dari peredaran di AmerikaSerikat. 3. Neomisin Neomisin tersedia untuk penggunaan topikal dan oral, penggunaannya secara parenteral tidak lagi dibenarkan karena toksisitasnya. Salep mata dan kulit mengandung 5 mg/gr untuk digunakan 2-3 kali sehari. Untuk oral tersedia tablet 250 mg. Dosis oral neomisin dapat mencapai 408gr sehari. Penyerapan neomisin tidak terlalu bagus bila diberikan secara oral maupun topikal. Walaupun demikian obat ini tetap diberikan secara tetes telinga karena efek ototoksik yang rendah. Tetapi penggunaan berulang pada jaringan yang meradang dapat menyebabkan tuli yang irreversibel. Dosis parenteral 5 - 8gram neomisin lebih dari 4 - 6 hari dapat menyebabkan tinnitus dan tuli ireversibel.
15

Gangguan pendengaran dihubungkan dengan nilai diskriminasi percakapan rendah. Neomisin, streptomisin dan kanamisin dibersihkan lebih lambat dari perilimfe dari bagian tubuh lainnya, menyebabkan efek ototoksik yang tertunda dan terjadi 1-2 minggu setelah obat dihentikan. Penemuan histologik pada efek ototoksik neomisin AMA : a. Kerusakan sel rambut bagian luar dan bagian dalam b. Kerusakan parsial sel pilar c. Atropi parsial stria vaskularis d. Kehilangan sedikit sel Deiter dan sel Hensen
e. Makula dan Krista biasanya normal

4. Gentamisin Gentamisin buruk absorpsinya melalui oral dan harus diberi secara parateral untuk penggunaan sistemik. Ketika diberi melalui IM, kadar puncak tercapai pada 0.5 1 jam. Eliminasi pada serum kira-kira 2 jam pada pasien dengan fungsi ginjal normal. Konsentrasi puncak gentamisin tercapai pada akhir infus selama 2 jam dengan dosis 1 mg/ Kg pada pasien dengan kadar rata-rata 4,5g/mL ( antar 0,5 8 g/mL). Konsentrasi aminglikosid pada serum harus dimonitor untuk memastikan kadar yang adekuat dan untuk menghindari efek toksik. Harus dihindari kadar diatas 12 g/mL untuk menurukan resiko gagal ginjal dan terjadinya toksisitas nervus kranial. Sedangkan pada pemberian secara IM, kadar diatas 10 12 g/mLdianggap menimbulkan efek toksik. Gentamisin tersedia sebagai larutan steril dalam vial atau ampul 60 mg/1,5ml, 80 mg/2ml, 120 mg/3 ml dan 280 mg/2 ml dan setiap salep atau krim dalam kadar 0,1 dan 0,3 %. Dosis awal untuk dewasa dan anak-anak dengan dehidrasi 0,75-1,5 mg/kgBB, normal 1-2 mg/kgBB, neonatus 2-2,5 mg/kgBB, sedangkan dosis penunjang dewasa dengan fungsi ginjal normal 1-2 mg/kgBB setiap 6-12 jam, fungsi ginjal terganggu 1-1,5 mg/kgBB setiap 12-48, sedangkan anak dengan fungsi ginjal normal 1-2 mg/kgBB setiap 4-8 jam dan fungsi ginjal terganggu11,5 mg/kgBB setiap 8-48 jam serta untuk neonatus 2,-2,5 setiap 8-24 jam. Gentamisin, seperti juga streptomisin lebih mengenai vestibuler dari pada auditorik. Kadar efektif untuk infeksi sedang dan berat adalah 6-8ug/ml, untuk infeksi gawat 8-10 ug/m dan kadar toksik potensial lebih dari10-12 ug/ml. Dosisnya disesuaikan pada pasien dengan gangguan ginjal, lanjut usia, kegemukkan, sepsis, gagal jantung, luka bakar, dialisis dan neonatus.. Pada
16

