Anda di halaman 1dari 33

BAB I OBAT ANTI PSIKOSIS

1.1. Psikosis a. Definisi Psikosis adalah kelainan jiwa dengan penyebab arganik dan atau kejiwaan yang ditandai oleh gangguan kepribadian dan kehilangan kontak dengan kenyataan. Pada psikosis ini sering pula timbul waham, halusinasi ataupun ilusi.1 b. Klasifikasi Sindrom psikosis dapat dibagi menjadi : - Sindrom psikosis fungsional: Skizofrenia, Psikosis paranoid, Psikosis afektif, Psikosis reaktif singkat, dll. - Sindrom psikosis organik 1.2. Patofisiologi Psikosis Sindrom psikosis terjadi berkaitan dengan aktivitas neurotransmitter dopamin yang meningkat, yang disebabkan oleh hiperaktivitas sistem dopaminergik sentral.2 1.3. Diagnosa Psikosis Butir-butir diagnosis sindrom psikosis: Hendaya berat dalam kemampuan daya menilai realitas (reality testing ability), bermanifestasi dalam gejala : kesadaran diri (awareness) yang terganggu, daya nilai norma sosial (judgement) terganggu, dan insight terganggu. Hendaya berat dalam fungsi-fungsi mental, bermanifestasi dalam gejala : gangguan asosiasi pikiran (inkoherensi), isi pikiran yang tidak wajar (waham), gangguan persepsi (halusinasi), gangguan perasaan (tidak sesuai dengan situasi), dan perilaku yang aneh atau tidak terkendali (disorganized). Hendaya berat dalam fungsi kehidupan sehari-hari, bermanifestasi dalam gejala : tidak mampu bekerja, hubungan sosial dan melakukan kegiatan rutin.2 : Delirium, Dementia, Intoksikasi alkohol, dll.2

1.4. Obat Anti-psikosis Obat-obat neuroleptika juga disebut tranquilizer mayor, obat anti psikotik atau obat anti skizofren, karena terutama digunakan dalam pengobatan skizofrenia tetapi juga efektif untuk psikotik lain, seperti keadaan manik atau delirium. Obat-obat anti psikotik ini terbagi atas dua golongan besar, yaitu : I. Obat anti psikotik tipikal 1. Phenothiazine Rantai aliphatic : CHLORPROMAZINE LEVOMEPROMAZINE Rantai piperazine : PERPHENAZINE TRIFLUOPERAZINE FLUPHENAZINE Rantai piperidine : THIORIDAZINE : HALOPERIDOL : PIMOZIDE : SULPIRIDE CLOZAPINE OLANZAPINE QUETIAPINE 3. Benzisoxazole : RISPERIDON 2. Butyrophenone 3. diphenyl-butyl-piperidine II. obat anti psikotik atipikal 1. Benzamide 2. Dibenzodiazepine

Obat-obat neuroleptika tipikal (tradisional) adalah inhibitor kompetitif pada berbagai reseptor, tetapi efek anti psikotiknya mencerminkan penghambatan kompetitif dari reseptor dopamin. Obat-obat ini berbeda dalam potensinya tetapi tidak ada satu obatpun yang secara klinik lebih efektif dari yang lain. Sedangkan obat-obat neuroleptika atipikal yang lebih baru, disamping berafinitas terhadap Dopamine D2 Receptors juga terhadap Serotonin 5 HT2 Receptors.

Obat neuroleptika bukan untuk pengobatan kuratif dan tidak menghilangkan gangguan pemikiran yang fundamental, tetapi sering memungkinkan pasien psikotik berfungsi dalam lingkungan yang suportif. Tabel 1.1. SEDIAAN ANTIPSIKOSIS dan DOSIS ANJURAN2 No Nama Generik 1 Chlorpromazine Nama Dagang LARGACTIL PROMACTIL MEPROSETIL ETHIBERNAL SERENACE HALDOL GOVOTIL LODOMER HALDOL DECANOAS TRILAFON ANATENSOL MODECATE Sediaan Tab. 25 mg, 100 mg Amp.25 mg/ml Tab. 0,5 mg, 1,5&5 mg Liq. 2 mg/ml Amp. 5 mg/ml Tab. 0,5 mg, 2 mg Tab. 2 mg, 5 mg Tab. 2 mg, 5 mg Amp. 50 mg/ml Tab. 2 mg, 4&8 mg Tab. 2,5 mg, 5 mg Vial 25 mg/ml Tab.25 mg Amp. 25 mg/ml Tab. 1 mg, 5 mg Tab. 50 mg, 100 mg Tab. 200 mg Amp. 50 mg/ml Tab. 4 mg Tab. 1,2,3 mg Tab. 1,2,3 mg Tab. 1,2,3 mg Tab. 2 mg Tab. 1,2,3 mg Tab. 25 mg, 100 mg Tab. 25 mg, 100 mg, 200 mg Tab. 5 mg, 10 mg Dosis Anjuran 150-600 mg/h

Haloperidol

5-15 mg/h

3 4 5 6 7 8 9 10

Perphenazine Fluphenazine Fluphenazinedecanoate Levomepromazine NOZINAN Trifluoperazine Thioridazine Sulpiride Pimozide Risperidone

50 mg / 2-4 minggu 12-24 mg/h 10-15 mg/h 25 mg / 2-4 minggu 25-50 mg/h 10-15 mg/h 150-600 mg/h 300-600 mg/h 2-4 mg/h Tab 2-6 mg/h

11 12 13

Clozapine Quetiapine Olanzapine

STELAZINE MELLERIL DOGMATIL FORTE ORAP FORTE RISPERDAL NERIPROS NOPRENIA PERSIDAL-2 RIZODAL CLOZARIL SEROQUEL ZYPREXA

25-100 mg/h 50-400 mg/h 10-20 mg/h

1.4.1. Farmakokinetik

Obat-obat anti psikotik dapat diserap pada pemberian peroral, dan dapat memasuki sistem saraf pusat dan jaringan tubuh yang lain karena obat anti psikotik adalah lipid-soluble. Kebanyakan obat-obatan antipsikotik bisa diserap tapi tidak seluruhnya. Obat-obatan ini juga mengalami first-pass metabolism yang signifikan. Oleh karena itu, dosis oral chlorpromazine and thioridazine mempunyai availability sistemik 25 35%. Haloperidol dimetabolisme lebih sedikit, dengan availability sistemik rata-rata 65%. Kebanyakan obat antipsikotik bergabung secara intensif dengan protein plasma (92 99%) sewaktu distribusi dalam dalam darah. Volume distribusi obat-obatan ini juga besar, biasanya lebih dari 7L/kg. Obat-obatan ini memerlukan metabolisme oleh hati sebelum eliminasi dan mempunyai waktu paruh yang lama dalam plasma sehingga memungkinkan once-daily dosing. Walaupun setengah metabolit tetap aktif, seperti 7-hydroxychloropromazine dan reduced haloperidol, metabolit dianggap tidak penting dalam efek kerja obat tersebut. Terdapat satu pengecualian, yaitu mesoridazine, yang merupakan metabolit utama thioridazin, lebih poten dari senyawa induk dan merupakan kontributor utama efek obat tersebut. Sediaan dalam bentuk parenteral untuk beberapa agen, seperti fluphenazine, thioridazine dan haloperidol, bisa dipakai untuk terapi inisial yang cepat. Sangat sedikit obat-obatan psikotik yang diekskresi tanpa perubahan. Obat-obatan tersebut hampir dimetabolisme seluruhnya ke substansi yang lebih polar. Waktu paruh eliminasi (ditentukan oleh clearance metabolic) bervariasi, bisa dari 10 sampai 24 jam. 1.4.2. Mekanisme kerja Secara umum, terdapat beberapa hipotesis tentang cara kerja antipsikotik, yang dapat digolongkan berdasarkan jalur reseptor dopamin atau reseptor non-dopamine. Hipotesis dopamin untuk penyakit psikotik mengatakan bahwa kelainan tersebut disebabkan oleh peningkatan berlebihan yang relatif dalam aktifitas fungsional neurotransmiter dopamin dalam traktus tertentu dalam otak. Hipotesis ini berlandaskan observasi berikut: Sebagian besar obat antipsikotik memblok reseptor postsinaps pada SSP, terutama pada sistem mesolimbik-frontal.

