Anda di halaman 1dari 25

BAB I PENDAHULUAN

Sistem saraf merupakan sistem koordinasi (pengaturan tubuh) berupa penghantaran impul saraf ke susunan saraf pusat, pemrosesan impul saraf dan perintah untuk memberi anggapan rangsangan. Unit terkecil pelaksanaan kerja sistem saraf adalah sel saraf atau neuron. Sistem saraf tepi terdiri dari sistem saraf sadar dan sistem saraf tak sadar (sistem saraf otonom). Sistem saraf sadar mengontrol aktivitas yang kerjanya diatur oleh otak, sedangkan saraf otonom mengontrol aktivitas yang tidak dapat diatur otak antara lain denyut jantung, gerak saluran pencernaan, dan sekresi keringat. Sistem saraf otonom disusun oleh serabut saraf yang berasal dari otak maupun dari sumsum tulang belakang dan menuju organ yang bersangkutan. Dalam sistem ini terdapat beberapa jalur dan masing-masing jalur membentuk sinapsis yang kompleks dan juga membentuk ganglion. Urat saraf yang terdapat pada pangkal ganglion disebut urat saraf pra ganglion dan yang berada pada ujung ganglion disebut urat saraf post ganglion. Sistem saraf otonom dapat dibagi atas sistem saraf simpatik dan sistem saraf parasimpatik. Perbedaan struktur antara saraf simpatik dan parasimpatik terletak pada posisi ganglion. Saraf simpatik mempunyai ganglion yang terletak di sepanjang tulang belakang menempel pada sumsum tulang belakang sehingga mempunyai urat pra ganglion pendek, sedangkan saraf parasimpatik mempunyai urat pra ganglion yang panjang karena ganglion menempel pada organ yang dibantu. Fungsi sistem saraf simpatik dan parasimpatik selalu berlawanan (antagonis). Sistem saraf parasimpatik terdiri dari keseluruhan nervus vagus bersama cabang-cabangnya ditambah dengan beberapa saraf otak lain dan saraf sumsum sambung. Nervus vagus merupakan nervus terpanjang dari semua saraf kranial. Kata vagus berasal dari bahasa Latin, yang berarti 'mengembara'. Dinamakan demikian karena nervus vagus saraf mengembara dari batang otak kemudian turun untuk mempersarafi jantung, paru-paru, esophagus, lambung, usus kecil, hati, kandung kemih, pankreas, dan bagian atas uterus.. Kira-kira 75% dari

seluruh serabut saraf parasimpatis didominasi oleh nervus vagus (saraf kranial X) yang melalui daerah torakal dan abdominal, Nervus vagus memiliki sifat motorik dan sensorik. Ia juga memiliki serat saraf aferen somatik dan visceral. Saraf vagus terdiri dari dua ganglia sensoris yang tersegmentasi menjadi ganglia vagal superior dan inferior. Nervus glosso-faring dan Vagus bersama-sama terhubung dengan inti batang otak seperti nucleus ambiguous, dorsal motor nukleus vagus, nukleus solitarius dan nukleus tulang belakang sehingga ketika salah satu mengalami kerusakan yang lain akan mengalami kerusakan pula. Refleks vagal merupakan refleks yang dihasilkan oleh karena adanya perangsangan terhadap nervus vagus. Manifestasi dari refleks vagal ini beragam, meliputi rasa cemas, nyeri kepala, sinkop, diaforesis, bradikardi dan hipotensi. Refleks ini tidak jarang ditemui dalam setiap tindakan medis dan memerlukan penanganan yang tepat dan segera. Mengingat begitu pentingnya peranan nervus vagus dalam pengaturan organ-organ vital manusia, maka kita harus memahami dengan baik mengenai patofisiologi dari refleks vagus dan skema penanganannya.

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.1.

ANATOMI NERVUS VAGUS

Nervus vagus terdiri atas serabut motorik dan sensorik dan memiliki rangkaian dan distribusi yang lebih luas daripada nervus kranialis yang lain, karena nervus ini berjalan melewati leher dan dada menuju abdomen. Nervus vagus terikat sebagai 8 10 filamen pada medulla oblongata pada sulkus di antara oliva dan pedunculus inferior, di bawah nervus glossophraingeus. Serabut sensoris berjalan dari sel-sel ganglion jugulare dan ganglion nodosum, dan ketika diikuti jejaknya pada medulla oblongata, sebagian besar berakhir sdi sekitar pars inferior yang terletak di bawah ala cinerea pada pars inferior fossa rhomboid. 1 Nervus-nervus tersebut adalah serabut aferen simpatis. Beberapa serabut sensorik nervus glossopharingeus juga berakhir pad apars superior nukleus ini. Beberapa serabut sensoris nervus vagus, kemungkinan serabut pengecap, turun pada fasciculus solitarius dan berakhir di sekitar sel-sel ini. Serabut sensorik somatik, dalam jumalh sedikit, dari pars posterior meatus accusticus eksternus dan belakang telinga, kemungkinan bergabung dengan traktus spinalis nervus trigeminus ketika nervus ini menuruni medulla oblongata. Serabut motorik somatik berjalan dari sel nukleus ambiguus, berkaitan dengan hubungannya terhadap akar motorik nervus glossopharingeus. 1 Serabut eferen simpatis, terdistribusi kemungkinan sebagai serabut preganglionik menuju viscera thorax dan abdomen, misalnya sebagai serabut motorik bronkus, serabut inhibitor jantung, serabut motorik esofagus, perut dan usus halus, saluran empedu dan serabut sekresi perut dan pankrean, berjalan dari dorsal nukleus nervus vagus. Filamen-filamen nervus bergabung dan membentuk serabut datar, yang berjalan di bawah flocculus foramen jugulare, tempat nervus ini meninggalkan kranium. Ketika muncul melalui foramen ini, nervus vagus bersama-sama dengan nervus accesorius dalam satu selaput. Sedangkan dengan