sebuah

penelitian

diketahui

bahwa

gentamisin

menyebabkan

efek

ototoksik sebesar 10 -15 %. 5. Kanamisin Untuk suntikan tersedia larutan dan bubuk kering. Larutan dalam vial ekuivalen dengan basa kanamisin 500 mg/2 ml dan 1 gr/ 3 ml untuk orang dewasa serta 75 mg/2 ml untuk anak. Untuk pemberian oral kapsul/tablet 250 mg dan sirup 50 mg/ml. Pemberian IV jarang dikerjakan, karena absorpsi melalui suntikan IM sangat baik. Dosis oral untuk anak adalah 50 mg/kgBB sehari dibagi 4 kali pemberian, untuk orang dewasa dapat mencapai 8 gr sehari. Dosis awal pada dewasa dan anak dengan dehidrasi 5-7,5 mg/kgBB, normal 7,5 mg/kgBB dan neonatus 10 mg/kgBB. Kadar efektif dalam serum untuk infeksi sedang berat 20-25 ug/ml, infeksi berat 25-30 mg/ml dan kadar dalam plasma yang berpotensi menimbulkan toksik lebih dari 32 ug/ml. Pada pasien yang fungsi ginjalnya normal, 15 mg/kg/hari kanamisin akan menyebabkan gangguan pendengaran ringan. Efek ototoksik kanamisin tidak seberat neomisin, tetapi seperti halnya neomisin, efeknya terutama pada koklea. Kanamisin menyebabkan gangguan pendengaran sensorineural. Diantara obat-obat aminoglikosida, kanamisin paling sering menyebabkan kerusakan koklea unilateral. Penemuan histologik efek ototoksik kanamisin adalah : a. Kerusakan sel-sel rambut bagian dalam dan luar b. Sering tidak menyebabkan perubahan sel penyokong c. Krista saluran semisirkuler normal, oleh karena itu degenerasi neural tidak signifikan. 6. Aminoglikosida lainnya Efek ototoksik tobramisin sama dengan kanamisin. Tobramisin tersedia sebagai larutan 80 mg/2 ml untuk suntikkan IM. Untuk infus dilarutkan dengan dekstrose 5 % atau larutan NaCL yang diberikan dalam 30-60 menit. Tidak boleh diberikan dalam 10 hari dengan dosis untuk orang dewasa dan anak-anak dengan dehidrasi 0,75-1,5 mg/KgBB, normal 1-2 mg/kgBB dan neonatus 2-2,5 mg/kgBB. Dosis penunjang tobramisin dewasa dengan fungsi ginjal normal 1-2 mg/kgBBsetiap 6-12 jam, gangguan fungsi ginjal 1-1,5 mg/kgBB setiap 12-48 jam, anak-anak fungsi ginjal normal 1-2 mg/kgBB setiap 4-8 jam, gangguan

