Pemberian obat paru.

Bagian II: Peran perangkat pengiriman inhalansia dan formulasi obat dalam efektivitas terapi obat aerosol

N R Labiris dan M B Dolovich Penulis Informasi Pasal catatan Hak Cipta dan Lisensi Informasi Artikel ini telah dikutip oleh artikel lainnya di PMC. Pergi ke: Abstrak Penelitian di bidang pengiriman obat paru telah mengumpulkan momentum dalam beberapa tahun terakhir, dengan meningkatnya minat dalam menggunakan paru-paru sebagai sarana memberikan obat sistemik. Kemajuan teknologi perangkat telah menyebabkan pengembangan lebih sistem pengiriman yang efisien mampu memberikan dosis yang lebih besar dan partikel halus ke dalam paru-paru. Sebagai perangkat pengiriman lebih efisien paru dan formulasi canggih menjadi tersedia, dokter dan profesional kesehatan akan memiliki pilihan berbagai kombinasi perangkat dan formulasi yang akan menargetkan sel-sel atau wilayah tertentu di paru-paru, hindari mekanisme clearance paru-paru dan disimpan dalam paru-paru untuk jangka waktu lebih lama. Sekarang diakui bahwa tidak cukup hanya untuk memiliki terapi inhalasi yang tersedia untuk resep, dokter dan penyedia layanan kesehatan lainnya memerlukan pemahaman dasar ilmu aerosol, formulasi dihirup, perangkat pengiriman, dan bioekivalensi produk untuk meresepkan terapi optimal.

Kata kunci: administrasi, aerosol, inhalasi, paru-paru, review Pergi ke: Pengantar Pengembangan terapi inhalansia yang berkhasiat dan aman tidak hanya tergantung pada molekul aktif farmakologi, tetapi juga pada sistem pengiriman yang dirancang dengan baik dan formulasi. Ini adalah optimalisasi seluruh sistem (obat, obat formulasi dan perangkat) yang diperlukan untuk keberhasilan pengembangan terapi inhalasi, baik baru dan lama, untuk pengobatan penyakit lokal dan sistemik. Obatperangkat kombinasi harus aerosolize obat dalam distribusi ukuran partikel yang tepat dan konsentrasi untuk memastikan deposisi yang optimal dan dosis di wilayah yang diinginkan dari paru-paru. Dalam Bagian II dari ulasan ini, pengaruh bahwa jenis sistem pengiriman aerosol dan formulasi obat memiliki efektivitas terapi obat yang akan dibahas.

Pergi ke:

Paru pengiriman perangkat Paru-paru telah menjabat sebagai rute pemberian obat selama ribuan tahun. Asal usul terapi inhalasi dapat ditelusuri kembali 4000 tahun yang lalu ke India, di mana orang merokok daun dari tanaman belladonna Atropa untuk menekan batuk. Pada abad ke-20 ke-19 dan awal, penderita asma merokok asma yang berisi bubuk dicampur dengan tembakau stramonium untuk mengobati gejala penyakit mereka. Pengembangan perangkat inhalasi modern dapat dibagi menjadi tiga kategori yang berbeda (Gambar 1), penyempurnaan dari nebulizer dan evolusi dari dua jenis perangkat portabel kompak, meteran-dosis inhaler (MDI) dan inhaler bubuk kering (DPI) . Keuntungan dan kerugian dari masingmasing sistem akan dibahas di bawah ini dan dirangkum dalam Tabel 1. Ulasan lebih rinci teknologi inhalasi telah diterbitkan sebelumnya [1-6].

Gambar 1 Evolusi perangkat pengiriman paru

Tabel 1 Keuntungan dan kerugian dari perangkat inhalasi Nebulizers

Nebulizers telah digunakan selama bertahun-tahun untuk mengobati asma dan penyakit pernafasan lainnya. Ada dua tipe dasar nebulizers nebulizer, jet dan ultrasonik. Fungsi nebulizer jet dengan prinsip Bernoulli dimana terkompresi gas (udara atau oksigen) melewati lubang sempit menciptakan daerah tekanan rendah di outlet feed tube yang berdekatan cair. Ini hasil dalam larutan obat yang disusun dari fluida reservoir dan hancur menjadi tetesan dalam aliran gas. The nebulizer ultrasonik menggunakan kristal piezoelektrik bergetar pada frekuensi tinggi (biasanya 1-3 MHz) untuk menghasilkan air mancur cairan di ruang nebulizer, semakin tinggi frekuensi, semakin kecil tetesan yang dihasilkan.

Nebulizers output konstan jet dapat aerosolize solusi obat yang paling dan memberikan dosis besar dengan pasien sangat sedikit koordinasi atau keterampilan. Perawatan menggunakan nebulizers bisa memakan waktu tetapi juga tidak efisien, dengan sejumlah besar pemborosan obat (rugi 50% dengan nebulizers terus dioperasikan [7]). Sementara ini nebulizers pakai yang murah, kompresor memasok udara atau oksigen tidak. Sebagian besar obat yang diresepkan tidak pernah mencapai paru-paru dengan nebulization. Sebagian besar obat ini baik dipertahankan dalam nebulizer (disebut sebagai

volume mati) atau dilepaskan ke lingkungan selama ekspirasi. Rata-rata, hanya 10% dari dosis ditempatkan di nebulizer sebenarnya disimpan di paru-paru [7].

Sifat fisik formulasi obat dapat memiliki efek pada tingkat nebulization dan ukuran partikel. Ketegangan viskositas, kekuatan ion, osmolaritas, pH dan permukaan dapat mencegah nebulization dari beberapa formulasi. Jika pH terlalu rendah, atau jika solusinya adalah hiper-atau hipo-osmolar, aerosol dapat menyebabkan bronkokonstriksi, batuk, dan iritasi mukosa paru-paru [, 8 9]. Selain itu, konsentrasi obat yang tinggi dapat menurunkan output obat dengan beberapa nebulizers, colomycin pada konsentrasi> 75 mg ml-1 busa di semua nebulizers, terutama yang ultrasonik, membuat aerosolisasi obat sangat tidak efisien jika tidak mustahil [8].

Kemajuan teknologi telah menyebabkan perkembangan terbaru dari nebulizers baru yang mengurangi pemborosan obat dan meningkatkan efisiensi pengiriman. Desain pengiriman ditingkatkan (Pari LC Star, Pari, Jerman) meningkatkan produksi aerosol dengan mengarahkan udara tambahan, entrained selama inspirasi, melalui nebulizer, menyebabkan lebih dari aerosol yang dihasilkan akan menyapu keluar dari nebulizer dan tersedia untuk inhalasi. Obat pemborosan selama napas berkurang dengan jumlah aerosol yang dihasilkan oleh laju aliran udara jet yang melebihi volume penyimpanan nebulizer. Adaptive pengiriman aerosol (Halolite, Medic-Aid, Bognor Regis, Inggris) memonitor pola pernapasan pasien dalam tiga napas pertama dan kemudian menargetkan pengiriman aerosol ke dalam 50% pertama dari setiap inhalasi. Hal ini memastikan bahwa aerosol disampaikan kepada pasien selama inspirasi saja, sehingga menghilangkan kerugian obat selama ekspirasi yang terjadi dengan nebulizers output yang berkesinambungan. Hasil dari studi deposisi radiolabelled menunjukkan bahwa 60% dari dosis yang dipancarkan dari perangkat Halolite disimpan di paru-paru, 37% di orofaring dan perut dan hanya 3% yang hilang ke lingkungan [10]. Sejumlah meteran-dosis inhaler cair, termasuk AERx (Aradigm, Hayward, CA, USA), AeroDose (AeroGen, Sunnyvale, CA, USA) dan Respimat (Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Jerman), telah dikembangkan yang menghasilkan aerosol baik dalam kisaran terhirup dengan memaksa larutan obat melalui array nozel dengan 30-75% dari dosis yang dipancarkan yang disimpan di paru-paru [6, 11]. Teknologi-teknologi baru telah dibahas secara luas dalam tinjauan baru-baru ini [, 5 6].

Metered dose inhaler

MDI adalah penemuan revolusioner yang mengatasi masalah-masalah nebulizer tangan-bola, sebagai perangkat rawat jalan inhalasi pertama portabel dan perangkat aerosol pengiriman paling banyak digunakan saat ini. MDI memancarkan aerosol obat didorong oleh propelan, seperti chlorofluorocarbons (CFC) dan baru-baru, hydrofluoroalkanes (HFAs) melalui nosel dengan kecepatan tinggi (> 30 ms-1). MDI memberikan hanya sebagian kecil dari dosis obat ke paru-paru. Biasanya, hanya 10-20% dari dosis yang

dipancarkan disimpan dalam paru-paru [3]. Kecepatan tinggi dan ukuran partikel besar semprotan menyebabkan sekitar 50-80% dari aerosol obat untuk dampak di wilayah orofaringeal [12]. Tanganmulut discoordination merupakan kendala dalam penggunaan optimal MDI. Crompton dan rekan [13] menemukan 51% dari pasien mengalami masalah koordinasi aktuasi perangkat dengan inhalasi, 24% dari pasien menghentikan inspirasi setelah menembakkan aerosol ke dalam mulut, dan 12% terinspirasi melalui hidung bukan mulut ketika aerosol ini digerakkan ke dalam mulut.

Efisiensi pengiriman MDI tergantung pada pola pernapasan pasien, laju aliran inspirasi (IFR) dan tanganmulut koordinasi. Penelitian oleh Bennett et al [14]. Dan Dolovich et al. [15] menunjukkan bahwa untuk setiap ukuran partikel antara 1 dan 5 pM massa diameter aerodinamis median (MMAD), deposisi lebih tergantung pada IFR daripada variabel lainnya. Peningkatan hasil IFR dalam penurunan dosis paru deposisi total dan penetrasi ke dalam saluran udara perifer. Cepat penarikan (> 60 l min-1) menghasilkan deposisi perifer berkurang karena aerosol yang lebih mudah disimpan oleh impaksi inersia di saluran napas melakukan dan daerah orofaringeal. Ketika aerosol yang terhirup perlahan, pengendapan oleh sedimentasi gravitasi di daerah perifer paru ditingkatkan [16]. Deposisi perifer juga telah terbukti meningkat dengan peningkatan volume tidal dan penurunan frekuensi pernapasan. Sebagai volume dihirup meningkat, aerosol mampu menembus lebih perifer ke paru-paru [17]. Sebuah periode menahan nafas pada saat penyelesaian inhalasi memungkinkan partikel yang menembus pinggiran yang akan disimpan di daerah itu, bukannya dihembuskan selama fase ekspirasi. Dengan demikian, kondisi yang optimal untuk menghirup aerosol MDI berasal dari volume awal setara dengan kapasitas residual fungsional, aktuasi perangkat pada awal inhalasi, IFR dari <60 l min-1 diikuti oleh 10-s nafas-tunggu pada akhir inspirasi [16, 18].

Bermacam-macam tabung spacer yang berbeda, ruang memegang valved dan ekstensi corong telah dikembangkan untuk menghilangkan koordinasi persyaratan, mengurangi 'Freon dingin' efek (ketika suhu di bawah titik beku semprot menyebabkan beberapa pasien untuk berhenti menghirup) dan mengurangi jumlah obat disimpan di orofaring dengan mengurangi distribusi ukuran partikel dan memperlambat kecepatan aerosol itu. The aerosol dari ruang MDI dan memegang lebih halus dibandingkan dengan MDI saja, dengan penurunan 25% perkiraan di MMAD dibandingkan dengan aerosol aslinya [19, 20]. Ini aerosol halus lebih merata dalam paru-paru normal, dengan pengiriman meningkat menjadi saluran napas perifer. Namun, pada pasien dengan penghalang jalan nafas, penambahan ruang untuk memegang MDI tidak mengubah distribusi aerosol [21, 22].

Nafas-actuated MDI juga telah dikembangkan untuk menghilangkan kesulitan koordinasi dengan menembak dalam menanggapi dampak inspirasi pasien. Pada pasien dengan teknik MDI miskin, inhaler napas-actuated bertekanan, Autohaler (3M Pharmaceuticals, Minnesota, USA), peningkatan paru deposisi dari 7,2% (dengan MDI konvensional) menjadi 20,8% dari dosis [23]. Namun, napas-actuated MDI tidak membantu pasien yang berhenti menghirup pada saat aktuasi, juga tidak meningkatkan

deposisi paru-paru pada pasien dengan teknik MDI yang baik. Selain itu, dosis orofaringeal tetap sama seperti untuk perangkat MDI. Pasien lebih suka menggunakan Autohaler ke MDI meskipun hasil klinis yang sama [24].

Karena efek merusak terhadap lapisan ozon, CFC telah dilarang oleh PBB sesuai dengan Protokol Montreal [25]. HFAs, khususnya HFA-134a dan HFA-227, telah diidentifikasi sebagai pengganti yang cocok untuk propelan CFC. HFA tidak mengandung klorin dan dengan demikian tidak memiliki potensi ozon. HFA dan CFC propellants memiliki sifat fisik dan kimia yang berbeda. Suhu semprot di HFA-MDI yang di atas pembekuan dibandingkan dengan CFC yang mengandung MDI, yang dapat mengurangi 'Freon dingin' efek yang disebabkan oleh propelan CFC. Kekuatan pengaliran dan kecepatan semprot juga berkurang yang dapat menurunkan dosis orofaringeal [26]. Surfaktan telah digunakan di CFC berbasis MDI untuk mencapai stabilitas fisik yang diinginkan dari suspensi, mencegah agregasi partikel obat dan untuk melumasi katup metering. Surfaktan kelarutan berkurang dalam formulasi HFA. Dengan beberapa formulasi HFA, etanol telah digunakan untuk melarutkan surfaktan dalam propelan baru. Beberapa steroid, seperti beklometason dipropionat (BDP), yang larut dalam etanol membentuk solusi daripada suspensi, seperti dalam formulasi CFC-based. Ini HFA-obat solusi dapat menghasilkan aerosol dengan fraksi partikel yang unggul baik dan dapat mencapai deposisi jauh lebih besar ke pinggiran paruparu [27]. HFA-BDP solusi (Qvar, 3M Pharmaceuticals, St Paul, MN, USA) adalah tambahan-baik solusi aerosol dengan MMAD dari 1,1 pM dengan 97% dari dosis disimpan di bawah laring dalam kisaran terhirup (<4,7 m). Sebagai perbandingan, CFC-BDP suspensi (Beclovent, GlaxoSmithKline, Middlesex, Inggris) memiliki MMAD dari 3,2 pM dengan 77% dari dosis disimpan di bawah laring dalam kisaran terhirup [26]. Dalam vivo deposisi penelitian pada subyek dengan asma menemukan 53% dari dosis yang dipancarkan dari Qvar disimpan di paru-paru, 3,2 kali lipat lebih besar dari 16,2% dari dosis yang dipancarkan dari Beclovent [, 27 28]. Efikasi dan keamanan penelitian telah menunjukkan bahwa ukuran partikel kecil dari solusi HFA-BDP harus diresepkan pada setengah dosis formulasi CFC-BDP untuk mencapai efek terapi yang sama tanpa tambahan efek samping [29].

Serbuk kering inhaler

DPIs dirancang untuk menghilangkan koordinasi kesulitan yang berhubungan dengan MDI. Minat baru dalam sistem pengiriman telah memancar dari urgensi untuk menghilangkan CFC yang mengandung MDI [25]. Ada berbagai perangkat DPI di pasar, dari dosis tunggal perangkat dimuat oleh pasien (misalnya Aerolizer, Rotahaler) untuk multiunit perangkat dosis disediakan dalam kemasan blister (misalnya Diskhaler), dosis beberapa unit disegel dalam lepuh pada strip yang bergerak melalui inhaler (misalnya Diskus) atau reservoir-jenis (bulk bubuk) sistem (misalnya Turbuhaler).

Deposisi paru bervariasi antara DPIs yang berbeda. Sekitar 12-40% dari dosis yang dipancarkan dikirim ke paru-paru dengan 20-25% dari obat yang dipertahankan dalam perangkat [4,, 6 30]. Obat deposisi miskin dengan DPIs dapat dikaitkan dengan deaggregation efisien dari partikel obat baik dari kasar partikel pembawa laktosa atau pelet narkoba. IFR lambat, kelembaban tinggi dan cepat, perubahan besar dalam suhu yang dikenal untuk efek obat dan deaggregation maka efisiensi pemberian obat paru dengan DPIs [31, 32]. Dengan DPIs kebanyakan, pengiriman obat ke paru-paru ditambah dengan inhalasi cepat. Misalnya, Borgstrom dan rekan [33] menunjukkan bahwa peningkatan IFR dari 35 l min-1 sampai 60 l menit-1 melalui Turbuhaler meningkatkan dosis paru total terbutaline dari 14,8% dari dosis nominal menjadi 27,7%. Hal ini berbeda dengan MDI, yang memerlukan inhalasi lambat dan menahan nafas untuk meningkatkan deposisi paru obat. The DPI Spiros, bagaimanapun, deposito lebih signifikan dalam paru-paru ketika IFRS <30 l min-1 digunakan [34].

Dengan DPIs, aerosol obat dibuat dengan mengarahkan udara melalui bubuk longgar. Kebanyakan dari partikel DPIs terlalu besar untuk menembus ke dalam paru-paru karena aglomerat bubuk besar atau adanya partikel pembawa besar (misalnya laktosa). Dengan demikian, dispersi bubuk ke dalam partikel terhirup tergantung pada penciptaan aliran udara turbulen dalam wadah bubuk. Aliran udara turbulen menyebabkan agregat untuk memecah menjadi partikel cukup kecil untuk dibawa ke dalam saluran udara lebih rendah dan juga untuk operator terpisah dari obat [35]. Setiap DPI memiliki hambatan aliran udara yang berbeda yang mengatur upaya inspirasi yang dibutuhkan [36, 37]. Semakin tinggi perlawanan dari perangkat, semakin sulit adalah untuk menghasilkan aliran inspirasi cukup besar untuk mencapai dosis maksimum dari inhaler [38-40]. Namun, pengendapan di paru-paru cenderung meningkat ketika menggunakan tinggi resistensi inhaler (Gambar 2) [19, 40-45].

Gambar 2 Deposisi paru diukur oleh peneliti yang berbeda dari berbagai inhaler bubuk kering (DPIs) vs perlawanan spesifik dari DPI. Peningkatan deposisi dilihat dengan perangkat resistensi yang lebih tinggi mungkin, sebagian, merupakan fungsi dari derajat ... Perkembangan terkini dalam teknologi DPI telah difokuskan pada menghilangkan masalah ini. DPIs aktif sedang diselidiki yang mengurangi pentingnya upaya inspirasi pasien. Dengan menambahkan baik baling-baling yang digerakkan baterai yang membantu dalam penyebaran bubuk (Spiros, Dura Farmasi, San Diego, CA, USA) atau menggunakan udara bertekanan untuk aerosolize bubuk dan mengubahnya menjadi awan berdiri di ruang holding, yang generasi aerosol terhirup menjadi independen dari upaya inspirasi pasien (Inhance Delivery Sistem paru, Sistem Terapi Tarik nafas, San Carlos, CA, USA). Namun, DPIs yang digunakan saat ini adalah napas digerakkan dan tergantung pada IFR pasien dari 30-130 l min1 untuk mencapai aerosol dalam rentang terhirup [19].

Pergi ke: Bioekivalensi obat dihirup Meskipun jumlah kelas yang berbeda dari obat inhalasi kecil, ada peningkatan jumlah produk dalam setiap kelas. Dengan kebutuhan untuk menghilangkan penggunaan inhaler CFC, baru HFA formulasi MDI dan formulasi DPI sedang diperkenalkan. Setiap obat yang mungkin memiliki sejumlah formulasi yang berbeda dan dikemas dengan perangkat pengiriman berbagai. Setiap perangkat inhalasi, apakah nebulizer, DPI atau MDI, menghasilkan aerosol obat yang berbeda dan dengan demikian, ukuran partikel, dosis terhirup, deposisi paru-paru dan distribusi juga akan berbeda. Akibatnya, obat yang sama dengan dosis nominal yang sama disampaikan dari perangkat yang berbeda atau dalam formulasi yang berbeda mungkin tidak bioekuivalen [46, 47].

Pentingnya pencocokan obat dengan sistem nebulization yang tepat sering diabaikan. Ada variasi yang cukup besar dalam kinerja antara desain nebulizer yang berbeda dan tidak semua merek nebulizer yang ideal untuk semua terapi obat [48-50]. Output obat dan ukuran partikel bervariasi sesuai dengan jenis dan merek nebulizer, volume obat awal, volume residu dan laju alir gas terkompresi [49, 51-53]. Banyak produsen formulasi obat untuk nebulization tidak rutin merekomendasikan nebulizer tertentu atau nebulizer dan kombinasi kompresor yang akan digunakan dengan pengobatan mereka. Akibatnya, berbagai sistem nebulization dapat digunakan untuk aerosolize obat. Hal ini dapat menyebabkan variabilitas dalam dosis disampaikan dan efektivitas terapi. Newman et al [54] dievaluasi empat merek nebulizers jet pada empat tingkat yang berbeda aliran gas dikompresi untuk digunakan dengan gentamisin.. Mereka menemukan perbedaan 10 kali lipat antara sistem pengiriman paling dan paling efisien, menyarankan pasien mungkin underdosing ketika menggunakan sistem nebulizer tidak efisien. Dalam studi lain mengevaluasi kinerja dari 12 nebulizers untuk digunakan dalam pengobatan cystic fibrosis (CF), para peneliti melaporkan variasi luas dalam efisiensi antara nebulizers, dengan persentase obat yang efisien aerosol berkisar antara 30% sampai <5% dari dosis awal [55]. Johnson dan rekan [56] menunjukkan bahwa respon bronkodilator untuk salbutamol secara signifikan lebih besar ketika nebulized menggunakan nebulizer yang menghasilkan aerosol dengan MMD dari 3,3 pM dibandingkan dengan yang dihasilkan aerosol ukuran yang lebih besar (7,7 pM). Sebuah penjelasan yang mungkin untuk ini adalah bahwa sebagian besar partikel aerosol 7,7 pM disimpan di wilayah orofaringeal dan saluran udara yang lebih besar dan karena itu tidak mencapai saluran udara kecil, di mana sebagian besar reseptor 2 berada, dalam jumlah yang cukup untuk merangsang respon bronkodilator setara ke aerosol partikel halus. Dokter mungkin perlu beradaptasi resep untuk kinerja nebulizer tersedia untuk pasien mereka atau menentukan sistem nebulizer / kompresor yang paling efisien untuk memastikan efektivitas terapi optimal obat nebulized.

The reformulasi MDI dengan HFAs dan pengembangan produk inhalasi alternatif lainnya, seperti formulasi bubuk kering, mengharuskan produsen untuk menunjukkan bahwa produk-produk baru bioekuivalen untuk CFC berbasis rekan-rekan mereka. Untuk obat secara oral atau intravena, data bioavailabilitas digunakan untuk memperkuat klaim dari bioekivalensi. Namun, kecuali sensitivitas dari tes narkoba yang tinggi, studi bioavailabilitas bioekivalensi untuk membangun untuk obat inhalasi mungkin tidak [57, 58]. Konsentrasi dalam darah dan urin rendah dan umumnya minimal terdeteksi setelah melahirkan aerosol. Kecuali arang digunakan untuk memblokir penyerapan pencernaan, bisa sulit untuk membedakan apa yang proporsi diserap dari paru-paru dan apa yang diserap dari daerah orofaringeal atau gastrointestinal.

HFA formulasi salbutamol, salmeterol dan flutikason propionat telah terbukti efektif dan aman sebagai formulasi CFC yang ada pada dosis setara, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 3 [59-61]. Sebaliknya, HFA berbasis BDP MDI (Qvar, 3M Pharmaceuticals) memiliki dosis yang dipancarkan sama seperti CFCBDP MDI, namun memiliki fraksi partikel yang lebih besar halus dan deposisi paru-paru [27]. Dalam sebuah studi perbandingan langsung pada penderita asma cukup parah, Davies dan rekan menunjukkan bahwa pengobatan 12-minggu dengan Qvar 800 mg setiap hari mengakibatkan perubahan setara dalam fungsi paru sampai 1500 ug beclomethasone CFC-BDP MDI [62]. Dengan demikian, perumusan HFA dari BDP memberikan kontrol atas asma setara dengan formulasi CFC pada setengah dosis harian, dengan profil keamanan yang sama dan distribusi yang lebih merata di paru-paru.

