Anda di halaman 1dari 18

BAB I PENDAHULUAN

Kanker merupakan penyebab kematian nomor 5 di Indonesia setelah penyakit kardiovaskuler, infeksi pernafasan dan pencernaan, dengan peningkatan kasus kematian penyakit kanker dari 3,4% pada tahun 1980 menjadi 6% pada tahun 2001.1 Yang lebih menyakitkan daripada angka kematian adalah penderitaan emotional dan fisik yang ditimbulkan oleh neoplasma. Pasien dan masyarakat sering bertanya, Kapan ada obat yang dapat menyembuhkan kanker? Jawaban bagi pertanyaan sederhana ini sulit karena kanker bukanlah suatu penyakit, tetapi beragam penyakit yang sama-sama memiliki gambaran kekacauan pengendalian pertumbuhan. Satu-satunya harapan untuk mengendalikan kanker adalah dengan mempelajari lebih banyak mengenai kanker itu sendiri2

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

II.1.

Pengertian Neoplasma Definisi Neoplasma (aka. Tumor) menurut Blacks Medical Dictionary adalah bentuk

formasi baru yang merupakan penambahan massa membentuk tumor jinak.3 Sedangkan menurut Willis, neoplasma adalah massa abnormal jaringan yang pertumbuhannya berlebihan dan tidak terkoordinasi dengan pertumbuhan jaringan normal serta terus demikian walaupun rangsangan yang memicu perubahan tersebut telah berhenti.2 Neoplasma berperilaku seperti parasit dan bersaing dengan sel dan jaringan normal untuk memenuhi kebutuhan metaboliknya. Tumor mungkin saja tumbuh pada pasien yang kurus kering. Sampai tahap tertentu, neoplasma memiliki otonomi dan sedikit banyak terus membesar tanpa bergantung pada lingkungan lokal dan status kesehatan penjamu, walaupun neoplasma tetap bergantung pada penjamu untuk memenuhi kebutuhan gizi dan aliran darah.2 Neoplasma diklasifikasikan menjadi tumor jinak dan tumor ganas. Tumor ganas ini disebut juga kanker. Kanker merupakan penyakit genetik pada tingkat seluler yang menyebabkan keganasan. Sampai saat ini, lebih dari 100 macam kanker telah diidentifikasi.4 Karakteristik Kanker secara umum ialah: 1. Kebanyakan kanker berasal dari sel tunggal. Kanker sering disebut sel klonal, karena berasal dari sel tunggal dan sel anakan yang mengalami perubahan secara genetis selama pembelaha sel. 2. Dalam tahap selular dan genetik, kanker merupakan proses multistep yang dimulai dari perubahan genetik prekanker (tumor jinak) dan dilanjutkan dengan perubahan geenetik lain yang menuju ke tahap kanker 3. Ketika sel telah menjadi kanker, pertumbuhannya disebut malignant. Dan kanker bersifat invasive (menginvasi sel sehat) dan metastatic (dapat berpindah ke bavgian tubuh yang lain)4

II.2.

Tata Nama

Tumor Jinak diberi nama dengan tambahan akhiran oma ke jenis sel asal tumor tersebut. Seperti fibroma (berasal dari jaringan fibrosa), kondroma (dari tulang rawan). Namun pada
2

kelas tumor epitel jinak, terdapat beberapa penamaan lain berdasarkan pola mikroskopik maupun makroskopisnya, yakni: Adenoma untuk tumor epitel jinak yang menghasilkan pola kelenjar maupun neoplasma kelenjar yang tidak membentuk pola kelenjar Papiloma untuk tumor epitel jinak yang timbul di permukaan membentuk pola seperti jari (makroskopis maupun mikroskopis) Polip untuk pola massa yang menonjol di permukaan mukosa (seperti pada usus, untuk membentuk suatu struktur yang terlihat dengan mata telanjang) Krostadenoma adalah masa kistik berongga (khusus ditemukan di ovarium)2