17

fungsi ginjal 1-1,5 mg/kgBB setiap 8-48 jam dan neonatus 2-2,5 mg/kgBB setiap 8-24 jam. Kadar efekti untuk infeksi sedang dan berat adalah 6-8 ug/ml, untuk infeksi gawat 8-10 ug/m dan kadar toksik potensial lebih dari 10-12 ug/ml. Dosisnya disesuaikan pada pasien dengan gangguan ginjal, lanjut usia, kegemukkan, sepsis, gagal jantung, luka bakar, dialisis dan neonatus. Amikasin memiliki efek toksik yang ringan terhadap vestibular dan lebih rendah efek ototoksiknya daripada gentamisin. Obat ini tersedia untuk suntikan IM dan IV dalam vial berisi 100,250, 500, 1.000 dan 2.000 mg. Dosis awal lazim yang digunakan pada dewasa dan anak dengan dehidrasi 5-7,5mg/kgBB, normal 7,5 mg/kgBB dan neonatus 10 mg/kgBB. Kadar efektif dalam serum untuk infeksi sedang berat 20-25 ug/ml, infeksi berat 25-30 mg/ml dan kadar dalam plasma yang berpotensi menimbulkan toksik lebih dari 32 ug/ml. Adanya gangguan pada fungsi ginjal memerlukan pengurangan dosis dan perpanjangan interval waktu antara dosis dengan berpedoman pada kadar efektif didalam darah yang berkisar antara 5-10 ug/ml sampai 20-25 ug/ml. b. Antibiotik Lainnya 1. Eritromisin Termasuk ke dalam golongan makrolid yang bekerja menghambat sintesis protein kuman dengan dan bersifat bakteriostatik atau bakterisid tergantung dari jenis kuman dan kadarnya. Obat ini tersedia dalam kapsul/tablet 250 mgdan 500 mg dengan dosis dewasa 1-2 gr/hari dibagi dalam 4 dosis dapat ditingkatkan 2 kali lipat pada infeksi berat, anak-anak dengan dosis 3050mg/kgBB sehari dibagi dalam 4 dosis. Kadar puncak dalam darah 0,3-1,9ug/ml yang mana ini dapat dicapai dengan dosis oral 500 mg dalam waktu 4 jam. Dosis lebih dari 4 gram/hari meningkatkan efek ototoksik, gejalanya umurnnya terlihat dalam 4 hari dan biasanya gangguan pendengaran dapat pulih setelah pengobatan dihentikan. Gejala pemberian eritromisin intravena terhadap telinga tengah adalah kurang pendengaran subjektif, tinnitus yang meniup dan kadang-kadang vertigo. Tuli sensorineural pernah dilaporkan terjadi pada anak-anak maupun dewasa, terjadi tuli sensorineural nada tinggi dan tinnitus setelah pemberian intraverna dosis tinggi atau secara oral. Biasanya gangguan pendengaran dapat pulih setelah obat dihentikan. 2. Vankomisin
18

Beberapa gejala yang sering muncul pada ototoksik pada umumnya adalah tinitus dimana ini terjadi pada pasien dengan konsentrasi serum vankomisin yang tinggi pada gagal ginjal atau pada pasien yang mendapatkan terapi aminoglikosida secara bersamaan, digunakan dalam waktu yang lama, dan dalam dosis yang besar. Karena sangat toksik, obat ini hanya digunakan bila penderita alergi terhadap obat yang lain lebih aman. Ketulian permanen dan uremia yang fatal karena itu perlu pemeriksaan audiogram dan faal ginjal secara teratur, lebih bila berlangsung dalam 1 minggu. Obat ini tersedia dalam bubuk 500 mg untuk pemberian IV. Dosis untuk dewasa 2-4 gr/hari yang dibagi dalam beberapa pemberian dan untuk anak 40 mg/kgBB/hari. Dosis ini diberikan dengan dilarutkan dalam 100-200 ml NaCL atau dekstrose 5 % yang diberikan IV secara perlahan-lahan, kadar puncak terapeutik vankomisin 25-40 mg/mL, kadar normal 5-12 mg/mL dan efek toksik terjadi saat kadar vankomisin mencapai > 80 mg/mL(SI: > 54mmol/L). c. Diuretik Dua diuretik penyebab utama efek ototoksik adalah furosemid dan asam etakrinat. Dimana kedua obat ini merupakan diuretik yang efeknya sangat kuat dibandingkan dengan yang lain. Manifestasi ototoksiknya adalah gangguan pendengaran sensorikneural, tinnitus dan vertigo. Asam etakrinat dapat menyebabkan ketulian sementara maupun menetap dan hal ini merupakan efek samping yang serius. Ketulian sementara juga dapat terjadi pada furosemid. Ketulian ini mungkin sekali disebabkan oleh perubahan komposisi elektrolit cairan endolimfe. Ototoksisitas merupakan suatu efek samping unik kelompok obat ini. Bila karena suatu hal diperlukan pemberian obat yang juga bersifat ototoksik, misalnya aminoglikosida, sebaiknya dipilih diuretik lainnya, misalnya tiazid. Efek ototoksik tampak pada sistem dari penghambatan sodiumpomsiumATPase koklear, menyebabkan perubahan komposisi elektrolit endolimfe. Gangguan pendengaran pada asam etakrinat dan furosemid umumnya sementara tapi dapat juga bersifat permanen. Efek ototoksik bumetanide lebih rendah dari diuretik lainnya. Furosemid pada dosis tinggi seharusnya diberikan selama beberapa menit untuk meminimalisir efek ototoksiknya. Perubahan komposisi elektrolitendolimfe yang disebabkan oleh obat sangat unik untuk jenis obat ini.