Gambar 3 Perbandingan efek bronchoprotective dari tiga dosis chlorofluorocarbon (CFC) dan hydrofluoroalkane (HFA) berbasis salbutamol pada pasien dengan asma ringan. Dosis-respon kurva salbutamol diplot terhadap PC20 metakolin Proventil-HFA ... Bimbingan dan rekomendasi untuk membangun pengujian kesetaraan inhaler telah dikembangkan di Kanada [63], Amerika Serikat [64, 65] dan Inggris [66]. Ada empat metode utama yang tersedia untuk menentukan bioekivalensi perangkat hirup yang berbeda. (I) Dalam pengukuran distribusi ukuran partikel vitro. Evaluasi ini telah disukai oleh otoritas pengawas. Namun, ada beberapa kelemahan dari metodologi ini. Pengukuran dilakukan dalam kondisi ambien yang tidak mewakili lingkungan lembab paru-paru. Aerosol obat telah terbukti meningkatkan dalam ukuran ketika terkena kelembaban dan karena deposisi akan diubah. Selain itu, peran paru pertahanan dalam membersihkan obat dari paruparu akan dihapus dalam studi bangku dan karena prediksi berdasarkan pengukuran partikel tidak mungkin berkorelasi dengan kemanjuran klinis dan keamanan pada pasien [66]. (Ii) Radioaerosol studi deposisi obat, yang menilai pola pengendapan aerosol di paru-paru dan mengukur distribusi. Studi-studi ini harus dilakukan pada pasien dengan penyakit paru-paru bukan sukarelawan sehat, seperti pola pengendapan dapat berubah secara dramatis di hadapan penghalang jalan napas. Dengan radiolabelling

langsung dari obat, parameter farmakokinetik dapat diukur. Namun, sampai saat ini belum diteliti. (Iii) studi farmakokinetik, yang memiliki nilai terbatas karena dosis yang diberikan kecil dan sulit diukur dalam serum sebagai konsentrasi obat sering tidak terdeteksi dan tidak perlu berhubungan dengan dosis yang dikirim ke paru-paru. Studi farmakokinetik biasanya dilakukan pada sukarelawan sehat. Sebagaimana dinyatakan di atas, penyakit paru-paru tidak bisa hanya mengubah deposisi, tetapi juga memiliki efek pada klirens obat dari paru-paru melalui pembersihan mukosiliar dan penyerapan sistemik. (Iv) Perbandingan farmakodinamik, kemanjuran klinis dan studi keamanan merupakan ukuran yang paling dapat diandalkan dari efek menguntungkan dan merugikan dari obat [66]. Namun, banyak studi banding yang dipublikasikan telah kekurangan dalam desain penelitian mereka dan memiliki ukuran sampel yang cukup untuk mengklaim bioekivalensi antara perangkat hirup [67]. Dalam studi kesetaraan dirancang, hipotesis nol tidak kesetaraan tapi inequivalence. Menolak hipotesis ini mengarah pada penafsiran yang tepat dari kedua perawatan yang setara [68]. Lain cacat, terutama dengan bronkodilator, adalah bahwa efek klinis sering diukur dengan menggunakan dosis di dataran tinggi dari kurva dosis-respon. Akibatnya, tidak ada perbedaan dapat diukur antara inhaler dan kesimpulan dari bioekivalensi bisa tidak akurat [69].

Berbagai instansi pemerintah telah membuat rekomendasi tentang bagaimana penelitian bronkodilator harus dilakukan pada pasien dengan asma menggunakan berbagai dosis untuk membentuk kurva dosisrespon [63, 66]. The bioekivalensi keberhasilan klinis harus dilaporkan sebagai potensi relatif (RP) dan didefinisikan sebagai interval kepercayaan 90% dari RP antara 0,67 dan 1,50 [58]. Namun, rekomendasi untuk bioekivalensi keberhasilan klinis kortikosteroid inhalasi belum dibuat. Kesulitan dan kurangnya konsensus dalam memberikan metodologi yang tepat untuk membandingkan kemanjuran klinis dari kortikosteroid inhalasi berbeda telah ditinjau dalam sebuah lokakarya baru-baru ini [70]. Standar untuk evaluasi bioekivalensi terapi inhalasi memerlukan pengembangan lebih lanjut dan implementasi, terutama karena kita bergerak dari mengobati penyakit pernapasan lokal untuk mengobati penyakit sistemik dengan bentuk inhalable obat.

Pergi ke: Inhalasi formulasi obat Formulasi obat memainkan peran penting dalam memproduksi obat inhalable yang efektif. Tidak hanya penting untuk memiliki obat yang aktif secara farmakologi, harus efisien disampaikan ke paru-paru, ke situs yang tepat tindakan dan tetap di paru-paru sampai efek farmakologis yang diinginkan terjadi. Sebuah obat yang dirancang untuk mengobati penyakit sistemik, seperti insulin untuk diabetes, harus disimpan di pinggiran paru-paru untuk memastikan bioavailabilitas sistemik maksimal. Untuk terapi gen atau pengobatan antibiotik di CF, tinggal berkepanjangan di paru-paru obat mungkin diperlukan untuk mendapatkan efek terapi yang optimal. Dengan demikian, sebuah formulasi yang dipertahankan dalam paru-paru untuk panjang yang diinginkan waktu dan menghindari mekanisme clearance paru-paru mungkin diperlukan. Penelitian dalam formulasi bubuk kering telah menjadi area pertumbuhan dalam

beberapa tahun terakhir dan akan menjadi fokus dari bagian ini. Merumuskan bubuk kering untuk inhalasi melibatkan baik mikronisasi melalui penggilingan jet, curah hujan, beku-kering atau pengeringan semprot menggunakan berbagai eksipien, seperti lipid dan polimer, atau sistem pembawa seperti laktosa. Masing-masing menawarkan keunggulan tersendiri yang unik serta kerugian, tergantung pada agen terapeutik yang dirumuskan.

Laktosa sistem pembawa

Ketika partikel obat berada dalam kisaran ukuran yang dibutuhkan untuk deposisi paru-paru, kekuatan permukaan listrik yang terkait dengan partikel melebihi gaya gravitasi yang bekerja pada mereka, sehingga dalam pengembangan bubuk kohesif dengan aliran miskin [71]. Untuk mengatasi masalah ini, obat ini dicampur dengan sistem pembawa kasar (30-100 pM), seperti laktosa. Saat ini, dipasarkan inhaler bubuk kering mengandung baik obat saja atau dicampur dengan bulk carrier, biasanya laktosa (-laktosa monohidrat). Laktosa adalah salah satu dari tiga gula (yang lainnya adalah glukosa dan manitol) diperbolehkan sebagai pembawa oleh Food and Drug Administration.

Laktosa memiliki profil keselamatan yang ditetapkan dan meningkatkan sifat aliran dari formulasi yang diperlukan untuk mengisi direproduksi dan mempromosikan akurasi dosis. Partikel-partikel obat menjadi terikat oleh kekuatan fisik ke situs aktif pada permukaan partikel pembawa (Gambar 4) [72]. Campuran ini memberikan tingkat ketahanan terhadap segregasi yang disebabkan oleh interaksi antara laktosa dan molekul obat, tetapi juga memungkinkan untuk deaggregation obat dari pembawa selama pemberian obat. Setiap obat yang masih mengikuti laktosa setelah aerosol telah dihasilkan akan disimpan di wilayah orofaringeal, yang memiliki potensi untuk menimbulkan efek samping lokal, seperti dalam kasus kortikosteroid inhalasi.

Gambar 4 Elektron mikrograf dari campuran sulfat-laktosa bubuk 2% albuterol. (A) Tomahawk berbentuk laktosa partikel dengan obat pada permukaannya. (B) perbesaran yang lebih tinggi menunjukkan partikel obat individu (kristal memanjang) pada laktosa. (Dicetak ulang dengan ... Saat ini, fraksi terespirasi dari formulasi DPI kebanyakan operator berbasis relatif rendah, hanya 10% dari total dosis yang dikirimkan ke saluran udara lebih rendah. Untuk meningkatkan efisiensi pengiriman, efek meningkatkan kekasaran permukaan partikel laktosa telah diselidiki. Kawashima dan rekan [73] menunjukkan bahwa peningkatan kekasaran permukaan tidak meningkatkan dosis

dipancarkan karena laktosa dapat membawa partikel obat yang lebih, tetapi menurunkan fraksi terhirup. Mencampur partikel halus laktosa (sekitar 5 pM) dengan laktosa kasar tidak meningkatkan deaggregation, serta meningkatkan fraksi partikel halus dari formulasi. Partikel-partikel obat berinteraksi dengan kedua partikel laktosa halus dan kasar. Pembebasan obat dari permukaan halus laktosa dapat terjadi lebih mudah daripada dari partikel kasar, karena partikel kecil memiliki tingkat yang lebih rendah dari kekasaran permukaan [74, 75]. Dengan demikian, fraksi terhirup dari formulasi meningkat dengan adanya partikel halus laktosa, sedangkan flowabilitas bedak yang dikelola oleh partikel laktosa kasar. Pendekatan lain adalah formulasi modifikasi sifat permukaan pembawa atau 'corrasion' [76, 77]. Hal ini dilakukan dengan menambahkan komponen terner, seperti L-leusin, untuk formulasi. Ini adalah hipotesis bahwa agen terner menurunkan kekuatan interaksi antara obat dan sistem pembawa oleh menduduki energi tinggi situs mengikat yang seharusnya ditempati oleh partikel obat. Situs energi yang lebih rendah mengikat partikel pembawa akan mengikat partikel obat, sehingga meningkatkan dispersibilitas obat, dan dengan demikian fraksi terhirup dari formulasi.

Liposom

Pelepasan berkelanjutan dari aerosol terapi dapat memperpanjang kediaman obat diberikan di daerah saluran udara atau alveoli, meminimalkan risiko efek samping dengan menurunkan tingkat penyerapan sistemik, dan meningkatkan kepatuhan pasien dengan mengurangi frekuensi dosis. Sebuah formulasi berkelanjutan-release harus menghindari mekanisme clearance dari paru-paru, eskalator mukosiliar dari saluran udara melakukan dan makrofag alveolar di wilayah.

Liposom, sebagai kendaraan pengiriman obat paru, telah dipelajari selama bertahun-tahun dan digunakan sebagai sarana memberikan fosfolipid ke permukaan alveolar untuk pengobatan sindrom gangguan pernafasan neonatal. Baru-baru ini, mereka telah diteliti sebagai kendaraan untuk berkelanjutan-release terapi dalam pengobatan paru-paru, terapi gen penyakit dan sebagai metode memberikan agen terapeutik ke permukaan alveolar untuk pengobatan penyakit sistemik.

Liposom dapat diproduksi dari berbagai fosfolipid dari sumber alami, yang endogen ke paru-paru dan yang membawa baik tidak ada biaya atau biaya negatif atau positif bersih [78, 79]. Mereka terdiri dari volume air terjebak oleh satu atau lebih bilayers lipid alami atau sintetis dengan atau tanpa kolesterol. Mereka ada baik sebagai bola bilayer lipid tunggal (unilamellar) atau sebagai vesikel multilayer (multilamellar) (Gambar 5) [80]. Mereka mampu encapsulating berbagai obat-obatan dengan berbagai lipophilicities. Obat lipofilik, seperti kortikosteroid, intercalate di bilayers lipid, sementara yang lain berinteraksi dengan antarmuka bilayer. Hidrofilik obat, seperti natrium kromoglikat, partisi di ruang berair (Gambar 5). Obat dengan kelarutan menengah yang buruk dipertahankan dalam liposom. Namun,

ketika obat adalah asam lemah atau basa lemah, komposisi pH dan kimia dari kompartemen berair internal dapat dimanipulasi sehingga obat berkonsentrasi di bagian dalam liposom, mengakibatkan tingkat tinggi retensi [81].

Gambar 5 Jenis liposom Liposom adalah pembawa obat yang sangat serbaguna. Mereka dapat dibentuk dari berbagai lipid yang mengarah ke berbagai sifat physiochemical yang dapat mengubah efisiensi perangkap dan tingkat pelepasan obat. Sifat physiochemical, seperti ukuran liposom, fluiditas bilayer, muatan permukaan, serta metode persiapan, mempengaruhi mereka dalam perilaku vivo. Ukuran vesikel dan jumlah bilayers merupakan parameter penting dalam menentukan beredar setengah-hidup dan tingkat enkapsulasi obat *82+. Liposom kecil ( 0,1 m) yang opsonized kurang cepat dan pada tingkat lebih rendah dibandingkan liposom besar (> 0,1 um) dan karena itu lebih lama beredar setengah-hidup. Liposom kecil juga memiliki laju pelepasan lambat. Niven et al [83] menunjukkan bahwa 80 menit setelah nebulization dari persiapan liposomal, vesikel multilamellar besar kehilangan 77% dari konten mereka sementara vesikel dengan diameter 0,2 m hilang hanya 8%.. Rentang ukuran yang diinginkan untuk aplikasi klinis telah diusulkan untuk menjadi 50-200 nm diameter. Liposom ukuran ini akan menghindari fagositosis oleh makrofag dan masih perangkap beban obat yang berguna [81].

Fluiditas bilayer juga mempengaruhi perilaku liposom. Lipid memiliki suhu transisi fase karakteristik (Tc). Tc tergantung pada panjang dan saturasi rantai asam lemak dan dapat bervariasi dari -20 C sampai 90 C. Lipid yang ada di negara-negara fisik yang berbeda atas dan di bawah suhu ini. Di bawah Tc, lipid berada dalam pengaturan, kaku tertata baik (fase gel), dan di atas Tc dalam keadaan-kristal cair (fase cairan). Kehadiran lipid Tc tinggi (Tc> 37 C) membuat lapisan ganda liposom kurang cairan pada suhu fisiologis dan dengan demikian, kurang bocor. Fluiditas bilayer muncul juga untuk mempengaruhi interaksi liposom, dengan makrofag dengan lipid Tc tinggi memiliki serapan rendah [82]. Pendirian kolesterol ke dalam lapisan ganda lipid mempengaruhi fluiditas. Pada konsentrasi tinggi (> 30 persen molar), kolesterol dapat menghilangkan fase transisi, membuat liposom lebih stabil dan kurang bocor [78, 84, 85].

Jenis dan kepadatan muatan pada permukaan liposom juga parameter penting. Sebuah muatan negatif menurunkan agregasi liposom dan meningkatkan efisiensi enkapsulasi, namun meningkatkan liposomsel dan interaksi liposom dibebankan dapat dibersihkan lebih cepat dibandingkan liposom netral. Liposom kationik telah dipelajari secara ekstensif sebagai kendaraan pengiriman nonviral untuk terapi gen, termasuk gen CFTR pengiriman untuk CF [, 79 86, 87]. Materi genetik bermuatan negatif tidak

dirumuskan oleh liposom tetapi kompleks dengan lipid kationik oleh interaksi elektrostatik (Gambar 6). Tidak seperti liposom anionik, kationik liposom memberikan isinya ke sel oleh fusi dengan membran sel.

Gambar 6 Mikroskop kekuatan atom (AFM) gambar DNA plasmid gratis, liposom kationik gratis (menggunakan turunan kolesterol) dan kompleks mereka. Pembentukan kompleks menyebabkan perubahan dalam bentuk dan ukuran liposom seperti pada (c) dan (d). (A) Gratis ... Liposom, seperti partikel lainnya dihirup mencapai alveoli, yang dibersihkan oleh makrofag. Tidak seperti partikel inhalasi lainnya, nasib liposom dapat memiliki nasib yang sama dengan lipid endogen. Pengolahan, penyerapan dan daur ulang dari fosfolipid liposomal terjadi melalui mekanisme yang sama seperti surfaktan endogen melalui sel-sel alveolar tipe II [78]. Sebuah pencarian untuk formulasi liposomal yang akan menghindari pengakuan dan serapan dari sistem kekebalan tubuh dan memperpanjang tinggalnya menyebabkan pengembangan liposom dengan lapisan permukaan polimer, seperti polietilen glikol (PEG) (Gambar 5). Formulasi ini dikenal sebagai liposom sterik stabil atau Stealth liposom (Sequus Farmasi, Menlo Park, CA, USA). Lapisan polimer hidrofilik menarik air ke permukaan liposom, mencegah asosiasi dan mengikat opsonins ke liposom, sehingga menghambat proses molekuler tubuh pengakuan label molekul sebagai asing untuk penyerapan berikutnya dan penghapusan oleh makrofag, dan kemudian memperpanjang waktu peredarannya [ 81, 88, 89].

Formulasi liposomal juga dapat mengambil keuntungan dari opsonisasi oleh makrofag ketika mengobati infeksi pernapasan intraselular, seperti Francisella tularenis, yang berada dan berkembang biak di makrofag. Dalam sebuah studi pada mencit yang diinfeksi dengan F. tularenis, tikus yang diobati dengan liposom-encapsulated ciprofloxacin bertahan 15 hari pasca infeksi dibandingkan dengan angka kematian 100% dalam kelompok diobati dengan ciprofloxacin gratis oleh hari 9 pasca infeksi [90]. Karena liposom secara alami diambil oleh makrofag, pengiriman intraseluler efisien liposom dapat menjelaskan kemanjuran unggul dari formulasi ciprofloxacin liposomal.

Pengiriman paru formulasi liposomal antibiotik untuk mengobati infeksi pernafasan juga tampaknya menjanjikan. Liposom-encapsulated tobramycin, gentamisin dan ciprofloxacin telah diteliti dalam studi hewan beberapa [90-92]. Penelitian telah menunjukkan berkelanjutan-release sifat, serta peningkatan kerentanan bakteri terhadap antibiotik liposom-encapsulated. Waktu retensi berkepanjangan paru dicapai dengan formulasi liposomal tobramycin dibandingkan dengan obat bebas setelah pembangkitan berangsur-angsur intratracheal ke dalam paru-paru tikus yang terinfeksi bakteri Pseudomonas aeruginosa. Enam belas jam administrasi pos, tobramycin liposomal masih ada di paru-paru, dibandingkan dengan hanya 15 menit dengan formulasi tobramycin bebas [92]. Peningkatan efikasi juga

mencatat dengan formulasi bubuk kering dari tobramycin liposom-encapsulated. Satu, 3 dan 6 jam setelah pembangkitan berangsur-angsur intratracheal ke paru-paru model tikus serupa infeksi P. aeruginosa, tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok narkoba. Namun, 16 jam setelah pengobatan, pembentuk koloni Unit (CFU) dalam jumlah tikus yang diobati dengan formulasi liposom terus menurun dari 1,4 106 CFU paru-1 pada awal, menjadi 4,3 105 CFU paru-1 dibandingkan dengan peningkatan menjadi 1,3 108 CFU paru-1 pada kelompok tobramycin bebas [91].

Persiapan liposomal obat antiasthma berbagai, termasuk salbutamol, kromoglikat natrium, terbutaline, dan kortikosteroid, telah dipelajari. Penelitian pada hewan telah menunjukkan berkelanjutan-release profil dan efek sistemik berkurang [80]. Sejumlah terbatas studi klinis kecil telah melaporkan temuan serupa. Sebuah studi farmakokinetik dalam lima sukarelawan dewasa yang sehat membandingkan nebulization dari formulasi liposomal kromoglikat natrium dengan obat bebas ditemukan bahwa formulasi liposom-encapsulated menunjukkan retensi paru berkepanjangan [93]. Nebulization dari dua formulasi liposomal radiolabelled dari BDP sampai 11 sukarelawan yang sehat menunjukkan penetrasi paru-paru yang baik dan clearance lambat dari radiolabel, menunjukkan bahwa formulasi liposomal dapat bertindak sebagai reservoir berkelanjutan-release lokal [94].

Kortikosteroid Kebanyakan lipofilik dan mudah harus dimasukkan dalam liposom. Hal ini, bagaimanapun, tidak ternyata benar untuk semua kortikosteroid. Ketika dilarutkan dalam volume yang lebih besar, apakah ruang nebuliser atau bahkan di paru-paru, liposom kortikosteroid cenderung kehilangan isinya dalam pola biphasic ditentukan oleh koefisien partisi mereka. Misalnya, triamcinolone acetonide liposom yang stabil dalam dispersi lipid, tetapi ketika diencerkan dalam volume air yang besar dari paru-paru steroid dengan cepat dilepaskan dari liposom dan diserap secara sistemik. Formulasi yang disediakan tidak rilis berkelanjutan atau paru-paru penargetan. Sebaliknya, pro-obat hidrofilik triamcinolone acetonide fosfat dikemas dalam liposom menghasilkan profil berkelanjutan-release, hampir dua kali lipat durasi hunian paru reseptor glukokortikoid relatif terhadap obat gratis [80].

Dengan fleksibilitas liposom sebagai pembawa obat, di masa depan kita mungkin melihat liposom memainkan peran penting dalam pengiriman paru untuk terapi gen, berkelanjutan-release persiapan dan untuk menargetkan sel-sel spesifik untuk mengobati infeksi intraseluler dan sel-sel tumor lokal.

Berpori-pori besar partikel

Sebuah jenis baru dari formulasi aerosol adalah partikel besar berongga berpori, disebut Pulmospheres (Gambar 7) *95+. Mereka memiliki kepadatan partikel rendah, dispersibilitas yang sangat baik dan

dapat digunakan di kedua MDI dan sistem pengiriman DPI [96]. Partikel-partikel ini dapat disiapkan dengan menggunakan bahan pengisi polimer atau nonpolymeric, dengan penguapan pelarut dan pengeringan semprot teknik *97+. Pulmospheres terbuat dari fosfatidilkolin, komponen utama dari surfaktan paru-paru manusia. Mereka siap dalam proses dua langkah. Pada langkah pertama, suatu emulsi minyak dalam air disusun dengan menggunakan minyak, seperti perflubron atau perfluoroctyl etana [96]. Fasa minyak berfungsi sebagai 'blowing agent' selama langkah pengeringan semprot, memperlambat penyusutan tetesan sekaligus menciptakan pori-pori di permukaan partikel. Langkah kedua dalam persiapan adalah semprot pengeringan emulsi.

Gambar 7 Confocal mikroskop gambar partikel berpori besar (pulmospheres). (A) Poli (asam laktat-co-asam glikolat) (PLGA) partikel dengan diameter 8,5 m dan kepadatan sebesar 0,1 g cm-3. Ganda emulsi teknik penguapan pelarut yang digunakan ... Bubuk terapi tradisional terdiri dari partikel dengan kerapatan massa 1 0,5 g cm-3 dan berarti diameter geometrik <5 pM untuk memaksimalkan deposisi perifer. Pulmospheres lebih ringan dan lebih besar dari partikel bubuk kering khas dengan kepadatan massa sekitar 0,4 cm diameter g-3 dan geometris> 5 pM. Berdasarkan karakteristik berlubang dan keropos, Pulmospheres menimbulkan diameter aerodinamis yang lebih kecil dari diameter geometrik mereka. Karena ukurannya yang besar dan kepadatan massa rendah, partikel dapat aerosolize lebih efisien (agregasi kurang) dari partikel yang lebih kecil tidak keropos, sehingga fraksi terespirasi lebih tinggi dari formulasi. Pulmospheres Cromolyn memiliki fraksi terhirup (<5 m) dari 68% dibandingkan dengan 24% dengan partikel cromolyn micronized (Intal) [98]. Peningkatan hasil fraksi terhirup dalam peningkatan deposisi perifer dan dengan demikian persyaratan dosis yang lebih rendah untuk mencapai efek terapi yang sama. Penurunan deposisi orofaringeal dari Pulmospheres juga mengurangi risiko efek samping lokal.

Ukuran besar Pulmospheres memungkinkan mereka untuk tetap di wilayah alveolar lebih lama daripada rekan-rekan mereka yang tidak keropos dengan menghindari izin fagositik. Setelah administrasi intratracheal ke tikus, hanya 8% dan 12,5% dari makrofag mengandung Pulmospheres partikel segera dan 48 jam setelah terhirup, masing-masing, dibandingkan dengan 30% dan 39% dari makrofag yang mengandung partikel keropos selama interval waktu yang sama [95].

Ia juga telah menunjukkan bahwa Pulmospheres dapat meningkatkan bioavailabilitas sistemik obatobatan tertentu. Edwards dan rekan [95] juga telah menunjukkan peningkatan bioavailabilitas sistemik insulin dan testosteron menggunakan teknologi ini, membuat Pulmospheres menarik untuk terapi

inhalasi sistemik, serta untuk berkelanjutan-release terapi, dengan dosis setiap 1-2 hari sambil menghindari lokal efek samping.

Biodegradable polimer

Selain liposom, biodegradable polimer mikrosfer saat ini sedang dipelajari sebagai berkelanjutan-release pembawa obat paru. Polimer seperti poli (asam laktat) (PLA) yang digunakan dalam aplikasi medis seperti jahitan, implan ortopedi dan dressing medis, dan poli (asam glikolat) telah diselidiki. Namun, PLA mungkin tidak cocok untuk pengiriman paru karena biologis panjang paruh dengan dosis terjadi sekali setiap beberapa minggu. Percobaan dalam rilis vitro menunjukkan berkelanjutan-release dari BDP terperangkap dalam PLA mikrosfer yang terjadi selama 6 hari, dan lebih dari 8 hari untuk natrium nedokromil PLA mikrosfer [99]. Asam Oligolactic, suatu oligomer asam laktat, memiliki waktu paruh pendek-biologis daripada PLA dan karena itu mungkin akan lebih cocok untuk pengiriman obat paru. Polimer mukoadhesif, hidroksipropil selulosa (HPC), telah ditunjukkan untuk memperpanjang profil farmakokinetik dan farmakodinamik dari BDP kristal dengan menghindari kliren mukosiliar [100]. Setelah pemberian bubuk aerosol untuk kelinci percobaan, kesiapsiagaan bencana berbasis komunitas / HPC mikrosfer ditahan di paru-paru lebih dari kesiapsiagaan bencana berbasis komunitas sendiri, dengan 86% dari BDP tersisa di 180 menit dibandingkan dengan <20% dengan kesiapsiagaan bencana berbasis komunitas saja. Menggunakan efek penghambatan BDP pada akumulasi eosinofil saluran napas sebagai ukuran keberhasilan, kesiapsiagaan bencana berbasis komunitas / HPC mikrosfer mempertahankan kerja obat selama 24 jam dibandingkan dengan 1-6 jam dengan kesiapsiagaan bencana berbasis komunitas. Meskipun jumlah terbatas penelitian telah diterbitkan di daerah ini, yang berkelanjutan-release profil dicapai dengan kortikosteroid terlihat menjanjikan. Namun, toksisitas jenis formulasi belum ditetapkan untuk pengiriman paru.

