BAB I PENDAHULUAN

Anemia di definisikan sebagai penurunan dari massa sel darah merah. Fungsi sel darah merah adalah sebagai pembawa oksigen dari paru-paru menuju jaringan dan membawa karbondioksida dari jaringan menuju paru-paru. Hal ini terjadi karena teradapat hemoglobin(Hb) sebagai suatu tetromer protein yang di bentuk dari heme dan globin. Anemia mempengaruhi kemampuan pertukaran gas dalam tubuh dengan cara menurunkan jumlah dari sel darah merah. Menurut WHO kadar normal Hb orang dewasa baik laki-laki dan wanita adalah 12,5 g/dl. Sedangkan di Amerika batas normal kadar Hb laki-laki adalah 13,5g/dl dan 12,5 g/dl untuk wanita. 1 Anemia diketahui sebagai salah satu faktor risiko yang terjadi pada ischemic heart disease (IHD). Peranan dari penurunan hemoglobin dan hematokrit pada performa miokard juga sedang diteliti, khususnya pada tingkat fisiologi. Pengaruh dari anemia terhadap gambaran klinis IHD seperti manifestasi, keparahan dan komplikasi juga masih dalam penelitian.2 Gagal jantung adalah penyebab tersering pasien dirawat dirumah sakit, walaupun terdapat terapi baru pada gagal jantung, tetapi angka kematian pada gagal jantung tetap tinggi, khususnya pada gagal jantung lanjut. Studi menunjukkan anemi memperburuk keadaan pasien dengan gagal jantung. Adanya anemi dapat memperburuk progresifitas serta meningkatkan angka kematian pada gagal jantung. Dari beberapa penelitian yang dilakukan menunjukkan bahwa penurunan 1 g/dl kadar Hb meningkatkan mortalitas sebesar 15.8%. 3 Berdasarkan penelitian yang dilakukan oleh Ana Luza F dkk didapatkan bahwa penderita anemia pada penderita gagal jantung sebayak 62.6% dengan perbandingan penderita laki-laki sebanyak 58% dan wanita 42%. Dan mortaliti pada penderita anemia sebesar 16.8 % dan non-anemia sebesar 8%. Mortaitas penderita laki-laki yang menderita anemia dan non-anemia memiliki perbedaan

yang signifikan, yaitu 19.2% vs 0%. Sedangkan pada pasien wanita tidakk terlalu ignifikan yaitu 13.5% vs 12.2%.4 Sedangkan menurut penelitian yang dilakukan oleh Hessel F. Groenveld dari 153,180 pasien gagal jantung kongesti didapatkan , 37.2% menderita anemia. Setelah follow up minimal 6 bulan diperoleh data 46.8 % pasien yang menderita anemia meninggal dan 29.5 pada pasien yang tidak menderita anemia.5 Pada penelitian yang dilakukan di Denmark pada penderita gagal jantung antara tahun1993 sampai dengan 1995 yang dilakukan follow up selam 15 tahun didapatkan bahwa 34% pasien menderita anemia. 17% anemia ringan, 10% anemia sedang dan 7% anemia berat. Ratio kematian antara pasien dengan anemia ringan dan non anemia adalah 1.27, untuk anemia sedanf 1.48, dan anemia berat sebesar 1.82. Hal ini menunjukkan keparahan dari anemia juga berperan dalam menetukkan tinkat mortalitas dari gagal jantung.6 Pada studi yang dilakukan terhadap pasien gagal jantung kongestif dengan anemia, pemberian iron sucrose secara intravena didapatkan peningkatan kadar Hb yang signifikan, penurunan simptom dan peningkatan kemampuan. Hal ini dilakuan tanpa stimulus terapi EPO.7 Studi lain menunjukkan bahwa pasien gagal jantung dengan anemia yang menggunakan EPO, didapatkan peningkatkan fungsi jantung. Hal ini terjadi akibat peningktan dari fungsi otot-otot jantung serta pertumbuhan dari sel-sel miokard.8 Dari data-data tersebut diatas. Anemia yang terjadi pada penderita gagal jantung maupun penyakit jantung merupakan hal yang sering terjadi dan menjadi salah satu faktor yang mempengaruhi mortalitas dari penderita penyakit jantung. oleh sebab itu penatalaksanaan anemia pada penyakit-penyakit jantung sangat diperlukan untuk menurunkan mortalitas dari penyakit jantung.

BAB II Tinjaun Pustaka

2.1 Definisi Gagal jantung merupakan penyebab tersering pasien dirawat di rumah sakit, walaupun sudah terdabat beberapa terapi baru, angka kematian yang disebabkan oleh gagal jantung tetap tinggi, terutama pada gagal jantung lanjut. Keadaaan anemia sering ditemukan pada pasien yang menderita gagal jantung. Keadaan ini memperburuk bahkan meningkatkan angka kematian penderita gagal jantung.3 Pada masa lalu kadar heoglobin di bawah 9% yang diperhitugan sebagai faktor yang memperberat gagal jantung, tapi pada saat ini setiap derajat dari anemia dapat memperberat keadaan gagal jantung. Dari beberapa penelitian didapatkan bahwa penurunan kadar hemoglobin (Hb) sebesar 1g/dl meningkatkan mortalitas sebear 15.8%. Identifikasi pederita gagal jantung denga anemia sama pentingnya dengan mengetahui penyebab dari anemia itu sendiri.3 Anemia dapat menjadi penyebab HF, tetapi sering terjadi sebagai akibatnya. Patofisiologi anemia pada pasien dengan HF adalah kompleks dan telah menjadi subyek dari beberapa penelitian. Di antara mekanisme yang terlibat dalam anemia pada gagal jantung adalah sebagai berikut: kekurangan dalam produksi erythropoietin atau eritropoietin resistensi, hemodilusi, aktivasi neurohumoral, proinflamasi (produksi sitokin - IL 1,6 dan 18) dan defisiensi besi. Beberapa obat yang dipakai untuk mengobati HF juga dapat menyebabkan anemia, seperti penghambat angiotensin-converting enzyme, carvedilol dan angiotensin-receptor blocker I, karena mereka menyebabkan penghambatan produksi erythropoietin. Penelitian telah menunjukkan bahwa disfungsi ginjal, penurunan indeks massa tubuh, usia tua, jenis kelamin perempuan dan disfungsi ventrikel kiri adalah faktor-faktor yang terkait dengan insiden yang lebih tinggi dari anemia yang telah menilai prevalensi dan dampak pada prognosis. Namun, beberapa studi telah mengevaluasi etiologi. Anemia defisiensi zat besi terjadi ketika ada penurunan sintesis hemoglobin sebagai akibat dari kekurangan zat besi. Jenis anemia ini mempengaruhi dua pertiga dari penduduk dunia dan merupakan penyebab utama
3