19

Untuk pemberian injeksi dosis Minimal/Maximal untuk dewasa adalah10 mg/600mg, untuk anak-anak dosis Minimal/Maximal adalah 0.5mg/kg / 6mg/kg. Sedangkan untuk pemberian secara oral untuk dewasa dosis Minimal/Maximal adalah 20 mg / 600 mg, dan untuk anak-anak dosis Minimal/Maximal adalah 0.5 mg/kg / 6 mg/kg. Untuk pengobatan edema, pada dewasa bisa digunakan Furosemide tablet2080 mg single dose. Jika dibutuhkan, pada dosis yang sama dapat diberikan6-8 jam berikutnya atau dosis bisa ditingkatkan. Dosis bisa ditingkatkan 20 atau40 mg dan tidak diberikan kurang dari 6-8 jam berikutnya. Pasien dengan singledose harus diberikan satu atau dua kali sehari (misal : pada jam 8 pagi dan2 siang). Untuk anakanak dapat juga diberikan per oral tablet dengan dosis 2mg/kg BB diberikan single dose. Jika respon diuretik tidak juga hilang maka dosis dinaikkan 1-2 mg/kg BB diberikan 6-8 jam setelah pemberian sebelumnya, asalkan pemberian dosis tidak mencapai kadar minimal yaitu lebih dari 6 mg/kgBB. Durasi furosemide adalah 6-8 hari dimana waktu paruhnya adalah 2 hari, sehingga pemberian ulang dosis setiap dua hari jika perlu. Obat diekskresikan lewat urin. Asam etakrinat tersedia dalam bentuk tablet 25 dan 50 mg digunakan dengan dosis 50-200 mg/hari. Sedia IV berupa Na-etakrinat dengan dosisnya50 mg atau 0,5-1 mg/kgBB. Dosis dewasa Oral: 50-200 mg/hari terbagi 1-2 dosis dan mungkin ditingkatkan 25-50 mg dengan interval beberapa hari, dosis lebih dari 200 mg dua kali sehari mungkin dibutuhkan dengan edema berat dan berulang IV: 0,501 mg/Kg/dosis (maksimum 100 mg/dosis) ; pengulangan dosis tidak direkomendasikan, tapi jika perlu dosis dapat diulang tiap 8-12 jam. Asam etakrinat menyebabkan kerusakan lapisan pertengahan striavaskuler dan sel rambut bagian luar dari organ Corti, lebih parah pada lengkung basal. Gangguan pendengaran dapat sementara maupun permanen. Ototoksik berhubungan dengan pemberian cepat secara IV, kerusakan ginjal, dosis besar, dan penggunaan dengan obat ototoksik lain. Insidensi lebih tinggi dibandingkan dengan penggunaan loop diuretik. Pemberian secara IV harus diencerkan dengan D5W or NS (1 mg/mL) dan dilakukan melalui infus selama beberapa menit. Efek sementara dapat merupakan sekunder dari efek pada enzim-enzim respirasi (succinate dehidrogenase dan ATPase) dalam organ Corti dan stria vaskuler. Kandungan Sodium endolimfe berkurang. Gejala yang timbal berupa tuli,tinnitus dan vertigo.
20