Pergi ke: Kesimpulan Sebagai perangkat pengiriman lebih efisien paru dan formulasi canggih menjadi tersedia, dokter dan profesi kesehatan akan memiliki pilihan berbagai kombinasi perangkat dan formulasi yang akan menargetkan sel-sel atau wilayah tertentu di paru-paru, hindari mekanisme clearance paru-paru dan disimpan dalam paru-paru untuk jangka waktu lebih lama. The, lebih efisien user-friendly perangkat pengiriman memungkinkan untuk dosis kecil penyampaian total, menurunkan efek samping yang tidak diinginkan dan meningkatkan efektivitas klinis dan kepatuhan pasien. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1884297/

Pemberian obat paru. Bagian I: faktor fisiologis yang mempengaruhi efektivitas terapi obat aerosol

N R Labiris dan M B Dolovich Penulis Informasi Pasal catatan Hak Cipta dan Lisensi Informasi Artikel ini telah dikutip oleh artikel lainnya di PMC. Pergi ke: Abstrak Sebagai organ akhir untuk pengobatan penyakit lokal atau sebagai rute administrasi untuk terapi sistemik, paru-paru adalah target yang sangat menarik untuk pengiriman obat. Ini menyediakan akses langsung ke penyakit dalam pengobatan penyakit pernapasan, sambil memberikan area permukaan besar dan enzimatik yang relatif rendah, lingkungan yang terkendali untuk penyerapan sistemik obat. Sebagai pelabuhan utama masuk, paru-paru telah berkembang untuk mencegah invasi dari partikel udara yang tidak diinginkan masuk ke dalam tubuh. Geometri Airway, kelembaban, clearance mukosiliar dan makrofag alveolar memainkan peran penting dalam menjaga sterilitas paru-paru dan akibatnya hambatan bagi efektivitas terapi obat hirup. Selain itu, khasiat obat ini dapat dipengaruhi oleh mana pada saluran pernapasan itu disimpan, dosisnya disampaikan dan penyakit itu mungkin mencoba untuk mengobati.

Kata kunci: administrasi, aerosol, inhalasi, paru-paru, review Pergi ke: Pengantar Obat dihirup telah tersedia selama bertahun-tahun untuk pengobatan penyakit paru-paru dan secara luas diterima sebagai rute yang optimal dari pemberian terapi lini pertama untuk asma dan penyakit paru obstruktif kronik. Dalam beberapa tahun terakhir, paru-paru telah diteliti sebagai rute yang mungkin administrasi untuk pengobatan penyakit sistemik, seperti diabetes mellitus. Di balik gelombang obat inhaleable baru adalah pengembangan terbaru dari perangkat inhalasi baru yang memungkinkan untuk memberikan dosis obat yang lebih besar (miligram dibandingkan dengan dosis mikrogram) pada saluran udara dan mencapai efisiensi deposisi lebih besar dari perangkat yang lebih tua (> 50% paru deposisi vs 20% dengan perangkat yang lama) *1+.. Untuk paru-paru menjadi organ target atau rute pemberian, jumlah yang tepat obat harus disimpan melewati wilayah orofaringeal untuk mencapai efektivitas terapi. Situs pengendapan, yaitu pada pusat atau perifer saluran udara, dan apakah distribusi obat hirup yang seragam atau tidak seragam juga mungkin memainkan peran dalam efektivitas obat hirup ini. Saat ini, ada lebih dari 65 produk inhalasi berbeda dari lebih dari 20 bahan aktif dipasarkan untuk mengobati penyakit pernapasan [2]. Meskipun meluasnya penggunaan obat yang dihirup,

pengetahuan kita terbatas berkaitan dengan paru-paru deposisi situs yang optimal, untuk respon terapi lokal, faktor-faktor yang menentukan penyerapan, clearance, dan peran sirkulasi bronkial bermain di redistribusi agen inhalasi.

Di masa mendatang, tidak hanya akan kita lihat terapi inhalasi lebih efisien dan lebih berkhasiat untuk penyakit pernapasan, namun pengenalan ke pasar inhaleables untuk terapi gen dan pengobatan penyakit sistemik. Dengan lebih menekankan pada paru-paru sebagai rute administrasi, dokter, apoteker dan profesional kesehatan lainnya perlu memiliki pemahaman dasar ilmiah di balik pemberian obat paru. Bagian I ulasan ini pada pemberian obat paru membahas faktor fisiologis yang mempengaruhi efektivitas terapi terapi obat dihirup, termasuk ukuran partikel aerosol, geometri saluran napas, paru-paru mekanisme clearance, dan penyakit paru-paru. Dalam Bagian II, kita mempertimbangkan peran perangkat pengiriman inhalansia dan formulasi obat dalam efektivitas terapi obat aerosol.

Pergi ke: Optimal situs pengendapan untuk pengobatan penyakit paru-paru Menghirup obat untuk pengobatan penyakit lokal seperti asma, penyakit paru obstruktif kronik (PPOK), cystic fibrosis, dan bronkitis kronis, telah menjadi biasa selama bertahun-tahun. Keuntungan dari dihirup melalui pengiriman sistemik obat ini tercantum dalam Tabel 1 [3].

Tabel 1 Keuntungan dari pengiriman paru obat untuk mengobati penyakit pernapasan dan sistemik. Efek terapeutik terapi aerosol tergantung pada dosis disimpan dan distribusi di dalam paru-paru. Pengaruh yang terakhir pada efektivitas terapi inhalasi kurang jelas. Ruffin dan rekan [4] menunjukkan bahwa dosis kecil aerosol histamin disimpan terutama di budidayanya besar (pusat) saluran udara sama efektifnya dalam meningkatkan obstruksi jalan napas sebagai dosis 11 kali lipat lebih besar dari aerosol histamin disimpan difus, menunjukkan bahwa reseptor untuk histamin berada terutama di saluran napas besar dan bahwa konsentrasi permukaan obat mempengaruhi respon.

Jika aerosol obat disampaikan pada dosis suboptimal atau bagian dari paru-paru tanpa penyakit yang ditargetkan atau reseptor, efektivitas terapi mungkin dikompromikan. Reseptor untuk agonis 2, salbutamol dan muscarinic-3 (M3) antagonis, ipratropium bromida tidak terdistribusi secara merata di

seluruh paru-paru. Penelitian telah menunjukkan autoradiografik 2 reseptor adrenergik hadir dalam kepadatan tinggi dalam epitel saluran napas dari bronki besar ke bronchioles terminal. Airway otot polos memiliki kepadatan -reseptor yang lebih rendah, lebih besar daripada di bronchioles bronki [5]. Namun,> 90% dari semua reseptor berada di dinding alveolar, sebuah wilayah di mana tidak ada otot polos dan ada yang fungsional signifikansi tidak diketahui. Penelitian lain telah menunjukkan autoradiografik kepadatan tinggi reseptor M3 di kelenjar submukosa dan ganglia saluran napas dan kepadatan moderat dalam otot-otot halus di seluruh saluran napas, saraf di bronkus intrapulmonal dan dinding alveolar [6]. Lokasi reseptor di paru-paru menunjukkan bahwa ipratropium bromida perlu disampaikan ke saluran udara melakukan, sementara salbutamol membutuhkan pengiriman lebih perifer ke media dan saluran udara kecil untuk menghasilkan efek terapeutik. Berbeda dengan bronkodilator, inhalasi anti-inflamasi terapi mungkin paling menguntungkan saat merata di seluruh paru-paru, karena sel-sel inflamasi, seperti eosinofil, limfosit, makrofag dan sel dendritik, yang hadir di seluruh saluran udara dan jaringan alveolar pada asma [7, 8].

Karena ukuran partikel mempengaruhi deposisi paru-paru dari aerosol, juga dapat mempengaruhi efektivitas klinis dari obat. Johnson dan koleganya menunjukkan bahwa respon bronkodilatasi dosis kumulatif ipratropium bromida disampaikan baik sebagai aerosol 3.3-pM atau 7,7-pM adalah identik, sedangkan respon terhadap salbutamol secara signifikan lebih besar dengan lebih halus (3,3 pM) aerosol, menunjukkan aerosol obat penargetan ke lokasi reseptor dalam paru-paru tidak mempengaruhi efektivitas (Gambar 1) [9]. Rees et al. [10] melaporkan efek klinis bervariasi dari 250 ug terbutaline aerosol dari inhaler dosis terukur (MDI) diberikan sebagai tiga ukuran partikel yang berbeda: <5 m, pM 5-10 dan 10-15 pM. Pada penderita asma, peningkatan terbesar dalam volume ekspirasi paksa dalam 1 (FEV1) konduktansi s, saluran napas yang spesifik (sGaw) dan aliran sebesar 50% dari kapasitas vital (V50) ditemukan dengan ukuran partikel terkecil (<5 m), menunjukkan bahwa aerosol partikel yang lebih kecil adalah jauh lebih efektif daripada aerosol partikel yang lebih besar ukuran dalam memproduksi bronkodilatasi karena memiliki penetrasi terbaik dan retensi di paru-paru di hadapan penyempitan saluran napas. Menggunakan tiga monodisperse aerosol salbutamol [massa diameter aerodinamis median (MMAD) dari 1,5 pM, 2,8 m, 5 m], Zanen dan rekan [11] menunjukkan pada pasien dengan asma ringan sampai sedang yang 2,8 pM partikel aerosol ukuran menghasilkan bronkodilatasi unggul dibandingkan dengan dua aerosol lainnya. Pada pasien dengan obstruksi aliran udara yang parah (FEV1 <40%), Zanen et al. *12+ menunjukkan bahwa ukuran partikel yang optimal untuk 2 agonis atau aerosol antikolinergik adalah sekitar 3 m. Mereka memeriksa efek pada fungsi paru-paru dosis yang sama dari tiga ukuran yang berbeda dari aerosol monodisperse, 1,5 m, 2,8 m, dan 5 m, dari salbutamol dan ipratropium bromida. Temuan mereka menunjukkan bahwa partikel kecil menembus lebih dalam ke paru-paru dan dengan demikian, lebih efektif melebarkan saluran napas kecil daripada partikel yang lebih besar, yang disaring di saluran udara bagian atas. The aerosol 1.5-pM diinduksi bronkodilatasi secara signifikan kurang dari aerosol 2.8-pM, menyarankan ini aerosol baik dapat disimpan terlalu perifer untuk menjadi efektif karena otot polos tidak hadir di wilayah alveolar.

Gambar 1 Pengaruh ukuran partikel aerosol obat pada keberhasilan terapi. (A) Persentase peningkatan volume ekspirasi paksa dalam 1 s (FEV1) setelah menghirup aerosol dua ukuran yang berbeda dari salbutamol, 3,3 m dan 7,7 m. Dosis-respon ... Situs optimal pengendapan di saluran pernapasan untuk antibiotik aerosol tergantung pada infeksi dirawat. Banyak pneumonia merupakan campuran tracheobronchitis purulen dan infeksi alveolar. Terapi yang sukses secara teoritis akan memerlukan antibiotik yang akan merata di seluruh paru-paru. Namun, mereka yang berada di daerah alveolar mungkin akan mendapat manfaat dari deposisi perifer lebih besar. Pneumocystis carinii pneumonia, infeksi yang mengancam jiwa yang paling umum di antara pasien terinfeksi HIV, ditemukan didominasi dalam ruang alveolar dengan relaps terjadi di daerah apikal paru-paru setelah pengobatan dengan inhalasi pentamidin diberikan sebagai aerosol MMAD 1-m [13] . Mekanisme ini disarankan untuk kambuh atipikal adalah deposisi apikal miskin aerosol. Regional perubahan hasil tekanan intrapleural di daerah paru-paru yang lebih rendah menerima relatif lebih dari volume terinspirasi dari paru-paru bagian atas ketika duduk dalam posisi tegak atau berdiri. Ini berpengaruh pada deposisi telah terbukti terjadi dalam model eksperimental paru menganalisis situs deposisi aerosol dalam paru-paru normal. Percobaan menunjukkan 2: 1 rasio deposisi keseluruhan untuk aerosol 4 pM diameter aerodinamis antara lobus bawah dan atas ketika dalam posisi tegak [14]. Baskin dan rekan [13] menunjukkan bahwa gradien ini dapat dikurangi dengan pemberian pentamidin aerosol untuk pasien dalam posisi terlentang. Dengan demikian, menerima pentamidin aerosol dalam posisi terlentang dapat mengurangi risiko kambuh di lobus apikal paru-paru dengan meningkatkan jumlah antibiotik disimpan di daerah paru-paru bagian atas. Teori ini masih harus dibuktikan dalam percobaan klinis.

Infeksi paru-paru kronis dengan Pseudomonas aeruginosa pada pasien dengan cystic fibrosis (CF) atau non-CF bronkiektasis berada dalam lumen saluran napas dengan invasi terbatas parenkim paru [15, 16]. Infeksi dimulai di saluran udara kecil, bronchioles, dan bergerak ke saluran udara yang lebih besar. Situs optimal deposisi untuk terapi antimikroba inhalasi karena itu akan menjadi distribusi seragam pada saluran udara melakukan. Lendir colokan di bronkus dan bronkiolus dapat mencegah pengendapan aerosol partikel kecil bahkan di daerah distal dengan obstruksi jalan nafas, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 2, mungkin daerah infeksi tertinggi, dan dengan demikian dapat membatasi efektivitas terapi antibiotik aerosol [17 - 19].

Gambar 2

Positron emisi irisan emission tomography untuk semua tiga pesawat setelah menghirup 18fluorodeoxyglucose (18FDG) dari dua ukuran partikel yang berbeda pada pasien cystic fibrosis [usia 23; volume ekspirasi paksa dalam 1 (FEV1)% s 57 dari diprediksi]. (A) ... Pergi ke: Optimal situs pengendapan untuk pengobatan penyakit sistemik Pemberian obat paru menawarkan beberapa keunggulan sebagai rute administrasi untuk pengobatan penyakit sistemik dibandingkan dengan intravena, oral, bukal, transdermal, pemberian vagina, hidung atau mata. Keuntungan administrasi paru tercantum dalam Tabel 1 [20-23]. Sampai saat ini, aerosol pengiriman obat telah terbatas pada terapi topikal untuk paru-paru dan hidung. Faktor utama untuk pembatasan ini adalah inefisiensi perangkat inhalasi yang tersedia bahwa deposit hanya 10-15% dari dosis yang dipancarkan di paru-paru. Sementara dosis paru tepat steroid dan bronkodilator dapat dicapai dengan perangkat tersebut, untuk terapi sistemik sejumlah besar obat yang diperlukan untuk mencapai tingkat obat terapeutik, secara sistemik. Kemajuan terbaru dalam teknologi aerosol dan formulasi telah menyebabkan pengembangan sistem pengiriman yang lebih efisien dan yang menghasilkan aerosol partikel kecil yang memungkinkan dosis obat yang lebih tinggi yang akan disimpan di daerah alveolar paru-paru di mana mereka yang tersedia untuk penyerapan sistemik.

Makromolekul paling tidak dapat diberikan secara oral karena protein dicerna sebelum mereka diserap ke dalam aliran darah. Juga, ukuran besar mencegah mereka dari secara alami melewati kulit atau membran hidung, dan karena itu mereka tidak dapat diberikan intranasal atau transdermally tanpa menggunakan peningkat penetrasi. Dengan demikian, rute termudah administrasi untuk protein telah melalui intravena atau intramuskular / injeksi subkutan. Telah diketahui selama bertahun-tahun bahwa protein dapat diserap dari paru-paru, seperti yang ditunjukkan dengan insulin pada tahun 1925 [20]. Makromolekul <40 kDa (<5-6 nm diameter) dengan cepat muncul di menghirup darah berikut ke dalam saluran udara. Insulin yang memiliki berat molekul (m berat) dari 5,7 kDa dan diameter 2,2 nm puncak di menit 15-60 darah setelah terhirup [24-29]. Makromolekul> 40 kDa (> 5-6 nm diameter) secara perlahan diserap selama berjam-jam, dihirup albumin (68 kDa) dan 1-antitrypsin (45-51 kDa) memiliki Tmax dari 20 jam dan antara 12 dan 48 jam, masing-masing [21].

Paru-paru merupakan organ hanya melalui mana curah jantung seluruh berlalu. Sebelum obat dihirup dapat diserap ke dalam darah dari paru-paru pinggiran, ia memiliki beberapa hambatan untuk mengatasi: paru-paru surfaktan, permukaan lapisan membran cairan, epitel, interstitium dan basement dan endotelium. Penyerapan obat diatur oleh penghalang alveolar-vaskular tipis permeabel. Jumlah alveoli berkisar 200,000,000-600.000.000, mengakibatkan luas permukaan yang sangat besar epitel dengan epitel yang terdiri dari lapisan tipis tunggal seluler (0,2-0,7 pM ketebalan) [30]. Sementara sifatsifat mempromosikan pertukaran gas yang efisien melalui transportasi pasif, mereka juga menyediakan mekanisme untuk pengiriman obat efisien untuk aliran darah. Meskipun mekanisme penyerapan tidak

diketahui, telah dihipotesiskan bahwa makromolekul baik melewati sel melalui transcytosis serap (dimediasi serap atau reseptor), transportasi paracellular antara bijunctions atau trijunctions, atau melalui pori-pori sementara besar di epitel yang disebabkan oleh cedera sel atau apoptosis [23, 31]. Dengan demikian, bioavailabilitas tinggi makromolekul disimpan di paru-paru (10-200 kali lebih besar dari nilai hidung dan pencernaan) mungkin karena luas permukaan yang sangat besar, lapisan difusi sangat tipis, pembersihan permukaan lambat dan antiprotease sistem pertahanan [23].

Pergi ke: Aerosol ukuran partikel Ukuran partikel aerosol merupakan salah satu variabel yang paling penting dalam menentukan dosis disimpan dan distribusi aerosol obat di paru-paru (Gambar 3) [32]. Aerosol baik didistribusikan pada saluran udara perifer tetapi obat deposito kurang per satuan luas permukaan dari aerosol partikel yang lebih besar yang menyimpan obat yang lebih per satuan luas permukaan, tetapi pada saluran udara yang lebih besar, lebih sentral [4]. Kebanyakan terapi aerosol hampir selalu heterodisperse, yang terdiri dari berbagai ukuran partikel dan dijelaskan oleh distribusi log-normal dengan log dari diameter partikel diplot terhadap jumlah partikel, luas permukaan atau volume (massa) pada skala linier atau probabilitas dan dinyatakan sebagai nilai absolut atau persentase kumulatif. Karena dosis yang disampaikan sangat penting ketika mempelajari aerosol medis, jumlah partikel mungkin menyesatkan, sebagai partikel yang lebih kecil mengandung obat kurang dari yang lebih besar, seperti yang terlihat pada Gambar 4. Ukuran partikel didefinisikan dari distribusi ini dengan beberapa parameter. Diameter tengah massa dari aerosol mengacu pada diameter partikel yang memiliki 50% dari massa aerosol yang berada di atas dan 50% dari massa di bawahnya. Diameter aerodinamis berkaitan partikel dengan diameter bola kepadatan unit yang memiliki kecepatan menetap sama dengan partikel yang menarik terlepas dari bentuk atau kepadatan. MMAD dibaca dari kurva distribusi kumulatif pada titik 50% (Gambar 4). Standar deviasi geometrik (GSD) adalah ukuran variabilitas dari diameter partikel dalam aerosol dan dihitung dari rasio diameter partikel di titik 84,1% pada kurva distribusi kumulatif untuk MMAD tersebut. Untuk distribusi log-normal, GSD adalah sama untuk jumlah, luas permukaan atau massa distribusi. Sebuah GSD dari 1 menunjukkan aerosol monodisperse, sementara GSD dari> 1,2 menunjukkan aerosol heterodisperse.

Gambar 3 Hubungan antara ukuran partikel dan deposisi paru-paru. (Dicetak ulang dengan izin dari penulis [32].)

Gambar 4

Frekuensi (a) dan kumulatif (b) distribusi kurva untuk dosis inhaler meteran Beclovent (MDI) digunakan dengan Aerochamber, dalam hal jumlah partikel dan volume (massa) partikel vs diameter partikel aerodinamis. Kurva volume distribusi adalah ... Partikel dapat disimpan oleh impaksi inersia, sedimentasi gravitasi atau difusi (gerak Brown) tergantung pada ukuran mereka. Sementara pengendapan terjadi di seluruh saluran napas, impaksi inersia biasanya terjadi dalam 10 generasi pertama dari paru-paru, di mana kecepatan udara yang tinggi dan aliran udara yang turbulen [33]. Kebanyakan partikel> 10 pM disimpan di daerah orofaringeal dengan jumlah besar berdampak pada laring, terutama ketika obat yang dihirup dari perangkat yang membutuhkan kecepatan aliran inspirasi tinggi (DPIs) atau ketika obat ini dispensasi dari perangkat pada maju tinggi kecepatan (MDI) [34, 35]. Partikel-partikel besar yang kemudian ditelan dan berkontribusi minimal, jika sama sekali, dengan respon terapi. Salah satu contohnya adalah flutikason propionat, dengan penyerapan yang buruk lisan yang ditunjukkan oleh kadar plasma serupa ketika dihirup dari MDI atau MDI + spacer. Oleh karena itu komponen oral dosis inhalasi tidak memberikan manfaat terapeutik tambahan. Sebaliknya obat yang dapat diserap secara lisan termasuk salbutamol dan terbutalin, yang jika tertelan bisa menghasilkan respon terapi tertunda. Di wilayah trakeobronkial, impaksi inersia juga memainkan peran penting dalam pengendapan partikel, khususnya pada tikungan dan bifurcations saluran napas. Deposisi oleh sedimentasi gravitasi mendominasi dalam lima sampai enam generasi terakhir dari saluran udara (bronkus yang lebih kecil dan bronchioles), di mana kecepatan udara rendah [33]. Di daerah alveolar, kecepatan udara diabaikan, sehingga kontribusi terhadap pengendapan oleh impaksi inersial adalah nihil. Partikel di wilayah ini memiliki waktu tinggal lebih lama dan disimpan oleh kedua sedimentasi dan difusi. Partikel tidak diendapkan selama inhalasi yang dihembuskan. Deposisi karena sedimentasi mempengaruhi partikel hingga 0,5 pM diameter, sedangkan di bawah 0,5 m, mekanisme utama untuk deposisi adalah dengan difusi.

Target aerosol untuk melakukan atau perifer saluran udara dapat dicapai dengan mengubah ukuran partikel aerosol dan / atau laju alir inspirasi. Sulit untuk memprediksi situs sebenarnya pengendapan, karena saluran napas kaliber dan anatomi berbeda antara orang-orang, tetapi secara umum, aerosol dengan MMAD dari pM 5-10 terutama disimpan dalam saluran udara melakukan besar dan daerah oropharyngeal [36]. Partikel 1-5 pM diameter disimpan dalam saluran udara kecil dan alveoli dengan> 50% dari 3 partikel pM diameter yang disimpan di wilayah alveolar. Dalam kasus pemberian obat paru untuk penyerapan sistemik, aerosol dengan ukuran partikel kecil akan diperlukan untuk memastikan penetrasi perifer dari obat [37]. Partikel <3 pM memiliki kesempatan sekitar 80% mencapai saluran udara lebih rendah dengan 50-60% yang disimpan dalam alveoli [, 23 38]. Karena ini adalah daerah baru penelitian ilmiah, ukuran partikel yang paling efektif untuk pengobatan penyakit sistemik belum ditentukan.

Pergi ke: Mekanisme kliring paru-paru

Seperti semua poin utama kontak dengan lingkungan eksternal, paru-paru telah berkembang untuk mencegah invasi dari partikel udara yang tidak diinginkan memasuki tubuh. Airway geometri, kelembaban dan clearance mekanisme berkontribusi terhadap proses filtrasi. Tantangan dalam mengembangkan terapi aerosol adalah untuk menghasilkan aerosol yang terhindar dari berbagai lini paru-paru pertahanan.

Airway geometri dan kelembaban

Progresif bercabang dan penyempitan saluran udara mendorong impaksi partikel. Semakin besar ukuran partikel, semakin besar kecepatan udara yang masuk, semakin besar sudut tikungan bifurcations dan jari-jari yang lebih kecil saluran napas, semakin besar kemungkinan pengendapan oleh impaksi [39]. Paru-paru memiliki kelembaban relatif sekitar 99,5%. Penambahan dan penghapusan air secara signifikan dapat mempengaruhi ukuran partikel aerosol higroskopis dan dengan demikian deposisi [40]. Partikel obat diketahui higroskopis dan tumbuh atau menyusut dalam ukuran kelembaban tinggi, seperti di paru-paru, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 5. Sebuah aerosol higroskopis yang disampaikan pada suhu relatif rendah dan kelembaban menjadi salah satu kelembaban tinggi dan suhu akan diharapkan meningkat dalam ukuran ketika dihirup ke dalam paru-paru. Laju pertumbuhan merupakan fungsi dari diameter awal partikel, dengan potensi untuk diameter partikel halus <1 pM untuk meningkatkan lima kali lipat dibandingkan dengan dua sampai tiga kali lipat untuk partikel> 2 m [41]. Peningkatan ukuran partikel di atas ukuran awal harus mempengaruhi jumlah obat disimpan dan terutama, distribusi obat aerosol dalam paru-paru. Ferron dan rekan [42, 43] telah memperkirakan bahwa untuk ukuran awal antara 0,7 m dan 10 m, deposisi total meningkat aerosol higroskopis dengan faktor 2. Namun, Xu dan Yu [44] menunjukkan bahwa untuk partikel NaCl dengan ukuran awal 0,1 pM, pola distribusi di saluran udara mirip dengan yang untuk partikel nonhygroscopic dengan ukuran yang sama dengan difusi tersisa mekanisme utama deposisi. Menggunakan 2D-pencitraan untuk mendeteksi perubahan deposisi mungkin berhasil. Sebuah peningkatan dua sampai tiga kali lipat dengan diameter tidak akan nyata mengubah pola distribusi terlihat dari gas-seperti aerosol submikron. Dosis yang disimpan total dapat menurunkan tapi resolusi teknik pencitraan saat ini tidak cukup besar untuk membedakan pergeseran generasi di wilayah paru-paru perifer. Untuk partikel dengan ukuran awal dari 1 pM, Xu Yu dan mampu memprediksi perubahan dalam pola distribusi karena pertumbuhan partikel. Perhitungan menunjukkan pergeseran dari deposisi karena sedimentasi terutama impaksi pada saluran udara lebih sentral [43].