nervus glossopharingeus yang terletak di depannya, kedua nervus ini dipisahkan oleh septum. 1 Nervus vagus merupakan pembesaran ganglion yang mudah dikenali sehingga disebut ganglion jugulare (ganglion of the root); nervus accesorius terhubung dengan ganglion ini melalui satu atau dua filamen. Setelah melewati foramen jugulare, nervus vagus bergabung dengan radiks kranial nervus accessorius, dan membesar membentuk pembengkakan ganglion kedua yang disebut ganglion nodusum (ganglion of the trunk); melalui foramen ini, radiks kranial nervus accesorius lewat tanpa interupsi, kemudian terdistribusi pada cabang faringeus dan laringeus superior nervus vagus, kadang beberapa serabutnya terdistribusi dengan nervus recurrent dan nervus cardiak. Nervus vagus berjalan ke inferior secara vertikal pada selubung carotis, yang terletak di antara vena jugularis interna dan arteri karotis interna setinggi margin superior kartilago tiroid, dan di antara vena jugularis interna dan arteri karotis komunis hingga batas inferior leher.2 Perjalanan nervus berbeda pada kedua sisi tubuh. Pada sisi kanan, nervus melewati di antara arteri subclavii dan vena innominate dekster, dan berjlan ke inferior di sebelah trakea menuju apeks pulmo di sebelah dorsal dimana ia akan menyebar pada pleksus pulmonary posterior.dari pars inferior pleksus ini, dua serabut menuruni esofagus dan bercabang membentuk pleksus esofagus dengan cabang dari nervus yang berlawanan. Cabang ini kemudian bergabung menjadi serabut tunggal yang berjalan pada bagian dorsal esofagus yang kemudian memasuki abdomen dan terdistribusi pada permukaan postero-inferior abdomen, bergabung dengan sisi sinister pleksus celiac, dan memberikan cabangnya pada pleksus lienal. 1 Pada sisi kiri, nervus vagus memasuki thoraks di antara arteri karotis sinister dan arteri subclavii, di sebelah posterior vena innominate sinister. Nervus melewati arcus aorta sisi sinister dan berjalan menurun di sebelah dorsal apeks pulmo sinister, membentuk pleksus pulmonari posterior. Dari sini, nervus berjalan sepanjang permukaan anterior esofagus dan bergabung dengan nervus dari sisi dekster pleksus esofagus, dan meneruskan diri menuju abdomen,

mendistribusikan cabang-cabangnya pada permukaan anterosuperior; beberapa di

antaranya meluas ke fundus dan curvatur inferior. Filamen lain memasuki omentum inferior dan bergabung dengan pleksus hepatik. Ganglion Jugularis

(ganglion jugulare; ganglion of the root) berwarna keabuan, berbentuk sferis dan berdiameter sekitar 4 mm. Ganglion ini berhubungan dengan beberapa filamen pars cranialis nervus accessorius; nervus ini juga berhubungan dengan ramus ganglion petrosus nervus glossopharingeus, dengan nervus facialis melalui ramus auricularis dan dengan nervus simpatis melalui filamen dari ganglion cervicalis superior. Ganglion Nodosum (ganglion of the trunk; inferior ganglion) berbentuk silinder, berwarna kemerahan dan berukuran panjang 2,5 cm.

Gambar 1. Sistem Saraf Autonom: Simpatis dan Parasimpatis

Pars cranialis nervus accessorius bergabung dengan nervus vagus di bawah ganglion ini. Ganglion ini berhubungn dengan nervus hypoglossus, ganglion cervicalis superior nervus simpatis dan loop antara nervus cervicalis kesatu dan kedua.1

Ramus Meningea (ramus meningeus; dural branch) adalah filamen rekuren yang dipercabangkan ganglion jugularis; terdistribusi pada dura mater fossa posterior basis cranii. Ramus auricularis (nerve of Arnold) berjalan dari ganglion jugulare, bergabung segera dengan filamen yang berasal dari ganglion petrosa nervus glossopharingeus; berjalan di bawah vena jugularis interna dan memasuki canalis mastoideus pada dinding lateral fossa jugularis. Melewati canalis facialis sepanjang 4 mm, dia tas foramen stylomastoideum dan mempercabangkan nervus yang bergabung dengan nervus facialis. Nervus mencapai permukaan dengan cara melewati fissura tympanomastoideum yang ada di antara processu mastoideum dan pars tympanica os temporalis; di sini nervus bercabang menjadi dua: satu bergabung dengan nervus auricularis posterior dan lainnya terdisribusi pada kulit belakang telinga dan pars posterior meatus accusticus eksternus.1 Ramus pharigeus, nervus motorik utama pharunx, berjalan dari pars superior ganglion nodosum, dan terdiri atas filamen yang berasal dari radix cranialis nervus accessorius. Nervus berjalan melewati arteri carotis interna menuju margo superior m. Constrictor pharingis medius, yang kemudian bercabang menjadi beberapa filamen, yang bergabung dengan cabang-cabang n. Glossopharingeus, simpatis dan laringeus eksternus membentuk pleksus pharingeus. Dari pleksus ini, cabang-cabang terdistribusi pada musculi dan membran mukosa pharynx dan musculi palatum molle, kecuali m. Tensor velli palatini.n Nervus laringeus superior berukuran lebih besar daripada pendahulunya, berjalan dari bagian tengah ganglion nodosum dan dalam perjalanannya menerima cabang dari ganglion cervicalis superior nervus simpatis. Nervus menuruni pharynx, di belakang arteri carotis interna, dan bercabang dua, menjadi ramus eksternus dan ramus internus. 1 Ramus eksternus lebih kecil, berjalan menuruni larynx di bawah m. Sternohyoideus dan menginervasi m. Cricotyroideus. Mempercabangkan pada pleksus pharingeus dan m. Constrictor pharingis inferior, dan beranastomosis dengan nervus cardiac superior, di belakang arteri carotis communis. Ramus internus berjalan ke inferior menuju membran hyotyroid, menembusnya bersama dengan arteri laringeus superior, dan terdistribusi pada membran mukosa parynx. Pada cabang ini, beberapa terdistribusi pada epiglotis, dasar mulut dan glandula

epiglotica; sedangkan lainnya berjalan ke posterior menuju lipatan aryepiglotica menginervasi membran mukosa yang mengelilingi isthmus laringeus, dan yang melapisi larynx setinggi plica vocalis. Filamen kemudian berjalan ke inferior di bawah membran mukosa pada permukaan internus cartilago thyroid dan bergabung dengan nervus rekuren. 1 Nervus rekuren (inferior or recurrent laryngeal nerve) berjalan pada sisi kanan, di sebelah anterior arteri subclavii, berjalan oblik menuju sisi trakea di belakang arteri carotis communis, dan terletak di depan atau belakang arteri tiroidea inferior. Pada sisi kiri, nervus berjalan pada sisi sinister arcus aorta dan berputar di bawah aorta pada tempat di mana ligamentum arteriosum melekat; selanjutnya berjalan ke superior pada sisi trakea. Nervus kemudian berjalan ke