anemia di Brazil1. Oleh karena itu, penggunaan cadangan sendiri atau tidak cukup asupan zat besi. Diagnosis kekurangan zat besi dibuat ketika konsentrasi serum lebih rendah dari 100 ng / ml dan saturasi transferin kurang dari 20%.3 Anemia didefinisikan oleh cut-off nilai yang ditetapkan oleh Organisasi Kesehatan Dunia (WHO): hemoglobin (Hb) yang lebih rendah dari 12,0 g / L (sesuai dengan 7,5 mmol / L) pada wanita dan 13,0 g / L (sesuai dengan 8,0 mmol / L) pada pria dilambangkan sebagai anemia. Dalam rangka untuk menguji pentingnya prognostik anemia didorong oleh subkelompok pasien dengan anemia berat, tingkat cut-off dari Hb menurun 1,0 dan 2,0 g / L, sehingga di bagi tiga sub kelompok anemia: anemia ringan, sedang dan berat. Anemia ringan, sesuai untuk sub kelompok pertama di masing-masing gender, didefinisikan sebagai Hb lebih rendah dari 12,0 g / L (6,8 mmol / L) pada wanita, dan lebih rendah dari 13,0 g / L pada pria. Anemia sedang didefinisikan sebagai Hb lebih rendah dari 11,0 g / L (6,8 mmol / L) pada wanita, dan lebih rendah dari 12,0 g / L pada pria. Dan anemia berat didefinisikan sebagai Hb <10,0 g / L (6.2 mmol / L) pada wanita dan <11,0 g / L pada laki-laki.9

2.2

Prevalensi dan Konsekuensi dari Anemia pada Gagal Jantung Prevalensi anemia bervariasi menurut usia dan jenis kelamin. Dalam analisis

populasi masyarakat yang tinggal di Amerika Serikat (NHANES III-[Ketiga Kesehatan Nasional dan Survei Pemeriksaan Gizi]), prevalensi anemia pada pasien 65 tahun dan lebih tua adalah 10,6% dan meningkat menjadi lebih dari 20% di usia 85 tahun setiap individu. Namun, pada pasien dengan gagal jantung kongestif, prevalensi mungkin jauh lebih tinggi. Dalam penelitian kohort, besar pasien dengan gagal jantung kongestif yang menderita anemia 37,2%. Sebaliknya, prevalensi anemia sebesar 17% dalam penelitian kohort berbasis populasi dengan onset baru gagal jantung kongestif (usia rata-rata 78) di Kanada. Pasien dengan gagal jantung yang menderita anemia memiliki peningkatan risiko kematian. Dalam penelitian secara sistematis terhadap 153.180 pasien dengan gagal jantung, 48% dari pasien anemia meninggal dalam 6 bulan, dibandingkan dengan 29,5% dari pasien non-anemi. Pengalaman ini mirip dengan penelitian kohort di Kanada

dimana risiko kematian adalah 1,34 kali lebih tinggi pada anemia dibandingkan pada pasien dengan gagal jantung nonanemi.10 Tidak diketahui apakah peningkatan risiko kematian adalah dari anemia atau hanya penanda untuk mendasari keparahan penyakit. Penelitian sebelumnya menunjukkan prevalensi anemia pada pasien dengan gagal jantung dari 23% menjadi 48%. Dalam populasi lansia (Kesehatan Nasional dan Survei Pemeriksaan Gizi) dengan distribusi umur dan jenis kelamin yang sama, prevalensi anemia adalah 10,6% pada mereka yang berusia 65 tahun atau lebih (usia rata-rata 74,9 tahun, 56,6% adalah perempuan). Penelitian ini memperluas laporan sebelumnya dengan menunjukkan bahwa beban anemia pada pasien dengan gagal jantung adalah substansial, dengan lebih dari setengah anemia dengan kriteria WHO dalam beberapa tahun terakhir. Prevalensi ini lebih tinggi dari yang dilaporkan sebelumnya, kemungkinan mencerminkan populasi yang dipilih, diwakili dalam penelitian kohort sangat selektif dan dalam studi terbatas pada orang-orang dengan fraksi ejeksi berkurang. Selanjutnya, prevalensi anemia meningkat tajam dari waktu ke waktu, dan peningkatan yang stabil tidak dapat dijelaskan oleh perubahan usia dan fungsi ginjal. Seperti yang diamati pada studi sebelumnya prevalensi anemia meningkat seiring usia. Selain itu, meskipun korelasi diketahui antara anemia dan penyakit ginjal kronis pada gagal jantung, dalam kelompok ini kreatin clearance rata-rata meningkat dari waktu ke waktu. Karena patogenesis anemia pada gagal jantung belum sepenuhnya dijelaskan, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan mekanisme anemia pada gagal jantung.6