Penggunaan obat yang meningkatkan aktivitas dopamin, seperti levodopa (prekursor dopamin), amfetamin (merangsang sekresi dopamin), apomorfin (agonis langsung reseptor dopamin) dapat memperburuk skizofrenia ataupun menyebabkan psikosis de novo pada pasien.

Pemeriksaan dengan positron emission tomography (PET) menunjukkan bahwa terjadi peningkatan reseptor dopamin pada pasien skizofrenia (baik yang menjalani terapi ataupun tidak) bila dibandingkan dengan orang yang tidak menderita skizofrenia.

Pada pasien skizofrenia yang terapinya berhasil, telah ditemukan perubahan jumlah homovallinic acid (HVA) yang merupakan metabolit dopamin, pada cairan serebrospinal, plasma, dan urin.

Telah ditemukan peningkatan densitas reseptor dopamin dalam region tertentu di otak penderita skizofren yang tidak diobati. Pada pasien sindroma Tourette, tic klinis lebih jelas jika jumlah reseptor D2 kaudatus meningkat.

Hipotesis dopamin untuk penyakit skizofren tidak sepenuhnya memuaskan karena obatobatan antipsikotik hanya sebagian yang efektif pada kebanyakan pasien dan obat-obatan tertentu yang efektif mempunyai afinitas yang jauh lebih tinggi untuk reseptor-reseptor selain reseptor D2. 1.4.3. Efek kerja Penghambatan reseptor dopamin adalah efek utama yang berhubungan dengan keuntungan terapi obat-obatan antipsikotik lama. Terdapat beberapa jalur utama dopamin diotak, antara lain : 1. Jalur dopamin nigrostriatal Jalur ini berproyeksi dari substansia nigra menuju ganglia basalis. Fungsi jalur nigrostriatal adalah untuk mengontrol pergerakan. Bila jalur ini diblok, akan terjadi kelainan pergerakan seperti pada Parkinson yang disebut extrapyramidal reaction (EPR). Gejala yang terjadi antara lain akhatisia, dystonia (terutama pada wajah dan leher), rigiditas, dan akinesia atau bradikinesia. 2. Jalur dopamin mesolimbik

Jalur ini berasal dari batang otak dan berakhir pada area limbic. Jalur dopamin mesolimbik terlibat dalam berbagai perilaku, seperti sensasi menyenangkan, euphoria yang terjadi karena penyalahgunaan zat, dan jika jalur ini hiperaktif dapat menyebabkan delusi dan halusinasi. Jalur ini terlibat dalam timbulnya gejala positif psikosis. 3. Jalur dopamin mesokortikal Jalur ini berproyeksi dari midbrain ventral tegmental area menuju korteks limbic. Selain itu jalur ini juga berhubungan dengan jalur dopamine mesolimbik. Jalur ini selain mempunyai peranan dalam memfasilitasi gejala positif dan negative psikosis, juga berperan pada neuroleptic induced deficit syndrome yang mempunyai gejala pada emosi dan sistem kognitif. 4. Jalur dopamin tuberoinfundibular Jalur ini berasal dari hypothalamus dan berakhir pada hipofise bagian anterior. Jalur ini bertanggung jawab untuk mengontrol sekresi prolaktin, sehingga kalau diblok dapat terjadi galactorrhea. 1.4.4. Indikasi Penggunaan Gejala sasaran antipsikosis (target syndrome) : SINDROM PSIKOSIS, yaitu : Sindroma psikosis fungsional dan Sindroma psikosis organik. 1.4.4.1. Pengobatan Skizofrenia Antipsikosis merupakan satu-satunya pengobatan efektif untuk skizofrenia. Tetapi tidak semua pasien responsif dan normalisasi tingkah laku yang komplit jarang dicapai. Antipsikosis tradisional (tipikal) paling efektif dalam pengobatan gejala skizofrenia yang positif (delusi, halusinasi, dan gangguan pemikiran). Obat-obat baru dengan aktifitas penghambat serotonin (atipikal) efektif untuk pasien-pasien yang resisten dengan obat tradisional, terutama pengobatan dengan gejala negatif dari skizofrenia (menarik diri, emosi buntu, kemunduran dalam komunikasi dengan orang lain. Klorpromazin (CPZ) berefek antipsikosis dan bersifat sedasi. Indikasi utama fenotiazin adalah skizofrenia, dengan gangguan psikosis. Gejala psikosis yang dipengaruhi oleh fenotiazin dan antipsikosis lain adalah ketegangan, hiperaktivitas,

combativeness, hostality, halusinasi, delusi akut, susah tidur, anoreksia, perhatian diri yang buruk, negativisme dan kadang-kadang mengatasi sifat menarik diri. Sedangkan pengaruh fenotiazin kurang terhadap insight, judgement, daya ingat dan orientasi. Butirofenon diantaranya adalah haloperidol berguna untuk menenangkan keadaan mania penderita psikosis yang karena hal tertentu tidak dapat diberi fenotiazin. Buirofenon merupakan obat pilihan untuk mengobati sindrom Gilles de la Tourette, suatu kelainan neurologik yang ditandai dengan kejang otot hebat, menyeringai (grimacing) dan explosive utterances of foul expletives (koprolalia, mengeluarkan kata-kata jorok). Dibenzodiazepin bersifat atipikal, diantaranya klozapin efektif untuk mengontrol gejala-gejala psikosis dan skizofrenia baik yang positif (iritabilitas) maupun yang negatif (social disinterest, incompetence, dan personal neatness). Pemberian antipsikosis sangat memudahkan perawatan pasien. Walaupun antipsikosis sangat bermanfaat untuk mengatasi gejala psikosis akut, namun penggunaan antipsikosis saja tidak cukup untuk merawat pasien psikotik. Perawatan, perlindungan dan dukungan mental-spiritual terhadap pasien sangatlah penting. 1.4.4.2. Pencegahan mual dan muntah yang hebat Antipsikosis (umumnya proklorperazin) berguna untuk pengobatan mual akibat obat. Semua antipsikosis kecuali mesoridazin, molindon, tioridazin, dan klozapin mempunyai efek antiemetik. Domperidon diindikasikan untuk mengatasi mual dan muntah, efek obat ini secara klinis sangat mirip metoklopramid, yaitu mencegah refluks esofagus berdasarkan efek peningkatan tonus sfingter bagian bawah. 1.4.4.3. Penggunaan lain Antipsikosis dapat digunakan sebagai tranquilizer untuk mengatur tingkah laku yang agitatif dan disruptif. CPZ merupakan obat terpilih untuk pengobatan cegukan yang menetap yang berlangsung berhari-hari dan sangat mengganggu. Prometazin digunakan untuk pengobatan pruritus karena sifat-sifat antihistaminnya. Apabila antipsikosis tertentu tidak memberikan respon klinis dalam dosis yang sudah optimal setelah jangka waktu yang memadai, dapat diganti dengan antipsikosis lain