Gambar 2. Nervus Vagus dan Organ yang Dipersarafinya

superior menuju celah yang terletak antara trachea dan esophagus, berjalan melewati margo inferior m. Constrictor pharingis inferior dan memasuki larynx di posterior articulatio cornu inferior cartilago tiroidua dan cricoidea. Nervus
7

selanjutnya terdistribusi pada semua musculi larynx, kecuali m. Cricotiroideus. Nervus beranastomosis dengan nervus laringeus superior dan memberikan ebebrapa filamen pada membran mukosa pars inferior larynx. Rami cardiaci superioris (cervical cardiac branches), berjumlah dua atau tiga, berjalan dari nervus vagus di sebelah lateral leher. Rami superior lebih kedil dan beranastomosis dengan rami cardiaci nervus simpatis. Nervus ini berakhir pada pars profundan pleksus cardiaci. 1 Rami inferior berjalan di sepanjang leher, tepat di atas costae prima. Dari sisi dekster, nervus kemudian berjalan ke anterior dan berlanjut ke pars profunda pleksus cardiaci, yangeds to the deep part of the cardiac plexus; dari sisi sinister, nervus berjalan inferior ke sisi sinister arcus aorta dan bergabung dengan pars superficialis pleksus cardiaci. Rami cardiaci inferior (thoracic cardiac branches), terletak di sebalah kanan, berjalan dari batang nervus vagus yang ada pada sebelah trachea dan berakhir pada pars profunda pleksus cardiac. Rami bronkus anterior (anterior or ventral pulmonary branches), berjumlah dia atau tiga, berukuran kecil dan terdistribusi pada permukaan anterior akar paru-paru. Rami ini bergabung dengan filamen nervus simpatis dan membentuk pleksus pulmo anterior. Rami bronkus posterior (posterior or dorsal pulmonary branches), berjumlah lebih banyak dan lebih besar dibandingkan dengan rami anteriornya; terdistribusi pada permukaan posterior akar paru-paru, dimana rami ni bergabung dengan dilamen dari ganglion thoraks ke-3 dan ke-4 (kadang juga dengan 1 dan 2) dan membentuk pleksus pulmo posterior. Cabang dari pleksus ini bergabung dengan ramifikasi bronkus melalui substansi paru-paru.2 Rami esofagus dilepaskan di atas dan di bawah cabang bronkus; pars inferior lebih banyak dan lebih besar daripada pars superior. Membentuk pleksus esofagus dan terdistribusi pada bagian posterior pericardium. Rami gastricus terdistribusi di abdomen. Vagus dekster membentuk pleksus gastricus posterior pada permukaan posteroinferior abdomen dan sebelah kiri pleksus gastricus anterior pada permukaan anterosuperior. Rami celiac sebagian besar berasal dari vagus dekster: bergabung dengan pleksus celiac dan menginercasi pankreas, limpa, ginjal, kelenjar suprarenal dan usus halus. Rami hepatik berjalan dari vagus sinister: bergabung dengan pleksus hepatik dan menginervasi hepar.2

2.2.

REFLEKS VAGUS DALAM FISIOLOGI JANTUNG

Efektivitas pompa jantung dikendalikan oleh saraf parasimpatis (saraf vagus) yang sangat banyak menyuplai jantung dan saraf simpatis. Perangsangan saraf vagus akan menyebabkan pelepasan hormon asetilkolin pada ujung saraf vagus. Hormon asetilkolin akan dapat menurunkan irama nodus sinus dan menurunkan eksitabilitas serabut-serabut penghubung nodus atrioventrikular (NAV), sehingga akan menghambat penjalaran impuls jantung yang menuju ventrikel. Hormon asetilkolin juga akan meningkatkan permeabilitas membran terhadap ion kalium, sehingga akan mempermudah terjadinya kebocoran kalium yang cepat dari serabut-serabut konduksi yang mengakibatkan peningkatan kenegatifan di dalam serabut (hiperpolarisasi).3 Kejadian hiperpolarisasi dapat menyebabkan penurunan denyut jantung. Peningkatan permeabilitas membran terhadap ion kalium akan menghambat masuknya ion kalsium, sehingga dapat menyebabkan penurunan kekuatan kontraksi ventrikel dan denyut jantung yang disebut sebagai inotropik negatif. Keadaan hiperpolarisasi pada NAV

menyebabkan perangsangan saraf vagus akan menyulitkan serabut atrium mencetuskan listrik dalam jumlah yang cukup untuk merangsang serabut nodus. Penurunan arus listrik yang sedang hanya akan memperlambat konduksi impuls, namun penurunan yang besar akan menghambat konduksi secara keseluruhan. Mekanisme perangsangan saraf vagus seperti ditunjukkan pada Gambar 3.

Gambar 3. Mekanisme Perangsangan Oleh Saraf Vagus (Guyton dan Hall 2008)

Perangsangan saraf simpatis pada jantung akan menimbulkan pengaruh yang berlawanan dengan pengaruh yang ditimbulkan oleh perangsangan saraf vagus. Perangsangan saraf simpatis akan melepaskan hormon norepinefrin yang dapat meningkatkan permeabilitas membran terhadap ion natrium dan kalsium. Pada nodus sinus, peningkatan permeabilitas natrium-kalsium akan menyebabkan potensial membran istirahat akan menjadi lebih positif dan dapat menyebabkan peningkatan kecepatan penyimpangan ke atas dari potensial membran diastolic menuju nilai ambang untuk mempercepat self exitation sehingga akan meningkatkan frekuensi denyut jantung.4 Di dalam NAV dan berkas AV, peningkatan permeabilitas natriumkalsium akan membuat potensial aksi lebih mudah merangsang serabut berikutnya sehingga akan meningkatkan konduksi impuls. Adanya pengaruh saraf simpatik, peningkatan permeabilitas ion kalsium dapat menyebabkan peningkatan kontraksi jantung, sebab ion kalsium mempunyai peran yang sangat kuat dalam merangsang proses kontraksi miofibril otot jantung, sehingga dapat bersifat inotropik positif.3 Pengaruh perangsangan saraf vagus dan saraf simpatis pada jantung juga dapat mempengaruhi cardiac output (curah jantung). Perangsangan saraf simpatis akan dapat meningkatkan jumlah darah