2.3

Penyebab Anemia di Gagal Jantung Penyebab anemia pada pasien dengan gagal jantung bervariasi. Defisiensi

besi (berdasarkan diagnosis dokter rumah sakit) dilaporkan hingga 21% dari pasien gagal jantung mengalami anemia. Ini kemungkinan besar disebabkan penggunaan dari aspirin, inhibitor fungsi platelet (misalnya, clopidogrel), dan antikoagulan. Anemia iflamasi kronis adalah penyebab paling umum anemia dan terjadi pada 58% pasien gagal jantung dengan anemia. Pasien dengan gagal

jantung kongestif memiliki aktivasi inflamasi, yang memicu peningkatan yang lebih tinggi dari sitokin inflamasi dalam sirkulasi, termasuk tumor necrosis factor dan interleukin-6, dan penanda inflamasi nonspesifik, seperti protein C-reaktif .10 Gagal jantung dikaitkan dengan insufisiensi ginjal, yang juga merangsang produksi sitokin. Banyak pasien dengan gagal jantung memiliki insufisiensi ginjal dari pemakaian obat-obatan, seperti diuretik dan angiotensin-converting enzyme inhibitor dan gangguan ginjal primer akibat hipertensi dan stenosis arteri ginjal. Insufisiensi ginjal dikaitkan dengan anemiakarena kadar erythropoietin yang rendah.9 Etiologi anemia pada HF adalah multifaktorial, termasuk depresi sumsum tulang dan berkurangnya ketersediaan besi dan heamodilution sekunder karena retensi natrium dan air. Seperti dibahas oleh Lewis et al. dan Wexler et al. dalam suplemen saat ini, HF disertai dengan depresi sumsum tulang, mungkin karena peradangan kronis dengan produksi sitokin pro-inflamasi dan resistensi eritropoietin diinduksi. Tingkat besi rendah, karena kadar zat besi dalam diet dan penyerapan zat besi juga berkurang, sering timbul pada pasien dengan HF. Witte et al. mengeksplorasi hubungan antara tingkat zat besi, B12 dan tingkat asam folat. Mereka mengukur tingkat Hb dan toleransi latihan pada 173 pasien dengan disfungsi sistolik, 123 pasien dengan HF diastolik dan 58 kontrol patients.5 Tiga puluh lima persen dari pasien dengan disfungsi sistolik, 33% dari pasien dengan disfungsi diastolik dan empat pasien kontrol adalah anemia. Latihan toleransi dan konsumsi oksigen puncak selama usaha berkorelasi dengan tingkat Hb. Tidak ada perbedaan dalam tingkat zat besi, B12 dan asam folat antara kelompok-kelompok yang berbeda dari pasien. Secara keseluruhan, 6% mengalami kekurangan vitamin B12, 13% mengalami defisiensi besi dan defisiensi folat 8%. Anemia bisa juga iatrogenik karena tes darah diulang. Smoller et al. mempelajari 50 pasien HF yang dirawat di unit perawatan intensif dan menemukan bahwa volume 762 ml darah ditarik selama rawat inap mereka. Hal ini jelas bahwa setiap tes darah harus dipesan hanya jika diperlukan dan tidak hanya oleh rutinitas. IHD adalah penyebab paling umum dari HF. Zeidman et al. dibandingkan 317 pasien anemia dengan IHD 50 pasien anemia tanpa IHD dan 50

pasien IHD tanpa anemia (kontrol). Pasien dengan gabungan IHD dan anemia memiliki presentasi klinis yang lebih parah, dengan 44% yang mengalami sindrom koroner akut dan 36% dengan infark miokard akut, dibandingkan dengan 26 dan 20% pada kelompok pasien IHD dengan tingkat Hb yang normal. HF adalah lebih sering terjadi pada pasien dengan anemia IHD dibandingkan dengan pasien tanpa anemia IHD (31 vs 18%). Kematian juga secara signifikan lebih tinggi pada pasien dengan anemia IHD (13 vs 4%). Dalam diskusi mereka, para penulis ini meningkatkan kemungkinan bahwa manifestasi klinis yang lebih parah adalah karena peradangan kronis yang parah, yang meningkatkan anemia dan atherosclerosis lebih lanjut.5 Baru-baru ini, Iversen et al. menunjukkan haematopoiesis menurun dalam sumsum tulang dari tikus dengan HF. Tikus HF mengalami penurunan 60% dalam jumlah sel progenitor dibandingkan dengan tikus kontrol. Sebuah peningkatan 3 kali lipat dalam apoptosis mungkin adalah alasan untuk kekurangan dalam sel progenitor. Seperti diukur in vitro, kapasitas proliferasi sel progenitor pada tikus dengan HF hanya 50% dari kontrol. Para penulis juga menemukan bahwa ekspresi TNF-a yang nyata meningkat pada sel-sel pembunuh alami sumsum tulang dan sel-sel T dan limfosit menunjukkan aktivitas cytolytic meningkat terhadap sel-sel progenitor in vitro, menunjukkan anemia yang berhubungan dengan aktivitas inflamasi meningkat. Wexler et al. (suplemen ini), yang melakukan studi perintis beberapa pada frekuensi dan pentingnya anemia pada pasien HF, menemukan bahwa anemia hadir dalam 40% dari pasien HF. Hal ini dalam konkordansi dengan temuan Lewis et al. [suplemen], yang melaporkan kejadian hampir 50% anemia (didefinisikan sebagai Hb <12 g / dl) pada pasien HF. Dalam Survei Gagal Jantung Eropa, suatu Hb <11 g / dl ditemukan pada 23% dari perempuan dan 18% laki-laki. Para peneneliti memperkirakan bahwa pada pasien HF, penyebab utama anemia adalah kerusakan ginjal yang disebabkan oleh curah jantung berkurang. Beberapa laporan lain telah menunjukkan fungsi ginjal berkurang pada pasien HF anemia. Ezekowitz et al. menganalisis data dari penlitian kohort dari 12.065 pasien rawat inap di Alberta, Kanada dengan onset baru HF. Tujuh belas persen dari pasien tersebut ditemukan anemia, 58% di antaranya memiliki anemia

penyakit kronis, 21% kekurangan zat besi dan 8% dari penyebab lain. Anemia lebih sering terjadi pada pasien yang lebih tua, perempuan, hipertensi atau kronis pasien gagal ginjal. Rasio bahaya untuk kematian adalah 1,34 pada pasien anemia.5