Tumor Ganas / kanker diberi nama mengikuti penamaan tumor jinak dengan penambahan dan pengecualian tertentu, secara umum dibesakan menjadi: Sarkoma merupakan tumor ganas yang berasal dari mesenkim dan turunannya o Fibrosarkoma, kanker dari jaringan fibrosa o Kondrosarkoma, kanker dari kondrosit Karsinoma merupakan tumor ganas yang berasal dari jaringan epitel (baik pada lapisan ektoderm, mesoderm, maupun endoderm); pembagian karsinoma: o Karsinoma sel squamosa kanker yan sel tumornya mirip epitel squamosa berlapis o Adenokarsinoma merupakan lesi pada epitel yang membentuk pola kelenjar Limfoma merupakan tumor ganas yang berasal dari jaringan limfoid2

Gambar 1. Perbedaan sel normal dengan sel tumor

II.3.

Transformasi

Tahap peralihan dari sel normal menjadi sel tumor disebu dengan transformasi. Sel normal berdiferensiasi dan membelah untuk menjalankan fungsi tertentu dan terhenti pada fase G0 ketika menjalankan fungsinya. Bentuk eksternal bervariasi dan ditentukan oleh struktur sitokseleton yang kuat. Namun sel tumor membelah tanpa henti. Permukaan sel juga berubah dan mengganggu sel-sel di sekitarnya. Sitoskeletonnya juga mungkin akan mengalami degradasi, inti sel dapat berubah, baik dalam jumlah maupun ukuran. Tahap transisi ini terbagi dalam beberapa tahap: 1. Tumor initiation. Hampir semua tumor dimulai dengan kerusakan DNA sebuah sel. Defek genetik ini pasti disebabkan oleh agen luar (sepeerti tumor-inducing chemicals atau karsinogen, paparan fisika seperti sinar UV dan radiasi sinar X, dan dalam beberapa kasus, oleh virus. Diperkirakan sekitar 1014 sel dalam tubuh manusia secara alami akan mengalami mutasi, namun biasanya dilakukan berbagai macam pengecekan dan repair. Kanker biasanya disebabkan defek pada proto-onkogen yang berperan dalam inisiasi tumor. Namun, kehilangan antionkogene juga dapat menyebabkan inisiasi tumor 2. Tumor Promotion merupakan pproses terjadinya replikasi oleh sel tang terlah bertransformasi. Proses ini terjadi dalam waktu yang panjang dan lambat, namun dapat dipercepat oleh beberapa senyawa, seperti phorbol ester 3. Tumor Progression merupakan keadaan tumor yang telah dapat dilihat oleh mata telanjang sebgaai akibat dari pertumbuhan abnormal. Tumor yang bersifat solid ini bervariasi dalam ukurannya, dan terdapat pembentukan vaskular untuk memenuhi kebutuhan oksigen sel-sel kanker (angiogenesis). Telah terbentuk kolagenase (enzim pemecah kolagen) berperan penting pada tahap ini, untuk membantu proses metastasis ke kolagen.
5

pembuluh darah, dengan merusak jaringan

Gambar 2. Transformasi Tumor

II.4.

Karakteristik neoplasma jinak dan ganas Tumor Jinak Ekspansif Jelas Lambat Baik Normal/atipia ringan Sangat Jarang Jarang ditemukan Tidak bermetastasis Tumor Ganas Infiltratif Tidak Jelas Cepat Baik sampai buruk Pleomerfik, hiperkhromatik, butir inti mencolok Sering Sering ditemukan Umumnya bermetastasis
Tabel 1. Perbedaan Tumor Jinak dengan Tumor Ganas 6 2

Cara pertumbuhan Batas Tumor Kecepatan Tumbuh Diferensiasi sel Inti sel: Bentuk Mitosis Nekrosis Penyebaran

Secara umum, tumor ganas memiliki beberapa ciri, yaitu :

1.