d. Salisilat Asam salisilat dan derivatnya yang lebih dikenal dengan sebagai asetosal dan aspirin sering dipakai sebagai analgetik, antiperitik, keratolitik dan antireumatik. Gejala toksik umumnya berupa asidosis metabolik sedangkan gejala utama berupa salisilismus, dan beberapa tahun ini ototoksik akibat salisilat banyak diteliti oleh karena terapi aspirin dosis tinggi pada arthritis rematoid. Untuk memperoleh efek anti inflamasi yang baik kadar plasma perlu dipertahankan antara 250-300 mcg/ml. Kadar ini tercapai dengan dosis 4 gr/hari untuk orang dewasa. Paling banyak adalah aspirin dalam bentuk 100 mg untuk anak-anak dan 500 mg untuk dewasa dimana dosis yang lazim digunakan adalah 325-650 mg untuk dewasa diberikan secara oral setiap 3 atau 4 jam. Untuk anak-anak 15-20 mg/kgBB yang diberikan tiap 4-6 jam dengan dosis total tidak melebihi 3,6 gr/hari, gejala toksik natrium salisilat pada orang dewasa terjadi jika menelan 10g/lebih dalam periode 12-14 jam (kadar plasma >30mg/100ml) dan akan bersifat letal dengan dosis 20-30 g. Dosis letal pada anak yaitu pada 2,7 g metol salisilat. Salisilat termasuk aspirin dapat mengakibatkan tuli sensori neural frekuensi tinggi, bilateral dan tinnitus. Tetapi bila pengobatan dihentikan pendengaran akan pulih dan tinnitus akan hilang. Keracunan salisilat yang berat dapat menimbulkan kematian, tetapi umumnya keracunan salisilat bersifat ringan. Gejalanya adalah nyeri kepala, pusing, tinnitus, gangguan pendengaran, penglihatan kabur, rasa bingung, cemas, rasa kantuk, banyak keringat, haus, mual dan muntah. e. Anti Malaria Kina dan klorokuin adalah obat anti malaria yang biasa digunakan.Absorpsi klorokuin setelah pemberian oral terjadia lengkap dan cepat dan makanan mempercepat absorpsi ini. Metabolisme dalam tubuh berlangsung lambat sekali dan metabolitnya dieksresi melalui urin. Dosis harian 300 mg menyebabkan kadar mantap kira-kira 125 ug/l sedangkan dengan dosis oral 0,5 gr tiap minggu dicapai kadar plasma antara 150-250 ug/l. Untuk terapi supresi diberikan klorokuin difosfat 0,5-1 gr sekali seminggu pada hari yang tetap, sejak 1 minggu sebelum seseorang menuju ke daerah endemik dan diteruskan sampai paling sedikit 6 minggu setelah meninggalkan tempat dan pada anak-anak 5 mg/kgBB dengan cara yang sama dan serangan klinik diatasi dengan dosis awal 1 gr disusul dengan 0,5 gr setelah 6 jam dan 2 hari berikutnya

21

sehingga total 2,5 gr dalam 3 hari. Dosis boleh diulang dalam 6 jam dengan syarat dalam 24 jam tidak melebihi 800 mg klorokuin basa. Kina adalah alkaloid penting yang diperoleh dari kulit pohon sinkona. Kina digunakan dalam terapi malaria. Untuk pemberian oral dikenal 2 regimen dosis yaitu garam kina 3 kali sehari 650 mg selama 7-10 hari bersama 3 tablet Fansidar dosis tinggal, garam kina 3 kali sehari 650 mg selama 7-10 hari bersama tetrasiklin4 kali sehari 250 mg selam 7 hari. Dosis kina untuk anak-anak 25 mg/kgBB hariyang diberikan sebagai dosis terbagi seperti orang dewasa, dosis suntikan atau infus pada dewasa 10-20 mg/kgBB garam kina dilarutkan dalam 500 ml NaCL dan dekstrosa 5 % yang di infus perlahan selam 4 jam dan dosis untuk anak-anak 12,5mg/kgBB/hari maksimum perhari 25mg/kgBB. Efek ototoksisitasnya berupa gangguan pendengaran sensorineural dan tinitus. Kuinin dapat menyebabkan sindroma berupa gangguan pendengaran sensorineural, tinnitus dan vertigo. Tetapi bila pengobatan dihentikan biasanya pendengaran akan pulih dan tinitusnya akan hilang. Studi terbaru menyatakan bahwa kuinin mengganggu motilitas sel-sel rambut. Pada pemakaian klorokuin pada dosis tinggi (lebih dari 250 mg sehari) atau penggunaan lama (diatas 1 tahun), efek sampingnya lebih hebat, yaitu rambut rontok, tuli menetap, dan kerusakan menetap. Perlu dicatat bahwa kina dan klorokuin dapat melalui plasenta. Pernah ada laporan kasus tentang tuli kongenital dan hipoplasi koklea karena pengobatan malaria waktu ibu sedang hamil. f. Anti Kanker Neurotoksik atau neuropari perifer terjadi tergantung pada dosis dan durasi penggunaan obat. Mekanisme yang terjadi adalah degenerasi aksonal dengan kerusakan pada nervus sensorik. Toksisitas dapat terjadi pertama kali pada dosis 200 mg/m2, dengan pengkuran toksisitas terjadi pada dosis > 350 mg/m2. Proses ini irreversibel dan progresif pada terapi yang terus-menerus. Otokoksisk terjadi pada 10% - 30% dan bermanifestasi pada kehilangan pendengaran nada tinggi, oleh karena itu audiografi dasar harus dilakukan. Pengunaan dosis normal pada anak adalah mulai dari 30-100 mg/m2 sekali tiap 2-3 minggu, pada tumor otak berulang dosisnya 60 mg/m2 sekali sehari untuk 2 hari konsekuetif tiap 3-4 minggu. Walaupun obat anti kanker pernah dilaporkan bersifat ototoksik, obat-obatan tersebut sangat jarang ditemukan sebagai satu-satunya penyebab gangguan vestibuler.
22