10

yang dipompa oleh jantung setiap menitnya (curah jantung), karena adanya peningkatan tekanan atrium. Sebaliknya, perangsangan saraf parasimpatis akan menurunkan nilai curah jantung, bahkan pada titik nol. Selain karena pengaruh denyut jantung, curah jantung diperngaruhi juga oleh stroke volume pada otot jantung. Stroke volume dipengaruhi oleh perangsangan saraf simpatis, hormon epinefrin pada plasma, dan volume akhir diastolik. Perangsangan saraf simpatis dan pengaruh hormon epinefrin akan menyebabkan peningkatan stroke volume. Volume akhir diastolik juga berbanding lurus dengan stroke volume. Hubungan volume akhir diastolik dengan stroke volume berlaku hukum Frank-Starling pada jantung, yaitu semakin besar otot jantung direnggangkan selama pengisian, semakin besar kekuatan kontraksi dan semakin besar pula jumlah darah yang dipompa ke dalam aorta.5 Mekanisme terjadinya curah jantung digambarkan seperti ditunjukkan pada Gambar 4.

Gambar 4. Mekanisme Terjadinya Curah Jantung (Guyton dan Hall 2008)

11

2.3.

REFLEKS VAGUS DALAM FISIOLOGI BATUK

Batuk merupakan upaya pertahanan paru terhadap berbagai rangsangan yang ada. Batuk adalah refleks normal yang melindungi tubuh kita. Tentu saja bila batuk itu berlebihan, ia akan menjadi amat mengganggu. Batuk dalam bahasa latin disebut tussis adalah refleks yang dapat terjadi secara tiba-tiba dan sering berulang-ulang yang bertujuan untuk membantu membersihkan saluran

pernapasan dari lendir besar, iritasi, partikel asing dan mikroba. Batuk dapat terjadi secara sukarela maupun tanpa disengaja. Batuk merupakan suatu tindakan refleks pada saluran pernafasan yang digunakan untuk membersihkan saluran udara atas. Batuk kronis berlangsung lebih dari 8 minggu yang umum di masyarakat. Penyebab termasuk merokok, paparan asap rokok, dan paparan polusi lingkungan, terutama partikulat.6 Refleks batuk terdiri dari 5 komponen utama; yaitu reseptor batuk, serabut saraf aferen, pusat batuk, susunan saraf eferen dan efektor. Batuk bermula dari suatu rangsang pada reseptor batuk. Reseptor ini berupa serabut saraf non mielin halus yang terletak baik di dalam maupun di luar rongga toraks. Yang terletak di dalam rongga toraks antara lain terdapat di laring, trakea, bronkus dan di pleura. Jumlah reseptor akan semakin berkurang pada cabang-cabang bronkus yang kecil, dan sejumlah besar reseptor didapat di laring, trakea, karina dan daerah percabangan bronkus. Reseptor bahkan juga ditemui di saluran telinga, lambung, hilus, sinus paranasalis, pericardial dan diafragma.6 Serabut aferen terpenting ada pada cabang nervus vagus, yang mengalirkan rangsang dari laring, trakea, bronkus, pleura, lambung dan juga rangsang dari telinga melalui cabang Arnold dari n. Vagus. Nervus trigeminus menyalurkan rangsang dari sinus paranasalis, nervus glosofaringeus menyalurkan rangsang dari faring dan nervus frenikus menyalurkan rangsang dari perikardium dan diafragma. Serabut aferen membawa rangsang ini ke pusat batuk yang terletak di medulla oblongata, di dekat pusat pemapasan dan pusat muntah. Kemudian dari sini oleh serabut-serabut eferen n. Vagus, n. Frenikus, n. Interkostal dan lumbar, n. Trigeminus, n. Fasialis, n. Hipoglosus dan lain-lain menuju ke efektor. Efektor

12

ini terdiri dari otot-otot laring, trakea, bronkus, diafragma, otot-otot interkostal dan lain-lain. Di daerah efektor inilah mekanisme batuk kemudian terjadi.7

2.4

REFLEKS VAGUS DALAM FISIOLOGI MUNTAH

Mual didefinisikan sebagai sensasi subjektif tidak nyaman untuk muntah. Muntah adalah suatu refleks paksa untuk mengeluarkan isi lambung melalui esophagus dan keluar dari mulut. Post Operative Nausea and Vomiting (PONV) adalah perasaan mual muntah yang dirasakan dalam 24 jam setelah prosedur anestesi dan pembedahan. Post operatif Nausea and Vomiting (PONV) adalah komplikasi yang sering terjadi setelah operasi yang menggunakan general anestesi. 5 Jalur alamiah dari muntah juga belum sepenuhnya dimengerti namun beberapa mekanisme patofisiologi diketahui menyebabkan mual dan muntah telah diketahui. Koordinator utama adalah pusat muntah, kumpulan saraf saraf yang berlokasi di medulla oblongata. Saraf saraf ini menerima input dari :4 a. Chemoreceptor Trigger Zone (CTZ) di area postrema b. Sistem vestibular (yang berhubungan dengan mabuk darat dan mual karena penyakit telinga tengah) c. Nervus vagus (yang membawa sinyal dari traktus gastrointestinal) d. Sistem spinoreticular (yang mencetuskan mual yang berhubungan dengan cedera fisik) e. Nukleus traktus solitarius (yang melengkapi refleks dari gag refleks) f. Sensor utama stimulus somatik berlokasi di usus dan CTZ. Stimulus emetik dari usus berasal dari dua tipe serat saraf aferen vagus. g. Mekanoreseptor : berlokasi pada dinding usus dan diaktifkan oleh kontraksi dan distensi usus, kerusakan fisik dan manipulasi selama operasi. h. Kemoreseptor : berlokasi pada mukosa usus bagian atas dan sensitif terhadap stimulus kimia. Pusat muntah, disisi lateral dari retikular di medula oblongata, memperantarai refleks muntah. Bagian ini sangat dekat dengan nukleus tractus solitarius dan area postrema. Chemoreseptor Trigger Zone (CTZ) berlokasi di area