2.4 Terapi 2.4.1 Terapi Besi Penting untuk mengetahui alasan mengapa gejala pada pasien gagal jantung membaik dengan pengobatan besi. Kebanyakan pasien dalam uji coba tidak mengalami anemia atau memiliki anemia ringan, dan ada peningkatan kecil dalam konsentrasi hemoglobin setelah perawatan. Sebagian besar bukti eksperimental menunjukkan bahwa zat besi meningkatkan fungsi otot. Finch dkk.

membandingkan kinerja tikus dengan dan tanpa defisiensi besi sambil mengendalikan kadar hemoglobin. Kinerja meningkat menjadi normal ketika hemoglobin telah diperbaiki, tetapi hanya setelah terapi besi. Pada tikus dengan kekurangan zat besi, penurunan kemampuan berlari tetap bertahan bahkan setelah hemoglobin telah dikoreksi. Dalam persiapan mitokondria otot rangka, tingkat fosforilasi dengan Glycerophosphate sebagai substrat dikaitkan dengan

peningkatan kinerja dengan pengobatan besi dengan kekurangan zat besi. Hasil ini dikonfirmasi dalam dua studi eksperimental lainnya. Dalam parah kekurangan zat besi tikus dengan konsentrasi hemoglobin dari 4.1 ke 5,2 g / dL, durasi berjalan meningkat 6 - sampai 10 kali lipat selama 15 sampai 18 jam setelah terapi besi dekstran. Peningkatan pesat dalam kapasitas latihan tanpa perubahan konsentrasi hemoglobin menunjukkan bahwa besi merupakan kofaktor yang diperlukan untuk latihan. Dalam studi kedua pada tikus, latihan tidak meningkatkan VO2max atau perubahan konsentrasi hemoglobin pada tikus dengan kekurangan zat besi.10 Beberapa data menunjukkan kekurangan zat besi dapat mengubah fungsi otot jantung. Dua penelitian pada makan yang kekurangan zat besi untuk tikus dan memeriksa otot jantung. Tikus menerima makanan kekurangan zat besi yang anemia. Otot jantung diperiksa dengan mikroskop elektron transmisi

menunjukkan struktur sarcomere mitokondria membengka dan abnormal. Dalam studi lain, kekurangan zat besi dikaitkan dengan gangguan transpor elektron mitokondria miokard dalam jantung tikus.10 Tiga uji klinis acak telah dilakukan evaluasi terapi besi intravena pada pasien dengan anemia dan gagal jantung. Penelitia pertama secara acak pada 40 pasien dengan plasebo atau intravena iron. Pasien yang memenuhi syarat dengan (a) fraksi ejeksi kurang dari 35%, (b) Fungsi New York Heart Association (NYHA) 2 sampai 4, (c) anemia defisiensi besi didefinisikan sebagai hemoglobin konsentrasi 12,5 g / dL untuk pria dan 11,5 g / dL untuk wanita, dan baik ferritin 100 ng / mL dan / atau dengan saturasi transferin kurang dari 20%, dan (d) fungsi ginjal normal. Setelah tindak lanjut dari 6 bulan, kadar hemoglobin meningkat pada kelompok besi diobati 10,3-11,8 g / dL dan stabil pada kelompok plasebo. Semua hasil meningkat secara signifikan dengan terapi besi, termasuk NTprobrain natriuretik peptida, protein C-reaktif, fraksi ejeksi (31,3% - 35,7%), dan berjalan kaki 6 menit (192,3-240,1 meter). Tidak jelas bagaimana terapi besi mengurangi penanda inflamasi, seperti C-reactive protein.10 Penelitian kedua pada 35 pasien dengan gagal jantung kongestif dan diberikan 16 minggu besi intravena atau placebo.Patients baik memiliki ferritin serum 100 ng / mL atau saturasi transferin kurang dari 20%, jika ferritin antara 100 sampai 300 ng / mL. Sekitar setengah dari pasien memiliki kadar hemoglobin kurang dari 12,5 g / dL, dan pasien yang tersisa tidak anemia. Hasil utama, perubahan konsumsi oksigen puncak mutlak, tidak bermakna secara statistik juga termsuk durasi latihan treadmill. Namun, perubahan fungsi NYHA membaik dan penilaian umum pasien meningkat pada pasien yang diberikan besi intravena.10 Dalam Anker, penelitian ketiga, dan terbesar dan rekan 1 terdaftar 459 pasien dengan (a) konsentrasi hemoglobin antara 9,5-13,5 g / dL, (b) New York Heart Association kelas fungsional 2, (c) fraksi ejeksi 40%, atau (d) New York Heart Association kelas fungsional 3, dengan fraksi ejeksi fraksi 45%, dan (e) diagnosis defisiensi zat besi, yang didefinisikan sebagai feritin dari 100 g / L atau antara 100 sampai 200 g / L jika saturasi transferin adalah 20%. Pasien secara acak dialokasikan untuk plasebo atau besi berdasarkan Ganzoni formula11 dan

konsentrasi hemoglobin pada awal penelitian. Besi carboxymaltose diberikan dalam dosis 200 mg setiap minggu sampai dan setiap 4 minggu untuk pemeliharaan. Blinding dari penelitian pengobatan dipertahankan dengan