Gambar 5

Ilustrasi pertumbuhan higroskopis dan susut tetesan hipertonik dan hipotonik dari ukuran awal yang sama (3,7 pM) di lingkungan lembab pada saluran pernapasan. (Dari Phipps et al deposisi PR Regional aerosol garam yang berbeda. ... Paru izin mekanisme

Setelah disimpan di paru-paru, obat yang dihirup baik dibersihkan dari paru-paru, diserap ke dalam sirkulasi sistemik atau terdegradasi melalui metabolisme obat. Obat partikel disimpan di saluran udara melakukan terutama dihilangkan melalui pembersihan mukosiliar dan, pada tingkat lebih rendah, diserap melalui epitel saluran napas ke dalam sistem darah atau limfatik. Epitel bersilia memanjang dari trakea ke bronchioles terminal. Sel-sel saluran napas piala epitel dan kelenjar submukosa mengeluarkan lendir membentuk selimut lendir dua-lapisan atas epitel bersilia: a periciliary viskositas rendah atau lapisan sol ditutupi oleh lapisan gel tinggi viskositas. Partikel larut terjebak dalam lapisan gel dan bergerak menuju faring (dan akhirnya ke saluran pencernaan) oleh gerakan ke atas dari lendir yang dihasilkan oleh pemukulan metachronous dari silia. Dalam paru-paru normal, laju pergerakan lendir bervariasi dengan wilayah napas dan ditentukan oleh jumlah sel bersilia dan frekuensi mengalahkan mereka. Gerakan lebih cepat dalam trakea daripada di saluran udara kecil dan dipengaruhi oleh faktorfaktor yang mempengaruhi fungsi silia dan kuantitas dan kualitas lendir [35, 45]. Untuk izin mukosiliar normal terjadi, sel-sel epitel saluran napas harus utuh, struktur silia dan aktivitas normal, komposisi kedalaman dan kimia dari lapisan sol yang optimal dan reologi dari lendir dalam kisaran fisiologis. Kliren mukosiliar terganggu pada penyakit paru-paru seperti sindrom silia immotile, bronkiektasis, CF dan asma [46]. Dalam sindrom silia immotile dan bronkiektasis, fungsi silia dapat berupa gangguan atau tidak ada. Dalam CF, struktur ciliary dan fungsi normal, tetapi jumlah berlebihan tebal, hadir lendir ulet dalam saluran udara mengganggu kemampuan mereka untuk membersihkan lendir efektif [47]. Dalam penyakit ini, pembersihan obat aerosol disimpan di saluran udara melakukan umumnya menurun dan sekresi dibersihkan dari paru-paru dengan batuk [48-50].

Selain izin mukosiliar, partikel terlarut juga dapat dihapus oleh mekanisme penyerapan di saluran udara melakukan [51]. Molekul lipofilik lulus dengan mudah melalui epitel saluran napas melalui transportasi pasif. Molekul hidrofilik lintas melalui jalur ekstraseluler, seperti persimpangan ketat, atau dengan transpor aktif melalui endositosis dan exocytosis [52]. Dari wilayah submukosa, partikel yang diserap ke dalam sirkulasi sistemik baik, sirkulasi bronkial atau sistem limfatik.

Obat disimpan di wilayah alveolar dapat phagocytosed dan dibersihkan oleh makrofag alveolar atau diserap ke dalam sirkulasi paru-paru. Makrofag alveolar merupakan sel fagositik utama untuk pertahanan paru terhadap mikroorganisme dihirup, partikel dan agen beracun lainnya. Ada sekitar lima sampai tujuh makrofag alveolar per alveolus di paru-paru perokok yang sehat [53]. Makrofag phagocytose partikel larut yang disimpan di daerah alveolar dan baik dibersihkan oleh sistem limfatik

atau pindah ke saluran udara bersilia di sepanjang arus dalam cairan alveolar dan kemudian dibersihkan melalui eskalator mukosiliar [31]. Proses ini dapat berlangsung berminggu-minggu sampai berbulanbulan untuk menyelesaikan [54]. Partikel obat larut disimpan di wilayah alveolar dapat diserap ke dalam sirkulasi sistemik, seperti yang dibahas di atas. Epitel paru tampaknya lebih tahan terhadap transportasi partikel larut dari endotelium atau interstitium [37]. Tingkat penyerapan protein dari alveoli adalah tergantung ukuran. Effros dan Mason [37] menunjukkan hubungan terbalik antara permeabilitas alveolar dan berat molekul. Pada tikus, setelah berangsur-angsur intratracheal dari DDAVP (1-desamino8-d-arginine vasopressin) (m berat 1,1 kDa), puncak serum DDAVP tingkat terjadi pada 1 jam dibandingkan dengan 16-24 jam setelah berangsur-angsur intratracheal albumin (m wt 67 kDa) [38]. Namun, beberapa protein yang dibersihkan dari paru-paru lebih cepat dari yang diharapkan untuk ukuran mereka. Setelah berangsur-angsur intratracheal atau aerosolisasi hormon pertumbuhan manusia (m berat 22 kDa), kadar serum puncak diamati pada 0,5-4 jam, menunjukkan izin, cepat saturable dari paru-paru yang sugestif dari endositosis reseptor-dimediasi [31].

Sangat sedikit yang diketahui tentang bagaimana obat-kegiatan metabolisme paru-paru mempengaruhi konsentrasi dan kemanjuran terapi obat inhalasi. Semua enzim metabolisme ditemukan di hati ditemukan pada tingkat lebih rendah di paru-paru (CYP450 enzim adalah 5-20 kali lebih rendah daripada di hati) didistribusikan ke seluruh saluran udara dan alveoli melakukan [55-57]. Tahap 1 sitokrom-450 (CYP450) enzim, flavin yang mengandung monooxygenases (FMO), monoamine oxidase (MAO), dehyrogenase aldehida, NADPH-CYP450 reduktase, misalnya, semua hadir di paru-paru. Sistem monooxygenase memetabolisme asam lemak, steroid, dan xenobiotik lipofilik. Esterase hadir dalam konsentrasi tinggi pada makrofag alveolar, dan untuk tingkat yang lebih rendah dalam sel alveolar tipe I dan II, hidrolisis beklometason dipropionat untuk monopropionate dan beclomethasone. Paru-paru manusia, bagaimanapun, tampaknya menjadi situs miskin untuk sulphation. Protein dan peptida tunduk terhadap hidrolisis oleh protease, seperti endopeptidase netral dan cathepsin H, hadir dalam paru-paru. Sejauh mana berbagai protein dan peptida dimetabolisme tidak jelas. Vasoaktif polipeptida intestinal (VIP) diyakini benar-benar terdegradasi selama perjalanan melintasi epitel paru dan ke dalam aliran darah [31, 58, 59]. Sumber untuk protease adalah makrofag alveolar dan sel inflamasi lainnya, seperti neutrofil. Karena enzim memainkan peran kunci dalam degradasi protein dan peptida, efek memberikan protein dan peptida aerosol ke paru-paru meradang di mana tingkat protease lebih tinggi, tidak diketahui, tetapi dapat mengganggu keberhasilan mereka [30]. Co-administrasi dengan inhibitor protease, seperti bacitracin dan glycocholate natrium, telah terbukti mengurangi metabolisme protein dan dengan demikian meningkatkan penyerapan paru [60, 61]. Namun, untuk degradasi protein yang paling di alveoli bukanlah mekanisme pembersihan besar, dengan> 95% protein, termasuk insulin, yang diserap utuh dari pinggiran paru-paru [31, 59].

Pergi ke: Deposisi pada penyakit paru-paru

Bronkokonstriksi, peradangan dan penyempitan saluran napas deposisi mengubah paru-paru. Penyakit pernapasan, seperti CF dan bronkiektasis, mengubah arsitektur paru-paru melalui perubahan dalam sudut bifurkasi dan obstruksi dari saluran udara akibat akumulasi lendir, memodifikasi pola deposisi dan distribusi aerosol. Penurunan luas penampang dari paru-paru yang disebabkan oleh obstruksi meningkatkan kecepatan udara dan turbulensi di daerah di mana aliran udara biasanya laminar. Obstruksi jalan napas mengalihkan udara terinspirasi untuk saluran udara terhalang dan, dengan demikian, sangat sedikit obat yang disimpan di daerah terhambat, sering daerah yang perlu dicapai untuk mencapai efek terapi yang optimal dari obat. Dalam paru-paru terhambat, obat aerosol akan disimpan lebih terpusat di paru-paru oleh impaksi inersia dibandingkan dengan distribusi seragam dicapai dalam paru-paru normal, seperti yang terlihat pada Gambar 6 [62, 63]. Pavia dan rekan [64] menunjukkan bahwa kedalaman deposisi berkorelasi positif dengan FEV1 pasien. Pasien dengan COPD memiliki penetrasi aerosol secara signifikan lebih rendah dari sukarelawan sehat (Gambar 7) [65-67]. Namun, jika FEV1 mereka ditingkatkan melalui bronkodilatasi, peningkatan penetrasi perangkat partikel obat dapat terjadi (Gambar 8). Laube dan rekannya mempelajari efek obstruksi bronkus pada deposisi saluran napas pusat radioaerosol suatu (MMAD 1,12 pM) [68]. Mereka menemukan bahwa obstruksi jalan napas bronkial deposisi ditingkatkan pusat dengan izin dari radioaerosol berkorelasi terbalik dengan FEV1. Hampir 50% dari radioaerosol itu dibersihkan dari paru-paru setelah 97 menit pada pasien dengan FEV1 dari 30-40% dibandingkan dengan <10% ketika FEV1 adalah> 80%. Pada pasien dengan FEV1 rendah (obstruksi parah), distribusi aerosol sangat tidak merata dengan deposisi saluran napas didominasi pusat dibandingkan dengan karakteristik distribusi seragam pasien dengan saluran udara terhalang. Ilowite et al. [18] juga melaporkan korelasi terbalik antara FEV1 dan deposisi saluran napas sentral pada pasien dengan CF. Ada variasi yang luas dalam aerosol disimpan dengan koefisien variasi (CV) dari 60,2% di antara pasien. Ketika pola pernapasan dikontrol, variasi dalam deposisi menurun menjadi 18,6% dari CV, menyoroti pentingnya bernapas pola pada pengendapan aerosol.

Gambar 6 Sebuah bagian berurutan irisan paru koronal (dari anterior ke posterior) inhalasi berikut dari aerosol 4,5 pM (18FDG) 18fluorodeoxyglucose dalam (A) relawan normal dengan kapasitas ekspirasi paksa dalam 1 s (FEV1) dari 98% diprediksi (gambar di sebelah kiri. ..

Gambar 7 Perbedaan dalam distribusi paru-paru dari aerosol radioaktif yang sama antara normals, perokok, dan penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) subyek. Zona batin merupakan pusat disimpan aerosol dan luar merupakan aerosol disimpan perifer, ...

Gambar 8 Positron emisi tomografi scan (salah satu contoh per pesawat) menunjukkan peningkatan yang nyata dalam ventilasi pasca-bronkodilator dalam subjek asma. Endapan dari 18 fluorodeoxyglucose (18FDG) aerosol (1,5 pM MMD) adalah miskin presalbutamol. (Direproduksi ... Pergi ke: Bronkial sirkulasi Paru-paru menerima cardiac output keseluruhan dan dengan demikian merupakan organ perfusi terbaik dalam tubuh. Namun, hanya daerah alveolar dan bronchioles pernapasan disediakan oleh sirkulasi paruparu. Aliran darah ke saluran udara yang lebih besar (trakea ke terminal bronchioles) adalah melalui sirkulasi sistemik dan ini saluran udara menerima sekitar 1% dari cardiac output [69]. Peran sirkulasi bronkial dalam mendistribusikan obat aerosol ke daerah distal dari situs asli pengendapan atau daerah nonventilated dari paru-paru tidak diketahui. Sirkulasi endobronchial diresirkulasi ke saluran udara dan paru-paru perifer parenkim melalui vena bronkial dan atrium kanan. Aliran darah bronkial ditambah pada penyakit, seperti bronkiektasis, dari 1% menjadi sebanyak 30% dari cardiac output. Dalam domba, aliran darah bronkial meningkat dengan bronkokonstriksi antigen-dan histamin-induced [70]. Secara teoritis, obat inhalasi yang diserap ke dalam sirkulasi dari daerah trakeobronkial dapat didistribusikan hilir dan perifer untuk penghalang saluran napas, ke daerah-daerah lain buruk diakses dari paru-paru yang dapat membantu dalam kemanjuran obat [70, 71]. Sejauh ini, tidak ada pekerjaan eksperimental pada manusia telah dilakukan untuk menyelidiki peran sirkulasi bronkial dalam distribusi paru obat hirup atau pengaruhnya terhadap keberhasilan mereka.

Pergi ke: Kesimpulan Sebagai organ akhir untuk pengobatan penyakit lokal atau sebagai rute administrasi untuk terapi sistemik, paru-paru adalah target yang sangat menarik untuk pengiriman obat. Ini menyediakan akses langsung lokasi penyakit untuk pengobatan penyakit pernapasan tanpa inefisiensi dan efek yang tidak diinginkan dari pemberian obat sistemik. Ini menyediakan area permukaan besar dan enzimatik yang relatif rendah, lingkungan yang terkendali untuk penyerapan sistemik obat. Tapi itu bukan tanpa hambatan. Geometri Airway, kelembaban, mekanisme clearance dan adanya penyakit paru-paru mempengaruhi deposisi aerosol dan karena itu mempengaruhi efektivitas terapi obat hirup. Sebuah khasiat obat dapat dipengaruhi oleh lokasi pengendapan di saluran pernapasan dan dosis dikirim ke situs tersebut. Untuk memberikan terapi inhalansia efisien dan efektif, faktor-faktor ini harus dipertimbangkan. Karakteristik ukuran partikel aerosol dapat memainkan peran penting dalam menghindari hambatan fisiologis paru-paru, serta menargetkan obat ke daerah paru-paru yang sesuai. Jenis perangkat inhalasi dan formulasi obat adalah penentu ukuran partikel aerosol obat. Dalam Bagian

II, perangkat pengiriman hirup dan formulasi obat 'efek pada efektivitas terapi terapi obat aerosol akan ditinjau. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1884307/ RNA campur kecil (siRNA) memiliki potensi yang sangat besar untuk pengobatan atau pencegahan penyakit paru-paru yang beragam. Setelah molekul RNA telah berhasil memasuki sel target, mereka bisa menghambat ekspresi urutan gen tertentu melalui RNA (RNAi) mekanisme gangguan dan menghasilkan efek terapi. Hambatan terbesar untuk menerjemahkan terapi siRNA dari laboratorium ke klinik adalah pengiriman. Seorang agen pengiriman yang ideal harus melindungi siRNA dari degradasi enzimatik, memfasilitasi serapan seluler dan mempromosikan melarikan diri endosomal di dalam sel, dengan toksisitas diabaikan. Penargetan paru dapat dicapai dengan pengiriman sistemik atau pengiriman paru. Rute kedua administrasi berpotensi meningkatkan retensi siRNA dalam paru-paru dan mengurangi efek toksik sistemik. Namun adanya lendir, tindakan pembersihan mukosiliar dan tingkat tinggi percabangan saluran udara menyajikan hambatan utama untuk pengiriman paru ditargetkan. Sistem pengiriman perlu dirancang dengan hati-hati untuk memaksimalkan deposisi siRNA ke daerah yang sakit dari saluran udara. Dalam kebanyakan studi terapi siRNA paru in vivo, siRNA disampaikan baik intratracheally atau intranasal. Pekerjaan yang sangat terbatas dilakukan pada perumusan siRNA untuk inhalasi yang diyakini menjadi arah untuk pengembangan ke depan. Ulasan ini berfokus pada pengembangan terbaru dari pengiriman paru dari siRNA untuk pengobatan penyakit paru-paru yang beragam.

Grafis abstrak

Gambar pilihan Kata kunci pengiriman siRNA, Lung, Inhalasi, Aerosol, Non-viral 1. Pengantar Interferensi RNA (RNAi) memiliki potensi besar terapi dalam mengobati berbagai penyakit dengan membungkam ekspresi gen target secara pasca-transkripsi. Mekanisme RNAi telah banyak terakhir dalam literatur [1], [2], [3], [4], [5] dan [6]. Singkatnya, RNAi dapat dicapai artifisial oleh tiga cara utama: (i) memperkenalkan long double stranded RNA (dsRNA) yang dibelah menjadi kecil mengganggu RNA (siRNA) oleh pemain dadu enzim dalam sitoplasma, menyebabkan degradasi mRNA target; (ii) memperkenalkan DNA plasmid mengkode RNA jepit rambut pendek (shRNA) yang diproses oleh pemain dadu ke siRNA, dan (iii) memperkenalkan kecil mengganggu RNA (siRNA) langsung untuk memulai proses degradasi mRNA.

Selama dua dekade terakhir, para ilmuwan telah menyelidiki penggunaan asam nukleat termasuk DNA dan oligonukleotida antisense sebagai agen terapeutik. Hambatan terbesar yang kami hadapi adalah pengiriman, dan masalah yang sama berlaku untuk RNAi terapi. Menjadi bermuatan negatif makromolekul hidrofilik yang sangat rentan terhadap degradasi nuklease, asam nukleat tidak mampu melintasi membran biologis pada mereka sendiri untuk mencapai lokasi aksi. Sebuah vektor pengiriman karena itu diperlukan untuk melindungi asam nukleat terapi dari degradasi enzimatik, memfasilitasi serapan seluler dan melepaskan asam nukleat di lokasi aksi di dalam sel. Di antara jenis asam nukleat yang terlibat dalam RNAi, siRNA adalah kandidat paling populer yang dipelajari di RNAi terapi. Pengenalan dsRNA panjang (biasanya terdiri dari 500 sampai 1000 pasang basa) dikenal untuk menginduksi interferon (IFN) respon pada sel mamalia [7] dan [8], rendering itu tidak cocok untuk terapi RNAi, sedangkan siRNA (biasanya terdiri dari 21-23 pasangan basa) dapat menghindari respon INF. Dari perspektif pengiriman, siRNA memiliki keuntungan atas shRNA encoding DNA plasmid. Agar DNA harus benar diungkapkan, maka harus memasukkan inti di mana transkripsi terjadi. Entri nuklir adalah proses yang sangat efisien dan ini memang dianggap sebagai salah satu hambatan terbesar untuk keberhasilan terapi gen. Di sisi lain, siRNA menargetkan RNA-induced membungkam kompleks (RISC), yang terletak di sitoplasma. Meskipun shRNA memiliki potensi pembungkaman gen tinggi dari siRNA [9] dan [10], yang relatif kemudahan pengiriman siRNA membuat calon yang lebih baik untuk terapi RNAi. Bahkan, pengiriman siRNA memiliki lebih sukses daripada molekul RNAi lainnya. Pada tahun 2004, uji klinis manusia pertama RNAi terapi dimulai untuk pengobatan yang berkaitan dengan usia degenerasi makula (AMD) dengan siRNA menargetkan VEGF reseptor-1 disampaikan intravitreally [11] dan [12]. Sejak saat itu sejumlah uji klinis terapi siRNA sedang dilakukan untuk kondisi yang berbeda [13], termasuk kanker tumor padat [14] dan pernapasan infeksi virus (RSV) syncytial [15] dan [16]. Tabel 1 menunjukkan ringkasan uji klinis terapi siRNA.

Tabel 1. Ringkasan uji klinis terapi siRNA.

Tahap Perkembangan terakhir Sasaran penyakit Route administrasi / agen pengiriman Perusahaan Ref Nama produk III (dihentikan-tidak mungkin untuk memenuhi titik akhir primer) AMD intravitreal injeksi / telanjang siRNA OPKO Kesehatan Bevasiranib (sebelumnya Cand5) [17] II AMD intravitreal injeksi / telanjang siRNA Allergen & Sirna Therapeutics AGN211745 (sebelumnya Sirna-027) [11] II RSV infeksi hidung semprot / telanjang siRNA Alnylam Pharmaceuticals ALN-RSV01 [15] dan [16] II ginjal akut cedera intravena injeksi / telanjang siRNA Quark Pharmaceuticals QPI-1002 (sebelumnya I5NP) [18]

II AMD intravitreal injeksi / siRNA Quark Pharmaceuticals, Pfizer PF-4523665 (sebelumnya REDD14NP & RTP801i) I / II hipertensi pada mata & Kedokteran glaukoma tetes / telanjang siRNA Sylentis SYL040012 Saya tumor Solid state injeksi intravena / siklodekstrin nanopartikel Calando Farmasi CALAA01 [14] Saya kanker padat dengan injeksi intravena hati keterlibatan / lipid nanopartikel Alnylam Pharmaceuticals ALN-VSP02 [19] Saya transthyretin amyloidasis dimediasi (ATTR) intravena injeksi / lipid nanopartikel Alnylam Pharmaceuticals AlN-TTR01 [20] dan [21] Saya pachyonychia congenita intradermal injeksi / telanjang siRNA TransDerm TD101 [22] dan [23] Saya kronis atrofi saraf optik & onset NAION terbaru intravitreal injeksi / telanjang siRNA Quark Pharmaceuticals QPI-1007 Aku Lanjutan kanker intravena padat infus / liposomal nanopartikel Silence Therapeutics Atu027 [24] dan [25] AMD: Usia terkait Degenerasi makula, DME: Macular Edema diabetes, NAION: Non-Arteritic Neuropati Optic Anterior Iskemik, RSV: Virus Syncytical pernapasan.

Tabel pilihan RNAi dapat berpotensi digunakan untuk mengobati atau mencegah penyakit yang mempengaruhi saluran udara, seperti kanker paru-paru [26], [27], [28], [29] dan [30], berbagai jenis penyakit menular pernafasan [16], [31 ], [32], [33], [34], [35] dan [36], penyakit peradangan saluran napas [37], [38] dan [39] dan cystic fibrosis [40]. siRNA pengiriman ke paru-paru bisa dicapai baik oleh pengiriman lokal atau pengiriman sistemik. Rute Mantan menawarkan beberapa manfaat penting selama yang terakhir, seperti dosis rendah siRNA diperlukan, pengurangan yang tidak diinginkan efek samping sistemik dan stabilitas siRNA ditingkatkan akibat rendahnya aktivitas nuklease di saluran udara dari dalam serum. Selanjutnya paru berpotensi bisa berfungsi sebagai situs yang menarik untuk memberikan siRNA untuk efek sistemik karena vaskularisasi yang tinggi, luas permukaan yang besar dan epitel ultra tipis dari alveoli [41]. Semua faktor ini memungkinkan penyerapan siRNA efisien dan cepat.

Proses pengiriman siRNA paru diringkas pada Gambar. 1. Ada beberapa cara untuk mengelola siRNA lokal ke paru-paru. Inhalasi adalah yang paling umum dan cara termudah untuk pengiriman obat paru dan dapat diterapkan untuk pengiriman siRNA. siRNA untuk inhalasi dapat dirumuskan ke dalam aerosol cair atau aerosol bubuk kering. Rute intranasal merupakan cara yang umum untuk memberikan siRNA ke dalam saluran udara karena kemudahan administrasi dan persiapan siRNA intranasal dapat dengan

mudah diberikan ke dalam rongga hidung sebagai suspensi hidung. Rute intratrakeal administrasi juga digunakan untuk memberikan siRNA ke paru-paru. Namun metode ini administrasi relatif invasif dan non-fisiologis [42]. Hal ini umumnya dianggap digunakan dalam studi hewan saja dan bukan untuk aplikasi klinis. Terlepas dari rute administrasi, sangat penting untuk menjaga stabilitas siRNA dan aktivitas biologis selama manufaktur dan pengiriman.

Gambar. 1. Skema menggambarkan langkah-langkah yang terlibat dalam pengiriman siRNA ke paruparu. Gambar pilihan Serupa dengan pengiriman DNA, baik vektor virus dan non-virus sedang digunakan untuk memberikan siRNA. Virus sangat efisien vektor pengiriman asam nukleat karena mereka berevolusi untuk mentransfer materi genetik mereka ke dalam sel inang. Untuk mengaktifkan virus untuk memberikan asam nukleat untuk digunakan terapi, virus pertama harus rekayasa genetika untuk menghilangkan virulensi mereka. Keuntungan utama menggunakan vektor virus adalah efisiensi transduksi tinggi dibandingkan dengan transfeksi oleh non-virus metode. Virus seperti adenovirus [43], [44] dan [45], adeno-associated virus [46], dan lentivirus [47] dan [48] sedang diselidiki untuk memberikan siRNA untuk sel-sel paru-paru. Meskipun efisiensi asam nukleat tinggi mereka transfer, ada kekhawatiran keamanan mengenai penggunaan vektor virus.