13

postrema. Rangsangan perifer dan sentral dapat merangsang kedua pusat muntah dan CTZ. Afferent dari faring, GI tract, mediastinum, ginjal, peritoneum dan genital dapat merangsang pusat muntah. Sentral dirangsang dari korteks serebral, cortical atas dan pusat batang otak, nucleus tractus solitarius, CTZ, dan sistem vestibular di telinga dan pusat penglihatan dapat juga merangsang pusat muntah. Karena area postrema tidak efektif terhadap sawar darah otak, obat atau zat-zat kimia di darah atau di cairan otak dapat langsung merangsang CTZ.5 Kortikal atas dan sistem limbik dapat menimbulkan mual muntah yang berhubungan dengan rasa, penglihatan, aroma, memori dan perasaaan takut yang tidak nyaman. Nukleus traktus solitaries dapat juga menimbulkan mual muntah dengan perangsangan simpatis dan parasimpatis melalui perangsangan jantung, saluran billiaris, saluran cerna dan saluran kemih.35 Sistem vestibular dapat dirangsang melalui pergerakan tiba-tiba yang menyebabkan gangguan pada vestibular telinga tengah. Reseptor sepeti 5-HT3, dopamin tipe 2 (D2), opioid dan neurokinin-1 (NK-1) dapat dijumpai di CTZ. Nukleus tractus solitarius mempunyai konsentrasi yang tinggi pada enkepalin, histaminergik, dan reseptor muskarinik kolinergik. Reseptor-reseptor ini mengirim pesan ke pusat muntah ketika di rangsang. Sebenarnya reseptor NK-1 juga dapat ditemukan di pusat muntah. Pusat muntah mengkoordinasi impuls ke vagus, frenik, dan saraf spinal, pernafasan dan otot- otot perut untuk melakukan refleks muntah.6

2.5

REFLEKS VAGUS DALAM FISIOLOGI SISTEM PENCERNAAN

Motilitas dan sekresi lambung diatur oleh mekanisme persarafan dan humoral. Komponen saraf adalah refleks otonom lokal, yang melibatkan neuronneuron kolinergik, dan impuls-impuls dari SSP melalui nervus vagus. Rangsang vagus meningkatkan sekresi gastrin melalui pelepasan gastrin - releasing peptide. Serat-serat vagus lain melepaskan asetilkolin, yang bekerja langsung pada sel-sel kelenjar di korpus dan fundus untuk meningkatkan sekresi asam dan pepsin. Rangsang nervus vagus di dada atau leher meningkatkan sekresi asam dan pepsin, tetapi vagotomi tidak menghilangkan respons sekresi terhadap rangsang lokal. Untuk memudahkan pengaturan fisiologik sekresi lambung biasanya dibahas

14

berdasarkan pengaruh otak (sefalik), lambung, dan usus.9 Pengaruh otak/fase sefalik adalah respons yang diperantarai oleh nervus vagus yang diinduksi oleh aktivitas di SSP. Pengaruh lambung terutama adalah respons-respons refleks lokal dan respons terhadap gastrin. Pengaruh usus adalah efek umpan balik hormonal dan refleks pada sekresi lambung yang dicetuskan dari mukosa usus halus.10 Adanya makanan dalam mulut secara refleks merangsang sekresi lambung. Serat-serat eferen untuk refleks ini adalah nervus vagus. Peningkatan sekresi lambung yang diperantarai oleh vagus mudah dilatih. Pada manusia, sebagai contoh : melihat, mencium bau dan memikirkan makanan akan meningkatkan sekresi lambung. Peningkatan ini disebabkan oleh refleks bersyarat saluran cerna yang telah berkembang sejak awal masa kehidupan. Rangsang hipotalamus anterior dan bagian- bagian korteks frontalis orbital di sekitarnya meningkatkan aktivitas eferen vagus dan sekresi lambung. Pengaruh otak menentukan sepertiga sampai separuh dari asam yangdisekresikan sebagai respons terhadap makanan normal.11 Respons Emosi keadaan kejiwaan memiliki pengaruh terhadap sekresi dan motilitas lambung yang terutama diperantarai oleh nervus vagus. Rasa cemas dan depresi menurun kansekresi lambung dan aliran darah serta menghambat motilitas lambung.12

VAGUS DAN GERD

Trakeobronkial dan esofagus sama-sama berasal dari embrionik foregut dan dipersarafi secara otonom melalui nervus vagus . Pada studi terhadap hewan didapati bahwa asam esofagus menyebabkan suatu peningkatan resistensi pernafasan yang menghilang bila dilakukan vagotomi. Didapati juga bahwa asam esofagus menyebabkan penurunan denyut jantung, FEV1, dan saturasi oksigen. Kemudian respon tersebut menghilang dengan pemberian atropin sehingga disimpulkan bahwa nervus vagus memegang peranan.10 Mukosa faring dan laring tidak dirancang untuk mencegah cedera langsung akibat asam lambung dan pepsin yang terkandung pada refluxate. Laring lebih rentan terhadap cairan refluks dibanding esofagus karena tidak mempunyai

15

mekanisme pertahanan ekstrinsik dan instrinsik seperti esofagus. Terdapat beberapa teori yang mencetuskan respon patologis karena cairan refluks ini, yaitu:11 a. Cedera laring dan jaringan sekitar akibat trauma langsung oleh cairan refluks yang mengandung asam dan pepsin. Cairan asam dan pepsin merupakan zat berbahaya bagi laring dan jaringan sekitarnya. Pepsin merupakan enzim proteolitik utama lambung. Aktivitas optimal pepsin terjadi pada pH 2,0 dan tidak aktif dan bersifat stabil pada pH 6 tetapi akan aktif kembali jika pH dapat kembali ke pH 2,0 dengan tingkat aktivitas 70% dari sebelumnya. b. Asam lambung pada bagian distal esofagus akan merangsang refleks vagal sehingga akan mengakibatkan bronkokontriksi, gerakan mendehem (throat clearing) dan batuk kronis. Lama kelamaan akan menyebabkan lesi pada mukosa. Mekanisme keduanya akan menyebabkan perubahan patologis pada kondisi laring. Bukti lain juga menyebutkan bahwa rangsangan mukosa esofagus oleh cairan asam lambung juga akan menyebabkan peradangan pada mukosa hidung, disfungsi tuba dan gangguan pernafasan. Cairan lambung tadi menyebabkan refleks vagal eferen sehingga terjadi respons neuroinflamasi mukosa dan dapat saja tidak ditemukan inflamasi di daerah laring. Pada akhirakhir ini terdapat penelitian yang menyebutkan teori dari patofisiologi LPR. Yang menyebutkan adanya fungsi proteksi dari enzim carbonic anhydrase. Enzim ini akan menetralisir asam pada cairan refluks. Pada keadaan epitel laring normal kadar enzim ini tinggi. Terdapat hubungan yang jelas antara kadar pepsin di epitel laring dengan penurunan kadar protein yang memproteksi laring yaitu enzim carbonic anhydrase dan squamous epithelial stress protein. Pasien LPR menunjukkan kadar penurunan enzim ini 64% ketika dilakukan biopsi jaringan laring.