pemberian zat besi dengan jarum suntik hitam dengan menggunakan tirai atau setara untuk melindungi pasien. Besi diberikan mingguan sampai ferritin melebihi 800 g / L atau antara 500 hingga 800, dengan saturasi besi 50%, atau jika hemoglobin adalah 16 g / dL. Besi dimulai ketika tiga kriteria berikut terpenuhi: (1) feritin serum dibawah 400 g / L, (2) saturasi transferin 45%, dan (3) hemoglobin adalah 16 g / dL. Pada awal, konsentrasi hemoglobin adalah 11,9, berarti ferritin dalam dua kelompok adalah 52,5 dan 60,1, dan saturasi transferin adalah antara 6,7-17,7. Hasil dinilai hingga 24 minggu.10 Hasil utama yang dilaporkan sendiri Patient Global Assessment, yang sedang atau lebih ditingkatkan dalam 50% dari kelompok besi dan 28% dari kelompok kontrol, dan New York Heart Association kelas meningkatkan menjadi kelas 1 atau kelas 2 pada 47% dari kelompok yang menerima terapi besi, dibandingkan dengan 30% pada mereka yang menerima plasebo. Hasil ini juga secara signifikan meningkat pada kelompok besi pada 4 dan 12 minggu. Hasil sekunder 6-menit berjalan kaki (atau naik 35 \8 meter untuk kelompok besi, dibandingkan dengan plasebo), kualitas hidup yang diukur dengan EQ-5D skor, dan Kansas Skor Kota Cardiomyopathy secara signifikan meningkat pada kelompok terapi besi. Secara keseluruhan, perbedaan rata-rata antara kelompok besi dan kelompok plasebo pada 24 minggu untuk serum ferritin adalah 246 g / L dan konsentrasi hemoglobin adalah 0,5 g / dL. Perbedaan rata-rata antara kelompok besi dan kelompok plasebo untuk konsentrasi hemoglobin pada pasien dengan anemia (didefinisikan sebagai konsentrasi hemoglobin 12 g / dL) adalah 0,9 g / dL tetapi hanya 0,1 g / dL pada pasien tanpa anemia. Ada kecenderungan rawat inap lebih sedikit pada pasien yang menerima terapi besi. Ini uji klinis memiliki banyak kekuatan dan beberapa kelemahan. Para peneliti mendaftarkan sejumlah besar subyek dengan gagal jantung

didokumentasikan dan menunjukkan peningkatan hasil. Penelitian dengan doubleblind, yang penting mengingat bahwa sebagian besar hasil yang subjektif dan

10

berdasarkan gejala. Beberapa hasil yang menunjukkan efek positif dari terapi besi. Hemoglobin pengobatan..10 Studi lain menunjukkan bahwa pemberian intravena sukrosa besi untuk pasien dengan hasil CHF dan anemia terjadi peningkatan Hb secara signifikan, pengurangan gejala, dan peningkatan kapasitas latihan. Efek ini dicapai tanpa terapi EPO simultan. Kekurangan zat besi hadir saat saturasi transferin adalah 16% dan feritin 30 ng/ml. Tujuh pasien (44%) dalam penelitian ini adalah kekurangan zat besi, dan mereka memiliki respon besar terhadap sukrosa besi (kenaikan Hb 2,1 1,3 g / dl vs 0,9 1,0 g / dl pada kelompok termasuk besi). Tidak ditemukan hubungan antara gangguan saluran cerna dan defisiensi besi atau respon terhadap zat besi, menunjukkan faktor makanan atau malabsorpsi juga dapat mempengaruhi status zat besi pada pasien dengan CHF. Mengingat bahwa risiko kematian meningkat pada CHF dengan pengurangan kecil di Hb, kenaikan sederhana di Hb harus memberikan manfaat klinis yang signifikan. Hal ini didukung oleh pengamatan bahwa konsumsi oksigen puncak CHF berkorelasi dengan tingkat Hb, dan koreksi anemia meningkatkan ukuran kapasitas latihan. Peningkatan rata-rata di Hb dalam penelitian ini adalah 1,4-1,3 g / dl (rentang: 0.7 sampai 3.1g/dl) untuk fase pengobatan hanya 5 sampai 17 hari meliputi hanya 4 atau 6 kunjungan ke rumah sakit. Penelitian lain telah mencatat kenaikan rata-rata 2,6 g / dl dan 3,3 g / dl menggunakan kombinasi EPO dan besi dalam kelompok CHF serupa.11 Meskipun kombinasi EPO / besi dapat mengakibatkan respon yang lebih besar dari besi saja, jelas ada individu yang memiliki respon hematologi dan klinis dramatis untuk yang kedua. Fakta bahwa kami mencatat ada efek samping yang berkaitan dengan administrasi sukrosa besi atau selama masa tindak lanjut konsisten dengan data keselamatan lainnya mengenai penggunaan obat ini. Setelah total 2.297 suntikan sukrosa besi di 657 pasien dengan gagal ginjal, Macdougall dan Roche melaporkan kejadian buruk di hanya 2,5%. Semua hanya berlangsung sebentar, dan tidak ada rumah sakit yang diperlukan pasien. normal atau mendekati normal pada kebanyakan pasien,

menunjukkan bahwa koreksi anemia mungkin tidak memperantarai efek

11

Selanjutnya, sukrosa besi muncul aman pada pasien dengan intoleransi dikenal preparat lain besi parenteral. Besi sukrosa intravena, tanpa EPO bersamaan, adalah terapi yang sederhana dan aman yang meningkatkan Hb, mengurangi gejala, dan meningkatkan kapasitas latihan pada pasien anemia dengan CHF. Penilaian lebih lanjut dari kemanjurannya harus dilakukan dalam multicenter, acak, percobaan placebocontrolled.12