Infiltratif, yaitu tumbuh bercabang-cabang menyebuk ke dalam jaringan sehat di sekitarnya, menyerupai jari-jari kepiting (cancer), maka tumor ganas disebut kanker yang telah terintegrasi maksimal dan sulit digerakkan. Sedangkan tumor Jinak bersifat Ekspansif, yaitu mendesak jaringan sehat di sekitarnya dan jaringan yang terdesak ini membentuk simpai = kapsel dari tumor; maka dikatakan tumor jinak umumnya besimpai atau berkapsel.

2.

Residif (kambuh) Setelah diangkata tau diberi pengobatan dnegan penuinaran sering tumor ganas tumbuh lagi, Keadaan ini disebabkan karena terdapat sle-sel tumor yang tertinggal, yang kemudian tumbuh dan menjadi besar membentuk tumor pada tempat yang sa,a. Hal ini berbeda dengan tumor jinak karena tuumor jinak bersimpai, maka bila diangkat mudah dikeluarkan seluruhnya, sehingga tidak ada jaringan tumor yang tertinggal dan tidak residif.

3.

Metastasis (anaksebar) Walaupun tidak semuanya, tetapi umumnya tumor ganas sanggup mengadakan anaksebar di tempat lain melalui peredaran darah atau cairan getah bening, tumor jinak tidak mengadakan anaksebar.

4.

Tumor ganas tumbuhnya cepat, maka secara klinik tumor hana cepat membesar, dan mikroskopik banyak ditemukan mitosis yang abnormal (bipolar), maupun mitosis yang abnormal (atipik). Sebuah sel membelah menjadi dua dengan membentuk bipolar spindle. Pada tumor ganas terjadi pembelahan yang multiple pada saat bersamaan sehingga dari sebuh seldapat menjadi 3 atau 4 anak sel. Pembelahan abnormail ini akan memberikan gambaran mikroskopik mitosis yang atipik seperti mitosis tripolar atau multipolar. Tumor jinak tumbuhnya lambat, sehingga tumornya tidak cepat membesar, dan pada pemeriksaan mikroskopik tidak ditemukan gambaran mitosis abnormal.

5.

Perubahan-perubahan pada inti sel Pembelahan diatur oleh inti sel, yaitu oleh nukleoprotein dan kromatin. Oleh karena itu untuk menentukan keganasan harus memperhatikan adanya perubahan-perubahan pada inti sel. Inti sel tampak lebih besar, menyebabkan perbandingan inti dengab sitoplasma 1 : 1 atau 1 : 2. Seperti kita ketahui, perbandingan inti terhadap sitoplasma sel normal kira-kira 1 : 4. Perubahan bukan disebabkan oleh ukuran inti yang bertambah
6

melainkan karena jumlah sitoplasma sel yang berkurang. Bentuk dan ukuran inti sel sangat berbeda-beda. Perbedaan ini disebut pleomorfi. Kromatin ini bertambah jumlahnya menyebabkan gambaran yang besar dan berkelompok di tepi inti, keadaan demikian disebut hiperkromasi. Nukleolus sering lebih besar kadang-kadang multiple dan biasanya dikelilingi halo, menyebabkan gambaran mata burung hantu (owl-eye) Sering ditemukan inti-inti yang bentuknya tidak teratur (bizzare) dan sel datia tumor dengan beberapa inti. Tampak pula banyak gambaran mitosis yang menunjukkan cepatnya pertumbuhan, diantaranya tampak mitosis abnormal sepetri tri-, quadri- atau multipolar. Inti sel tumor jinak masih menyerupai inti sel jaringan asalnya, bentuknya teratur dan uniform. 6. Anaplasia Tumor terdiri dari dua kompone, yaitu parenchym yang terdiri atas sel-sel tumor yang berpoliferasi dan stroma yang terdiri atas jaringan ikat dan pembuluh. Stroma mendukung parenkim dan memberi makanan melalui pembuluh darah. Parenkim yaitu sel-sel tumor, pada keadaan ganas dengan membelah diri akan mengalami perubahan-perubahan sehingga mungkin tidak menyerupai sel-sel asalnya lagi. Derajat morfologi sel tumor menyerupai sel-sel normal (asalnya) disebut dediferensiasi atau anaplasi. Makin anaplastik suatu tumor, makin ganas tumor itu. (Pada anaplasi sebetulnya terjadi penyimpangan sifat sel-selnya, juga susunan serta bentuknya.) Pada tumor jinak, sel0selnya masih menyerupai sel-sel jaringan asalnya maka tumor jinak dikatakan berdiferensiasi baik 7. Kehilangan polaritas Sel-sel epitel yang normal biasanya membentuk susunan tertentu, misalnya epidermis mempunyai susunan yang terdiri dari lapis basal, lapis spinosum, lapis franilosum dsb. Jadi ada polaritas. Pada tumor ganas, susunan yang teratur ini akan hilang sehingga letak sel yang satu terhadap yang lain tisak teratur lagi. Sebagai contoh dapat dilihat pada carcinoma in situ pada serviks uteri; epitel gepeng berlapis ini stratifikasinya sudah tidak jelas lagi dan sel-selnya menunjukkan tanda ganas, walaupun sel-sel ini belum menembus membran basal. Pada tumor hinak tidak ditemukan loss of polarity