(sebaiknya dari golongan yang tidak sama), dengan dosis ekuivalennya, dimana profil efek samping belum tentu sama. Apabila dalam riwayat penggunaan antipsikosis sebelumnya, jenis antipsikosis tertentu yang sudah terbukti efektif dan ditolerir dengan baik efek sampingnya, dapat dipilih kembali untuk pemakaian sekarang. 1.4.5. Pengaturan Dosis Dalam pengaturan dosis perlu mempertimbangkan : - Onset efek primer (efek klinis) Onset efek sekunder (efek samping) - Waktu paruh : sekitar 2 4 minggu : sekitar 2 6 jam : 12 24 jam (pemberian obat 1-2 x perhari)

- Dosis pagi dan malam dapat berbeda untuk mengurangi dampak dari efek samping (dosis pagi kecil, dosis malam lebih besar) sehingga tidak begitu mengganggu kualitas hidup pasien. Pengobatan dimulai dengan dosis awal sesuai dengan dosis anjuran dinaikkan setiap 2 3 hari sampai mencapai dosis efektif (mulai timbul peredaan Sindrom Psikosis) dievaluasi setiap 2 minggu dan bila perlu dinaikkan dosis optimal dipertahankan sekitar 8 12 minggu (stabilisasi) diturunkan setiap 2 minggu dosis maintenance dipertahankan 6 bulan sampai 2 tahun (diselingi drug holiday 1- 2 hari/minggu tappering off (dosis diturunkan tiap 2 4 minggu) stop

1.4.6. Lama Pemberian Untuk pasien dengan serangan Sindrom Psikosis yang multi episode, terapi pemeliharaan (maintenance) diberikan paling sedikit selama 5 tahun. Pemberian yang cukup lama ini dapat menurunkan derajat kekambuhan 2,5 5 kali.

Efek antipsikosis secara relatif berlangsung lama, sampai beberapa hari setelah dosis terakhir masih mempunyai efek klinis. Sehingga tidak langsung menimbulkan kekambuhan setelah obat dihentikan, biasanya satu bulan kemudian baru gejala Sindrom Psikosis kambuh kembali. Hal tersebut disebabkan metabolisme dan ekskresi obat sangat lambat, metabolit-metabolit masih mempunyai keaktifan antipsikosis. Pada umumnya pemberian antipsikosis sebaiknya dipertahankan selama 3 bulan sampai 1 tahun setelah semua gejala psikosis mereda sama sekali. Untuk Psikosis Reaktif Singkat penurunan obat secara bertahap setelah hilangnya gejala dalam kurun waktu 2 minggu 2 bulan. Antipsikosis tidak menimbulkan gejala lepas obat yang hebat walaupun diberikan dalam jangka waktu lama, sehingga potensi ketergantungan obat kecil sekali. Pada penghentian yang mendadak dapat timbul gejala Cholinergic Rebound, yaitu : gangguan lambung, mual, muntah, diare, pusing, gemetar, dll. Keadaan ini akan mereda dengan pemberian anticholinergic agent (injeksi Sulfas Atropin 0,25 mg (IM), tablet Trihexyphenidyl 3 x 2 mg/h). Oleh karena itu, pada penggunaan bersama antipsikosis + antiparkinson, bila sudah tiba waktu penghentian obat, antipsikosis dihentikan lebih dahulu, kemudian baru menyusul obat antiparkinson yang dihentikan. Pada penggunaan parenteral, antipsikosis long-acting (Fluphenazine Decanoate 25 mg/ml atau Haloperidol Decanoas 50 mg/ml, IM, untuk 2 4 minggu) sangat berguna untuk pasien yang tidak mau atau sulit teratur makan obat ataupun yang tidak efektif terhadap medikasi oral. Sebaiknya sebelum penggunaan parenteral diberikan per oral dahulu beberapa minggu untuk melihat apakah terdapat efek hipersensitivitas. Dosis mulai dengan ml setiap 2 minggu pada bulan pertama, kemudian baru ditingkatkan menjadi 1 ml setiap bulan. Pemberian antipsikosis long-acting hanya untuk terapi stabilisasi dan pemeliharaan (maintenance therapy) terhadap kasus Skizofrenia. 15-25% kasus menunjukkan toleransi yang baik terhadap efek samping ekstrapiramidal. 1.4.7. Pemilihan Sediaan

Pemilihan antipsikosis dapat didasarkan atas struktur kimia serta efek farmakologi yang menyertai. Mengingat perbedaan antargolongan antipsikosis lebih nyata daripada perbedaan masing-masing obat dalam golongannya, maka cukup dipilih salah satu obat dari satu golongan saja. Pedoman terbaik dalam memilih obat secara individual ialah riwayat respon pasien terhadap obat. Kecenderungan pengobatan saat ini ialah meninggalkan antipsikosis berpotensi rendah misalnya CPZ dan tioridazin, kearah penggunaan obat berpotensi tinggi, misalnya tiotiksen, haloperidol dan flufenazin. Pedoman pemilihan antipsikosis adalah sebagai berikut : 1. Bila resiko tidak diketahui atau tidak ada komplikasi yang tidak diketahui sebelumnya, maka pilihan jatuh pada fenotiazin berpotensi tinggi. 2. Bila kepatuhan penderita menggunakan obat tidak terjamin, maka pilihan jatuh pada flufenazin oral dan kemudian tiap 2 minggu diberikan suntikan flufenazin enantat atau dekanoat. 3. Bila penderita mempunyai riwayat penyakit kardiovaskular atau stroke, sehingga hipotensi merupakan hal yang membahayakan, maka pilihan jatuh pada fenotiazin piperazin, atau haloperidol. 4. Bila karena alasan usia atau faktor penyakit, terdapat resiko efek samping ekstrapiramidal yang nyata, maka pilihan jatuh pada tioridazin. 5. Tioridazin tidak boleh digunakan apabila terdapat gangguan ejakulasi. 6. Bila efek sedasi berat perlu dihindari, maka pilihan jatuh pada haloperidol atau fenotiazin piperazin. 7. Bila penderita memiliki kelainan hepar atau cenderung menderita ikterus, haloperidol merupakan obat yang paling aman pada stadium awal pengobatan. Apabila antipsikosis tertentu tidak memberikan respon klinis dalam dosis yang sudah optimal setelah jangka waktu yang memadai, dapat diganti dengan antipsikosis lain (sebaiknya dari golongan yang tidak sama), dengan dosis ekuivalennya, dimana profil efek samping belum tentu sama. Apabila dalam riwayat penggunaan antipsikosis sebelumnya, jenis antipsikosis tertentu yang sudah terbukti efektif dan ditolerir dengan baik efek sampingnya, dapat dipilih kembali untuk pemakaian sekarang.

10

1.4.8. Efek Samping dan Penanganan 1. KLORPROMAZIN DAN DERIVAT FENOTIAZIN a. Efek samping Batas keamanan CPZ cukup lebar, sehingga obat ini cukup aman. Efek samping umumnya merupakan perluasan efek farmakodinamiknya. Gejala idiosinkrasi mungkin timbul, berupa ikterus, dermatitis dan leukopenia. Reaksi ini disertai eosinofilia dalam darah perifer. b. Efek endokrin CPZ menghambat ovulasi dan menstruasi, juga menghambat sekresi ACTH. Hal ini dikaitkan dengan efeknya terhadap hipotalamus. Semua fenotiazin, c. Kardiovaskular Dapat menimbulkan hipotensi berdasarkan : Refleks presor yang penting untuk mempertahankan tekanan darah yang dihambat oleh CPZ. Berefek bloker Menimbulkan efek inotropik negatif pada jantung Toleransi dapat timbul terhadap efek hipotensif CPZ d. Neurologik Dapat menimbulkan gejala ekstra piramidal seperti parkinsonisme pada dosis berlebihan. Dikenal 6 gejala sindrom neuroleptik yang karakteristik pada obat ini, empat diantaranya terjadi sewaktu obat diminum, yaitu distonia akut, akatisia, parkinsonisme dan sindroma neuroleptik malignant, sedangkan dua gejala lain timbul setelah pengobatan berbulan-bulan sampai bertahun-tahun, berupa tremor perioral dan diskinesia tardif. 2. BUTYROPHENONE kecuali klozapin menimbulkan hiperprolaktinemia lewat

penghambatan efek sentral dopamin.