2.6

REFLEKS

VAGUS

DALAM

PATOFISIOLOGI

SINKOP

VASOVAGAL

Sebagian besar kasus pingsan yang bukan karena kelainan jantung (sinkop non-kardik) menurut para ahli, lebih disebabkan karena terkena hipersensitivitas

16

vagus. Vagus adalah saraf otak kesepuluh yang mensarafi organ bagian dalam tubuh dan sangat berpengaruh terhadap frekuensi detak jantung.12 Salah satu pencerminan hipersensitivitas vagus dikenal sebagai sinkop vasovagal (berkaitan dengan pembuluh darah dan nervus vagus) dan vasodepresif. Ini terjadi karena timbulnya ketidakseimbangan refleks saraf otonom dalam bereaksi terhadap posisi berdiri yang berkepanjangan. Berawal dari

kecenderungan terkumpulnya sebagian darah dalam pembuluh vena bawah akibat gravitasi bumi, hal ini menyebabkan jumlah darah yang kembali ke jantung berkurang sehingga curah ke jantung serta tekanan darah sistoliknya menurun. Guna mengatasi penurunan tersebut, otomatis timbul refleks kompensasi normal, berupa bertambahnya frekuensi dan kekuatan kontraksi jantung, dengan tujuan mengembalikan curah ke jantung ke tingkat semula. Pada seseorang yang hipersensitif, bertambahnya kekuatan kontraksi ini justru mengaktifkan reseptor mekanik yang ada pada dinding bilik jantung kiri sehingga timbul refleks yang dinamakan refleks Bezold-Jarisch (sesuai nama penemunya). Efeknya, frekuensi detak jantung berbalik menjadi lambat, pembuluh darah tepi melebar, dan kemudian terjadi tekanan darah rendah (hipotensi) sehingga aliran darah ke susunan saraf terganggu. Di sinilah sinkop terjadi.13 Vasovagal merupakan efek samping anestesi karena stimulasi N. Vagus, hal ini disebabkan peningkatan tonus saraf parasimpatis. Pada penggunaan anestesi spinal, obat anestesi melumpuhkan kendali neurogenik sfingter prekapiler dan menekan tonus venomotor. Pasien dengan nyeri hebat, stress, emosi dan ketakutan meningkatkan vasodilatasi karena mekanisme reflek yang tidak jelas yang menimbulkan volume sirkulasi yang tidak efektif dan terjadi sinkop. Manifestasi reaksi vasovagal adalah rasa cemas, nyeri kepala, sinkop, diaforesis, bradikardi dan hipotensi. Posisi trendelenburg dapat mengurangi gejala vasovagal dengan cepat, sedangkan untuk menghindari reaksi vasovagal dianjurkan dalam posisi berbaring. Aktivasi saraf vagus menghasilkan suatu respon berupa penurunan denyut jantung, tekanan darah, atau keduanya. Hal ini terjadi sebagai respons terhadap rangsangan seperti pemijatan sinus karotis, manuver Valsava. Ketika perubahan sirkulasi terjadi dengan lonjakan yang cukup besar, akan terjadi sinkop vasovagal. Kondisi dehidrasi cenderung memperburuk keadaan. Aktivasi

17

berlebihan dari nervus vagus selama stres emosional, yang merupakan suatu overcompensation parasimpatis akibat dari respon kuat sistem saraf simpatik yang berhubungan dengan stres, juga dapat menyebabkan sinkop vasovagal karena terjadi penurunan tekanan darah dan detak jantung yang tiba-tiba. Sinkop vasovagal lebih banyak menimpa anak-anak dan perempuan.14

2.7.

PENATALAKSANAAN MUNTAH

Penatalaksanaan

muntah

meliputi

penatalaksanaan

yang

bersifat

farmakologikal ataupun non farmakologikal.

2.7.1 a.

Terapi Farmakologi Antagonist reseptor Serotonin: Tidak ada perbedaan efek dan keamanannya diantara golongan golongan Antagonist reseptor Serotonin, seperti Ondansetron, Dolasetron,

Granisetron, dan Tropisetron untuk profilaksis PONV. Obat ini efektif bila diberikan pada saat akhir pembedahan. Banyak penelitian dari golongan obat ini seperti Ondansetron dimana mempunyai efek anti muntah yang lebih besar dari pada anti mual. 1) Ondansetron Ondansetron adalah derivate carbazalone yang strukturnya

berhubungan dengan serotonin dan merupakan antagonis reseptor 5-HT3 subtipe spesifik yang berada di CTZ dan juga pada aferen vagal saluran cerna, tanpa mempengaruhi reseptor dopamine, histamine, adrenergik, ataupun kolinergik. Obat ini memilki efek neurologikal yang lebih kecil
15

dibanding dengan Droperidol ataupun Metoklopramid. Ondansetron efektif bila diberikan secara oral atau intravena dan mempunyai bioavaibility sekitar 60% dengan konsentrasi terapi dalam darah muncul tiga puluh sampai enam puluh menit setelah pemakaian. Metabolismenya di dalam hati secara hidroksilasi dan konjugasi dengan glukoronida atau sulfat dan di eliminasi cepat didalam tubuh, waktu paruhnya adalah 3-4 jam pada orang dewasa sedangkan pada anak-anak