Dari pelajaran yang telah kita pelajari dalam pengiriman DNA, ada risiko tinggi yang terkait dengan pemanfaatan vektor virus [49]. Respon kekebalan terhadap virus adalah tantangan utama untuk pengiriman virus [50]. Ini membatasi efektivitas terapi pada pemberian berulang. Kasus yang parah dari respon imun bahkan dapat mengakibatkan kegagalan organ dan akibatnya bisa fatal [51]. Selain itu, beberapa jenis virus dapat memasukkan genom mereka secara acak ke dalam kromosom inang, mengganggu fungsi gen dan mengakibatkan mutagenesis insersional [52], [53] dan [54]. Setelah kasus Gelsinger terkenal (18 tahun relawan Gelsinger meninggal dalam percobaan terapi gen menggunakan adenovirus) [51] dan kasus X-SCID Perancis (sepertiga dari anak-anak mengembangkan leukemia dalam percobaan terapi gen menggunakan retrovirus) [55], maka tidak sulit untuk membayangkan bahwa kesempatan untuk menggunakan vektor virus dalam setiap jenis terapi asam nukleat manusia untuk mendapatkan persetujuan dari FDA akan sangat tipis. Para vektor virus adalah agen yang sangat baik untuk memberikan siRNA untuk bukti-of-konsep penelitian, namun tampaknya kurangnya aplikasi klinis yang nyata karena masalah keamanan. Cara alternatif untuk memberikan siRNA adalah dengan metode non-virus yang mencakup metode yang tidak melibatkan penggunaan virus. SiRNA terapeutik baik diberikan langsung ke lokasi tindakan atau disampaikan oleh non-virus vektor. Umumnya digunakan non-virus vektor untuk pengiriman siRNA termasuk lipid, polimer dan peptida.

Thomas et al. Ulasan pengiriman non-virus siRNA ke paru-paru [56] dan review (diterbitkan pada 2007) difokuskan pada pengiriman siRNA untuk pengobatan tiga infeksi virus paru-paru yang berbeda: influenza, infeksi RSV dan parah sindrom pernapasan akut (SARS ). Bidang pengiriman siRNA telah berkembang pesat sejak itu dan sejumlah baik dalam studi in vivo dilakukan dalam beberapa tahun terakhir untuk menyelidiki pengiriman lokal siRNA terhadap penyakit paru-paru berbagai termasuk kanker paru-paru [57] infeksi, mikobakteri [36], fibrosis paru [58] dan [59], infeksi pernapasan alphaherpesvirus [31], dan target gen endogen lainnya di paru-paru [60] dan [61]. Dalam ulasan ini, kami menyajikan perkembangan terbaru dari terapi siRNA untuk pengobatan penyakit paru-paru yang beragam. Kami membahas tantangan pemberian obat paru dan hambatan untuk pengiriman siRNA ke paru-paru, termasuk hambatan ekstraseluler dan intraseluler, dengan fokus pada non-virus metode penyampaian. Temuan studi klinis baru-baru ini dari terapi siRNA paru juga dibahas.

2. Menyampaikan siRNA ke paru-paru 2.1. Tantangan pengiriman paru Penyerahan paru makromolekul terapi seperti protein dan peptida telah diteliti selama lebih dari tiga puluh tahun [41]. Tantangan pengiriman siRNA melalui rute paru mirip dengan pengiriman makromolekul lainnya. Dalam rangka untuk mengembangkan sistem pengiriman yang efisien siRNA paru, penting untuk memahami sifat-sifat anatomi dan fisiologis saluran pernapasan di tempat pertama.

Saluran pernapasan dapat dibagi menjadi dua daerah: (i) daerah melakukan yang terdiri dari rongga hidung, faring, trakea, bronkus, dan bronkiolus, dan (ii) wilayah pernapasan yang terdiri dari bronchioles pernapasan dan alveoli. Daerah melakukan bertanggung jawab untuk konduktansi udara dan daerah pernapasan adalah dimana pertukaran gas terjadi. Fitur yang paling menonjol dari saluran pernapasan adalah tingkat tinggi percabangan. Menurut model Wiebel tentang paru-paru, ada 24 generasi secara total. Struktur bercabang terdiri dari saluran udara dengan berbagai panjang dan diameter menyajikan penghalang dini untuk pengiriman paru yang ditargetkan. Banyak penyakit paru-paru mempengaruhi wilayah yang lebih rendah dari paru-paru. Untuk agen terapeutik untuk mencapai daerah yang sakit, mereka harus mengikuti aliran udara di sekitar tikungan di sepanjang jalan nafas bercabang ke daerah paru-paru yang mendalam. Ukuran partikel merupakan faktor penting dalam menentukan lokasi pengendapan seperti yang diilustrasikan pada Gambar. 2 [62]. Dalam pengiriman paru, ukuran partikel dinyatakan dalam diameter aerodinamis. Partikel besar (> 6 pM diameter aerodinamis) membawa momentum tinggi dan lebih mungkin akan berdampak pada dinding saluran napas pada bifurcations bukannya mengikuti aliran udara berubah. Oleh karena itu mereka biasanya disimpan lebih tinggi di saluran napas seperti bagian belakang tenggorokan atau faring. Untuk partikel kecil (<1 diameter aerodinamis pM), gerakan mereka ditentukan oleh gerak Brown. Mereka sebagian besar dihembuskan saat bernafas pasang normal, tetapi berhenti dapat meningkatkan deposisi mereka sebagai

kemungkinan yang kedua adalah sebanding dengan akar kuadrat dari waktu [63]. Ukuran partikel yang optimal untuk deposisi efisien pada saluran pernapasan bagian bawah yang ditemukan antara 1 dan 5 pM [41] dan [64]. Sebagai ukuran partikel lanjut menurun menuju deposisi, nano di paru-paru meningkat lagi karena untuk mobilitas difusi meningkat [65]. Untuk nanopartikel yang kurang dari 100 nm, mereka muncul untuk menyelesaikan secara efektif ke daerah alveolar dengan pengendapan fraksional sekitar 50%. Namun, partikel ultrafine biasanya memasuki paru-paru sebagai aglomerat yang lebih besar yang dapat dipecah relatif mudah menjadi partikel yang lebih kecil pada deposisi. Jalur eliminasi berbagai nanopartikel ada di paru-paru, termasuk batuk, pembubaran, mucociliarly eskalator, translokasi dari saluran udara ke situs lain, fagositosis oleh makrofag dan serapan saraf. Apa yang belum dibentuk adalah hubungan kuantitatif dari jalur [66]. Sangat sedikit yang diketahui tentang bagaimana siRNA dibersihkan dari paru-paru.

Gambar. 2. Pengaruh ukuran partikel pada deposisi di saluran pernapasan manusia berikut pernapasan mulut unit-density bola pada pola referensi: 15-s pernapasan-siklus periode dan laju alir pada 300 cm3 s1. Diadaptasi dari Ref. [62].

Gambar pilihan Hambatan utama untuk pengiriman paru termasuk aksi pembersihan mukosiliar dari sel-sel epitel bersilia, dan adanya lendir, cairan alveolar dan makrofag di sepanjang bagian yang berbeda dari saluran udara [67] dan [68]. Partikel yang disimpan pada sel-sel bersilia dengan cepat dihapus oleh kliren mukosiliar dan akhirnya sedang batuk atau tertelan. Garis lendir epitel pernapasan dari rongga hidung ke bronchioles terminal [69]. Komponen utama dari lendir yang mucins yang glikosilasi protein. Lendir merupakan penghalang fisik seperti meningkatkan viskositas dari permukaan lembab sel-sel epitel paruparu, sehingga mengurangi penetrasi obat dan laju difusi. Cairan alveolar ditemukan pada permukaan epitel alveoli sebagai lapisan tipis surfaktan paru yang terdiri dari fosfolipid dan protein surfaktan lainnya. Telah dilaporkan bahwa surfaktan paru sangat menghambat efisiensi transfeksi dari lipid berbasis sistem pengiriman asam nukleat, tetapi tidak polimer berbasis sistem [70], [71] dan [72]. Makrofag alveolar terletak di alveoli cepat menelan partikel asing oleh fagositosis sebagai mekanisme pertahanan [73]. SiRNA yang diangkat ke makrofag yang kemudian terdegradasi di dalam sel.

Pada keadaan penyakit, kondisi fisiologis saluran udara dapat diubah dan menimbulkan dampak besar pada efisiensi sistem pengiriman paru. Selama infeksi dan peradangan, ada peningkatan sekresi lendir dan clearance mukosiliar terganggu [73] dan [74]. Ketebalan, viskositas dan komposisi lapisan lendir tergantung pada kondisi patologis dan bervariasi antara individu [67]. Adalah penting bahwa faktor-

faktor yang menjadi pertimbangan dalam pengembangan sistem pengiriman paru untuk aplikasi terapi yang berbeda.

Untuk mengatasi hambatan anatomi dan fisiologis paru-paru, strategi pengiriman beberapa dapat dimasukkan. Selain menggunakan partikel dengan diameter aerodinamis kecil cocok untuk pengendapan di saluran udara lebih rendah, telah dilaporkan bahwa penggunaan partikel berpori besar secara efektif dapat menghindari fagositosis oleh makrofag alveolar dan memperpanjang waktu tinggal di dalam paruparu [75], [76] dan [ 77]. Partikel berpori lebih dari 10 pM diameter geometrik biasanya memiliki diameter aerodinamis yang lebih kecil sehingga mereka berada dalam berbagai ukuran yang ideal aerodinamis untuk deposisi paru-paru yang efektif, tetapi ukuran sebenarnya geometris mereka terlalu besar untuk dihapus oleh makrofag. Untuk mengatasi penghalang lendir, penggunaan agen mucolytic, seperti nacystelyn yang memecah jaringan tiga dimensi gel lendir, atau penggunaan inhibitor lendir, seperti glycopyrrolate yang menghambat sekresi lendir, dapat dianggap [78]. Namun manfaat klinis mereka terbatas [67] dan [78]. Manitol dihirup telah terbukti secara klinis untuk meningkatkan clearance lendir pada pasien dengan fibrosis kistik atau bronchietasis [79] dan [80] dan untuk meningkatkan sifat hidrasi dan permukaan sputum [81]. Mengurangi penghalang lendir terhirup manitol sebelum pengiriman siRNA sehingga dapat bermanfaat. Penggunaan USG medan magnet dan juga telah dilaporkan untuk mengarahkan dan mengendalikan tempat pengendapan asam pengiriman sistem saluran udara nukleat [82], [83] dan [84].

2.2. Intraseluler hambatan untuk pengiriman siRNA Setelah siRNA telah mencapai permukaan sel target saluran pernapasan, dengan asumsi itu berhasil lolos dengan hambatan ekstraselular, masih harus menyeberangi membran sel dan mendapatkan akses ke dalam sitoplasma mana RISC, target akhir siRNA, adalah terletak. siRNA adalah makromolekul hidrofilik bermuatan negatif dengan berat molekul sekitar 13 kDa. Berdasarkan sifat fisikokimia, siRNA tidak dapat menyeberangi membran biologis sendiri. Oleh karena itu salah satu fungsi utama dari vektor pengiriman untuk memfasilitasi serapan seluler siRNA.

Endositosis adalah jalur utama serapan seluler yang diketahui terlibat dalam non-virus pengiriman asam nukleat [85]. Untuk endositosis efisien terjadi, partikel harus di bawah 150 nm dalam ukuran. Partikel dalam berbagai ukuran juga bisa menghindari penyerapan makrofag dan clearance paru-paru sehingga tertunda [86]. Untuk partikel yang masuk ke saluran pernapasan sebagai agregat besar, mereka harus didispersikan kembali atau deaggregated ke ukuran yang sesuai sebelum endositosis bisa terjadi. Namun ada beberapa jenis jalur endocytic yang pada gilirannya mempengaruhi set hambatan yang mungkin ditemui makromolekul, dan nasib akhirnya molekul bisa sangat berbeda [85]. Clathrin-mediated endositosis adalah utama dan jalur endocytic terbaik dicirikan yang terjadi secara konstitutif dalam semua sel mamalia. Partikel yang diambil oleh sel-sel melalui jalur ini diapit clathrin berlapis vesikel.

Mereka kemudian diangkut ke endosomes awal, yang bergabung membentuk akhir endosomes dan kemudian ke lisosom. Selama proses tersebut, pH di dalam vesikel turun secara bertahap ke level pH 5,0 dalam lisosom mana enzim degradatif termasuk nuklease yang hadir. Oleh karena itu terapi siRNA harus mampu keluar dari endosomes / lisosom ke dalam sitoplasma sebelum itu terdegradasi oleh nuklease (Gbr. 1).

Ada beberapa strategi yang dapat digunakan untuk mempromosikan melarikan diri endosomal siRNA. Polimer seperti polyethylenimine (PEI) memiliki kemampuan untuk memicu pelepasan endosomal. The 'proton hipotesis spons' menyarankan bahwa karena kapasitas buffer yang tinggi PEI atas berbagai pH, polimer menjadi diprotonasi sebagai pH turun dalam endosomes. Hal ini menyebabkan masuknya ion klorida, proton dan kemudian air ke endosomes. Akhirnya tekanan osmotik tinggi berkembang, menyebabkan endosomes meledak terbuka dan melepaskan isinya ke dalam sitoplasma [87]. Namun efek seluler 'endosomes meledak' belum benar dibahas atau dievaluasi dan PEI juga diketahui terkait dengan masalah toksisitas. Strategi lain adalah untuk menggabungkan peptida pH fusogenik sensitif terhadap sistem pengiriman. Peptida fusogenik seperti GALA [88], KALA [89] dan [90] INF7 [91] dll, telah digunakan dalam pengiriman siRNA baik in vitro dan in vivo. Peptida ini memiliki kemampuan untuk menjalani pH-tergantung perubahan konformasi. Pada pH rendah, mereka mengadopsi 'membranmengganggu' konformasi dan mendestabilisasi membran endosomal, sehingga melepaskan isi endosomes ke dalam sitoplasma.

Selain clathrin-mediated endositosis, caveolae-dimediasi endositosis merupakan mekanisme lain yang terlibat dalam penyerapan asam pengiriman sistem [85] nukleat. Setelah internalisasi, sistem pengiriman diapit caveolin-dilapisi vesikel disebut caveosomes yang non-asam. Nuklease dan enzim degradatif lainnya adalah tidak adanya di caveosomes. Sistem pengiriman dapat langsung diangkut ke Golgi dan / atau retikulum endoplasma, sehingga menghindari degradasi lisosomal. Karena caveolin yang berlimpah disajikan dalam banyak tipe sel termasuk jaringan paru-paru [92] dan [93], itu adalah jalur penting internalisasi sel dalam pengiriman paru, dan mungkin rute yang lebih efisien dibandingkan dengan clathrin-mediated endositosis, terutama dengan sistem pengiriman yang tidak memiliki kemampuan untuk melarikan diri dari kompartemen endosomal asam.

The jebakan dari siRNA dalam endosomes / lisosom tidak hanya mengarah pada degradasi asam nukleat, tetapi juga dapat memicu aktivasi kekebalan bawaan. Ada bukti telah menyarankan bahwa siRNA sintetik dapat diakui oleh pulsa-like receptors (TLRs), TLR7 dan TLR8, di dalam kompartemen endosomal, sehingga merangsang respon imun bawaan [94], [95] dan [96]. Modifikasi 2 'siRNA bisa menghindari masalah tetapi pendekatan ini dapat mempengaruhi efisiensi pembungkaman gen. Atau, awal melarikan diri dari atau sama sekali melewati endosomes selama proses pengiriman intraseluler mungkin bisa menghindari aktivitas imunostimulan siRNA. Moschos et al. [61] melaporkan bahwa ketika TATterkonjugasi siRNA diberikan ke paru-paru mouse, tidak ada respon imun diamati. Namun ketika

penetratin-terkonjugasi siRNA diberikan dengan cara yang sama, respon imun bawaan diamati, kemungkinan melalui aktivasi TLR. Sejak siRNA, TAT atau penetratin saja tidak menginduksi respon imun bawaan, nasib berbeda antara TAT-terkonjugasi dan penetratin-terkonjugasi sistem siRNA hanya bisa dijelaskan oleh mekanisme serapan yang berbeda selular mereka. Penelitian ini menunjukkan pentingnya jalur serapan seluler dan perdagangan intraseluler dalam membangun profil keselamatan serta efisiensi pengiriman siRNA.

Terakhir, fagositosis adalah mekanisme lain serapan seluler yang terjadi pada saluran pernapasan. Karena ini rute serapan hanya dapat dilakukan oleh sel-sel khusus seperti makrofag alveolar, tidak diharapkan untuk memainkan peran penting dalam pengiriman siRNA [85]. Kecuali siRNA terapi ditujukan untuk target makrofag alveolar, misalnya pengobatan infeksi mycobacterium, jalur ini harus benar-benar dihindari, sebagai molekul yang diambil jalur ini pada akhirnya terdegradasi di phagolysosomes dari sel.

3. Paru rute pemberian Pengiriman paru secara langsung pada manusia dicapai dengan menghirup aerosol yang dihasilkan baik oleh inhaler atau nebulizer. Sebelum agen terapi baru digunakan dalam percobaan klinis pada manusia, maka harus menunjukkan pra-klinis keberhasilan dalam model hewan sesuai dengan translatability baik untuk manusia [97]. Tidak ada pengecualian untuk terapi siRNA. Dalam tambahan untuk inhalasi, rute intratracheal dan intranasal sering digunakan untuk memberikan agen terapeutik termasuk siRNA ke paru-paru hewan karena setup yang relatif sederhana. Ringkasan dari penelitian in vivo non-virus pengiriman siRNA ke paru-paru diberikan dalam Tabel 2, dan rute administrasi umum digunakan dalam studi ini diilustrasikan pada Gambar. 3. Metode intratrakeal dan intranasal mungkin tidak praktis dalam pengaturan klinis. Rute intratrakeal merupakan metode invasif pengiriman yang tidak sesuai untuk digunakan manusia. Keberhasilan dalam memberikan siRNA melalui rute intranasal pada hewan pengerat yang merupakan bernapas hidung obligat tidak dapat diekstrapolasikan ke manusia karena penggunaan dari anatomi paru-paru yang sangat berbeda [98]. Oleh karena itu, penting untuk mempertimbangkan rute pemberian pada hewan percobaan ketika menilai pengiriman dan kemanjuran terapi formulasi untuk pengiriman paru-paru.

Tabel 2. Ringkasan dari studi in vivo non-virus pengiriman siRNA ke paru-paru.

Rute pemberian siRNA / siRNA model target vektor Pengiriman Hewan Catatan Tahun Ref

Intranasal PAI-1 Naked siRNA C57BL dimodifikasi / 6 tikus Berhasil mengurangi PAI-1 tingkat dalam cairan bronchoalveolar 2.010 [58] Intranasal siRNA-Cy3 Naked dimodifikasi siRNA C57BL / 6 tikus rendah dan homogen siRNA distribusi di paru-paru 2.010 [60] Intranasal GAPDH Polymer (kitosan, kitosan-imidazol) BALB / c tikus ~ 45% knockdown efisiensi untuk kedua formulasi 2.010 C57BL / 6 tikus [99] Intratrakeal Siglo Lipid Hijau (DharmaFECT) C57BL / 6 tikus siRNA didistribusikan dalam sel epitel saluran pernapasan dan bronkiolus 2010 SPARC Berhasil mengurangi peradangan di paru-paru [59] Intratrakeal siRNA-Cy3 siRNA dimodifikasi Naked (2'O-metil modifikasi) C57BL / 6 tikus tinggi dan distribusi siRNA homogen di paru-paru 2.010 E-cadherin Liposom siRNA (AtuFECT01/DPhyPE/DSPE-PEG) Naked dihasilkan kecil (~ 21%) knockdown dari E-kaderin tetapi tidak target lain [60] VE-cadherin Lipoplex membangkitkan peradangan di paru-paru SFPD Intratrakeal XCL1 Naked siRNA C57BL dimodifikasi / 6 tikus Ekspresi XCL1 ditindas oleh ~ 40-50% pada tingkat mRNA dan protein 2009 [36] Intranasal EHV-1 Naked dimodifikasi siRNA BALB / c tikus Berhasil menghambat infeksi virus 2009 Lipid (Lipofectamine) Tidak ada perbedaan yang signifikan antara siRNA telanjang dan lipoplex [31] Intratrakeal Siglo merah Liposom (DOTAP) Athymic telanjang retensi tikus lebih lama di paru-paru dibandingkan dengan rute intravena administrasi 2.009 [100] Intratrakeal EGFP Polimer (PEI dan PEI-PEG) C57BL / 6 tikus efisiensi ~ 42% knockdown dari PEI-PEG formulasi 2.009 [70]

Inhalasi (Nebulizer) Akt1 Polymer (polyesteramine) A / J tikus Berhasil perkembangan kanker paru ditekan 2.008 K-rasLA1 tikus [57] Intratrakeal p38 MAP kinase Naked siRNA BALB / c tikus Peptida-siRNA formulasi tidak meningkatkan knockdown dibandingkan dengan siRNA telanjang dan respon inflamasi diinduksi 2007 Lipid (kolesterol) Kolesterol-siRNA formulasi meluas durasi tapi tidak besarnya knockdown dibandingkan dengan siRNA telanjang [61] Sel penetrasi peptida (TAT dan penetratin) Intranasal GFP Polymer (kitosan) C57BL / 6 tikus knockdown GFP signifikan pada sel epitel bronkiolus, ekspresi ~ 37% dari GFP dibandingkan dengan mismatch GFP 2006 [101] Intranasal RSV-P siRNA dimodifikasi Naked (C6-tiol modifikasi) BALB / c tikus Kedua formulasi efektif menghambat infeksi RSV 2.005 Lipid (Transit-TKO) Transfeksi efisiensi siRNA telanjang adalah ~ 70-80% dari lipoplex [102] SiRNA intranasal dimodifikasi siSC2-5 Naked rhesus Berhasil menghambat replikasi SCV di saluran pernapasan monyet 2.005 [34] Fas intratrakeal siRNA dimodifikasi Naked C57BL / 6 tikus ekspresi mRNA Fas dan caspase 8 secara signifikan berkurang pada jaringan paru-paru 2.005 Caspase 8 Hewan yang dilindungi dari syok hemoragik dan sepsis-induced cedera paru-paru akut [103] KC intratrakeal Naked dimodifikasi siRNA C57BL / 6 tikus ekspresi mRNA dari KC dan MIP-2 berkurang ~ 40% di jaringan paru-paru, IL-6 dan aktivitas MPO juga berkurang 2.005 MIP-2 [104] Intranasal HO-1 Naked dimodifikasi siRNA C57BL / 6 tikus Berhasil membungkam ekspresi gen endogen dalam paru-paru 2.004 [105] Intranasal GAPDH Surfaktan (InfaSurf) C57BL / 6 tikus tingkat GAPDH di paru-paru terhambat sampai 50% dalam 24 jam dan 67% dalam 7 hari 2.004 [106]

Intranasal + NP Lipid intravena (Oligofectamine) mengoceh / cAnNCR tikus Intranasal + pengiriman intravena berhasil menghambat replikasi virus pada tempat infeksi, kurang efektif bila hanya rute intravena digunakan 2004 PA [107] Ukuran penuh meja Tabel pilihan

Gambar. 3. Skema menggambarkan rute administrasi siRNA ke dalam paru-paru yang digunakan dalam penelitian in vivo. (A) rute intratrakeal - trakea hewan terkena pembedahan dan tabung dimasukkan melalui sayatan dibuat antara cincin trakea. Solusi / suspensi ditanamkan melalui tabung menggunakan microsyringe. (B) Oro-trakea rute - hewan yang diintubasi dari mulut ke trakea dan solusi / suspensi ditanamkan melalui rongga mulut untuk menghindari kebutuhan operasi. (C) Intranasal rute - sebuah mikropipet atau kateter berisi larutan / suspensi dimasukkan lembut ke Naris dari hewan dan solusi / suspensi secara perlahan ditanamkan ke dalam rongga hidung. Gambar pilihan 3.1. Penghirupan rute Inhalasi adalah yang paling populer dan cara non-invasif untuk memberikan agen terapeutik ke dalam paru-paru. Tiga jenis utama dari perangkat inhalasi saat ini tersedia untuk memberikan obat ke paruparu melalui inhalasi. Ini termasuk inhaler dosis terukur (MDI), inhaler bubuk kering (DPIs) dan nebulizers. Dengan modifikasi yang tepat dan optimasi, perangkat ini bisa diterapkan untuk pengiriman paru siRNA. Sampai saat ini, MDI adalah inhaler paling umum digunakan. Mereka adalah bentuk sediaan bertekanan di mana agen terapeutik baik terlarut atau tersuspensi dalam propelan seperti chlorofluorocarbons (CFC) dan hydrofluoroalkanes (HFAs). Propelan berfungsi untuk memberikan tekanan mengemudi untuk aerosolize obat untuk inhalasi ke dalam saluran pernapasan. Namun kedua CFC dan HFAs diketahui memiliki dampak lingkungan. Kompatibilitas formulasi dengan propelan adalah masalah potensial dan deposisi paru-paru umumnya miskin dengan MDI. Ini mungkin bukan arah yang terbaik untuk mengembangkan siRNA inhalable.