2.4.2 Erythropoietin Terapi Penjelasan lain yang mungkin untuk meningkatkan fungsi jantung dalam studi ini mungkin adalah efek langsung yang EPO itu sendiri telah meningkatkan fungsi otot jantung dan pertumbuhan sel miokard yang tidak terkait dengan efek dari anemia. Pada kenyataannya EPO mungkin penting dalam pembentukan otot jantung dalam kandungan. Hal ini juga dapat memperbaiki fungsi endotel. Erythropoietin mungkin menjadi lebih unggul untuk transfusi darah tidak hanya karena reaksi negatif terhadap EPO yang jarang terjadi, tetapi juga karena EPO menyebabkan produksi serta pelepasan sel-sel muda dari sumsum tulang ke dalam darah. Sel-sel ini memiliki kurva disosiasi oksigen yang bergeser ke kanan kurva normal, menyebabkan pelepasan sejumlah oksigen yang jauh lebih besar ke dalam jaringan daripada yang terjadi biasanya. Di sisi lain, darah yang ditransfusikan terdiri dari sel darah merah tua dengan kurva disosiasi oksigen yang bergeser ke kiri, menyebabkan pelepasan oksigen lebih sedikit ke jaringan daripada yang biasanya terjadi.8 Penggunaan Fe IV bersama dengan EPO telah ditemukan memiliki efek aditif, meningkatkan Hb bahkan lebih dari yang akan terjadi dengan EPO sendiri, sementara pada saat yang sama memungkinkan dosis EPO harus dikurangi (10 13). Dosis rendah dari EPO akan menghemat biaya dan juga mengurangi kemungkinan dari berkembangnya hipertensi.8 Sebuah kemajuan besar dibuat oleh Silverberg et al. yang mengoreksi anemia para pasien dengan gagal jantung dengan subkutan (sc) eritropoietin dan intravena (iv) zat besi. Dalam laporan pertama dan kedua mereka, yang mencakup 26 pasien dan 179 pasien, masing-masing, kapasitas fungsional meningkat sebesar

12

34% dan angka rawat inap menurun drastis sebesar 96%. Dalam uji coba secara acak mereka, yang termasuk hanya 16 pasien dirawat dan 16 pasien kontrol, peningkatan kapasitas latihan, kualitas hidup dan fungsi ginjal tetap luar biasa. Kelas fungsional meningkat sebesar 42% pada pasien yang diobati dan memburuk dengan 11% pada kelompok kontrol. Pada 26 pasien pertama yang dirawat, telah diamati peningkatan LVEF 27,7-35,4%. Sebagian besar pasien mengalami gagal ginjal tingkat lanjut dengan kreatinin serum rata-rata sebesar 2,59 mg%.11 Wexler et al. menunjukkan bahwa pengobatan anemia pada pasien dengan gagal jantung dapat mematahkan lingkaran setan dari sindrom cardio renal anemia yang menurut mereka sangat penting untuk penyempurnaan dalam menanggapi pengobatan gagal jantung. Jika anemia tidak dikoreksi, tingkat perbaikan, bahkan dengan gagal jantung yang optimal, akan terbatas. Efek menguntungkan dari koreksi anemia mungkin tidak berhubungan dengan perlindungan dari iskemia, seperti silent ischemia yang seolah sering terjadi pada 15 pasien hemodialisis yang diobati dengan eritropoietin dan Hb normal dibandingkan dengan 16 pasien hemodialisis kontrol.8 Temuan utama dari penelitian kali ini adalah bahwa koreksi pada pasien anemia ringan dengan gejala CHF sangat parah dapat ditoleransi maksimal meskipun pada terapi obat menghasilkan perbaikan yang signifikan dalam fungsi jantung dan kelas NYHA fungsional. Selain itu juga penurunan yang besar dalam jumlah hari rawat inap dibandingkan dengan periode yang sama sebelum intervensi. Selanjutnya, semua ini dicapai meskipun pengurangan ditandai dengan dosis oral dan IV furosemide. Pada kelompok yang menderita anemia tidak diobati, empat pasien meninggal selama penelitian. Dalam keempat kasus CHF tak kunjung berkurang dan berkontribusi pada kematian. Selain itu, untuk kelompok secara keseluruhan, LVEF, kelas NYHA dan fungsi ginjal memburuk. Diperlukan juga untuk meningkatkan oral dan IV furosemide serta rawat inap.6 Meskipun tingkat erythropoietin yang sederhana meningkat pada pasien dengan CHF, peningkatan tersebut masih kurang dari yang diamati pada populasi anemia lainnya. Oleh karena itu, anemia pada CHF mungkin responsif terhadap suplementasi erythropoietin eksogen. Mekanisme utama yang digunakan oleh

13

erythropoietin

umtuk

menstimulasi

produksi

sel

darah

merah

adalah

penghambatan apoptosis sel induk eritrosit pada sumsum tulang. Reseptor erythropoietin adalah anggota dari kelas I reseptor sitokin superfamili. Pengikatan erythropoietin ke reseptor eritropoietin homodimeric mengaktifkan jalur sinyal transduksi antiapoptotic. Sumsum tulang sel-sel progenitor erythroid melarikan diri dari apoptosis dan berkembang biak untuk menghasilkan pertumbuhan dan pematangan proerythroblasts dan normoblasts. Selanjutnya, retikulositosis terjadi dan konsentrasi hemoglobin meningkat. Ada 3 agen erythropoietic saat ini yang tersedia untuk pengobatan anemia: (keduanya rekombinan erythropoietin manusia [rHuEpo]), dan darbepoetin-31. rHuEpo pertama kali disintesis pada tahun 1985, 2 tahun setelah gen erythropoietin yang dikloning, dan telah disetujui oleh US Food and Drug Administration sebagai penggunaan klinis untuk pengobatan pasien anemia pada stadium akhir penyakit ginjal kronis pada tahun 1988. Studi awal dialisisdependen pasien dengan penyakit ginjal kronis menunjukkan bahwa pemberian intravena atau subkutan dari 150 sampai 200 IU minggu/kg/minggu (pada 1 sampai 3 dosis terbagi) meningkatan konsentrasi hemoglobin 10 sampai 12 g/dL pada 83% sampai 90% pasien anemia dengan penyakit ginjal kronis. Waktu paruh plasma rHuEpo setelah dosis intravena adalah 6 sampai 8 jam.11 Sekitar 25% dari dosis yang diberikan diserap setelah dosis subkutan, tetapi waktu paruh plasma meningkat menjadi 24 jam. Jumlah subkutan rHuEpo yang diperlukan untuk mencapai target hemoglobin pada pasien dengan penyakit ginjal kronis adalah sekitar kurang dari 25% dari yang dibutuhkan untuk dosis intravena. Darbepoetin merupakan long-acting, N-linked analog supersialylated erythropoietin manusia yang disetujui oleh US Food and Drug Administration untuk pengobatan anemia pada pasien dengan penyakit ginjal kronis pada 2001. Dibandingkan dengan kedua erythropoietin asli dan rekombinan, darbepoetin-_ memiliki afinitas yang kuat untuk erythropoietin reseptor dan waktu paruh plasma lebih lama sekitar 48 jam, dengan konsekuensi interval dosis lebih lama dari 1 sampai 2 minggu selama terapi pemeliharaan. Efek pengobatan rHuEpo pada pasien anemia dengan CHF pertama kali dilaporkan oleh Silverberg and