8.

Tumor ganas jika tidak diobati akan menyebabkan meninggalnya penderita walaupun letaknya misalnya hanya di kaki atau di tangan. Hal ini berbeda dengan tumor jinak yang biasanya tidak menyebabkan kematian bila letaknya tidak pada alat tubuh vital6

II.5.

Staging dan Grading

Staging dan grading penting untuk menentukan terapi (protokol) dan peramalan prognosis. Terapi protokol profesi yang ditawarkan umumnya berupa terapi bedah, Sitostatika, radiasi, dan terapi biologik (masih dalam tahap pengembangan). Prognosis dilakukan untuk memperkirakan 5 year survival rate, maupun 10 year survival rate.

II. 4. 1. Grading Penggolongan berdasarkan diferensiasi histopatologik, diferensiasi, border Terdapat 4 kelas dalam grading i. ii. iii. iv. Kelas I Kelas II Kelas III Kelas IV Diferensiasi baik Diferensiasi menengah, moderat Deferensiasi moderat, buruk Anaplastic (tidak berdiferensiasi)

II. 4. 2. Staging Penggolongan / staging kanker didasari oleh sifat klinis dari kanker. Pada awalnya, hanya dikenal klasifikasi Dukes, yang mengelompokkan pasien ke dalam 3 kategori (stage A, B, C), sistem ini kemuadian dimodifikasi oleh Asler-Coller, dan ditambahkan kategori ke empat (stage D). Namun pada saat ini, AJCC (American Joint Committee on Cancer) telah memperkenalkan sistem stadium TNM, yang mengelompokkan pasien ke dalam 4 kelompok, yaitu stage I-IV.7 a. Klasifikasi Dukes (pada kanker kolorektal)7 i. Dukes A ii. Dukes B otot dalam iii. Dukes C kanker di KGB iv. Dukes D Tumor yang telah menyebar keluar dari KGB (pada organ lain seperti Tumor menembus lapisan otot dinding usus, mulai terlihat Tumor menembus ke dalam mukosa dinding usus Tumor menembus ke dalam, namun belum menembus lapisan

hati, paru-paru, tulang.)