18

dibawah 15 tahun antara 2-3 jam, oleh karena itu ondansetron baik diberikan pada akhir pembedahan. Efek antiemetik ondansetron ini didapat melalui blokade sentral di CTZ pada area postrema dan nukleus traktus solitaries sebagai kompetitif selektif reseptor 5-HT3 dan dengan memblok reseptor 5-HT3 di perifer pada ujung saraf vagus di sel enterokromafin di traktus gastrointestinal.10 Efek samping yang sering timbul pada dosis terapi adalah sakit kepala dan konstipasi, lemas, peningkatan enzim hati. Aritmia jantung dan AV blok telah dilaporkan setelah pemakaian Ondansetron dan Metoklopramid. Iskemia jantung akut yang berat telah dilaporkan pada pasien tanpa kelainan jantung. Ondansetron dan obat golongan antagonis reseptor 5HT3 lainnya dapat menyebabkan peninggian QT interval di

elektrokardiografi tetapi hal ini tidak dijumpai pada pemakaian droperidol. Belum diketahui adanya interaksi dengan obat SSP lainnya seperti diazepam, alkohol, morfin dan lain-lain. Kontraindikasi Ondansetron adalah selain pada pasien yang hipersensitivitas terhadap obat ini, juga pada ibu hamil ataupun yang sedang menyusui karena mungkin disekresi dalam ASI. Pasien dengan penyakit hati mudah mengalami intoksikasi, tetapi pada pasien yang mempunyai kelainan ginjal agaknya dapat digunakan dengan aman. Dosis Ondansetron 4-8 mg IV sangat efektif untuk menurunkan kejadian PONV. Sebagai profilaksis dosis 1-8 mg IV sangat efektif dalam penanganan PONV.15 b. Antagonist Dopamin: Reseptor Dopamin ini mempunyai reseptor di CTZ, bila reseptor ini dirangsang akan terjadi muntah, antagonist Dopamin tersebut

seperti:Benzamida (Metoklopramide dan Domperidon), Phenotiazine (Clorpromazine dan Proclorpromazine), dan Butirophenon( Haloperidol
15

dan Droperidol). c. Antihistamin: Obat ini ( Prometazine dan Siklizine ) memblok H1 dan Reseptor muskarinik di pusat muntah. Obat ini mempunyai efek dalam penatalaksanaan PONV yang berhubungan dengan aktivasi sistem

19

vestibular tetapi mempunyai efek yang kecil untuk muntah yang dirangsang langsung di CTZ .15 d. Obat Antikholinergik: Obat ini (Hyoscine hydrobromide atau Scopolamin) mencegah rangsangan di pusat muntah dengan memblok kerja dari acetylcolin di pada reseptor muskarinik di sistem vestibular .15 e. Steroid : Dalam hal ini obat yang sering digunakan adalah deksametason. Deksametason berguna sebagai profilaksis PONV dengan cara

menghambat pelepasan prostaglandin. Efek samping pemakaian berulang deksametason adalah peningkatan infeksi, supressi adrenal, tetapi tidak pernah dilaporkan efek samping timbul pada pemakaian dosis tunggal. Obat ini juga menurunkan motilitas lambung dan rangsangan aferen di pusat muntah, efek samping yang sering terjadi pada obat ini adalah pandangan kabur, retensi urine, mulut kering, drowsiness. 15 1) Deksametason Deksametason adalah obat golongan steroid yang mekanisme kerjanya berhubungan dengan mencegah pembentukan prostaglandin dan

merangsang pelepasan endorphin, yang mempengaruhi mood dan tingkat ketenangan. Mekanisme kerja deksametason dengan inhibisi pelepasan asam arachidonat, modulasi substansi yang berasal dari metabolisme asam arachidonat, dan pengurangan jumlah 5-HT3. Deksametason mempunyai efek antiemetik, diduga melalui mekanisme menghambat pelepasan prostaglandin secara sentral sehingga terjadi penurunan kadar 5-HT3 di sistem saraf pusat, menghambat pelepasan serotonin di saluran cerna sehingga tidak terjadi ikatan antara serotonin dengan reseptor 5-HT3, pelepasan endorphin, dan anti inflamasi yang kuat di daerah pembedahan dan diduga glukokortikoid mempunyai efek yang bervariasi pada susunan saraf pusat dan akan mempengaruhi regulasi dari neurotransmitter, densitas reseptor, transduksi sinyal dan konfigurasi neuron. 15 Reseptor glukokortikoid juga ditemukan pada nukleus traktus solitaries, nucleus raphe, dan area postrema, dimana inti-inti tersebut

20

berpengaruh secara signifikan terhadap aktivitas mual muntah. Efek antiemetik Deksametason juga dihubungkan dengan supresi dari adrenokortikotropin yang telah diteliti responnya terhadap stimuli pergerakan sehingga deksametason sangat efektif dalam penanganan motion sickness. 15 Deksametason memiliki waktu kerja yang lama sekitar dua jam dan sangat baik diberikan saat sebagai profilaksis saat sesudah induksi PONV.

dibandingkan

selesai

anestesi

untuk

mencegah

Deksametasone mempunyai waktu paruh 36-72 jam.

Deksametason

mempunyai efek yang sama pada anak-anak dan dewasa. Dosis Deksametason 4 sampai 10mg untuk dewasa, dan 150g/ KgBB untuk anak-anak. Deksametason di metabolisme di hepar dan dieksresikan melalui ginjal. Deksametason mempunyai efek samping seperti intoleransi glukosa, supressi adrenal, dan peningkatan infeksi. Dilaporkan juga belum pernah terjadi efek samping pada pemberian Deksametason dengan dosis tunggal sebagai profilaksis PONV. 15

Kombinasi Ondansetron dengan Deksametason Kombinasi obat ini telah banyak dilaporkan sangat baik sebagai profilaksis PONV khususnya pada pasien-pasien resiko tinggi untuk terjadinya PONV. Cara kerjanya ada 3 yakni : a. Deksametason menurunkan level 5-hidroksitriptophan di jaringan saraf dengan menurunkan precursor dari triptophan b. Efek anti inflamasi dari deksametason dapat mencegah pelepasan serotonin di usus. c. Deksametason dapat meningkatkan efek umum dari anti emetic dengan meningkatkan sensibilitas dari reseptor.

2.7.2

Non Farmakologikal
10

Ada bebagai macam tehnik non farmakologikal termasuk akupuntur, rangsangan saraf melalui transkutaneus, acupoint stimulation, acupressure.

21

Gambar 5. Skema Penatalaksanaan Muntah

2.8.