14

colleagues. Dalam desain studi open-label, 26 pasien gagal jantung dengan anemia kronis (NYHA kelas III-IV dan hemoglobin 12 g / dL) diobati dengan subkutan rHuEpo (rata-rata dosis, 5277 IU / minggu) dan sukrosa besi intravena (rata-rata dosis, 185 mg / mo) dengan 4 sampai 15 bulan durasi tindak lanjut (rata-rata, 7 bulan). rHuEpo terapi meningkatkan hemoglobin rata-rata 10,2-12,1 g/dL dan dikaitkan dengan fungsi kelas NYHA ditingkatkan peningkatan fraksi ejeksi ventrikel kiri (28,5% pada awal menjadi 35,8 %, dan mengurangi kebutuhan furosemide oral dan intravena. Para peneliti yang sama kemudian melaporkan percobaan open-label secara acak dengan durasi tindak lanjut ratarata 8 bulan untuk membandingkan efek koreksi parsial anemia dengan subkutan rHuEpo dan terapi sukrosa besi intravena dibandingkan perawatan biasa pada 32 pasien dengan CHF yang berat dan anemia (NYHA kelas III-IV dan hemoglobin 11,5 g/dL). Bila dibandingkan dengan perawatan biasa, terapi rHuEpo (4000 IU 1 sampai 3 kali seminggu subkutan ditambah sukrosa besi intravena 200 mg setiap 2 minggu) secara signifikan meningkatkan kadar hemoglobin (10.3 sampai 12,9 g/dL dibandingkan 10,9-10,8 g/dL) peningkatan kelas NYHA fungsional dan penurunan hari rawat inap.11 Serangkaian klinis yang tidak terkendali dari peneliti yang sama menunjukkan manfaat klinis yang sebanding rHuEpo pada 179 pasien dengan CHF dan penyakit ginjal predialisis yang bersamaan kronis. Mancini dan colleagues melakukan single-blinded, secara acak, plasebo-controlled trial dari rHuEpo terapi pada 26 pasien dengan CHF tingkat lanjut dan anemia (hematokrit 35%). Pasien menerima subkutan rHuEpo 5000 IU 3 kali per minggu disesuaikan untuk meningkatkan hematokrit menjadi 45% hingga 3 bulan atau injeksi subkutan tunggal saline. Zat besi oral tambahan dan folat juga diberikan kepada pasien yang menerima terapi rHuEpo. Dibandingkan dengan kelompok plasebo, rHuEpo terapi dikaitkan dengan peningkatan yang signifikan dalam hemoglobin (11.0 0,5-14,3 1,0 g /dL), pengambilan oksigen puncak (11.0 1,8-12,7 2,8 mL/menit per kilogram), dan latihan treadmill durasi (590 107-657 119 detik). Peningkatan kadar hemoglobin linear terkait dengan peningkatan penyerapan oksigen puncak.

15

Subyek baik dengan anemia hemodilusi dan anemia yang sebenarnya dengan volume sel darah merah berkurang muncul untuk memperoleh peningkatan sebanding dalam kapasitas latihan dalam menanggapi rHuEpo terapi. Dalam subkelompok hemodilusi dengan volume plasma yang diperluas, kenaikan hematokrit diukur dalam menanggapi pengobatan rHuEPO terutama yang disebabkan oleh penurunan volume plasma. Sebagaimana dosis diuretik tidak mengalami perubahan selama penelitian, temuan ini menunjukkan bahwa eritropoietin memiliki efek langsung atau tidak langsung pada regulasi ginjal dari volume plasma. Profil farmakokinetik dan farmakodinamik dari darbepoetin dibandingkan pada 33 pasien anemia dengan CHF (hemoglobin _12.5 g/dL) dibandingkan 30 subyek sehat. Darbepoetin-_ diberikan sekali setiap bulan pada dosis 2,0 _g / kg atau lebih tinggi menghasilkan peningkatan yang berkelanjutan dalam konsentrasi hemoglobin pada pasien anemia dengan CHF tanpa terkait efek samping obat yang parah. Efek pengobatan dengan darbepoetin-_ (0,7 _g/kg subkutan setiap 2 minggu selama 26 minggu) pada toleransi olahraga pada 41 pasien anemia dengan CHF (hemoglobin 9 sampai 12 g/dL) dievaluasi dalam uji coba terkontrol plasebo secara acak. Laporan abstrak hasil temuan studi menunjukkan efek yang menguntungkan dari darbepoetin pada durasi olahraga dan kualitas hidup jika dibandingkan dengan plasebo. Sebuah double-blinded, placebo-controlled, uji coba secara acak, Studi Trial Anemia dalam Gagal Jantung (STAMINA bobot), dilakukan untuk menentukan apakah peningkatan

hemoglobin dalam menanggapi darbepoetin dapat meningkatkan kapasitas olahraga dan kualitas hidup pada 300 pasien anemia dengan CHF. Penelitian telah menyelesaikan pendaftaran, namun hasilnya belum dipublikasikan.11