11

a. Efek samping dan intoksikasi Menimbulkan reaksi ekstra pyramidal terutama pada pasien usia muda. Dapat terjadi depresi akibat reversi keadaan mania atau sebagai efek samping. Leukopenia dan agranulositosis ringan dapat terjadi. Haloperidol sebaiknya tidak diberikan pada wanita hamil. b. Susunan saraf pusat Haloperidol menenangkan dan menyebabkan tidur pada orang yang mengalami eksitasi, menurunkan ambang rangsang konvulsif, menghambat sistem dopamin dan hypothalamus, juga menghambat muntah yang ditimbulkan oleh apomorfin. c. Sistem saraf otonom Dapat menyebabkan pandangan kabur. Obat ini menghambat aktifitas reseptor yang disebabkan oleh amin simpatomimetik. d. Sistem kardiovaskular dan respirasi Menyebabkan hipotensi, takikardi, dan dapat menimbulkan potensiasi dengan obat penghambat respirasi. e. Efek endokrin Menyebabkan galaktore 3. DIBENZODIAZEPIN a. Efek samping dan intoksikasi Agranulositosis merupakan efek samping utama pada pengobatan dengan klozapin. Gejala ini timbul paling sering 6-18 minggu setelah pemberian obat, dengan resiko 1,2% pada penggunaan setelah 4 minggu. Penggunaan obat ini tidak boleh lebih dari 6 minggu kecuali bila terlihat ada perbaikan. Dapat pula terjadi hipertermia, takikardia, sedasi, pusing kepala, hipersalivasi, kantuk, letargi, koma, disorientasi, delirium, depresi pernapasan, aritmia dan kejang. Tabel 1.2. EFEK SAMPING DAN EFEK ANTIEMETIK OBAT ANTIPSIKOSIS2 OBAT ANTI PSIKOSIS EFEK EKSTR APIRA MIDAL EFEK ANTIE METIK EFEK SEDATIF EFEK HIPOTE NSIF

12

A. DERIVAT FENOTIAZIN 1. Senyawa dimetilaminopropil : Klorpromazin Promazin Triflupromazin 2. Senyawa piperidil : Mepazin Tioridazin 3. Senyawa piperazin : Asetofenazin Karfenazin Flufenazin Perfenazin Proklorperazin Trifluoperazin tiopropazat B. NON-FENOTIAZIN Klorprotiksen C. BUTYROPHENONE Haloperidol

++ ++ +++ ++ + ++ +++ +++ +++ +++ +++ ++ +++

++ ++ +++ ++ + ++ +++ +++ +++ +++ +++ ++ +++

+++ ++ +++ +++ ++ + ++ ++ + ++ ++ +++ +

++ +++ + ++ ++ + ++ + + + + ++ +

Tabel 1.3. EFEK SAMPING NEUROLOGIK OBAT NEUROLEPTIK2 EFEK


Distonia akut

GAMBARAN KLINIS
Spasme otot lidah, wajah, leher, punggung ; dapat menyerupai bangkitan ; bukan histeria Ketidaktenangan, motorik, bukan ansietas atau agitasi Bradikinesia, rigiditas, macammacam tremor, wajah topeng, suffling gait Katatonik, stupor, demam, tekanan darah tidak stabil, mioglobinemia,; dapat fatal

WAKTU MEKANISME PENGOBATAN RESIKO MAKSIMAL


1-5 hari Belum diketahui Dapat diberikan berbagai pengobatan, obat anti Parkinson bersifat diagnostik dan kuratif Kurangi dosis atau ganti obat; obat anti Parkinson, benzodiazepin, atau propanolol Obat anti Parkinson menolong Hentikan neuroleptik segera; dantrolene atau bromokriptin dapat menolong; obat anti

Akatisia

5-60 hari

Belum diketahui

Parkinsonisme

5-30 hari

Antagonisme dengan dopamin Ada kontribusi antagonisme dengan dopamin

Sindroma malignan

Bermingguminggu, dapat bertahan beberapa hari setelah obat dihentikan

13

Tremor perioral Tremor perioral (sindroma (mungkin sejenis kelinci) perkinsonisme yang dating terlambat) pengobatan Diskinesia tardif Diskinesia mulutwajah; koreoatetosis atau distonia meluas

Setelah Belum berbulandiketahui bulan atau bertahuntahun Setelah Diduga berbulankelebihan bulan atau dopamin bertahuntahun (memburuk dengan penghentian)

Parkinson lainnya tidak efektif Obat antiparkinson sering menolong

: Sulit dicegah, efek pengobatan tidak memuaskan

Efek samping yang ireversibel seperti tardif diskinesia (gerakan berulang involunter pada lidah, wajah, mulut/rahang dan anggota gerak dimana saat tidur gejala menghilang) yang timbul akibat pemakaian jangka panjang dan tidak terkait dengan besarnya dosis. Bila gejala tersebut timbul maka obat anti psikotik perlahan-lahan dihentikan, bias dicoba pemberian Reserpine 2,5 mg/h (dopamine depleting agent). Penggunaan L-dopa dapat memperburuk keadaan. Obat anti psikotik hampir tidak pernah menimbulkan kematian sebagai akibat overdosis atau keinginan untuk bunuh diri.

14

BAB II OBAT ANTI DEPRESI


2.1 Depresi Depresi adalah sindrom psikiatri yang terdiri atas perasaan murung, kemunduran psikomotor, sukar tidur, dan penurunan berat badan, kadang-kadang disertai perasaan bersalah dan kebingungan somatik dalam keseimbangan khayalan.1 Pembagian depresi di Indonesia sesuai dengan PPDGJ III (Pedoman Penggolongan dan Diagnosa Gangguan Jiwa) tahun 1993, antara lain depresi dibagi menjadi episode depresif (F32) dan gangguan depresif berulang (F33). Tetapi, sistem klasifikasi yang digunakan dalam makalah ini menggunakan pendekatan farmakologis untuk memudahkan pembahasan obat-obat antidepresan (tabel 2.1), yaitu : 1. Depresi reaktif atau sekunder Merupakan bantuk depresi yang paling sering. Depresi ini terjadi akibat adanya stimulus berupa kesedihan, penyakit, dan lain-lain. 2. Depresi endogen Gangguan biokimia yang terjadi secara genetik, manifestasi kelainan ini berupa ketidakmampuan untuk mengekspresikan kesenangan dan ketidakmampuan dalam menghadapi masalah-masalah hidup. 3. Depresi yang behubungan dengan gangguan bipolar (manic-depressive) Obat-obatan yang akan dibahas dalam makalah ini digunakan terutama untuk penanganan depresi endogen. Tabel 2.1. KLASIFIKASI DEPRESI

15

2.2. Patofisiologi Depresi Pada awal tahun 1950, ditemukan bahwa reserpin, yang digunakan sebagai obat antihipertensi, dapat menginduksi terjadinya depresi. Hal ini disebabkan karena reserpin menginhibisi penyimpanan neurotransmiter amin (seperti serotonin dan norepinefrin) di dalam vesikel neuron presinaps. Oleh karena penemuan ini muncullah hipotesis biogenik monoamin. Hipotesis ini menyatakan bahwa depresi disebabkan karena kurangnya monoamin, terutama norepinefrin dan serotonin. Namun hipotesa ini masih memiliki beberapa kekurangan, diantaranya adalah hipotesa ini tidak dapat menjelaskan efek yang lama dari obat-obatan yang dengan cepat meningkatkan kadar neurotransmiter amin pada celah sinaps. 2.3. Diagnosa Depresi (Berdasarkan PPDGJ III) Pada semua variasi dari episode depresif khas (ringan F32.0, sedang F32.1 dan berat F32.2)meliputi gejala utama berupa suasana perasaan (mood) yang depresif, kehilangna minat dan kegembiraan, dan berkurangnya energi yang menuju meningkatnya keadaan mudah lelah dan berkurangnya aktivitas. Biasanya ada rasa lelah yang nyara sesudah kerja sedikit saja. Gejala lainnya ; 1. Konsentrasi dan perhatian berkurang. 2. Harga diri dan kepercayaan diri berkurang. 3. Gagasan tentang rasa bersalah dan tidak berguna. 4. Pandangan masa depan yang suram dan pesimistis. 5. Gagasan atau perbuatan membahayakan diri atau bunuh diri. 6. Tidur terganggu. 7. Nafsu makan berkurang.