Cisplatin adalah anti kanker yang paling luas penggunaannya, namun sayangnya bersifat kokleotoksik dan nefrotoksik. Toksisitas cisplatin sinergis dengan gentamisin dan pada dosis tinggi cisplatin telah dilaporkan dapat menyebabkan tuli total. Pada binatang percobaan, ototoksisitas cisplatin berhubungan dengan peroksidasi lipid. Carpolatin dan cisplatin diklasifikasikan sebagai agents, keduanya merusak sel-sel kanker (dan beberapa seltubuh yang sehat juga ikut rusak) dengan cara merusak DNA dari sel tersebut. Gejala yang ditimbulkan cisplatin sebagai ototoksisitas adalah tuli subjektif, tinnitus dan otalgia, tetapi dapat juga disertai dengan gangguan keseimbangan. Tuli biasanya bersifat bilateral dimulai dengan frekuensi antara6 KHz dan 8 KHz, kemudian pada frekuensi yang lebih rendah. Tinnitus biasanya samar-samar, bila tuli ringan maka akan pulih pada penghentian pengobatan, tetapi bila tulinya berat biasanya menetap. g. Obat Topikal Telinga Banyak obat tetes telinga mengandung antibiotika golongan aminoglikosida seperti neomisin dan polimiksin B, keduanya memiliki efek neurotoksik dan nefrotoksik. Obat-obatan tersebut menjadi ototoksik bila diberikan pada pasien dengan perforasi membran timpani. Neomisin tetes telinga pernah dilaporkan mengakibatkan hilangnya pendengaran yang relatif.Seharusnya obat tetes telinga golongan aminoglikosida digunakan terhadap infeksi telinga luar. Terjadinya ketulian oleh karena obat Nomisin dan polimiksin B terjadi karena obat tersebut dapat menembus tingkap bundar. Walaupun membran tersebut pada manusia lebih tebal 3 kali dibandingkan pada Baboon (yaitu sekitar +/- > 65 mikron, tetapi dari hasil penelitian masih dapat ditembus obat-obatantersebut. Derivat-derivat Penisilin seperti ticarsilin memiliki efek antibakterial yang kuat tetapi juga ototoksik. Florokuinolon, siprofloksasin dan ofloksasin aktif dalam membasmi bakteri yang mengakibatkan OMSK. Uji klinik dan uji pada hewan menyebutkan bahwa siprofloksasin dan ofloksasin tidak memiliki bukti yang signifikan menyebabkan ototoksik. Ofloksasin topikal biasanya dikombinasikan dengan Cortisporin Otic Suspension (COS) dan obat tetes mata gentamisin. Sel rambut utama dapat rusak yang disebabkan oleh COS dengan kehilangan sekitar 65%. Ofloksasin meskipun diberikan tiga kali sehari tidak menghasilkan kerusakan koklear yang berarti.