8

b. Definisi TNM8 TNM merupakan penggolongan yang didasari oleh T (Primary Tumor), N (Region Nodus Limfa), M (Jangkauan Metastasis) i. Primary Tumor (T) 1. Tx : Tumor yang belum dapat digolongkan 2. T0 : Tidak terdapat tumor primer 3. Tis : kanker intraduktal, ditemukan kanker lobular in situ, 4. T1 : Dimensi tumor terbesar kurang dari 2 cm 5. T2 : Tumor yang dimensi terbesarnya lebih dari 2,0 cm, kurang dari 5,0 cm 6. T3 : Tumor dengan dimensi terbesarnya lebih dari 5,0 cm. ii. Region Nodus Limfa (N) 1. Nx : Region peyebaran belum dapat diidentifikasi 2. N0 : Tidak ada metastasis KGB 3. N1 : Metastasis ke KGB ipsilateral axillary lymph node(s) 4. N2 : Metastasis ke KGB menuju ke kelenjar lain (berdasarkan pemerik) 5. N3 : Metastasis lewat KGB dan telah menyebar ke bagia-bagian tubuh yang lain iii. Jangkauan Metastasis (M) 1. Mx : Penyebaran belum dapat dipastikan 2. M0 : Metastasis tidak jauh (in situ) 3. M1 : Metastasis berjarak satu dengan yang lain) c. Klasifikasi TNM8 i. Stage 0 (Tis, N0, M0) ii. Stage I (T1, N0, M0) iii. Stage IIA (T0-N1-M0; T1-N1-M0; T2-N0-M0) iv. Stage IIB (T2-N1-M0; T3-N0-M0) v. Stage IIIA (T0-N2-M0; T1-N2-M0; T2-N2-M0; T3-N1-M0; T3-N2-M0) vi. Stage IIIB (T4-N4-M0; T4-N1-M0; T4-N2-M0) vii. Stage IIIC (Any T-N3-M0) viii. Stage IV Any T-any N-M1

II.6.

Karsinogenesis : Dasar Molekular kanker Karsinogenesis merupakan suatu proses bertahap, baik dalam tingkat fenotip maupun

genotip yang menunjukkan adanya pertumbuhan berlebihan, sifat invasif lokal, kemampuan metastasis jauh yang disebabkan adanya perubahan genetik.2 Regulasi gen normal diatur oleh protoonkogene (yang mendorong pertumbuhan), tumor supressor gene (gen penekan tumor), dan gen pengatur apoptosis. Alel mutan protoonkogen bersifat dominan karena transformasi sel terjadi walaupun padanan normalnya ada, sedangkan alel mutan Tumor supressor gene dan apoptosis bersifat resesif (kedua alel harus mengalami kerusakan sebelum transformasi dapat berlangsung).2 Tiap kanker memiliki regulasi spesifik pada tiap jenisnya. Namun, perubahan mendasar dalam fisiologis sel kanker meliputi: 1. Self-sufficiency (menghasilkan sendiri) signal pertumbuhan 2. Insensitivitas terhadap sinyal penghambat pertumbuhan 3. Menghindari apoptosis 4. Potensi replikasi tanpa batas (mengalahkan penuaan sel) 5. Angiogenesis berkelanjutan 6. Kemampuan menginvasi sel dan beranaksebar2

II.6.1.

Menghasilkan sendiri sinyal pertumbuhan

Gen yang meningkatkan pertumbuhan otonom disebut onkogen. Gen ini berasal dari mutasi protoonkogen dan ditandai dengan kemampuan mendorong pertumbuhan sel walaupun tidak terdapat sinyal pendorong pertumbuhan normal. (produk : onkoprotein), yang bersifat mirip seperti produk protoonkogen, namun onkoprotein tidak memiliki elemen regulatorik yang penting, dan produksi gen tersebut dalam sel yang mengalami transformasi tudak bergantung pada faktor pertumbuhan atau sinyal eksternal lainnya. 2 Pada keadaan fisiologik, poliferasi sel dapat dengan mudah dibagi menjadi langkahlangkah berikut: Terikatnya suatu faktor pertumbuhan ke reseptor spesifiknya di membran sel Aktivasi reseptor faktor pertumbuhan secara transien dan terbatas, yang kemudian mengaktifkan beberapa protein transduksi-sinyal di lembar dalam membran plasma Transmisi sinyal ditransduksi melintasi sitosol menuju inti sel melalui perantara kedua (akhirnya akan berhubungan dengan faktor transkripsi nukleus)

10

Induksi dan aktivasi faktor regulatorik inti sel yang memicu transkripsi DNA (berhubungan dengan siklin dan CDK / cyclin dependent kinase, yang merupakan faktor inisiasi poliferasi dalam siklus sel)

Sel masuk ke dalam dan mengikuti siklus sel yang akhirnya menyebabkan sel membelah2