16

2.4. Obat Antidepresan 2.4.1. Golongan Obat-obat Anti Depresan Obat antidepresan dibagi menjadi (1) antidepresan trisiklik, (2) antidepresan hetrerosiklik; obat generasi kedua dan ketiga, (3) selektive serotonin reuptake inhibitors (SSRI), dan (4) inhibitor monoamin oksidase (MAOI).

2.4.1.1. Antidepresan Trisiklik (TCA) Prototipe dari golongan ini adalah imipramin dan amitriptilin, obat lainnya adalah doxepin, desipramin, nortriptilin, protriptilin, klomipramin dan trimipramin. Obat golongan ini bekerja dengan cara menginhibisi ambilan kembali norepinefrin dan serotonin, dan juga -adrenergik, histamin dan muskarinik (Gambar 1). Dengan menghambat ambilan kembali norepinefrin dan serotonin, TCA akan meningkatkan konsentrasi monoamin dalam celah sinaptik. Penghambatan ambilan neurotransmiter terjadi segera setelah pemberian TCA, tetapi efek antidepresan TCA baru akan timbul setelah pengobatan terus menerus. Diperkirakan densitas reseptor monoamin dalam otak dapat berubah setelah 2-4 minggu penggunaan obat dan mungkin penting dalam mulai kerja obat. Sebagian besar golongan ini secara tidak lengkap diabsorbsi dan mengalami metabolisme lintas pertama. Obat ini memiliki ikatan protein yang tinggi dan kelarutan dalam lemak yang tinggi sehingga memiliki volume distribusi yang besar. Metabolisme dilakukan oleh sistem mikrosomal hari dan dikeluarkan sebagai metabolit nonaktif melalui ginjal. 2.4.1.2. Antidepresan Hetrerosiklik; Obat Generasi Kedua dan Ketiga Obat golongan ini adalah amoksapin, maprotilin, trazodon, bupropion, venlafasin, mirtrazapin, dan nefazodon. Farmakokinetik obat golongan ini sama seperti antidepresan trisiklik. Trazodon dan venlafasin memiliki waktu paruh yang sempit sehingga diperlukan dosis terbagi pada awal pengobatan, pada pengobatan lebih lanjut dapat digunakan dosis tunggal.

17

2.4.1.3. Selektive Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRI) SSRI beranggotakan fluoksetin, paroksetin, sertralin, fluvoksamin dan citalopram. Obat golongan ini secara selektif menghambat ambilan serotonin pada celah sinaps. Efek antikolinergik dan kardiotoksisitas SSRI jauh lebih rendah bila dibandingkan dengan TCA. Fluoksetin memiliki waktu paruh 1 sampai 10 hari, sedangkan norfluoksetin (metabolit aktif fluoksetin) memiliki waktu paruh 3 sampai 30 hari. Obat ini diberikan per oral dan konsentrasi plasma yang mantap tercapai setelah beberapa minggu pengobatan. Fluoksetin merupakan inhibitor kuat untuk isoenzim P450 hepar. 2.4.1.4. Inhibitor Monoamin Oksidase (MAOI) MAOI dapat dibagi menjadi dua kelas, yaitu hidrazid dan nonhidrazid. Hidrazid terdiri dari fenelzin dan isokarboksazid, sedangkan nonhidrazis terdiri dari tranilsipromin. Obat ini menghambat kerja enzim monoamin oksidase (Gambar 2) secara irefersibel sehingga terjadi peningkatan sdepot norepinefrin, serotonin dan dopamin. Monoamin oksidase (MAO) adalah salah satu enzim yang berperan dalam mendegradasai katekolamin. MAO terdapat di permukaan luar mitokondria. MAO memetabolisme neurotransmiter berlebih di dalam sel saraf. Pada penggunaan reserpin, terjadi peningkatan kadar dopamin dalam sel. Dopamin yang berlebih ini akan dioksidasi oleh MAO menjadi metabolit tidak aktif dan dikeluarkan melalui urin. (Harvey dan Champe, 2001; Hoffman, 2001). Terdapat dua isozim MAO, yaitu MAO-A dan MAO-B. Penghambatan ireversibel terhadap MAO-A dapat meningkatkan jumlah tiramin, perangsang pelepasan norepinefrin pada neuron simpatetik, secara bermakna yang efek akhirnya berupa peningkatan tekanan darah. (Hoffman, 2001; Potter, 2004). Obat ini mudah diabsorbsi pada pemberian per oral tetapi efek antidepresan memerlukan 2 sampai 4 minggu pengobatan. Regenerasi enzim biasanya terjadi beberapa minggu setelah penghentian obat. Obat ini dimetabolisme di hepar dan diekskresikan melalui ginjal.

18

2.4.2. Profil Efek Samping Efek Samping Obat Anti depresi dapat berupa: Sedasi (rasa mengantuk, kewaspadaan berkurang, kinerja psikomotor menurun, kemampuan kognitif menurun) Efek Antikolinergik (mulut kering, retensi urin, penglihatan kabur, konstipasi) Efek Anti adrenergik alfa (perubahan EKG, hipotensi) Efek Neurotoksis (tremor halus, gelisah, agitasi, insomnia) Efek Samping yang tidak berat (tergantung daya toleransi dari penderita), biasanya berkurang setelah 2-3 minggu bila tetap diberikan pada dosis yang sama. Pada keadaan Overdosis/ Intoksikasi Trisiklik dapat timbul: Atropine Toxic Syndrome dengan gejala : eksitasi SSP, hipertensi, hiperpireksia, konvulsi, toxic confusional state(confusion, delirium, disorientation ) Tindakan untuk keadaan tersebut: Gastric lavage (hemodialisis tidak bermanfaat karena obat Trisklik bersifat protein binding, forced diuresis juga tidak bermanfaat oleh karena renal excretion of free drug rendah) Diazepam 10 mg (im) untuk mengatasi konvulsi Prostigmine 0,5-1,0 mg (im) untuk mengatasi efek anti kolinergik (dapat diulangi setiap 30- 45 sampai gejala mereda) Monitoring EKG untuk deteksi kelainan jantung. Kematian dapat terjadi oleh karena Cardiac Arrest. Lethal Dose Trisiklik = sekitar 10x theurapetic dose maka itu tidak memberikan obat dalam jumlah besar kepada penderita depresi (tidak lebih dari dosis seminggu) dimana pasien sudah ada pikiran untuk bunuh diri. Obat anti depresi golongan SSRI relatif lebih aman pad overdosis. 2.4.3. Interaksi Obat Trisklik+ Haloperidol/Phenotiazine = mengurangi eksresi dari Trisiklik( kadar dalam plasma meningkat). Terjadi potensiasi efek antikolinergik(ileus paralitik, disuria, gangguan absorbsi).