DPIs adalah sistem aerosol di mana obat yang dihirup sebagai awan partikel kering. Penggunaan DPIs tampaknya menjadi cara yang menjanjikan untuk memberikan siRNA ke paru-paru karena mereka menunjukkan sukses dalam pengiriman vivo makromolekul terapi lainnya termasuk insulin [108], hormon paratiroid [109] dan heparin berat molekul rendah [110] dan [111] . Tantangan formulasi dan solusi potensial untuk pengiriman makromolekul seperti protein sebagai aerosol bubuk telah ditinjau [112]. Merumuskan makromolekul biologis sebagai bubuk untuk pengiriman aerosol merupakan tantangan karena memerlukan bukan segi saja dan redispersibilitasnya dari bubuk tetapi juga stabilitas

biokimia dari makromolekul. Untuk memenuhi kebutuhan kedua, protein biasanya dirumuskan dalam gelas amorf yang, bagaimanapun, secara fisik tidak stabil dan cenderung mengkristal dengan antarpartikulat pembentukan ikatan dan hilangnya dispersiblity bubuk. Selain itu, persyaratan stabilitas biokimia membatasi proses manufaktur yang dapat digunakan untuk produksi protein bubuk. Masalah serupa akan ditemui untuk siRNA. Namun demikian, cara yang mungkin untuk mengatasi tantangantantangan ini telah ditangani [112]. Bentuk bubuk dihirup kering insulin (Exubera, dipasarkan oleh Pfizer) disetujui di Eropa dan Amerika Serikat untuk pengobatan diabetes pada tahun 2006 [113]. Meskipun produk tersebut ditarik dari pasar pada tahun berikutnya, Pfizer menekankan bahwa penjualan mengecewakan adalah alasan utama untuk penarikan ketimbang isu-isu keselamatan atau kemanjuran [114]. Profil keamanan insulin dihirup memang meyakinkan dan kemanjuran itu tidak kalah dengan formulasi injeksi konvensional [115], [116], [117], [118] dan [119]. Sebuah inhalable kedua insulin produk dalam bentuk bubuk kering, Afresa, saat ini sedang menunggu persetujuan FDA. Hal ini mendorong pengembangan lebih lanjut dari bentuk bubuk kering makromolekul untuk inhalasi.

Ada desain yang berbeda dari perangkat DPI dan kinerja pengiriman mereka mungkin bervariasi. Keuntungan utama dari DPIs adalah peningkatan stabilitas dan sterilitas biomolekul lebih aerosol cair, dan formulasi propelan bebas [120]. Bentuk bubuk kering inhalable protein dan peptida yang umumnya dihasilkan oleh semprot-pengeringan [121] dan [122] dan teknik yang sama dapat diterapkan untuk siRNA [122] dan [123]. Ukuran produk semprot-kering harus hati-hati dioptimalkan untuk pengiriman yang efisien ke situs yang diinginkan di sepanjang saluran pernapasan. Seorang agen pengiriman cocok atau formulasi yang diperlukan untuk melindungi asam nukleat dari degradasi yang disebabkan oleh gaya geser dan menaikkan suhu selama proses pengeringan. Kelemahan utama dari DPIs adalah bahwa deposisi obat bisa tergantung pada laju aliran inspirasi pasien. Oleh karena itu perangkat DPI yang cocok harus hati-hati dirancang untuk meminimalkan variasi tersebut. Selain itu, masalah yang berkaitan dengan de-agregasi bubuk kering harus diatasi [120].

Nebulizers digunakan untuk menghasilkan aerosol cair dan dapat dimanfaatkan untuk memberikan volume besar solusi obat atau suspensi untuk inhalasi. Mereka sering digunakan untuk obat yang tidak cocok untuk dirumuskan menjadi MDI atau DPIs, dan dapat dipertimbangkan untuk pengiriman siRNA. Selama proses nebulization, tegangan geser tinggi diberikan pada siRNA yang dapat menyebabkan degradasi asam nukleat. Ini adalah masalah tertentu sebagai 99% dari tetesan aerosol yang dihasilkan akan didaur ulang kembali ke dalam reservoir [41] dan tegangan geser dapat berulang kali diberikan kepada asam nukleat. Selain itu, biomolekul cenderung kurang stabil dalam bentuk cair kemudian dalam bentuk bubuk kering. Stabilitas adalah perhatian utama dalam memberikan siRNA dengan nebulizers. Sebuah vektor pengiriman cocok Oleh karena itu diperlukan untuk melindungi siRNA dari degradasi baik fisik dan kimia.

Meskipun inhalasi adalah cara yang umum untuk memberikan obat ke paru-paru, untuk pengetahuan terbaik kami, tidak ada studi in vivo pada terapi siRNA ditujukan untuk inhalasi. Sebagian besar penelitian in vivo menggunakan rute baik intratracheal atau intranasal pengiriman ke paru-paru. Hal ini bisa disebabkan oleh kesulitan dalam merumuskan siRNA inhalable, terutama dalam menjaga stabilitas dan aktivitas biologis siRNA selama manufaktur dan proses pengiriman. Baru-baru ini, Jensen et al. [123] melaporkan produksi siRNA dimuat poli (d, l-laktida-co-glycolide) (PLGA) nanopartikel dengan spraypengeringan. Integritas dan aktivitas biologis siRNA berhasil diawetkan selama proses pengeringan dan sifat fisikokimia partikel yang cocok untuk inhalasi. Ini akan menarik untuk mengevaluasi kinerja vivo dari formulasi tersebut.

3.2. Intratrakeal rute Rute intratrakeal umumnya digunakan untuk pengiriman paru-paru dalam studi hewan untuk semua jenis obat. Namun aplikasi klinis sangat terbatas. Metode ini awalnya digambarkan sebagai suatu teknik untuk mengevaluasi paparan toksisitas saluran pernapasan dari bahan udara [42]. Ini kemudian diadaptasi untuk menilai pemberian obat paru, terutama pada hewan pengerat [64]. Rute intratrakeal adalah teknik pengiriman non-fisiologis dan sangat tidak nyaman [42], oleh karena itu tidak digunakan sebagai rute rutin pemberian obat untuk digunakan manusia. Metode tradisional memerlukan prosedur pembedahan termasuk tracheostomy, dan hewan harus dibius, biasanya dengan natrium pentobarbital atau kombinasi xylazine dan ketamin. Hewan tersebut kemudian ditempatkan pada papan bedah. Trakea terkena dan tabung endotrakeal atau jarum dimasukkan melalui sayatan dibuat antara cincin trakea kartilaginosa, memproyeksikan ujungnya pada posisi yang ditentukan sebelum bifurkasi trakea. Solusi obat atau suspensi ditanamkan dalam saluran udara melalui tabung menggunakan microsyringe (Gambar 3a).

Sebuah cara yang relatif non-invasif untuk mencapai pengiriman paru melalui rute intratracheal digambarkan oleh Bivas-Benita et al. [124]. Tidak ada prosedur pembedahan diperlukan namun hewan masih perlu dibius. Sementara masih di bawah anestesi, lidah hewan yang lembut ditarik keluar dan microsprayer atau mirip perangkat dengan hati-hati dimasukkan endotracheally untuk memberikan aerosol ke dalam paru-paru. Atau hewan diintubasi melalui mulut dan trakea menggunakan kateter atau jarum dan obat sedang ditanamkan dalam bentuk larutan atau suspensi. Dalam prosedur ini, karena pengiriman dilakukan melalui mulut, hal ini juga disebut sebagai oro-trakea rute [64], namun pemasangan yang benar ke trakea mungkin tidak lurus ke depan (Gambar 3b).

Banyak penelitian in vivo dipekerjakan rute intratracheal untuk memberikan siRNA ke paru-paru [36], [59], [61], [70] dan [100]. Keuntungan utama dari pengiriman intratracheal adalah bahwa hal itu menjamin efisiensi pengiriman tinggi dengan obat minimal hilang, sehingga metode pengiriman yang sangat baik untuk bukti-of-konsep studi saat pengiriman lokal ke paru-paru yang diinginkan.

Keberhasilan pengiriman siRNA intratracheal ke paru-paru mouse pertama kali dilaporkan oleh Perl et al. [103]. Kelompok ini menunjukkan bahwa dengan menggunakan tikus dengan over-ekspresi GFP, tentang penerapan intratracheal GFP siRNA penargetan ditampilkan intensitas fluorescent berkurang di paruparu tetapi tidak di hati atau limpa. Untuk menyelidiki efisiensi knockdown gen, siRNA penargetan fas dan caspase-8 yang disampaikan dengan cara yang sama. Ekspresi mRNA fas dan caspase-8 dalam jaringan paru-paru ditemukan dikurangi secara signifikan. Karya ini juga menunjukkan bahwa Sirnas tidak menginduksi radang paru-paru sebagaimana dinilai oleh jaringan paru-paru interferon-, tumor necrosis factor- (TNF-) dan (IL) -6 tingkat interleukin. Menariknya, vektor pengiriman tidak diperlukan untuk mencapai di transfeksi siRNA vivo. Rosas-Taraco et al. [36] juga melaporkan keberhasilan pengiriman siRNA telanjang melalui rute intratracheal. Setelah siRNA aerosol menargetkan XCL1 diberikan intratracheally ke mouse terinfeksi TBC, ekspresi XCL1 di paru-paru ditindas oleh 40-50% pada kedua mRNA dan tingkat protein. Karena ekspresi XCL1 mempengaruhi pembentukan granuloma paruparu yang diketahui terkait dengan infeksi tuberculosis mycobacterium, pengiriman lokal siRNA dapat dimanfaatkan sebagai terapi baru untuk pengobatan tuberkulosis. Pengamatan sukses dalam knockdown gen vivo dimediasi oleh siRNA telanjang dibahas kemudian.

Beberapa penelitian dilakukan untuk membandingkan membungkam siRNA dimediasi dengan atau tanpa pengiriman vektor melalui rute intratracheal. Moschos et al. [61] melaporkan bahwa siRNA telanjang gagal untuk memediasi setiap membungkam gen in vitro dalam baris sel fibroblast tikus sedangkan konjugasi siRNA untuk sel penetrasi peptida (TAT atau penetratin), atau pembawa lipid (kolesterol) mengakibatkan 20-40% gen membungkam berlaku pada mRNA tingkat. Anehnya ketika mereka melanjutkan ke penelitian in vivo, mereka menemukan bahwa siRNA telanjang berhasil menghasilkan knockdown gen 30-45% pada tingkat mRNA. Baik TAT maupun penetratin meningkatkan efisiensi transfeksi dibandingkan siRNA telanjang. Penggunaan peptida sel penetrasi bahkan ditemukan untuk memicu respon inflamasi pada jaringan paru-paru. Dalam sebuah penelitian yang lebih baru, Gutbier et al. [60] menunjukkan bahwa E-kaderin epitel berkurang moderat sebesar 21% pada jaringan paru-paru tikus setelah pengiriman intratracheal dari telanjang target khusus siRNA, tapi tidak ada penurunan yang signifikan dari endotel VE-cadherin atau lamin B1 diamati. Penggunaan lipid berbasis vektor pengiriman (DPhyPE / DSPE-PEG) ditemukan untuk membangkitkan respon inflamasi di paruparu.

Meskipun keberhasilan rute intratracheal pengiriman siRNA pada model binatang, harus dicatat bahwa rute intratracheal adalah cara buatan untuk memberikan obat ke paru-paru. Obat deposisi oleh rute ini cenderung kurang seragam dibandingkan dengan inhalasi [64]. Karena rute intratracheal menghindari pengendapan orofaring, mengurangi kerugian obat. Selain itu, pengaruh ukuran aerosol yang merupakan faktor yang paling penting yang mempengaruhi deposisi paru-paru manusia bukanlah fokus penyelidikan dalam studi ini. Oleh karena itu sulit untuk bergantung pada rute pemberian secara akurat mengevaluasi efisiensi vivo pengiriman formulasi tertentu.

3.3. Intranasal rute Intranasal rute adalah cara lain yang sangat populer untuk menyampaikan siRNA ke paru-paru dalam studi hewan [31], [34], [58], [60], [99], [101], [102], [105], [106 ] dan [107], sebagian karena setup yang mudah eksperimen. Hewan-hewan biasanya ringan untuk sangat dibius. Formulasi siRNA kemudian ditanamkan drop-bijaksana untuk Naris untuk dihirup (Gambar 3c). Ada yang sejumlah studi menunjukkan keberhasilan dalam pengiriman siRNA ke paru-paru in vivo melalui rute ini. Zhang et al. [105] adalah yang pertama untuk menunjukkan bahwa paru-spesifik pengiriman siRNA dapat dicapai dalam tikus dengan pemberian intranasal tanpa perlu untuk setiap vektor pengiriman. SiRNA Naked menargetkan untuk heme oxygenase-1 (HO-1) efektif menekan ekspresi HO-1 gen dalam model paruparu terluka mouse. Segera, pengiriman siRNA telanjang melalui rute intranasal terbukti sukses dalam menghambat virus infeksi paru-paru pada tikus [31] dan [102] dan rhesus [34].

Karena anatomi dan fisiologi paru-paru antara tikus dan manusia sangat berbeda, keberhasilan kita lihat dalam pengiriman siRNA intranasal ke paru-paru tidak dapat dengan mudah diterjemahkan untuk penggunaan manusia. Tikus adalah bernapas hidung wajib, maka tidak mengherankan untuk melihat proporsi yang tinggi dari siRNA disampaikan melalui hidung itu disimpan di paru-paru. Selain itu, penggunaan anestesi dalam studi hewan mungkin telah terganggu aksi mukosiliar [125], sehingga overestimating efisiensi transfeksi dari formulasi. Dalam rangka untuk mengevaluasi kelayakan pengiriman paru melalui rute hidung pada manusia, Heyder et al. [126] melakukan percobaan pada sukarelawan dewasa sehat yang diminta untuk menghirup mono-membubarkan partikel melalui hidung pada aliran tetap dan volume. Ditemukan bahwa hanya sekitar 3% dari 1-5 partikel pM disimpan di saluran udara bronkus melalui pernapasan hidung. Sebagian besar partikel yang disimpan di hidung gantinya. Untuk alasan ini, rute intranasal sangat cocok untuk memberikan siRNA ke daerah nasofaring.

Bahkan salah satu percobaan klinis pada manusia, yang saat ini pada tahap II fase, menggunakan rute ini untuk memberikan siRNA untuk pengobatan infeksi RSV manusia [15] dan [16]. RSV adalah penyakit saluran pernapasan atas. AlN-RSV01 adalah siRNA, dikembangkan oleh Alnylam Pharmaceuticals, yang dirancang untuk menghambat replikasi RSV dengan mengganggu sintesis protein nukleokapsid virus. Sejak RSV ulangan hampir secara eksklusif di lapisan terluar sel tunggal dari epitel pernapasan, termasuk lapisan bagian hidung dan trakea, pengiriman lokal AlN-RSV01 ke nasofaring berpotensi mengobati infeksi. AlN-RSV01 disampaikan tanpa vektor pengiriman sebagai semprot hidung dan target saluran pernapasan bagian atas bukannya daerah paru-paru yang mendalam. Penulis juga menunjukkan bahwa semprot hidung AlN-RSV01 tidak akan diharapkan untuk mencapai saluran pernapasan bagian bawah, dan pengembangan obat aerosol yang menargetkan saluran pernapasan bagian bawah akan diinginkan dalam percobaan di masa depan untuk pengobatan alami terinfeksi pasien [16].

Selanjutnya, intranasal rute sedang dikembangkan untuk waktu yang lama untuk mengelola makromolekul seperti protein dan peptida untuk pengiriman sistemik [125] dan [127]. Luas permukaan yang relatif besar serap dalam rongga hidung dan vaskularisasi tinggi dari mukosa hidung memfasilitasi penyerapan cepat. Rute intranasal jelas rute untuk mengeksplorasi untuk pengiriman sistemik siRNA.

4. Non-viral pengiriman siRNA ke paru-paru Sebuah vektor pengiriman seringkali diperlukan untuk memfasilitasi pengiriman selular siRNA sebagai, sangat dituntut sifat hidrofilik dari makromolekul membuatnya tidak dapat menyeberangi membran biologis untuk mencapai situs target. Karena masalah keamanan dengan virus-vektor, studi siRNA banyak pengiriman fokus pada pengembangan non-virus vektor. Sebuah vektor siRNA yang ideal pengiriman harus terdiri dari kriteria berikut: (i) mengembun siRNA menjadi partikel nanosized, (ii) melindungi siRNA dari degradasi enzimatik, (iii) memfasilitasi serapan seluler, (iv) mempromosikan melarikan diri endosomal, (v) siRNA rilis ke sitoplasma di mana RISC berada dan (vi) toksisitas diabaikan. Selain itu, pengiriman yang optimal harus dicapai tanpa mengorbankan aktivitas gen membungkam dan spesifisitas siRNA. Umumnya digunakan non-virus siRNA vektor yang meliputi pengiriman lipid, polimer dan peptida. Menariknya, siRNA telanjang juga ditemukan untuk menjadi sukses dalam memproduksi efek gen silencing in vivo. Vektor ini diilustrasikan pada Gambar. 4 dan pengiriman paru menggunakan masing-masing sistem dibahas secara rinci.

Gambar. 4. Skema ilustrasi yang berbeda non-virus metode yang umum digunakan dalam pengiriman siRNA. Gambar pilihan 4.1. Naked siRNA 'SiRNA telanjang' istilah atau 'siRNA unformulated' mengacu pada pengiriman siRNA tanpa menggunakan agen pengiriman. Ini termasuk pengiriman baik siRNA dimodifikasi dan dimodifikasi siRNA, dirumuskan dalam eksipien sederhana garam atau lainnya seperti dekstrosa 5%. Karena siRNA dimodifikasi rentan terhadap degradasi nuklease, siRNA dimodifikasi secara kimia diperkenalkan awalnya untuk mengatasi masalah ini dengan meningkatkan resistensi nuklease. SiRNA juga dapat dimodifikasi secara kimia untuk meningkatkan potensi, spesifisitas meningkat, mengurangi respon imun dan mengurangi efek off-target. Subyek modifikasi siRNA telah sepenuhnya ditinjau oleh Watts et al. [128]. Pertimbangan utama dari modifikasi siRNA adalah untuk memastikan bahwa pembungkaman gen efisiensi siRNA tidak terpengaruh.

Sementara pengiriman sistemik siRNA telanjang umumnya gagal untuk menghasilkan efek gen membungkam signifikan [35], [129] dan [130], mengejutkan ada beberapa keberhasilan dalam memberikan telanjang, siRNA dimodifikasi secara lokal termasuk ke paru-paru [31], [34] , [36], [58], [60], [102], [103] dan [105] (Tabel 1). Beberapa studi telah dibahas dalam bagian 2.3.2 dan 2.3.3. Biasanya siRNA telanjang yang diadministrasikan baik intranasal atau intratracheally untuk mouse dan siRNA yang ditargetkan terhadap gen endogen atau virus. Dalam beberapa kasus, penggunaan vektor pengiriman seperti lipid atau peptida menunjukkan tidak ada perbaikan atau hanya marjinal efisiensi gen membungkam di paru-paru dibandingkan dengan siRNA telanjang [31], [61] dan [102]. Observasi ini benar-benar menarik, seperti pertanyaan tentang bagaimana siRNA telanjang melintasi membran biologis dalam rangka mencapai membungkam gen pasca-transkripsi masih harus dijawab, meskipun aktivitas nuklease berkurang di paru-paru dapat memberikan bagian dari penjelasan [70] . Bitko et al. [102] melaporkan bahwa siRNA telanjang dimodifikasi mampu mencegah infeksi virus pernapasan melalui siRNA-dimediasi knockdown gen ketika siRNA telanjang diadministrasikan intranasal di mouse. Para penulis menyarankan bahwa jaringan paru-paru mungkin lebih reseptif untuk bertukar molekul alami atau bila terinfeksi, dan penjelasan ini belum dapat dikonfirmasi.

Namun demikian, pengiriman siRNA telanjang telah diperpanjang untuk uji klinis. Seperti disebutkan dalam bagian sebelumnya, AlN-RSV01, yang merupakan bentuk modifikasi dari siRNA, yang diadministrasikan intranasal sebagai semprot hidung tanpa menggunakan setiap vektor pengiriman dan data awal dikonfirmasi efisiensi dalam mengurangi infeksi RSV [15] dan [16] . Terlepas dari misteri bagaimana siRNA telanjang dapat menyeberangi membran sel, mendapatkan akses ke dalam sitoplasma dan tetap utuh untuk melakukan tindakan biologis, kinerja siRNA telanjang sejauh pada model hewan dan studi manusia yang menjanjikan. Keuntungan utama menggunakan siRNA telanjang adalah kesederhanaan tanpa perlu memperhatikan tentang toksisitas dan respon inflamasi yang berkaitan dengan vektor pengiriman tertentu. Namun, harus ditekankan bahwa untuk membuat formulasi berlaku untuk pengiriman paru-paru yang mendalam pada manusia, inhalasi aerosol masih rute administrasi pilihan. Sebuah pembawa partikulat akan diminta untuk memberikan siRNA dalam bentuk bubuk kering, atau agen pengiriman akan diperlukan untuk melindungi siRNA dari gaya geser yang dihasilkan selama proses nebulizing dalam bentuk suspensi. Penggunaan agen pengiriman juga bisa meningkatkan sel-sel tertentu penargetan, meningkatkan farmakokinetik dan memfasilitasi serapan seluler [131]. Ada yang studi menunjukkan bahwa penggunaan vektor pengiriman dioptimalkan secara signifikan dapat meningkatkan efisiensi paru pengiriman hewan model termasuk satwa primata dibandingkan dengan siRNA telanjang [132] dan [133]. Oleh karena itu pengembangan vektor yang efektif untuk pengiriman siRNA paru masih menjadi fokus penelitian di lapangan.

4.2. Lipid-berbasis pengiriman vektor Lipid berbasis sistem pengiriman biasanya digunakan untuk memberikan siRNA baik in vitro dan in vivo [134]. Biasanya lipid kationik atau liposom yang digunakan untuk membentuk kompleks dengan siRNA

bermuatan negatif melalui interaksi elektrostatik spontan dan kompleks yang disebut sebagai lipoplexes. Banyak agen siRNA transfeksi komersial merupakan lipid berbasis sistem, beberapa di antaranya juga digunakan dalam pengiriman paru vivo, misalnya Oligofectamine *107+, Transit-TKO [102] dan DharmFECT [59]. Tantangan utama menggunakan lipid berbasis vektor pengiriman di klinik adalah toksisitas mereka dan aktivasi non-spesifik sitokin inflamasi dan respon interferon [135]. Ketika lipoplexes harus menyemprot, perhatian khusus harus diberikan kepada stabilitas [136] karena mereka mungkin mengalami perubahan fisik dan kimia yang dapat mengakibatkan dalam rilis belum matang dan karenanya degradasi siRNA.

4.2.1. Kationik lipoplexes dan liposom Dalam rangka untuk memaksimalkan stabilitas dan efisiensi pengiriman, dan meminimalkan efek samping beracun, sangat penting untuk mengoptimalkan komposisi lipid, lipid rasio siRNA dan metode lipoplexes persiapan. Lipoplexes mudah untuk mempersiapkan dan umumnya memiliki efisiensi transfeksi baik karena interaksi efisien dengan membran sel bermuatan negatif. Namun mereka juga menyajikan beberapa kelemahan seperti stabilitas miskin dan reproduktifitas miskin [137]. Selain itu, lipid kationik atau liposom umumnya lebih toksik daripada rekan-rekan mereka yang netral. Sebuah studi yang dilakukan oleh Dokka et al. [138] menunjukkan bahwa pemberian paru liposom kationik, Lipofectamine dan DOTAP, menimbulkan respon dosis toksisitas dan peradangan paru pada tikus. Efeknya lebih jelas dengan Lipofectamine multivalent daripada DOTAP monovalen. Selain itu, mereka menemukan bahwa liposom netral dan anionik tidak menunjukkan toksisitas paru-paru.

4.2.2. Pegylated lipid Untuk menghindari masalah yang berhubungan dengan muatan permukaan positif, polimer hidrofilik seperti polyethylene glycol (PEG) telah digunakan untuk melindungi muatan permukaan lipid kationik atau liposom, dengan upaya untuk mengurangi respon inflamasi. PEG kovalen terkait dengan fosfolipid telah digunakan selama bertahun-tahun untuk memperpanjang sirkulasi dalam aliran darah dengan mengurangi opsonisasi dan sel selanjutnya menangkap oleh sistem fagosit mononuklear [139]. The lipid kationik, Lipid Genzyme (GL-67), sebelumnya diselidiki untuk pengiriman DNA plasmid ke paru-paru untuk fibrosis kistik pengobatan dalam uji klinis pada manusia [140] dan [141]. GL-67 terdiri dari DOPE: DMPE-PEG5000 (pada rasio molar 1:2:0.05) yang dikomplekskan dengan DNA dan lipoplexes dihasilkan menyemprot dan diadministrasikan pada pasien dengan nebulizer jet. Untuk pasien yang menerima pengobatan, kelainan klorida mereka ditemukan secara signifikan ditingkatkan dan kepatuhan bakteri di paru-paru berkurang. Hasil yang menjanjikan telah menyebabkan penyelidikan dari sistem lipid berbasis sama untuk pengiriman siRNA. Griesenbach et al. [142] menilai efisiensi vivo GL-67 dalam memberikan siRNA ke dalam paru-paru tikus melalui rute intranasal. SiRNA menargetkan -galaktosidase (-gal) ditemukan dilokalisasi dalam makrofag alveolar. -gal mRNA berkurang sekitar 33%, tetapi tidak ada perubahan yang signifikan dalam -gal ekspresi protein. Mungkin penggunaan nebulizer dapat dipertimbangkan untuk penyelidikan lebih lanjut dari sistem lipidic.