Gambar 3. Model kerja gen RAS2

Contoh : Apabila sel normal dirangsang melalui suatu reseptor faktor pertumbuhan, RAS inaktif (terikat ke GDP) diaktifkan menjadi bentuk yang terikat ke GTP, RAS aktif merekrut RAF-1 dan merangsang jalur MAP-kinase untuk menyalurkan sinyal pendorong pertumbuhan ke nukleus. Protein RAS mutan mengalami aktivasi terus-menerus karena tidak mampu menghidrolisis GTP sehingga sel terus-menerus terangsang tanpa adanya pemicu eksternal. Melekatnya RAS ke membran sel oleh gugus famesil merupakan hal esensial untuk kerjanya, dan obat yang menghambat farnesilasi dapat menghambat kerja RAS2

II.6.2.

Insensivitas Terhadap Sinyal yang Menghambat Pertumbuhan

Sel dalam perkembangannya, walaupun onkogen mereproduksi berbagai protein yang mendorong pertumbuhan sel terdapat produk tumor receptor gene yang menjadi rem bagi
11

poliferasi sel. Gangguan terhadap gen ini menyebabkan sel refrakter terhadap inhibisi pertumbuhan dan mirip dengan efek mendorong pertumbuhan onkogen2 Kasus retinoblastoma. (prototipe gen penekan kanker yang pertama kali ditemukan dan bersifat autosomal; berupa kasus sporadik dan familial; dibutuhkan ke-2 alel bermutasi untuk menghasilkan kasus retinoblastoma, sedangkan pada kasus familial hanya dibutuhkan satu kali mutasi untuk menghasilkan kedua alel mutan) 2

Gambar 4. Patogenesis retinoblastoma. Dua mutasi lokus RB pada kromosom 13q14 menyebabkan proliferasi neoplastik sel retina. Pada bentuk familial, semua sel somatik mewarisi satu gen RB mutan dari kedua orang tua yang merupakan pembawa sifat. Mutasi kedua memengaruhi lokus RB di alah satu sel

12

retina setelah lahir. Pada bentuk sporadik, kedua mutasi di lokus RB diperoleh oleh sel retina setelah lahir2 Gen TP53 : pengawal genom

Gen ini memiliki banyak fungsi dan tidak dapat diklasifikasikan dengan mudah ke dalam kelompok fungsional untuk mencegah tumor. TP53 dapat menimbulkan efek antipoliferasi, tetapi yang tidak kalah penting, gen ini juga mengendalikan apoptosis. Gen TP53 ini merupakan gen yang paling peka terhadap stress dan perubahan lingkungan. 2

Gambar 5. Peran TP53 dalam mempertahankan integritas genom. 2

Aktivasi tp53 oleh zat yang merusak DNA atau oleh hipoksia menyebabkan siklus sel terhenti di G1 dan terjadi perbaikan DNA, melalui peningkatan transkripsi gen inhibitor kinase dependant siklin. p21 dan GADD45. Berhasilnya perbaikan DNA menyebabkan sel melanjutkan siklus membelahnya; apabila perbaikan DNA gagal, terjadi aktivasi gen BAX yang akan menyebabkan apoptisis. Di sel yang kehilangan atau mengalami mutasi di sel TP53, kerusakan DNA tidak memicu sel untuk menghentikan siklus atau memperbaiki DNA,
13

dan sel yang secara genetis cacat terus berpoliferasi hingga akhirnya menimbulkan neoplasma ganas2

II.6.3.