23

h. Obat obat Lainnya Obat anti impotensi dicurigai menyebabkan efek ototoksik. Badan Pengawas Obat di Amerika Serikat (FDA) bulan Oktober 2007telah mengeluarkan peringatan adanya efek samping obat-obatan tersebut, yakni bisa menyebabkan gangguan pendengaran. Kendati belum ditemukan kaitan pasti antara obat anti impotensi dengan gangguan pendengaran, namun FDA tetap memutuskan mengeluarkan peringatan tersebut. Pasalnya, sejak tahun 1996 telah ada 29 laporan yang masuk dari para pasien. Selain obat anti impotensi, obat darah tinggi, Revatio, juga dilaporkan memiliki efek samping sama, mengingat obat, tersebut memiliki bahan aktif yang sama dengan viagra. Sejauh ini laporan yang masuk menyebutkan gangguan pendengaran terjadi pada satu telinga dan sepertiga kasus hanya bersifat sementara. FDA juga meminta agar mereka yang mengalami gejala gangguan pendengaran segera memeriksakan diri ke dokter. 2.7 Penatalaksanaan Tuli yang diakibatkan oleh obat-obat ototoksik tidak dapat diobati. Bila pada waktu pemberian obat-obat ototoksik terjadi gangguan pada telinga dalam dapat diketahui secara audiometrik, maka pengobatan dengan obat-obatan tersebut harus segera dihentikan. Berat ringan ketulian yang terjadi tergantung kepada jenis obat, jumlah dan lamanya pengobatan. Kerentanan pasien termasuk yang menderita insufisiensi ginjal dan sifat obat tersendiri. Apabila ketulian sudah terjadi dapat dicoba melakukan rehabilitasi antara lain dengan alat Bantu dengar (ABD), psikoterapi, auditory training, termasuk cara menggunakan sisa pendengaran dengan alat bantu dengar, belajar komunikasi total dengan belajar membaca bahasa isyarat. Pada tuli total bilateral dapat dipertimbangkan pemasangan implan koklea. 2.8 Pencegahan Berhubung tidak ada pengobatan untuk tuli akibat obat ototoksik, maka pencegahan menjadi lebih penting. Dalam melakukan pencegahan ini termasuk mempertimbangkan penggunaan obat-obat ototoksik, menilai kerentanan pasien monitoring ketat level obat dalam serum dan fungsi ginjal harus baik sebelum, selama dan setelah terapi. Cara lain adalah dengan mengukur fungsi audiometri sebelum terapi, memonitor efek samping secara dini,

24

yaitu dengan memperhatikan gejala-gejala keracunan telinga dalam yang timbul seperti tinnitus, kurang pendengaran dan vertigo. Pada pasien-pasien yang telah mulai menunjukkan gejala tersebut diatas harus dilakukan evaluasi audiologik dan segera menghentikan pengobatan dan baiknya antibiotik yang dapat menyebabkan gangguan pendengaran baiknya tidak diberikan pada wanita hamil, berusia lanjut dan orang-orang yang sebelumnya pernah menderita ketulian dan sebaiknya dilakukan pemantauan terhadap kadar obat dalam darah jika memungkinkan baik sebelum dan selama pengobatan berlangsung. 2.9 Prognosis Prognosis sangat tergantung kepada jenis obat, jumlah dan lamanya pengobatan, kerentanan pasien, adanya faktor resiko seperti gagal ginjal akut ataupun kronis dan penggunaan obat ototoksik yang lain secara bersamaan akan tetapi pada umumnya prognosis tidak begitu baik dan malah makin memburuk.

25

BAB 3 PENUTUP 3.1 Kesimpulan

Ototoksisitas adalah kerusakan koklea atau saraf pendengaran dan organvestibuler yang berfungsi mengirimkan informasi keseimbangan dan pendengaran dari labirin ke otak yang disebabkan oleh zat-zat kimia atau toxin(obat-obatan).