4.2.3. Netral lipid Selain pegilasi, cara lain untuk menghindari toksisitas dan respon inflamasi lipid berbasis sistem adalah dengan menggunakan netral lipid berbasis sistem. Meskipun sistem netral memiliki profil keamanan yang lebih menguntungkan, kurangnya interaksi dengan siRNA bermuatan negatif telah membatasi penggunaan mereka sebagai vektor pengiriman. Ada beberapa metode untuk mengatasi masalah ini. Salah satu strategi adalah untuk menghubungkan siRNA dan lipid bersama-sama melalui konjugasi langsung bukan interaksi elektrostatik. Telah menunjukkan bahwa bahan kimia konjugasi siRNA kolesterol dapat memfasilitasi serapan siRNA in vivo setelah pemberian sistemik [143]. Moschos et al. [61] menerapkan strategi ini untuk pengiriman paru siRNA. Kolesterol-siRNA konjugasi dikirim ke tikus dengan pemberian intratracheal. Durasi efek gen knockdown diperpanjang oleh sistem kolesterolterkonjugasi pada tingkat mRNA dibandingkan dengan siRNA telanjang. Namun besarnya knockdown tidak diperbaiki. Yang penting, kolesterol-siRNA konjugasi tidak menimbulkan peradangan pada jaringan tikus.

4.2.4. Lipid partikel Sebuah strategi alternatif untuk meningkatkan profil lipid keamanan berbasis sistem untuk merangkum siRNA dalam partikel lipid netral. Semple et al. [144] memperkenalkan pemanfaatan aminolipids pH terionisasi sensitif untuk memfasilitasi enkapsulasi efisien oligonukleotida antisense dalam vesikel lipid. Karakteristik penting dari lipid adalah bahwa mereka menunjukkan muatan positif pada pH asam dan muatan netral pada pH fisiologis, sehingga memberikan sarana untuk lipid untuk efisien berinteraksi dengan asam nukleat dan vesikel lipid dapat diberikan netral pada pH fisiologis. Semple et al. dikembangkan lebih lanjut teknik ini untuk menghasilkan partikel yang stabil lipid asam nukleat (SNALP) ukuran seragam dengan enkapsulasi siRNA tinggi dan efisiensi pengiriman [145]. Dua parameter penting yang mendasari desain lipid untuk SNALP-dimediasi pengiriman (i) pKa dari lipid kationik terionisasi, yang menentukan muatan permukaan partikel lipid dalam kondisi pH yang berbeda, dan (ii) kemampuan, ketika diprotonasi, untuk mendorong struktur fase nonbilayer bila dicampur dengan lipid anionik. Ini milik lipid menentukan kapasitas membran mendestabilisasi dan potensi endosomolytic dari partikel lipid. SNALP tersebut menunjukkan efisien dalam membungkam gen vivo bila diberikan intravena pada primata bukan manusia [145] dan [146]. Sistem ini dapat lebih dimanfaatkan untuk pengiriman paru.

4.2.5. Lipid-seperti molekul Baru-baru ini, sebuah kelas baru lipid-seperti molekul pengiriman, lipidoids disebut, dikembangkan untuk pengiriman siRNA [132] dan [147]. Pendekatan combinatory dipekerjakan untuk memungkinkan sintesis cepat dari perpustakaan besar lipidoids struktural beragam. Perpustakaan itu diputar untuk

kemampuan untuk memberikan siRNA in vitro dan in vivo. Kandidat utama dalam dimediasi knockdown vivo siRNA gen diidentifikasi sebagai 98N12-5. Sistem ini diuji untuk kemampuan untuk menghambat replikasi RSV di paru-paru. Setelah pemberian intranasal dengan model tikus infeksi RSV, siRNA telanjang disediakan satu pengurangan log in plak virus pada jaringan paru-paru, sedangkan sistem lipoidoid dengan dosis yang sama dari siRNA diberikan pengurangan log lebih besar dari dua plak virus [132]. Metode ini memberikan kemungkinan desain baru yang cepat lipid berbasis bahan untuk pengiriman siRNA paru.

4.3. Polymer berbasis pengiriman vektor Salah satu sifat yang menarik dari polimer berbasis vektor pengiriman adalah sifat serbaguna mereka yang memungkinkan karakteristik fisikokimia mereka untuk dimodifikasi relatif mudah untuk menyesuaikan tujuan mereka. Selain itu, telah menyarankan bahwa polimer umumnya tidak menimbulkan sekuat respon imun sebagai liposom [13]. Secara umum, polimer berbasis vektor dapat dibagi menjadi dua kategori: polycations dan nanopartikel polimer. Polycations sintetis seperti polyethylenimine (PEI) [87], polyamidoamine (PAMAM) dendrimers [148] dan polycations alami seperti kitosan [149] yang digunakan untuk menyampaikan DNA untuk waktu yang lama. Polimer ini memiliki densitas muatan yang tinggi kationik dan polyplexes bentuk spontan dengan asam nukleat bermuatan negatif melalui interaksi elektrostatik. Ukuran polyplexes dipengaruhi oleh berat molekul polimer, rasio biaya, pH dan kekuatan ionik media. Sebuah muatan positif bersih diperlukan untuk menjaga stabilitas koloid dari polyplexes. Karena perbedaan sifat fisikokimia antara DNA plasmid dan siRNA, pendekatan ini ditemukan kurang berhasil dalam memberikan siRNA [150]. Struktur kaku dari hasil siRNA dalam interaksi lemah dengan polycations [151]. Sebagai konsekuensinya, polyplexes kurang efisien dalam melindungi siRNA terhadap nuklease. Meningkatkan jumlah polycations mungkin menawarkan perlindungan yang lebih baik tapi mungkin berkontribusi terhadap toksisitas. Cara alternatif untuk memberikan siRNA menggunakan polimer adalah untuk mempersiapkan nanopartikel polimer yang biasanya nanopartikel padat yang terbuat dari polimer hidrofobik seperti poli (d, l-laktida-co-glycolide) (PLGA) [122] dan [152]. SiRNA adalah baik tersebar di seluruh matriks polimer, atau dikelilingi oleh shell polimer. Nanopartikel polimer bisa memberikan perlindungan yang lebih baik untuk siRNA, namun efisiensi loading adalah tantangan utama untuk metode pengiriman.

4.3.1. PEI Polimer sintetik PEI umumnya digunakan dalam pengiriman siRNA karena efisiensi pengiriman tinggi intraseluler nya. Menurut hipotesis proton spons seperti yang disebutkan sebelumnya dalam Bagian 2.2, kapasitas buffer yang tinggi PEI dalam asam yang endosomes mengarah ke pembengkakan dan pecahnya endosomes, sehingga meningkatkan melarikan diri endosomal [87]. PEI dianggap sebagai 'standar emas' dalam pengiriman gen in vitro dan efisiensi transfeksi tergantung pada berat molekul dan derajat percabangan. Merkel et al. [70] meneliti penggunaan polyplexes PEI dan PEI-PEG untuk pengiriman siRNA ke paru-paru. Para polyplexes mengandung EGFP siRNA penargetan diberikan kepada

EGFP aktin-mengekspresikan tikus melalui berangsur-angsur intratracheal. Hasil penelitian menunjukkan bahwa sistem PEI-PEG ditampilkan efisiensi pengiriman yang lebih baik dengan knockdown 42% ekspresi EFGP dalam jaringan paru-paru. Namun PEI-PEG polyplexes juga menghasilkan efek proinflamasi moderat sebagai tingkat TNF- dan IL-6 yang meningkat. PEI juga mengaitkan dengan masalah seperti toksisitas relatif tinggi dan kurangnya biodegradabilitas [86]. Untuk mengatasi masalah ini, Xu et al. mengembangkan degradable baru PEI derivatif, poli (ester amina)-alt-PEG kopolimer dalam pengiriman siRNA vivo [57]. Sebuah studi sebelumnya mengkonfirmasi toksisitas biodegradabilitas dan rendah dari polimer ini [152]. Karena dalam pengiriman paru vivo, polyplexes mengandung siRNA menargetkan Akt1 yang menyemprot dan diberikan kepada model tikus kanker paru-paru melalui sistem-satunya hidung terhirup. Kanker paru-paru perkembangan tikus diperlakukan secara signifikan ditekan tanpa menunjukkan tanda-tanda signifikan toksisitas. Untuk memfasilitasi perkembangan derivatif PEI untuk pengiriman siRNA, Thomas et al. [153] mempekerjakan sintesis throughput yang tinggi dan metode skrining untuk membuat perpustakaan kombinatorial turunan PEI biodegradable untuk mengidentifikasi vektor baru untuk pengiriman gen. Penelitian difokuskan pada pengiriman DNA melalui suntikan intravena ke tikus dan teknik dapat dengan mudah diadaptasi untuk meneliti pengiriman siRNA paru.

4.3.2. Chitosan Chitosan telah menarik banyak perhatian sebagai vektor potensial untuk pengiriman siRNA karena sifatnya alami, toksisitas biokompatibel, biodegradable dan rendah. Selain itu, sifat permeasi mukoadhesif dan mukosa kitosan membuatnya sangat menguntungkan untuk pengiriman paru. Sayangnya, itu hanya menunjukkan moderat in vitro dan in vivo efisiensi transfeksi, kemungkinan karena kemampuannya relatif lemah untuk mempromosikan melarikan diri endosomal [86] dan [149]. Chitosan berbasis formulasi untuk pengiriman siRNA telah sepenuhnya ditinjau oleh Mao et al. baru-baru ini [154]. Kelayakan dari penggunaan kitosan untuk memberikan siRNA ke paru-paru ditunjukkan oleh Howard et al. [101]. Nanopartikel kitosan / siRNA disusun oleh penambahan volume kecil siRNA ke dalam larutan stok kitosan dalam buffer natrium asetat. Setelah nanopartikel diberikan intranasal untuk EGFP-mengekspresikan tikus transgenik, jumlah EGFP mengekspresikan sel epitel di bronchioles berkurang 43% (dibandingkan dengan kontrol tidak diobati) dan 37% (dibandingkan dengan kontrol mismatch) [101], dan stabilitas dari sistem meningkat dengan berat molekul dan derajat deasetilasi [155]. Sebuah studi terbaru yang dilakukan oleh kelompok yang sama menggambarkan aerosolisasi nanopartikel kitosan / siRNA untuk administrasi intratracheal dengan upaya untuk meningkatkan deposisi paru-paru pada tikus *133+. Aerosol tersebut dihasilkan oleh AeroProbe kateter nebulizing yang dimasukkan non-invasif ke dalam hewan di bawah pita suara. Ini rute pengiriman dibandingkan dengan rute intranasal dan, seperti yang diharapkan, hasil menegaskan bahwa formulasi aerosol meningkatkan deposisi paru-paru dari dosis siRNA yang sama, dan ekspresi EGFP dalam model tikus transgenik berkurang sebesar 68%. Namun penulis juga menunjukkan bahwa penyisipan kateter memastikan pengiriman yang cukup dan pengaruh ukuran dalam deposisi paru-paru tidak diselidiki. Ukuran tetesan aerosol yang dihasilkan dalam penelitian ini adalah sekitar 20 m yang tidak cocok untuk formulasi inhalable. Hal ini penting untuk mengurangi diameter tetesan dalam kisaran 1-5 pM untuk memungkinkan deposisi paru optimal dalam inhalasi berikut manusia. Untuk meningkatkan efisiensi

siRNA pengiriman kitosan, katas et al. [151] menggambarkan metode gelasi ionik menggunakan natrium tripolifosfat untuk menghasilkan nanopartikel siRNA. Bandingkan dengan kompleksasi elektrostatik, kitosan / siRNA nanopartikel diproduksi dengan metode gelasi ionik menunjukkan baik dalam efek membungkam gen vitro karena stabilitas yang lebih baik dan efisiensi beban yang lebih tinggi. Akan menarik untuk menilai kinerja vivo sistem tersebut melalui pengiriman paru.

4.3.3. PLGA PLGA merupakan polimer biodegradable dan biokompatibel yang sedang diselidiki untuk memberikan pelepasan terkontrol makromolekul terapi seperti peptida, protein dan DNA plasmid [156] dan [157]. Fleksibilitas dari PLGA memungkinkan modifikasi kimia dan turunannya banyak PLGA dengan sifat disesuaikan dirancang untuk memenuhi tujuan pengiriman mereka. Tidak seperti polycations, PLGA tidak membentuk polyplexes dengan asam nukleat. Sebaliknya asam nukleat yang dikemas dalam nanopartikel PLGA. Dengan memanipulasi laju degradasi PLGA, rilis berkelanjutan dari asam nukleat dienkapsulasi dapat dicapai. Untuk merancang formulasi inhalable, ukuran partikel adalah sangat penting. Ganda emulsi-pelarut penguapan secara konvensional digunakan untuk menyiapkan nanopartikel PLGA dan partikel kering kemudian dikumpulkan oleh lyophilization [157]. Namun besar luas permukaan spesifik dari partikel sering menyebabkan agregasi dan pembentukan es selama proses liofilisasi juga memfasilitasi agregasi. Sebagai partikel Akibatnya disiapkan oleh metode ini tidak diinginkan untuk formulasi inhalable sebagai ukuran partikel yang besar kemungkinan akan berdampak di daerah orofaring. Takashima et al. [158] menunjukkan bahwa agregasi partikel PLGA yang mengandung DNA plasmid dapat diminimalisir secara efektif tanpa kehilangan efisiensi transfeksi in vitro menggunakan spray-drying teknik. Metode ini segera diadaptasi oleh Jensen et al. [123] yang menunjukkan siRNA produksi yang mengandung nanopartikel PLGA oleh semprot-pengeringan dengan distribusi ukuran terkontrol yang dimaksudkan untuk inhalasi. Nanopartikel PLGA adalah co-semprotkering dengan eksipien karbohidrat seperti laktosa, trehalosa dan manitol untuk melindungi siRNA yang mengandung nanopartikel terhadap gaya geser dan menaikkan suhu selama proses pengeringan semprot, dan untuk memastikan ukuran partikel cocok untuk inhalasi . Sifat fisikokimia dan hasil bubuk formulasi dapat dioptimalkan dengan memvariasikan jumlah eksipien dan nanopartikel untuk rasio eksipien. Hasil penelitian menunjukkan bahwa integritas dan aktivitas biologis siRNA itu diawetkan selama proses pengeringan semprot. Potensi teknik ini untuk menghasilkan formulasi siRNA inhalable akan dikonfirmasi oleh penyelidikan lebih lanjut pada deposisi paru-paru dan efisiensi gen silencing in vivo.

4.4. Peptida berbasis pengiriman vektor Sejak penemuan protein TAT dari HIV-1 yang bertanggung jawab untuk penyerapan selular virus [159], berbagai sel-penetrasi peptida (CPP) telah diturunkan atau disintesis. CPP sering digunakan untuk memfasilitasi pengangkutan makromolekul terapeutik ke dalam sel dan strategi ini telah diperpanjang untuk pengiriman siRNA [160] dan [161]. CPP dan derivatif yang diselidiki untuk pengiriman siRNA

termasuk TAT [61], [162] dan [163], penetratin [163], [164] dan [165], transportan [163], MPG [166] dan [167], Cady [168] dan [169] dan LAH4 [170]. Peptida yang baik kovalen melekat siRNA melalui pembentukan ikatan disulfida, atau mengikat siRNA melalui interaksi elektrostatik untuk membentuk kompleks dengan cara non-kovalen. Karena keragaman urutan CPP yang berbeda, mekanisme aksi mereka juga diharapkan dapat bervariasi. Beberapa peptida meningkatkan pengiriman seluler dengan transportasi efisien kargo mereka melintasi membran biologis, sedangkan yang lain melarikan diri mempromosikan endosomal dan mencegah degradasi lisosomal. Namun mekanisme yang tepat peptida ini masih kontroversial. Kegiatan CPP yang berbeda telah banyak terakhir [161], [167], [171], [172], [173] dan [174].

Meskipun berbagai CPP telah diteliti untuk pengiriman siRNA, sedikit studi yang melaporkan penggunaannya dalam pengiriman paru vivo. Untuk saat ini hanya satu kelompok telah menggambarkan penggunaan CPP dalam pengiriman vivo siRNA. Menggunakan siRNA penargetan p38 MAP kinase, Moschos et al. [61] dan [175] membandingkan efek gen membungkam antara siRNA telanjang, TATsiRNA konjugasi dan penetratin-siRNA konjugasi baik in vitro dan in vivo. Peptida dikonyugasikan dengan siRNA melalui linkage disulfida. Konjugat siRNA semua, tapi tidak telanjang siRNA, menunjukkan pengurangan kecil tapi signifikan (20-36%) dari ekspresi p38 MAP kinase di tingkat mRNA dalam garis fibroblast tikus L929 sel. Menariknya, ketika sistem yang diadministrasikan intratracheally untuk model tikus, siRNA telanjang mampu menghasilkan knockdown 30-45% dari MAP kinase p38 di paru-paru hewan meskipun tidak adanya efek knockdown in vitro. Meskipun knockdown gen moderat diamati dalam sistem TAT-dan penetratin-siRNA terkonjugasi, peptida TAT atau penetratin saja juga menghasilkan tingkat knockdown yang sama, menunjukkan bahwa CPP bisa menjadi modulator ekspresi p38 MAP kinase dan efek knockdown gen tidak diproduksi oleh siRNA. Selanjutnya, penetratin-siRNA konjugasi ditemukan untuk merangsang dalam respon imun bawaan vivo, tetapi tidak dengan siRNA telanjang, TAT-siRNA konjugasi, penetratin atau TAT saja. Pemahaman mekanisme kegiatan CPP sangat penting untuk menentukan aplikasi mereka dalam pengiriman siRNA. Selain itu, telah menyarankan bahwa lampiran kovalen dari CPP ke siRNA mungkin memiliki efek negatif pada pengiriman selular sebagai aktivitas biologis dari peptida mungkin telah diubah selama modifikasi kimia [161]. Metode nonkovalen kompleks memberikan strategi alternatif tetapi efek dalam pengiriman paru-paru hewan model masih harus dilihat. Lebih banyak pekerjaan yang harus dilakukan di daerah ini untuk mengembangkan peptida berbasis sistem siRNA yang efektif vektor dalam pengiriman paru vivo.

5. Kesimpulan Sejak penemuan siRNA, potensi terapeutik telah dengan cepat diakui. Banyak penelitian telah dilakukan dalam beberapa tahun terakhir dalam memberikan siRNA ke paru-paru untuk pengobatan penyakit paru-paru yang beragam. Namun sebagian besar dari investigasi ini fokus pada desain molekul siRNA untuk menargetkan penyakit tertentu, bukan melihat ke perspektif pengiriman. Dalam rangka untuk membuat terapi siRNA praktis dalam mengobati penyakit paru-paru manusia, kami percaya bahwa rute

inhalasi, terutama dalam bentuk bubuk kering, adalah yang terbaik dari pilihan. Sayangnya ada sangat sedikit literatur dijelaskan siRNA formulasi khusus dirancang untuk inhalasi untuk penggunaan klinis. Baru-baru ini, Jensen et al. [123] melaporkan pengeringan semprot metode untuk menghasilkan nanopartikel PLGA siRNA berbasis dengan sifat physiochemical yang ditujukan untuk inhalasi, tetapi mereka belum mencapai tahap penelitian in vivo belum.

Tantangan utama untuk pengiriman paru dari siRNA meliputi: (i) tidak ada hubungan yang jelas antara in vitro dan in vivo studi (misalnya siRNA telanjang gagal untuk menunjukkan efek gen membungkam in vitro dalam banyak studi, tetapi dalam studi in vivo sering terbukti sebaliknya ); (ii) sangat sulit untuk menerjemahkan informasi dari hewan (terutama hewan pengerat yang merupakan model yang paling sering digunakan) untuk manusia sebagai anatomi dan fisiologi saluran pernapasan antara hewan dan manusia sangat berbeda, dan (iii) administrasi rute yang digunakan untuk studi hewan tidak cocok untuk digunakan manusia, dan itu sangat sulit untuk mengevaluasi efisiensi pengiriman formulasi sebelum memasuki studi klinis. Karena banyak penelitian telah berhasil membuktikan efisiensi terapi siRNA pada penyakit paru-paru berbagai rintangan terakhir yang kita butuhkan untuk mengatasi adalah pengembangan inhalable dan formulasi siRNA yang stabil untuk digunakan manusia dalam cara yang praktis sebelum terapi siRNA untuk penyakit paru-paru menjadi tersedia di klinik .

Ucapan Terima Kasih Penulis ingin mengucapkan terima kasih kepada The University of Hong Kong, Seed Pendanaan Program untuk dukungan keuangan. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0169409X11000408 Ulasan Pasal TERBARU DI MUKA SISTEM PENGIRIMAN OBAT PARU: REVIEW A SIRAJ SHAIKH * 1 , SAYYED NAZIM1, Tarique KHAN1 , Afsar SHAIKH1 , MOHAMMAD ZAMEERUDDIN1 , Aamer QUAZI2

1 AliAllana College Of Nandurbar425415 Akkalkuwa Farmasi Dist, Maharashtra, India. 2 K.T. Patil College of Pharmacy Osmanabad. Maharastra, India. Email: sirajsk1234@rediffmail.com. Diterima: 01 July2010, Revisi dan Diterima: 23 Juli 2010 ABSTARCT Paru-paru telah menjabat sebagai rute pemberian obat selama ribuan tahun. Sekarang pemberian obat paru sehari tetap rute disukai untuk pemberian berbagai obat. Pada artikel ini, kami merangkum alasan di balik kemajuan sistem pengiriman obat paru. Pemberian obat paru adalah penting Penelitian daerah yang berdampak pada pengobatan penyakit termasuk asma, penyakit paru obstruktif kronik dan berbagai penyakit lainnya. Terhirup memberikan akses yang paling langsung ke target obat. Dalam pengobatan penyakit pernafasan obstruktif, pengiriman paru dapat meminimalkan efek samping sistemik, memberikan respon yang cepat dan meminimalkan dosis yang dibutuhkan karena obat ini disampaikan langsung ke zona melakukan paru-paru Ini adalah. Teknik jarum beberapa bebas telah dikembangkan pada masa lalu, untuk meningkatkan kualitas sistem pengiriman obat paru tanpa mempengaruhi integritas mereka. Artikel ini berfokus pada kemajuan terbaru dalam teknologi, perangkat, formulasi dan aplikasi obat paru Sistem pengiriman. Kata kunci: Inhaler, Aerosol, pemberian obat paru, inhaler bubuk kering, Meter inhaler dosis, nebulizer, fraksi partikel Fine. PENDAHULUAN Rute paru telah digunakan untuk mengobati berbagai pernafasan penyakit selama berabad-abad. Terapi inhalasi kuno termasuk penggunaan daun dari tanaman, uap dari tanaman aromatik, balsem, dan myhrr. Namun, sekitar pergantian ke-19

abad, dengan penemuan nebulizers cair, perawatan ini awal berkembang menjadi sah farmasi terapi. Pada tahun 1920 s adrenalin adalah diperkenalkan sebagai solusi nebulizer, pada tahun 1925 insulin babi nebulizer digunakan dalam studi eksperimental pada diabetes, dan pada tahun 1945 pengiriman paru dari penisilin ditemukan baru-baru ini diselidiki. steroid telah diperkenalkan pada pertengahan 1950-an untuk pengobatan asma dan nebulizers sedang menikmati digunakan secara luas. Pada tahun 1956 inhaler dosis meteran tekanan (pMDI) diperkenalkan, selama 5 dekade terakhir, dibantu oleh kemajuan dalam desain molekul dan penemuan obat pMDI telah meningkat menjadi tinggal utama pengobatan asma .1 Selama dekade obat-obatan tertentu telah terjual dalam komposisi cocok untuk membentuk dispersi obat untuk pengiriman paru untuk mengobati berbagai kondisi pada manusia. Seperti pemberian obat paru komposisi dirancang untuk disampaikan terhirup oleh pasien dispersi obat sehingga obat aktif dalam dispersi dapat mencapai paru-paru. Telah ditemukan bahwa beberapa obat yang diberikan oleh rute paru yang mudah diserap melalui daerah alveolar secara langsung ke dalam sirkulasi darah. Paru Rute memiliki banyak keuntungan dibandingkan rute lain administrasi untuk pengobatan negara penyakit tertentu, terutama paru terkait molekul protein besar yang menurunkan dalam kondisi pencernaan dan dihilangkan oleh lulus pertama metabolisme dalam hati dapat disampaikan melalui rute paru jika

disimpan dalam zona pernapasan dari paru-paru. Perangkat yang digunakan untuk memberikan obat dengan rute area paru didasarkan pada salah satu dari tiga platform bertekanan inhaler dosis meteran, nebuliser dan kering bubuk. Dalam pengobatan penyakit, aerosol administrasi merupakan sarana yang berharga dimana agen terapeutik mungkin delivered.2 IDEAL characterstics DARI AEROSOL TERAPEUTIK Mengandung obat yang aman dan manjur. Mengandung jumlah minimal eksipien lembam. Monodisperse, ukuran partikel kecil Rendah kecepatan demi generasi Tinggi konsentrasi dan tingkat generasi Sangat direproduksi karakteristik Rendah bioburden (padatan) atau steril (cairan) KEUNTUNGAN DELIVERY OBAT PARU Pemberian obat dihirup menempatkan obat di mana diperlukan. Hal ini membutuhkan rendah dan fraksi yaitu dosis kandungan obat oral satu 4 mg tablet salbutamol setara dengan 40 dosis dosis meter. Pemberian obat paru memiliki efek samping yang sangat diabaikan karena bagian tubuh tidak terkena narkoba. Onset kerja sangat cepat dengan pemberian obat paru. Degradasi obat oleh hati dihindari dalam pemberian obat paru. Di asma dan diabetes membutuhkan pengobatan jangka panjang jika diberikan oleh obat keselamatan pengiriman paru maksimal karena sisa tubuh tidak terkena drug.3