19

SSRI/TCA+MAOI= Serotonin Malignant Syndrome dengan gejala-gejala: gastrointestinal distress(mula, muntah,diare), agitasi(mudah marah, ganas), restlessness(gelisah). MAOI + sympathomimetic drugs (phenypropanolamine, pseudoephedrine pada obat flu/ asma, noradrenaline pada anastesi lokal,derivat amfetamine, Ldopa) + efek potensiasi yang dapat menjurus ke Krisis Hipertensi (acute paroxysmal hypertension), dimana ada resiko terjadinya serangan stroke. MAOI+ Senyawaan mengandung tyramine(keju, anggur) = dapat terjadi krisis Hipertensi(Hypertensive Crisis) dengan resiko serangan stroke pada usia lanjut. Obat anti depresi + CNS Depressant (morphine,benzodiazepine,alcohol) = potensiasi efek sedasi dan penekanan terhadap pusat nafas, resiko timbulnya respiratory failure. 2.4.4. Cara Penggunaan 2.4.4.1. Pemilihan Obat Pada dasarnya semua obat anti depressan mempunyai efek primer (efek klinis) yang sama pada dosis ekivalen, perbedaan terutama pada efek sekunder (efek samping). Tabel 2.2. EFEK SAMPING OBAT ANTI DEPRESAN2 Nama Obat Amitriptyline Imipramine Clomipramine Trazodone Mirtazapine Maprotiline Mianserin Amoxapine Tianeptine Moclobemide Sertraline Paroxetine Fluvosamine Anti kolinergik +++ +++ ++ + + + + + +/+/+/+/+/Sedasi +++ ++ ++ +++ +++ ++ ++ + +/+/+/+/+/Hipotensi ortostatik +++ ++ + + + + + ++ +/+ +/+/+/Keterangan +++ berat ++ Sedang + Ringan +/Tidak ada Minimal

20

Fluoxetine Citalopram

+/+/-

+/+/-

+/+/-

Pemilihan jenis obat anti depresi tergantung pada toleransi pasien terhadap efek samping dan penyesuaian efek samping terhadap kondisi pasien (usia, penyakit fisik tertentu, jenis depresi) Misalnya: Trisiklik (Amitriptyline, Imipramine) efek samping sedatif, otonomik, kardiologik lebih besar diberikan pada pasien muda (young healthy) yang lebih besar toleransi terhadap efek samping tersebut dan bermanfaat untuk meredakan agitated depression. Tetrasiklik (Maprotiline, Mianserin) dan Atipikal (Tazodone, Mirtazapine) efek samping otonomik, kardiologik relatif lebih kecil, efek sedasi lebih kuat diberikan pada pasien yang kondisinya kurang tahan terhadap efek otonomik dan kardiologik(usia lanjut) dan sindrom depresi dengna gejala anxietasdari insomnia yang menonjol. SSRI (Fluoxetine, Setraline) efek sedasi, otonomik,hipotensi sangat minimal untuk pasien retarded depression pada usia dewasa dan usia lanjut, atau yang dengan gangguan jantung, berat badan lebih, dan keadaan lain dimana manfaat efek samping yang minimal tersebut. MAOI-Reversible (Meclobemide) efek samping hipotensi ortostatik (relatif sering) pasien usia lanjut mendadak bangunmalam hari ingin miksi resiko jatuh dan dan trauma lebih besar. Perubahan posis tubuh dianjurkan tidak mendadak, dengan tenggang waktu dan gradual. Mengingat profil efek sampingnya, untuk penggunaan pada Sindrom Depresi ringan dan Sedang yang datang berobat jalan pada fasilitas kesehatan, pemilihan obat anti depresi sebaiknya mengikuti urutan(step core) o Step 1 = Gol SSRI (Fluoxetine, Sertraline) o Step 2 = Gol Trisiklik (Amitriptyline) o Step 3 = Gol Tetrasiklik (Maprotiline)

21

Gol atypical (Trazodone) Gol MAOI Reversible (Moclobemide) Pertama-tama gunakan golongan SSRI yang efek sampingnya sangat minimal, spectrum anti depresi luas, gejala putus obat minimal, dan lethal dose yang tinggi (>6000mg) sehingga relatif aman. Bila telah diberikan dosis yang adekuat dalam jangkawaktu yang cukup (sekitar 3 bulan)tidak efektif, dapat beralih ke golongan kedua, golongan Trisiklik, yang spectrumnya luas namun efek sampingnya lebih berat. Bila pilihan kedua belum berhasil, dapat beralih ketiga dengan spectrum anti depresi yang lebih sempit dan juga efek samping lebih ringan dibanding Trisiklik, yang terringan yaitu golongan MAOI Reversible. Disamping itu juga dipertimbangkan bahwa pergantian SSRI ke MAOI membutuhkan waktu 2-4 minggu istirahat untuk wash out period guna mencegah timbulnya Serotonin Malignant Syndrome. Lithium digunakan pada Unipolar Recurrent Depression yaituuntuk mencegah kekambuhan sebagai Mood stabilizers dibutuhkan kadar serum lithium 0,4-0,8 mEq/L. Untuk efek Mania, kadar serum lithium 0,8-1,2 mEq/L (kadar teraupetik). Kadar toksik adalah >1,5 mEq/L. Rentang kadar serum terapeutik dan toksis sempit sehingga membutuhkan monitoring kadar serum lithium untuk deteksi dini intoksikasi. Dosis obat Lithium sekitar 250-500 mg/h untuk mencapai kadar serum Lithium profilaksis. 2.4.4.2. Pengaturan Dosis Dalam pengaturan dosis perlu mempertimbangkan: o Onset efek primer: sekitar 2-4 minggu o Onset efek sekunder : sekitar12-24 jam o Waktu paruh: 12-48 jam (pemberian 1-2 kali/ hari) Ada 5 proses dalam pengaturan dosis:

22

1. Initiating dosage (test dose) untuk mencapai dosis anjuran selama minggu 1. Misalnya: dosis Amitriptyline 25 mg/h = hari 1 dan 2 50 mg/h = hari 3 dan 4 2. Titrating dosage (optimal dose) mulai dari anjuran sampai mencapai dosis efektif dosis optimal. Misal: dosis Amitriptyline 150 mg/h=hari 7 s/d 14 hari (Minggu II) Minggu III:200mg/hMinggu IV:300mg/h 3. Stabilizing Dosage(stabilization dose) dosis optimal dipertahankan selama 2-3 bulan. 4. Maintaining Dosage(maintenance dose) selama 3-6 bulan. Biasanya dosis pemeliharaan =1/2 dosis optimal 5. Tapering Dosage(tapering dose) selama 1 bulan. Kebalikan pada proses Initiating dosage. Dengan demikian obat anti depresi dapat diberhentikan total. Kalau Sindrom Depresi kambuh lagi, proses dimulai dari awal dan seterusnya. Pada dosis pemeliharaan dianjurkan dosis tunggal pada malam hari (single dose one hour before sleep) untuk golongan Trisiklik dan Tetrasiklik. Untuk golongan SSRI diberikan dosis tunggal pada pagi hari setelah sarapan pagi. 2.4.4.3. Lama pemberian Pemberian obat anti depresi dapat dilakukan dalam jangka panjang oleh karena addiction potential-nya sangat minimal. 2.4.5. Perhatian Khusus Kegagalan terapi obat anti Depresi pada umumnya disebabkan: Kepatuhan pasien menggunakan obat(compliance), yang dapat hilang oleh adanya efek samping , perlu diberikan edukasi dan informasi. Pengaturan dosis obat belum adekuat Tidak cukup lama mempertahankan pada dosis optimal.