Efek utama dari obat-obat ototoksik terhadap telinga adalah hilangnya sel-selrambut yang dimulai dari basal koklea, kerusakan seluler pada striavaskularis, limbus spiralis dan sel-sel rambut koklea dan vestibuler. Yangmenyebabkan gangguan pendengaran frekuensi tinggi yang dapat berlanjut kefrekuensi rendah.

Tinitus dan vertigo merupakan gejala utama ototoksisitas. tinitus cirinyakuat dan bernada tinggi, berkisar antara 4 KHz sampai 6 KHz serta biasa bilateral, gejala lainnya juga terdapat gangguan keseimbangan badan, sulitmemfiksasi pandangan, terutama setelah perubahan posisi, ataksia danoscillopsia tanpa adanya riwayat vertigo sebelumnya.

Obat obat yang sering menyebabkan Ototoksik diantaranya : a. Golongan Aminoglikosida ( Streptomisin, Dihidrostreptomisin, Neomisin,Gentamisin, Kanamisin ) b. Diuretik ( Asam Etakrinat dan Furosemid ) c. Salisilat ( aspirin )
d. Anti Malaria ( Kina dan klorokuin )

e. Anti kanker ( Cisplastin ) f. Obat topikal telinga Pencegahan dengan mempertimbangkan penggunaan obat-obat ototoksik,menilai kerentanan pasien, monitoring ketat level obat dalam serum danfungsi ginjal harus baik selama dan setelah terapi, mengukur fungsiaudiometri sebelum terapi, memonitor efek samping secara dini

Berat ringan ketulian yang terjadi tergantung kepada jenis obat, jumlah danlamanya pengobatan jenis obat, lamanya pengobatan, kerentanan pasien,adanya faktor resiko seperti gagal ginjal akut ataupun kronis dan penggunaanobat ototoksik.

Apabila ketulian sudah terjadi dapat dicoba melakukan rehabilitasi antaralain dengan alat Bantu dengar (ABD), psikoterapi, auditory training, termasuk cara menggunakan sisa pendengaran dengan alat bantu dengar, belajar komunikasi total dengan belajar

26

membaca bahasa isyarat. Pada tulitotal bilateral dapat dipertimbangkan pemasangan implan koklea 3.2 Saran Hendaknya berhati-hati dalam memberikan obat-obatann yang dapat menjadi pemicu timbulnya tuli sensory neural yang terjadi karena reaksi ototoksisitas obat baik pada neonatus, bayi, anak, orang dewasa, orang tua dan juga pada ibu hamil. Apabila dalam terapi yang memerlukan pengobatan dengan obat-obatan yang bersifat ototoksik, semisal obat golongan Aminoglikosida hendaknya sebelum memulai pengobatan terlebih dahulu ditentukan tingkat pendengaran dasar dari pasien selain itu dilakukan juga uji keseimbangan dan tak lupa mengingatkan pasien tentang potensial ototoksisitas dari obat yang digunakannya. Sebaiknya pemantauan dilakukan selama penggunaan terapi dengan obat yang bersifat ototoksik. Sehingga bila terjadi efek ototoksisitas, hal tersebut dapat ditanggulangi lebih dini. Hendaknya selama pengobatan monitoring fungsi pendengaran jangan diabaikan.

27

DAFTAR PUSTAKA Adams, George L dkk. 1997. Boies : Buku Ajar Penyakit THT (Boies Fundamentals of etolaryngology). Jakarta : EGC Kern, Eugene B. Dkk. 1991. Penyakit Telinga, Hidung dan Tenggorokan (Disease of the Ears,Nose, and Throat). Jakarta : EGC Anonimous. 2011, http://drugsarea.com/Dets-Drugs.html Diakses tanggal 19 November 2012 Tata, 2010, keracunan salisilat. Diunduh dari: http://tatablo9.blogspot.com/ Diakses tanggal 19 November 2012

28