Menghindar dari Apoptosis

Dalam rangkaian normal dan sederhana, rangkaian kejadian yang menyebabkan apoptosis oleh sinyal melalui reseptor kematian CD95 (Fas) dan oleh rusaknya DNA. Saat berikatan dengan lugannya, CD95L, dan CD95 mengalami trimerisasi, dan domain kematian sitoplasmanya menarik protein adaptor intrasel FADD. Protein ini merekrut prokaspase untuk membentuk komplek sinyal penginduksi kematian. 2 Kejadian kunci dalam apoptosis ialah pembebasan sitokrom c, yang dikendalikan oleh gen pada famili BCL2 (menghambat apoptosis dengan mencegah pembebasan sitokrom c maupun merangsang apoptosis dengan mendorong pelepasan sitokrom c). Dari semua gen, sudah dipastikan adalah peran BCL 2 dalam melindungi sel tumor dari apoptosis. Ekspresi berlebihan BCL2 melindungin sel dari apoptosis dan menyebabkan sel tersebut bertahan lama; terjadi akumulasi berkelanjutan limfosit B yang menyebabkan limfasenopati dan infiltrasi sumsum tulang. 2 TP53 adalah suatu gen proapoptotik penting yang memicu apoptisis pada sel yang tidak mampu memperbaiki DNA, kerja TP53 sebagian besar diperantarai oleh pengaktivan transkripsi ona BAX. Kerusakan pada gen TP53 ini tentunya akan menghambat jalur apoptotik oleh gen TP53. 2

Gambar 6 (A) dan (B). Prinsip dasar Apoptosis

14

Gambar 7. Regulasi apoptosis pada sel kanker

II.6.4.

Kemampuan replikasi tanpa batas

Normalnya, sel manusia memiliki kapasitas untuk mengandakan diri 60-70 kali, kemudian kehilangan kemampuan membelah karena adanya pemendekan progresif telomer di ujungujung kromosom yang terjadi pada tiap pembelahan. 2 Sel tumor menghindar dari proses penuaan, kanker mengaktifkan enzim telomerase untuk mempertahankan panjang telomer. Sekitar 85% sampai 95% kanker disebabkan oleh peningkatan enzim telomerase. 2

II.6.5.

Terjadinya angiogenesis berkelanjutan

Neovaskularisasi memiliki efek ganda pada pertumbuhan tumor. Perfusi menyalurkan nutrien dan oksiden, dan sel endotel yang baru terbentuk merangsang pertumbuhan tumor disekitarnya dengan mengeluarkan berbagai polipeptida, seperti indulin-like growth factor. Akhirnya angiogenesis ini tidak hanya membantu dalam mencukupi nutrisi dan oksigen yang dibuthkan kanker, juga berpoeran dalam permudahan proses metastasis. 2 Faktor angiogenik terkait-tumor (tumor associated angiogenic factor) dihasilkan oleh sel tummor atau mungkin berasal dari sel radang (misal: makrofag) yang menyerang tumor. Pembebasan HIF-1 (hipoxia-inducible factor-1) yang dihasilkan ketika terjadi hipoxia jaringan tumor. juga dapat menginduksi angiogenesis. TAAF ini terdiri dari sekitar selusi faktor, namun, yang paling penting adalah VEGF (vascular endothelial growth factor) dan basic fibroblast growth factor. Tumor tidak hanya menghasilkan faktor angiogenik, tetapi
15

juga menginduksi molekul antiangiogenesis; yang muncul adalah faktor pertumbuhan yang dikendalikan oleh kesetimbangan kedua faktor ini. 2 Pada awal pertumbuhannya, tumor tetap kecil / in situ selama bertahun-tahun sampai terjdi angio swich yang mengakhiri stadium quiescene vaskular. 2

II.6.6.

Kemampuan melakukan invasi dan metastasis

Penyebaran tumor merupakan sebuah proses yang rumit adan melibatkan serangkaian tahap.Sel di dalam tumor bersifat heterogen dalam kaitannya dengan kemampuan bermetastasis. Vase ini dibagi menjadi dua, yaitu invasi matriks ekstrasel serta penyebaran dan pergerakan sel tumor menuju sasaran melalui pembuluh darah. 2