23

Dalam menilai efek obat terpengaruh oleh persepsi pasien yang tendensi negatif, sehingga penilaian menjadi bias. Kontra indikasi: Penyakit jantung Koroner khusunya pada usia lanjut. Glaukoma, Retensi urin, hipertrofi proistas, gangguan fungsi hati, epilepsi. Pada penggunaan obat Lithium, kelainan fungsi jantung,ginjal dan kelenjar tiroid. Wanita hamil dan menyusui tidak dianjurkan menggunakan TCA, resiko teratogenik besar (khususnya trimester 1) dan TCA dieksresi melalui ASI.

24

BAB III

OBAT ANTI ANXIETAS


3.1. Anxietas a. Definisi Anxietas (anxiety) adalah kegelisahan jiwa, kecemasan, perasaan keprihatinan, ketidakpastian, dan ketakutan, tanpa stimulus yang jelas, dan dikaitkan dengan perubahan fisiologis.1 b. Klasifikasi Sindrom anxietas terbagi menjadi : Sindrom Anxietas Psikik : Gangguan anxietas umum, Gangguan panik, Gangguan fobik, Gangguan obsesif kompulsif, Gangguan stress pasca trauma. Sindrom Anxietas Organik : Hyperthyroid, Pheochromocytosis, dll. Sindrom Anxietas Situasional : Gangguan penyesuaian + anxietas, Gangguan cemas perpisahan. Sindrom Anxietas Penyerta : Gangguan jiwa + anxietas (misal: skizofrenia), Gangguan paranoid, dll, atau Penyakit fisik + anxietas (misal: stroke, MCI, kanker, dll).2 3.2. Patofisiologi Anxietas Sindrom anxietas disebabkan oleh hiperaktivitas dari sistem limbik susunan saraf pusat, yang terdiri dari neuron-neuron dopaminergik, noradrenergik dan serotonergik, yang dikendalikan oleh neuron-neuron GABAergik (Gamma Amino Butiric Acid= inhibitory neurotransmitter).2 3.3. Diagnosa Anxietas Butir-butir diagnostik sindrom anxietas : Adanya perasaan cemas atau khawatir yang tidak realistik terhadap 2 atau lebih hal yang dipersepsi sebagai ancaman, perasaan ini menyebabkan individu tidak dapat beristirahat dengan tenang. Terdapat paling sedikit 6 dari 18 gejala berikut :

25

a. Ketegangan motorik : 1. Kedutan otot atau rasa gemetar 2. Otot tegang/ kaku/ pegal linu 3. Tidak bisa diam 4. Mudah lelah b. Hiperaktivitas otonomik: 5. Nafas pendek/ terasa berat 6. Jantung berdebar-debar 7. Telapak tangan basah-dingin 8. Mulut kering 9. Kepala pusing / rasa melayang 10. Mual, mencret, perut tidak enak 11. Muka panas/ badan menggigil 12. Buang air kecil lebih sering 13. Sukar menelan / rasa tersumbat c. Kewaspadaan berlebihan dan penangkapan berkurang : 14. Perasaan jadi peka/ mudah ngilu 15. Mudah terkejut/ kaget 16. Sulit konsentrasi 17. Sukar tidur 18. Mudah tersinggung Hendaya dalam fungsi kehidupan sehari-hari bermanifestasi dalam gejala : penurunan kemampuan bekerja, hubungan sosial dan melakukan pekerjaan rutin.2 3.4. Obat Anti Anxietas 3.4.1. Penggolongan Benzodiazepine : Diazepam, Chlordiazepoxide, Lorazepam, Clobazam, Bromazepam, Oxazolam, Clorazepate, Aprazolam, Prazepam. Non-Benzodiazepine : Sulpiride, Buspirone, Hydroxyzine.

26

TABEL 3.1. SEDIAAN OBAT ANTI ANXIETAS DAN DOSIS ANJURAN2 No Nama Generik 1 Diazepam Nama Dagang LOVIUM MENTALIUM STESOLID Sediaan Tab 2-5 mg Tab 2-5-10 mg Tab 2-5 mg Ampul 10 mg/2 cc RectalTube 5mg/2,5cc 10mg/2,5cc Tab 2-5mg Tab 2-5 mg Ampul 10 mg/2cc Drg 5-10mg Cap 5mg Tab 0,5-1-2mg Tab 1mg Tab 0,5-2mg Tab 10mg Tab 10mg Tab 1,5-3-6 mg Tab 0,25-0,5-1mg Tab 0,25-0,5-1mg Tab 0,25-0,5-1mg Tab 0,25-0,5-1mg Tab 0,25-0,5-1mg Tab 0,25-0,5-1mg Tab 0,25-0,5-1mg Cap 50mg Tab 10mg Tab 10mg Tab 10mg Caplet 25mg Dosis Anjuran Oral = 10-30 mg/hari, 2-3x sehari <10kgbb=5mg >10kgbb=20mg

VALISANBE VALIUM 2 3 4 5 6 Chlordiazepoxide Lorazepam Clobazam Bromazepam Aprazolam CETABRIUM TENSINYL ATIVAN REBAQUIL MERLOPAM FRISIUM CLOBAZAM-DM LEXOTAN XANAX ALGANAX CALMLET FEPRAX FRIXITAS ALVIZ ZYPRAX DOGMATIL BUSPAR TRAN-Q XIETY ITERAX

15-30mg/hari 2-3x sehari 2-3x1mg/h 2-3x10mg/h 3x1,5mg/h 3x0,25-0,5mg/h

7 8 9

Sulpiride Busiprone Hydroxyzine

100-200mg/h 15-30mg/h 3x25mg/h

3.4.2. Indikasi Penggunaan Gejala sasaran (target syndrome) : sindrom anxietas. Meliputi sindrom anxietas psikik, organik, situasional, dan sindrom anxietas penyerta.

27

3.4.3

Mekanisme Kerja Obat anti anxietas Benzodiazepine bereaksi dengan reseptornya (Benzodiazepine

3.4.3.1. Benzodiazepine Receptors) akan me-reinforce the inhibitory action of GABA-ergic neuron, sehingga hiperaktivitas tersebut diatas mereda.2 3.4.3.2. Non-Benzodiazepine a. Buspirone Buspirone bekerja melalui mediasi reseptor serotonin (5-HT1A), meskipun reseptor lain mungkin juga terlibat karena buspirone menunjukkan afinitas untuk reseptor dopamin DA2 dan reseptor serotonin 5-HT2. Cara kerja buspirone bukan sebagai antikonvulsan atau pelemas otot seperti benzodiazepine. b. Hidrokxyzine Hidroxyzine merupakan antihistamin dengan aktivitas antiemetik. Tendensi habituasi rendah, berguna untuk pasien ansietas dengan riwayat penyalahgunaan obat, juga dapat untuk sedasi preoperatif.8 3.4.5. Efek Samping Efek samping obat antianxietas dapat berupa : Sedasi (rasa mengantuk, kewaspadaan berkurang, kinerja psikomotor menurun, kemampuan kognitif melemah) Relaksasi otot (rasa lemas, cepat lelah, dan lain-lain) Ketergantungan disebabkan oleh karena adanya potensi obat, sehingga efek obat masih dapat dipertahankan setelah dosis terakhir, meskipun berlangsung sangat singkat (pada dosis terapeutik obat-obat anti anxietas memiliki reinforcing properties yang lebih rendah daripada obat-obat golongan narkotika, sehingga efek ketergantungan yang terjadi masih lebih rendah dibandingkan efek ketergantungan obat akibat pemakaian obat-obat golongan narkotika) Catatan :