PENATALAKSANAAN SINKOP VASOVAGAL

Edukasi merupakan dasar dari pengobatan vasovagal sinkop ini. Pasien harus diinformasikan, meskipun kejadian sinkop akibat refleks vagus hampir tidak pernah mengancam nyawa, kejadiannya cenderung berulang, kadang dalam bentuk kelompok-kelompok serangan dan bisa mengakibatkan luka bila tidak dilakukan langkah-langkah pencegahan. Edukasi bersama dengan physical counter-pressure maneuvers (PCM) seperti menegangkan tangan (arm-tensing) atau leg-crossing terbukti bermanfaat dalam menghindari reaksi refleks vasovagal. Strategi untuk mengurangi kejadian sinkop dalam jangka panjang meliputi: a. Teknik fisik untuk meningkatkan toleransi ortostatik (tilt testing) b. Intervensi farmakologis untuk mencegah deplesi cairan intravascular dan meningkatkan tonus pembuluh darah arteri dan vena c. Pacu jantung untuk mencegah / mengobati bradikardi

22

2.8.1. Teknik Fisik Teknik fisik yang paling umum digunakan dan terbukti keefektifitasnya adalah tilt training / standing training. Tujuan dari latihan ini adalah meningkatkan respon neurovaskular terhadap terhadap stress ortostatik. Metodenya adalah sebagai berikut. Pada awalnya, latihan berdiri dilakukan dua kali sehari selama 3-5 menit, kemudian ditambah durasinya tiap 3-4 hari menjadi dua kali sehari selama 30-40 menit. Suatu studi non randomisasi mendapatkan penurunan kejadian NMS bila latihan ini dilakukan secara teratur.
13

Namun,

masalah utama adalah kepatuhan, dan suatu studi randomisasi observasi selanjutnya tidak memberikan hasil yang terlalu menjanjikan. Penelitian lanjutan mengenai hal ini masih perlu dilakukan. 14

2.8.2. Terapi Farmakologi Ekspansi volume intravaskular telah menjadi dasar terapi baik untuk sinkop vasovagal dan sinkop ortostatik. Pendekatan yang biasanya digunakan dalam ekspansi volume intravaskular adalah meningkatkan asupan garam dan minuman kaya elektrolit. Berikut beberapa terapi farmakologik yang bisa digunakan : 1. Fludrocortisone (suatu mineralokortikoid sintetik) merupakan obat untuk ekspansi volume yang paling sering digunakan, terutama pada pasien usia muda. Efek sampingnya adalah hipertensi dan hipokalemi. Namun bukti efikasi klinisnya sangat lemah. Beberapa studi mendapatkan hasil yang tidak berbeda bila dibandingkan dengan penggunaan atenolol15 dan plasebo16. 2. Beta blockers merupakan pilihan obat untuk mencegah sinkop vasovagal diantara berbagai obat lain yang tersedia. Beta blockers diduga berperan menurunkan eskalasi adrenalin yang biasanya terjadi sebelum kejadian sinkop dan yang diduga menjadi bagian factor pemicu. 13 3. Golongan vasokonstriktor dan venokonstriktor. Dalam golongan ini, midodrine merupakan vasokonstriktor yang tersering digunakan. Midodrine dimetabolisme di hati menjadi zat aktifnya, desglymidodrine, yang bekerja mengkonstriksi pembuluhg darah vena dan arteri, sehingga meningkatkan tekanan perifer, meningkatkan darah balik vena, dan menurunakn stasis vena.

23

Midodrine telah banyak diteliti dan terbukti efektifitasnya terhadap hipotensi ortostatik, namun belakangan ini juga terbukti efektif untuk sinkop vasovagal.14 4. Bila tekanan darah dan perfusi perifer tidak segera pulih, berikan obat-obat vasoaktif (adrenergik; agonis alfa yang indikasi kontra bila ada perdarahan seperti ruptur lien). a) Dopamin Merupakan obat pilihan pertama. Pada dosis > 10 mcg/kg/menit, berefek serupa dengan norepinefrin. Jarang terjadi takikardi. b) Norepinefrin Efektif jika dopamin tidak adekuat dalam menaikkan tekanan darah. Monitor terjadinya hipovolemi atau cardiac output yang rendah jika norepinefrin gagal dalam menaikkan tekanan darah secara adekuat. Pada pemberian subkutan, diserap tidak sempurna jadi sebaiknya diberikan per infus. Obat ini merupakan obat yang terbaik karena pengaruh vasokonstriksi perifernya lebih besar dari pengaruh terhadap jantung (palpitasi). Pemberian obat ini dihentikan bila tekanan darah sudah normal kembali. Awasi pemberian obat ini pada wanita hamil, karena dapat menimbulkan kontraksi otot-otot uterus. c) Epinefrin Pada pemberian subkutan atau im, diserap dengan sempurna dan dimetabolisme cepat dalam badan. Efek vasokonstriksi perifer sama kuat dengan pengaruhnya terhadap jantung Sebelum pemberian obat ini harus diperhatikan dulu bahwa pasien tidak mengalami syok hipovolemik. Perlu diingat obat yang dapat menyebabkan vasodilatasi perifer tidak boleh diberikan pada pasien syok neurogenik d) Dobutamin Berguna jika tekanan darah rendah yang diakibatkan oleh menurunnya cardiac output. Dobutamin dapat menurunkan tekanan darah melalui vasodilatasi perifer.

24

BAB III RINGKASAN

Nervus vagus merupakan nervus terpanjang dari semua saraf kranial. Kata vagus berasal dari bahasa Latin, yang berarti 'mengembara'. Dinamakan demikian karena nervus vagus saraf mengembara dari batang otak kemudian turun untuk mempersarafi jantung, paru-paru, esophagus, lambung, usus kecil, hati, kandung kemih, pankreas, dan bagian atas uterus.. Kira-kira 75% dari seluruh serabut saraf parasimpatis didominasi oleh nervus vagus (saraf kranial X) yang melalui daerah torakal dan abdominal, Nervus vagus memiliki sifat motorik dan sensorik. Refleks vagal merupakan refleks yang dihasilkan oleh karena adanya perangsangan terhadap nervus vagus. Oleh karena inervasi dari nervus vagsu amatlah luas maka implikasi klinis yang dihasilkan oleh refleks vagal pun demikian luasnya. Refleks vagus berperan dalam mekanisme terjadinya bradikardia dan penurunan cardiac output jantung. Refleks vaggus juga berperan dalam mekanisme terjadinya batuk, muntah, refluks gastroesofageal, dan juga terjadinya sinkop vasovagal. Penanganan yang cepat, tepat, dan cermat sangatlah diperlukan mengingat reaksi yang ditimbulkan akibat refleks vagal merupakan suatu keadaan yang emergency sehingga diperlukan pemahaman yang baik mengenai refleks vagus itu sendiri dan juga agen pilihan terapi yang akan diberikan.

25

25