2.4.3 Tranfusi Darah Kegunaan klinis dari transfusi darah pada populasi penyakit jantung dengan anemia adalah kontroversial. Menurut pedoman dari American College of Physicians dan American Society of Anestesiologi, "ambang batas transfusi" pada pasien tanpa faktor risiko yang diketahui untuk penyakit jantung adalah tingkat hemoglobin dalam kisaran 6 sampai 8 g/dL. Pada 974 pasien usia lanjut di rumah

16

sakit dengan infark miokard akut, transfusi darah dikaitkan dengan tingkat mortalitas 30 hari secara signifikan lebih rendah di antara pasien dengan hematokrit 30% saat masuk. Pada 838 pasien yang sakit kritis (26% dengan penyakit jantung), mempertahankan hemoglobin pada 10 sampai 12 g / dL tidak memberikan manfaat tambahan pada mortalitas 30 hari dibandingkan dengan mempertahankan hemoglobin pada 7 sampai 9 g / dL. Transfusi darah mungkin berhubungan dengan efek samping lainnya termasuk imunosupresi dengan peningkatan risiko infeksi, sensitisasi terhadap antigen HLA, dan kelebihan zat besi. Mengingat profil dari risiko dan manfaat, transfusi dapat dianggap sebagai pengobatan akut untuk anemia berat secara individual, tetapi tampaknya tidak untuk menjadi suatu strategi terapi yang layak untuk pengelolaan jangka panjang dari anemia kronis pada CHF.11

17

BAB III KESIMPULAN

Lebih dari separuh komunitas pasien dengan gagal jantung saat ini menderita anemia dan prevalensi ini terus meningkat dari waktu ke waktu. Pasien dengan gagal jantung dengan fraksi ejeksi yang dipertahankan memiliki peningkatan prevalensi anemia dibandingkan dengan pasien yang mengurangi fraksi ejeksi. Anemia dikaitkan dengan peningkatan mortalitas, tetapi hemoglobin mengikuti kurva berbentuk J, dengan peningkatan kematian baik di tingkat hemoglobin rendah dan sangat tinggi. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menyelidiki peningkatan prevalensi anemia pada gagal jantung dan untuk menentukan apakah pengobatan akan memperbaiki hasil. Pengobatan besi intravena tampaknya meningkatkan hasil subyektif dan obyektif pada pasien dengan gagal jantung. Pada percobaan terdaftar pasien yang dilaporkan mengalami defisiensi zat besi atau anemia dari peradangan kronis. Kebanyakan pasien tidak menderita anemia atau hanya memiliki anemia ringan. Setelah pengobatan, kadar hemoglobin meningkat sedikit. Ini menunjukkan bahwa efek dari besi dimediasi oleh mekanisme selain koreksi anemia. Tujuan dari bukti eksperimental besi berfungsi sebagai kofaktor untuk fungsi otot. Singkatnya, anemia sangat umum terjadi pada pasien dengan gagal jantung. Hal ini sering dikaitkan dengan gagal ginjal, dan ketika hadir, itu mempengaruhi prognosis pasien, kualitas hidup mereka dan respon mereka terhadap pengobatan. Koreksi agresif anemia dengan s.c. erythropoietin dan i.v. atau p.o. besi dapat meningkatkan kadar Hb pasien, kualitas hidup mereka, tanggapan mereka terhadap terapi medis, meskipun belum memperlihatkan hasil, hal ini dapat meningkatkan prognosis mereka. Sedangkan tingkat dimana anemia harus dikoreksi masih belum jelas, Hb mungkin sebaiknya melebihi 12 g / dl.

18

DAFTAR PUSTAKA

1. Perez JA. Anemia. Medscape. 2011 2. Zeidman A, et. al. Anemia as a Risk Factor for Ichemic Heart Disease. IMAJ: 2007. 6 : 16-18 3. Cardoso J, et. al. Anemia in Patient with Advance Heart Failure. Arq Bras Cardiol. 2010: 95(4). 524-529 4. Salesa ALF, et. Al. Anemia as a Prognostic Factor in Population Hospitalized due to Decompensated Heart Failure. Arq Bras Cardiol. 2008. 84 5. Groenveld HF. Anemia and Mortality in Heart Failure Patient. J Am Coll Cardiol. 2008; 52(10). 818-27 6. Dunlay SM. Anemia and Heart Failure. The American Journal of Medicine. 2008. 121(8). 726-732 7. Bolger AP, et.al. Intravenous Iron Alone for The Treatment of Anemia in Patient with Chronic Heart Failure. J Am Coll Cardiol. 2009; 48(6): 12257. 8. Silverberg DS. The Effect of Corection of Mild Anemia in Severe, Resistent Congestive Heart Failure Using Subcutaneous Erytropoietin and Intravenous Iron. J Am Coll Cardiol. 2010; 37(7): 1775-80 9. Charlot M, et.al. Anaemia and Mortality in Heart Failure Patients. The Open Cardiovascular Medicine Journal. 2010, 4 10. Carlsen J. Iron Deficiency and Heart Disease: Evidence?American Society of Hematology.2010. 348-350 Ironclad

11. Tang Y and Kaytz SD. Anemia in Chronic Heart Failure : Prevalence, Etiology, Clinical Correlates, and Treatment Options. Circulation. 2010. 113:2454-2461 12. Meer P, et.al. Levels of Hematopoiesis Inhibitor N-Acetyl-Seryl-AspartylLysyl-Proline Partially Explain the Occurrence of Anemia in Heart Failure. 2012 ;112:1743-1747

19