II.6.6.1. Invasi matriks Ekstrasel Jaringan manusia tersusun atas beberapa kompartemen yang dipisahkan satu sama lain dengan dua jenis matriks ekstraseluler (ECM:Extra Cellular Matrix): membran basal dan jaringan ikat intersium. Walaupun tertata dan terbagi secara berlainan, tiap-tiap komponen ECM terdiri atas kolagen, protein, dan peptidoglikan. Suatu karsinoma akan melewati membran basal dibawahnya, kemudian berjalan melintasi jaringan ikat interstisium, dan akhirnya memperoleh akses ke sirkulasi dengan menembus membran basal pembuluh darah, Siklus ini berulang saat embolus sel tumor mengalami ekstravasasi di tempat yang jauh. 2 Invasi ECM merupakan suatu proses aktif yang diselesaikan dalam empat langkah2: 1. Terlepasnya sel tumor satu sama lain (ikatan E-kadherin lepas) 2. Melekatnya sel tumor ke komponen matriks.(melekatnya sel tumor ke berbagai protein ECM, seperti laminin dan fibronektin) 3. Penguraian ECM dengan mengeluarkan produk proteolitik . Enzim penghancur serat ini adalah metaloproteinase termasuk protease, gelatinasi, kolagenase, stromelisin) 4. Migrasi sel tumor yang diperantarai oleh berbagai sitokin yang berasal dari sel tumor, misalnya faktor motilitas autokrin

II.6.6.2. Penyebaran Vaskular dan sasaran sel tumor Di dalam aliran darah, sebagian besar sel tumor membentuk embolus dengan membentuk gumpalan dan melekat ke leukosit, terutama trombosit. Ekstravasi sel tumor bebas atau embolus sel memerlukan perlekatan ke endotel vaskular yang diikuti oleh pergerakan melalui membran basal dnegan mekanisme yang serupa dengan yang berperan dalam invasi.
16

Tempat ekstravasasi dan distribusi organ pada metastasis umumnya dapat diperkirakan berdasarkan lokasi tumor preimer dan drainase vaskular atau limpenya. Mekanisme baru lainnya dalam penyebaran spesifik-tempat ini melibatkan berbagai kemokin dan reseptornya. Berdasarkan fakta ini, diperkirakan blokase reseptor kemokin dapat menghambat metastasis. Walaupun demikian, untuk sebagian bedar kanker, lokalisasi pasti metastasis tidak dapat diperkirakan.2

Gambar 8. Proses Invasi

Gambar 9. Proses metastasis

I.

Kesimpulan

Berdasarkan pemaparan di atas, kanker dapat diinduksi oleh berbagai zat karsinogen sehingga terkadi perubahan genetik pada pasien, dimana sel-sel tubuhnya memiliki sifat keganasan (pembelahan autonom) yang dapat berbahaya, bahkan dapat menyebabkan kematian.

17

II.

Daftar Pustaka

1. Departemen Kesehatan RI. Peringatan hari kanker se-dunia. [online]. [cited on 12 april 2010 pkl. 20:55 WIB]. Available from http://www.depkes.go.id/index.php/berita/infoumum-kesehatan/149-peringatan-hari-kanker-se-dunia.html 2. Kumar V, Abbas AK, Fausto N, et al. Pathologic Basis of Disease. 8th ed. Philadelphia : Elsevier Inc; 2010. p. 259-330. 3. Marcovitch H. Blacks Medical Dictionary. 41th ed. London: Black Publishers Limited; 2005. p. 488. 4. Brooker RJ. Genetics analysis & Prinsiples. 3rd ed. London: McGraw-Hill Higher Education; 2009. p. 610. 5. Koolman J, Roehm KH. Color Atlas of Biochemistry. 2nd ed. New York: Thieme Stutgart; 2005. p. 398-401. 6. Hirmawan S. Kumpulan Kuliah Patologi. Jakarta: Bagian patologi Anatomi FKUI; 1997. p. 78-79 7. Breast. American Joint Committee on Cancer.: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York: Springer; 2002. P. 171-180. 8. Woodward WA, Strom EA, Tucker SL, et al. Changes in the 2003 American Joint Committee on Cancer staging for breast cancer dramatically affect stage-specific survival. New York: J Clin Oncol; 2003. 21 (17): 3244-8. 9. Smith CM, Marks AD, Lieberman. Basic Medical Biochemistry. 2nd ed. Williams & Wilkins: 2001.p. 317 366.

18