28

-Ketergantungan relatif lebih sering terjadi pada individu dengan riwayat peminum alkohol, penyalahgunaan obat-obat terlarang, atau individu dengan kepribadian yang tidak stabil. Benzodiazepin tidak dianjurkan bagi pasien yang termasuk dalam kategori ini - Untuk mengurangi resiko ketergantungan obat, maksimum lama pemberian = 3 bulan (100 hari) dalam rentang dosis terapeutik. Rebound Phenomena (iritabel, bingung, gelisah, insomnia, tremor, palpitasi, keringat dingin, konvulsi, dll) terjadi akibat penghentian obat secara mendadak. Catatan : Untuk Benzodiazepine dengan waktu paruh pendek, gejala putus obat terjadi lebih cepat dengan manifestasi lebih hebat dibandingkan dengan obat-obat anti anxietas golongan benzodiazepin lainnya yang memiliki waktu paruh panjang.2 3.4.6. Interaksi Obat Benzodiazepine + CNS depressants (phenobarbital, alchohol, obat anti psikosis, anti depresi, opiates) potensiasi efek sedasi dan penekanan pusat napas, resiko timbulnya respiratory failure. Benzodiazepine menurun. Benzodiazepine + Neuroleptika = efek manfaat klinis dari Benzodiazepine mengurangi kebutuhan dosis neuroleptika, sehingga resiko efek samping neuroleptika berkurang.2 3.4.7. Cara Penggunaan 3.4.7.1. Pemilihan Obat Golongan Benzodiazepine sebagai obat anti-anxietas mempunyai therapeutic ratio lebih tinggi dang lebih kurang menimbulkan adiksi dengan toksisitas yang rendah, dibandingkan dengan meprobamate atau + CNS stimulants (amphetamine, caffeine, appetite suppressants) = antagonisme efek anti anxietas, sehingga efek benzodiazepine

29

phenobarbital. Disamping itu, phenobarbital

menginduksi enzim

mikrosomal hepar, sedangkan golongan benzodiazepine tidak. Golongan Benzodiazepine = drug of choice dari semua obat yang mempunyai efek anti-anxietas, disebabkan spesifisitas, potensi dan keamanannya. Spektrum klinis Benzodiazepine meliputi efek anti anxietas, anti konvulsan, anti insomnia, dan premedikasi tindakan operatif. Diazepam / Chlordoazepoxide : Broadspectrum Nitrazepam / Flurazepam : dosis anti anxietas dan anti insomnia berdekatan (non-dose related), lebih efektif sebagai anti insomnia. Midazolam : onset cepat dan kerja singkat, sesuai kebutuhan untuk premedikasi tindakan operatif. Bromazepam, Lorazepam, Clobazam : dosis anti anxietas dan anti insomnia berjauhan (dose-related), lebih efektif sebagai antianxietas. Beberapa spesifikasi : Clobazam = 1,5 benzodiazepine = psychomotor performance paling kurang terpengaruh, untuk pasien dewasa dan usia lanjut yang ingin lebih aktif. Lorazepam = Benzodiazepine dengan waktu paruh pendek & tidak mengalami akumulasi obat yang signifikan pada dosis klinik untuk pasien-pasien dengan kelainan fungsi hati atau ginjal. Alprazolam = efektif untuk anxietas antisipatorik, onset of action lebih cepat dan mempunyai komponen efek antidepresi. Sulpiride-50 = efektif untuk meredakan gejala somatik dan sindrom anxietas dan paling kecil resiko ketergantungan obatnya.2 3.4.7.2. Pengaturan Dosis Steady state (keadaan dengan jumlah obat yang masuk kedalam badan sama dengan jumlah obat yang keluar dari badan) dicapai setelah 5-7 hari

30

dengan dosis 2-3 kali sehari (half life = < 24 jam). Onset of Action cepat dan langsung memberikan efek. Efek klinis terlihat bila kadar obat dalam darah telah mencapai steady state. Pengaturan dosis tidak perlu seperti neuroleptika dan antidepresan. Mulai dengan dosis awal (dosis anjuran) naikkan dosis tiap 3-5 hari, sampai mencapai dosis optimal dipertahankan 2-3 minggu diturunkan 1/8x dosis sebelumnya (dosis terakhir yang sedang dipertahankan) setiap 2-4 minggu dosis minimal yang masih efektif (maintenance dose) bila kambuh dinaikkan lagi dan bila tetap efektif pertahankan 4-8 minggu tapering off.2 3.4.7.3. Lama Pemberian Pada sindrom anxietas yang disebabkan faktor situasi eksternal, pemberian obat tidak lebih dari 1-3 bulan. Pemberian yang sewaktu-waktu dapat dilakukan apabila sindrom anxietas dapat diramalkan waktu datangnya dan hanya pada situasi tertentu (anticipatory anxiety), serta terjadinya tidak sering. Penghentian selalu secara bertahap(stepwise)agar tidak menimbulkan gejala lepas obat (withdrawal symptoms).2 3.4.8. Perhatian Khusus Kontraindikasi : Pasien dengan hipersensitifitas terhadap benzodiazepine, glaucoma, myasthenia gravis, chronic pulmonary insufficiency, chronic renal or hepatic disease. Gejala over dosis / intoksikasi : Kesadaran menurun, lemas, jarang yang sampai dengan coma. Pernapasan, tekanan darah, denyut nadi menurun sedikit. Ataksia, disartria, convulsion, refleks fisiologis menurun.

31

Terapi suportif : Tata laksana terhadap Respiratory Depression dan shock.2 Terapi kausal : Benzodiazepine antagonist. Flumazenil (ANEXATE) ampul 0,5mg/5 cc (IV). Tidak ada kematian pada Diazepam sampai dengan 1400 mg dan Chlorazepoxide 6000 mg (benzodiazepine merupakan golongan obat paling aman dalam hal efek samping over dosis, jika dibandingkan dengan obat-obat psikotropika lainnya). Efek teratogenik (khususnya pada semester I) berkaitan dengan obat golongan benzodiazepine yang dapat melewati placenta dan mempengaruhi janin. Pemberian benzodiazepine saat persalinan (khususnya dosis tinggi) harus dihindarkan oleh karena dapat menyebabkan hypotonia, penekanan pernafasan, dan hipotermia pada anak yang dilahirkan. Pada penderita usia lanjut dan anak dapat terjadi reaksi yang berlawanan (paradoxical reaction), berupa : kegelisahan, iritabilitas, disinhibisi, spatisitas otot meningkat, dan gangguan tidur.2

32

DAFTAR PUSTAKA
1. 2. 3. 4. Kamus Kedokteran Dorland, edisi 26. Jakarta : EGC. 1994. Maslim R, Panduan Praktis Penggunaan Klini, Obat Psikotropik. Edisi Penggolongan dan Diagnosa Gangguan Jiwa di Indonesia III. Cetakan Potter WZ, Hollister LE. Antidepressant Agents. In : Katzung BG,

3. Jakarta: 2001. Pertama. Departemen Kesehatan RI. Direktorat Jenderal Pelayanan Medik. 1993. editor. Basic & Clinical Pharmacology. 9th edition. Singapore : The McGraw-Hill Companies, Inc., 2004. 482-496. 5. 6. Adrenergic Harvey, R.A. dan Champe, P.C. 2001. Farmakologi : Ulasan Hoffman, B.B. 2001. Catecholamines, Sympathomimetic Drugs, and Receptor Antagonists. Dalam Goodman and Gilmans The Bergambar edisi ke-2. Jakarta : Penerbit Widya Medika. 55-69.

Pharmacological Basis of Therapeutics 10th edition. Editor : Hardman, J.G., Limbird, L.E., Gilman, A.G. New York : McGraw-Hill Medical Publishing Division. 215-220. 7. 8. Mycek MJ, Harvey RA, Champe PC. Lippincotts Illustatrated Harvey, R.A. dan Champe, P.C. 2001. Farmakologi : Ulasan Reviews: Pharmacology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams&Wilkins; 2000. Bergambar edisi ke-2. Jakarta : Penerbit Widya Medika. 93.

33