TANTANGAN DALAM PENGIRIMAN OBAT PARU Rendah Efisiensi sistem inhalasi Efisiensi sistem inhalasi yang tersedia saat ini memiliki umumnya terlalu yang rendah adalah tantangan penting dalam pemberian obat paru. Aerosol ukuran partikel yang optimal sangat penting bagi paru-paru yang mendalam pengiriman. Ukuran partikel optimum untuk deposisi paru-paru yang mendalam adalah 1-5 mm. Aerosol sistem harus menghasilkan partikel ukuran optimal karena mereka terlalu kecil, mereka akan dihembuskan. Jika partikel terlalu besar, mereka mempengaruhi pada orofaring dan laring. Kurang obat massa per kepulan Untuk mendapatkan efek yang memadai dengan pemberian obat paru praktis pengiriman obat banyak yang membutuhkan dosis miligram tetapi Dengan sebagian sistem yang ada, jumlah total obat per engah disampaikan kepada saluran pernapasan bagian bawah yang terlalu rendah kurang dari 1000 mcg. Formulasi miskin stabilitas untuk obat Obat molekul kecil yang paling tradisional asma dan kristal, di kasus kortikosteroid, relatif tahan kelembaban dalam kering

ISSN 0975-7058 Vol-2, Issue 4, 2010 Saikh et al. Int J Appl Pharm, Vol 2, Issue 4, 27-31 28 negara. Mereka juga lebih stabil dalam cairan dibandingkan dengan sebagian besar makromolekul, yang tidak stabil dalam amorf, keadaan cair, dan sangat sensitif kelembaban dalam keadaan kering. Tidak tepat dosis reproduktifitas

Berikut ini adalah alasan untuk reproduktifitas dosis Buruk seperti memburuknya penyakit ', masalah dalam perangkat, unstabality perumusan. Untuk mendapatkan Dosis reproduktifitas pendidikan pasien maksimal memainkan penting peran. 1 MUKA TERAKHIR DALAM PENGIRIMAN OBAT PARU TERMASUK Kemajuan teknologi terbaru dari pemberian obat paru Kemajuan terbaru dalam perangkat pengiriman obat paru Terbaru Kemajuan dalam perumusan pemberian obat paru Terbaru Kemajuan dalam aplikasi pemberian obat paru Bertanggung jawab atas kemajuan dalam obat paru kunci konsep pengiriman Selama 15 tahun terakhir, sistem inhalasi telah dikembangkan yang memanfaatkan konsep-konsep teknologi baru bertujuan untuk satu atau lebih dari perbaikan mengikuti sebagian diadaptasi dari kunci berikut konsep. Perbaikan mengenai fraksi partikel halus (FPF) Inhalasi sistem yang menghasilkan partikel berukuran 1-5 mm dan denda fraksi partikel sehingga deposisi baik dalam ke paru-paru. Satu batch tinggi untuk Batch reproduksibilitas FPF untuk mengurangi variabilitas dalam paru-paru deposition.Monodisperse inhalasi sysytem, untuk target pengendapan di paru-paru. Perbaikan yang mempengaruhi kecepatan partikel dan mengurangi koordinasi masalah Untuk menghindari pengendapan orofaringeal, Sistem yang menghasilkan aerosol pada kecepatan berkurang lebih disukai. Sistem yang tidak hanya

melepaskan aerosol selama 0,5 s pertama inhalasi tetapi juga menghasilkan aerosol selama periode lebih lama dari jenis seperti 1 s Sistem mengurangi masalah koordinasi bagi pasien. koordinasi masalah pasien berkurang dengan sistem napas ditekan. Perbaikan yang mengurangi biaya dengan meningkatkan pasien pemenuhan Untuk mendapatkan di atas jenis jenis perbaikan mengikuti sistem aerosol dipilih Sistem yang mudah digunakan dan kuat, non rapuh, kecil dan mudah dibawa dan tidak memerlukan listrik atau ditekan air.4 TERBARU TECHNOLOGIES DIGUNAKAN DALAM PENGIRIMAN OBAT PARU Partikel rekayasa untuk pengiriman obat paru Kemajuan terbaru dalam terapi inhalasi telah memicu cukup biomedis minat dalam pengembangan partikel baru teknologi untuk formulasi obat pernapasan. Pengenalan baru ampuh obat-obatan di wilayah terapi berbagai seperti asma, penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) dan berbagai penyakit menular telah mengharuskan yang akurat dan konsisten dosis dengan perangkat inhalasi. Ada inhalasi banyak bermunculan produk dengan mekanisme serapan baru dan / atau onset yang cepat tindakan untuk terapi sistemik. Dikendalikan dan berkelanjutan rilis dengan partikel komposit merupakan aplikasi yang digunakan untuk `untuk kedua lokal dan sistemik obat deliveries.5, 6 Vesikel diaglomerasi teknologi untuk pengiriman obat paru Partikel-partikel ini adalah dari multimicron berukuran kimia dihubungkan

aglomerat dari nanopartikel inti. Hubungan antara nanopartikel dapat berupa permanen (karbonil misalnya) atau cleavable (Misalnya disulfida atau ester). Struktur menggumpal yang kompleks dapat dicapai dengan menjadwalkan penerapan agen linker. Rilis Tingkat obat dari perakitan dapat dimodulasi dengan mengendalikan tingkat pembelahan link. Salah membayangkan struktur menggumpal selama pembelahan yang dikendalikan oleh lokasi permanen dan cleavable link dalam percobaan menggumpal pada pelepasan ciprofloxacin dari ini aglomerat in vitro yang disajikan. Perkembangan terbaru mengenai formulasi bubuk bertujuan pada pengurangan kekuatan perekat dan kohesif antara partikel untuk meningkatkan FPF.7 TERBARU DI MUKA PERANGKAT PENGIRIMAN OBAT PARU Berikut jenis perangkat inhalasi yang hadir Inhalasi sistem pemberian obat oleh-meteran dosis inhaler Inhalasi sistem pemberian obat oleh-kering bubuk inhaler Inhalasi drug delivery system by-nebulizer A) Inhalasi drug delivery sistem dengan inhaler dosis terukur Sebuah inhaler meteran-dosis (MDI) adalah sebuah sistem kompleks yang dirancang untuk memberikan kabut halus dari obat, umumnya dengan aerodinamis ukuran partikel kurang dari 5 mikron, untuk inhalasi langsung ke saluran udara untuk pengobatan penyakit pernapasan seperti asma dan PPOK. Kemajuan dalam Teknologi MDI dan Persiapan Penggunaan enantiomer Obat Inhalasi

Telah ada banyak minat pada perbedaan efek Enansiomer dari banyak obat, dan adrenergik agonis beta bronkodilator telah menerima banyak perhatian. Baru-baru ini levo salbutamol aktif enansiomer dari salbutamol hadir di pasar yang bebas dari termers dan palpitasi yang terlihat pada salbutamol. Demikian pula bahwa enantiomer (R) dari albuterol terutama bertanggung jawab untuk bronkodilator sementara (S)-enansiomer dapat merangsang saluran napas reaktivitas. Data menunjukkan, bagaimanapun, bahwa setelah melahirkan aerosol, yang penyerapan sistemik untuk (R)-albuterol lebih cepat daripada (S)-albuterol dan bahwa, sebaliknya, retensi paru (S)-albuterol lebih panjang, yang mungkin merugikan. Generik proliferasi perangkat dan obat-obatan Saat ini baru MDI dan nebulizer merek diperkenalkan secara teratur di pasar farmasi. Bahkan bagi mereka yang menonton bidang ini, tidak biasa mendengar nama, merek baru asing teratur. Salah satu tren telah pindah ke MDI generik dan over the counter ketersediaan. Ini diperkenalkan dalam literatur dengan membandingkan mereka dengan terkenal perangkat yang lebih tua. Seringkali, dokumentasi yang merek generik atau perangkat baru yang sebanding dengan yang lebih tua yang sulit didapat, sehingga perbandingan menunjukkan farmakokinetik kesetaraan berguna. Teknologi baru untuk meningkatkan koordinasi inhalasi pasien dengan MDI Spacer digunakan untuk meningkatkan koordinasi pasien dengan MDI. Keduanya dewasa dan anak-anak sering mengalami kesulitan koordinasi inhalasi

Upaya dengan waktu puff aerosol. Bukti menunjukkan cukup intra dan intersubject variabilitas untuk inhalasi Teknik. 8,9 Arus gerbang katup teknologi spacer Perusahaan tertentu s spacer hadir di pasar yang bebas statis dengan mekanisme katup yang meningkatkan dosis obat yang mencapai paru-paru. Katup membuka selama inhalasi dan ditutup selama pernafasan ini memastikan bahwa dosis sisa dipertahankan dalam spacer untuk selanjutnya inhalation3 The autohaler diubah bentuk pMDI TM Autohaler adalah napas pertama digerakkan atau diaktifkan bertekanan dosis inhaler meteran. Autoihaler memecahkan masalah utama dosis yaitu meteran bertekanan inhaler (pMDI). koordinasi aktuasi dengan inhalasi dan tidak bergantung pada pasien inspirasi upaya aerosolize dosis obat tidak seperti kering bubuk inhaler. Autohaler dimodifikasi bentuk meteran bertekanan dosis inhaler. 3 B) Inhalasi drug delivery perangkat dengan inhaler bubuk kering Saat ini pada dasarnya ada dua jenis DPIs, mereka yang menggunakan obat diisi ke dalam dosis individu diskrit, misalnya, baik kapsul gelatin atau Saikh et al. Int J Appl Pharm, Vol 2, Issue 4, 27-31 29 foil-foil blister, dan mereka yang menggunakan reservoir obat yang meter keluar dosis bila diperlukan. Keduanya saat ini sudah banyak tersedia di sekitar dunia dan mendapatkan penerimaan yang luas.

Unit-Dosis-Devices dosis tunggal inhaler bubuk adalah perangkat di bubuk yang mengandung kapsul ditempatkan di dudukan. Kapsul dibuka dalam perangkat dan bubuk yang dihirup. Kapsul residu harus dibuang setelah digunakan dan kapsul baru dimasukkan untuk dosis berikutnya Multidosis Devices - multidosis perangkat menggunakan disk melingkar yang mengandung empat atau dosis bubuk delapan pada disk tunggal. Ini biasanya akan perawatan selama satu sampai dua hari. Dosis yang dipelihara di waduk blister aluminium terpisah sampai tepat sebelum inspirasi. Perangkat ini adalah perangkat multidosis yang benar, memiliki 60 dosis di strip aluminium foil-foil yang dibuka hanya pada titik tepat sebelum pasien inspiration.10, 11 Perkembangan baru dalam teknologi inhalasi bubuk kering Perubahan kinerja DPI dapat dicapai baik melalui perubahan dalam desain perangkat melalui perubahan bubuk formulasi, atau. dijelaskan secara luas, kekuatan yang mengatur partikel-partikel interaksi di aglomerat dan kekuatan memainkan peran dalam proses deagglomeration. Perkembangan terbaru mengenai tujuan formulasi bubuk pada pengurangan perekat dan kekuatan kohesif antara partikel untuk meningkatkan FPF tersebut. Teknologi fluida superkritis diterapkan untuk meningkatkan permukaan sifat partikel bahan obat berpori besar memiliki mengurangi inter-partikulat kekuatan karena kepadatan rendah mereka, permukaan tidak teratur struktur dan / atau energi permukaan berkurang bebas. Selain itu, partikel-partikel ini mengaku telah ditingkatkan

aerodinamis perilaku dalam saluran udara, sedangkan fagositosis dari partikel disimpan dalam alveoli berkurang. Dalam pendekatan lain, partikel berpori kecil (3-5 mm) telah digunakan untuk meningkatkan deagglomeration dan deposisi paru-paru. Perubahan dalam teknologi perangkat adalah beberapa perkembangan baru benar-benar bertujuan pada peningkatan kekuatan yang dihasilkan selama deagglomeration inhalasi. Hal ini juga diketahui bahwa jika gaya yang lebih efisien adalah, FPF lebih tinggi akan. Sebuah parameter klasifikasi utama dalam baru perkembangan perangkat adalah apakah atau tidak deagglomeration bubuk adalah kekuatan dibantu (perangkat aktif) atau tergantung pada energi kinetik dari aliran inhalasi yang dihasilkan oleh (perangkat pasif) pasien. Mengenai perangkat pasif, baru-baru ini dua perangkat DPI adalah diperkenalkan yang berlaku pasukan impaksi untuk generasi aerosol. 12 Air-classifier teknologi dalam perangkat Ini merupakan teknologi yang paling penting yang digunakan dalam perangkat terakhir untuk pemberian obat paru. Inhaler berisi classifier (siklon) ruang di mana gaya inersia yang tinggi diterapkan ke berputar partikel. Selain itu, aksi kekuatan-kekuatan yang lebih besar pada aglomerat ditopang karena mereka tetap dalam classifier untuk periode waktu tertentu, yang dapat dikendalikan oleh classifier desain dan oleh pilihan carrier-fraksi ukuran. Air-classifier sistem teknologi satu berisi ruang siklon untuk partikel deagglomeration. Bentuk modifikasi dari teknologi Airclssifier adalah beberapa udara classifier teknologi.

Beberapa udara-classifier teknologi Dalam teknologi ini ruang classifier beberapa ditempatkan dalam paralel pengaturan, yang selanjutnya meningkatkan dosis yang dapat menyemprot. Hal lain yang menarik dalam pembangunan ini adalah bahwa penulis berhasil mengembangkan DPI pakai. Konsep inhaler sekali pakai menarik karena mengurangi kesempatan mikroba kontaminasi. C) Inhalasi perangkat pengiriman obat dengan nebulizer Terutama ada dua jenis umum sistem nebulizer, yang ultrasonik dan jet udara. Dalam nebulizers ultrasonik, gelombang ultrasound terbentuk dalam ruang nebulizer ultrasonik oleh keramik piezoelektrik kristal yang bergetar ketika elektrik bersemangat. Ini mengatur gelombang energi tinggi dalam larutan, dalam ruang perangkat, dari frekuensi yang tepat yang menghasilkan awan aerosol di solusi permukaan. Aerosol yang dihasilkan oleh udara jet nebulizer dihasilkan ketika udara terkompresi dipaksa melalui suatu lubang, daerah rendah Tekanan terbentuk di mana ada jet udara. Cairan A mungkin ditarik dari nozel tegak lurus (Efek Bernoulli) untuk mencampur dengan jet udara untuk membentuk tetesan. Sebuah penyekat (atau baffle) dalam nebulizer sering digunakan untuk memfasilitasi pembentukan aerosol cloud. Angkutan udara dapat digunakan untuk menghasilkan alternatif "jet udara.", Kompresor dapat digunakan untuk menghasilkan aliran udara. Nebulizers digunakan saat ini untuk pengiriman obat ke saluran pernapasan dan sangat berguna untuk pengobatan atau dirawat di rumah sakit nonambulatory patients.13

Perkembangan terkini dalam teknologi aerosol cair menggabungkan keuntungan dari MDI dan nebulizers disebut cairan dosis terukur inhaler 'seperti yang kita tahu bahwa propelan CFC digantikan oleh HFAs di MDI dan daerah nebulizer klasik diperpanjang dengan adaptif aerosol pengiriman (AAD) teknologi di tahun 90-an dari masa lalu abad, beberapa '. Sistem ini mencoba untuk menggabungkan keunggulan yang MDI dan nebulizers menawarkan, dan untuk menyingkirkan banyak kelemahan mereka menderita. Keuntungan utama bahwa semua sistem ini bertujuan untuk adalah kecepatan mengurangi aerosol. Fitur ini sangat penting penting karena akan mengurangi deposisi orofaringeal dan meningkatkan deposisi paru-paru. Liquid inhaler menerapkan konsep aerosol kecepatan rendah sering disebut sebagai 'inhaler kabut lembut'. Selanjutnya perkembangan di bidang tujuan nebulization basah di generasi aerosol monodisperse, tidak adanya propelan di perumusan dengan menerapkan formulasi obat berair, suatu pengurangan volume sisa setelah nebulization dan portabilitas meningkat dibandingkan dengan nebulizers.14 Tergantung pada generasi teknologi baru aerosol areclassified menjadi empat kelompok Sistem yang memaksa cairan melalui nozel - Respimat, AERxTM, MedSpray Sistem yang menggunakan jala bergetar atau pelat berlubang - Aerodose. TouchsprayTM teknologi. Sistem yang menggunakan perpisahan electrohydrodynamic untuk generatethe aerosol-MysticTM (Battelle)

Sistem yang berlaku kondensasi untuk menghasilkan aerosol.4 TERBARU DI MUKA PERUMUSAN OBAT PARU PENGIRIMAN Efektif inhalable obat yang diproduksi oleh formulasi obat. Stabilitas formulasi merupakan tantangan lain dalam memproduksi paru pemberian obat. Formulasi bertanggung jawab untuk menjaga obat farmakologi aktif, harus efisien diserahkan ke paru-paru, ke situs yang tepat tindakan dan tetap di paru-paru sampai efek farmakologis yang diinginkan terjadi. Tergantung pada penyakit Kondisi formulasi yang efektif pelepasan obat, seperti insulin untuk diabetes, harus disimpan di pinggiran paru-paru untuk memastikan maksimum sistemik bioavailabilitas. . Dengan demikian, formulasi yang dipertahankan dalam paru-paru untuk panjang yang diinginkan waktu dan menghindari izin mekanisme paru-paru mungkin diperlukan. Penelitian ke formulasi bubuk kering telah menjadi area pertumbuhan dalam beberapa tahun terakhir dan akan menjadi fokus dari bagian ini. Berbagai teknik digunakan untuk kemajuan yang dibuat dalam formulasi bubuk kering untuk inhalasi melibatkan baik, mikronisasi melalui penggilingan jet, curah hujan, atau semprot pengeringan menggunakan berbagai eksipien, seperti lipid dan polimer, atau operator sistem seperti laktosa. Laktosa sistem pembawa Kemajuan terbaru dalam terapi inhalasi telah memicu cukup biomedis minat dalam pengembangan partikel baru teknologi untuk formulasi obat pernapasan. The kohesif bubuk dengan aliran miskin muncul jika permukaan kekuatan listrik

terkait dengan partikel melebihi gaya gravitasi yang bekerja atas mereka '. Untuk mengatasi masalah ini, obat ini dicampur dengan operator kasar system (30-100 pM), seperti laktosa. Saat ini, dipasarkan inhaler bubuk kering mengandung baik obat sendiri atau dicampur dengan bulk carrier, biasanya laktosa (-laktosa monohidrat). Laktosa memiliki profil keselamatan yang ditetapkan dan meningkatkan flowSaikh et al. Int J Appl Pharm, Vol 2, Issue 4, 27-31 30 sifat dari formulasi yang diperlukan untuk mengisi dan direproduksi mempromosikan akurasi dosis Liposom Liposom, sebagai kendaraan pengiriman obat paru, telah dipelajari selama bertahun-tahun dan digunakan sebagai sarana memberikan fosfolipid ke alveolar permukaan untuk pengobatan gangguan pernapasan neonatal sindrom. Baru-baru ini, mereka telah diteliti sebagai kendaraan untuk berkelanjutan-release terapi dalam pengobatan penyakit paru-paru, gen terapi dan sebagai metode menyampaikan agen terapeutik ke alveolar permukaan untuk pengobatan penyakit sistemik. Pelepasan berkelanjutan dari aerosol terapi dapat memperpanjang kediaman obat diberikan di daerah saluran udara atau alveoli, meminimalkan risiko efek samping dengan menurunkan sistemik yang tingkat penyerapan, dan meningkatkan kepatuhan pasien dengan mengurangi dosis frekuensi. Sebuah formulasi berkelanjutan-release harus menghindari clearance mekanisme paru-paru, eskalator mukosiliar dari melakukan saluran udara dan makrofag alveolar di wilayah.

Tabel 1: Menunjukkan kelebihan dan kekurangan dari teknologi yang berbeda dari bubuk kering inhalaton4 Nama teknologi Keuntungan Kerugian Untuk pengobatan particale bubuk formulasi dalam inhaler bubuk kering. Superkritis teknologi Permukaan halus dengan penurunan kohesif dan perekat Pasukan narkoba, sangat kristal murni yang diperoleh, meningkatkan FPF.Decreases batch untuk variabilitas Sulit untuk meningkatkan dan Mahalnya teknologi . Pulmosphere dan besar porus particale teknologi formulasi bubuk kering di bubuk inhaler. perbaikan pengolahan, deagglomeration dan ditingkatkan aerodinamis perilaku Teknologi mahal dan non disetujui eksipien yang diperlukan. Air classifier teknologi dan gerhana teknologi dalam perangkat pasif. Ekonomi yang tinggi FPF mungkin dan tinggi sustaines sederhana deagglomeration memaksa mungkin. Membutuhkan formulasi memadai dan risiko pencemaran dari sistem.

paru inhaler, aspirair, spiros teknologi dalam perangkat aktif. Terutama belajar dengan insulin dan ruang memegang diperbolehkan untuk inhalasi lambat. tergantung pada baterai dan kerugian memegang ruang Tabel 2: Tampilkan keuntungan dan kerugian dari teknologi yang berbeda dari inhaler dosis terukur cair Nama Keunggulan Kelemahan Teknologi AeroDose (Aerogen) (2) eFlow (Pari) (3) Omron NE-U03, U22-NE Tecchnologies di bergetar jala nebulizers inhaler dosis terukur cair Signifikan perbaikan dibandingkan dengan MDI nebulizer dan Welldikontrol monodisperse aerosol dan generasi Aerosol independen inspirasi laju alir Comlex dan mahal elektronik di perangkat dan tergantung pada energi baterai atau eksternal sumber 1) AERx (Aradigm) (2) MedSpray Tecchnologies dalam gelombang kapiler break-up nebulizers cairan dosis terukur pengisap

Signifikan I. peningkatan dibandingkan dengan MDI dan nebulizer di kedua teknologi dan kedua rechologies monodisperse aerosol Mahal dan kompleks perangkat II. Koordinasi ada masalah untuk pasien terlihat dengan AERX Teknologi Tergantung pada Elektronik Rendah geser pasukan di nozzle dengan minimal resistensi, dan oleh karena itu, rendah tekanan dan dosis Lengkap Tinggi tekanan pada cairan Berpori-pori besar partikel Pulmospheres adalah tipe baru dari formulasi aerosol adalah besar porous berongga partikel,. Mereka memiliki kepadatan partikel rendah, baik redispersibilitasnya dan dapat digunakan di kedua MDI dan sistem pengiriman DPI. Partikel-partikel ini dapat disiapkan dengan menggunakan polimer atau nonpolymeric eksipien, dengan penguapan pelarut dan semprot pengeringan teknik. Pulmospheres terbuat dari fosfatidilkolin, primer komponen surfaktan paru-paru manusia. Ukuran besar Pulmospheres memungkinkan mereka untuk tetap di wilayah alveolar lagi

daripada rekan-rekan mereka yang tidak keropos dengan menghindari fagositosis clearance. Setelah administrasi intratracheal ke tikus, hanya 8% dan 12,5% dari makrofag mengandung partikel Pulmospheres segera dan 48 jam setelah terhirup, masing-masing, dibandingkan dengan 30% dan 39% makrofag yang mengandung partikel keropos selama sama interval waktu. Biodegradable polimer Selain Liposom, biodegradable polimer mikrosfer yang saat ini sedang diteliti sebagai obat lepas lambat paru operator. Polimer seperti polylacticacid digunakan dalam medis aplikasi seperti implan ortopedi jahitan dan medis dressing, dan asam glikolat poli telah diselidiki. Meskipun jumlah terbatas penelitian telah diterbitkan di daerah ini, berkelanjutan-release profil dicapai dengan kortikosteroid muncul menjanjikan. Namun, toksisitas jenis formulasi belum belum ditetapkan untuk paru-paru delivery.14, 15,16,17,18,19 Kemajuan dalam propelan yang digunakan dalam pemberian obat paru perangkat Baru-baru propelan HFA adalah alternatif baru untuk propelan CFC dalam perangkat pengiriman obat paru. Umumnya semakin tinggi uap tekanan dari HFAs (terutama 134a) memiliki potensi untuk menghasilkan aerosol kualitas lebih tinggi daripada "lama" formulasi CFC. Namun, kecuali dalam kasus terkenal beberapa produk, potensi perbaikan yang telah dikorbankan untuk biaya pengembangan dan waktu sesuai pasar need.20

TREN TERBARU DI APLIKASI OBAT PARU PENGIRIMAN Baru aplikasi obat, paru delivery22 23, 24,25,26,27,28,29,30 Selain asma dan PPOK recentaly pemberian obat paru digunakan untuk indikasi berikut Insulin oleh Aerosol Saikh et al. Int J Appl Pharm, Vol 2, Issue 4, 27-31 31 Pengobatan Migrain Nikotin Aerosol untuk Penghentian Merokok Aerosol untuk Angina. Aerosol Vaksinasi. 1 antitrypsin Alpha Aerosol di Transplantasi Hipertensi arteri paru Akut Lung Cedera Surfaktan Aerosol Gene Therapy via Aerosol Dalam Kanker kemoterapi Pentamidin Aerosol Amfoterisin B Gentamisin aerosol Ribavirin Aerosol Zanimivir R / C dengan revolizer untuk babi buang. Aerosol yang digunakan dalam penyelidikan klinis penyakit

Obat Inhalasi Pengiriman untuk Tuberkulosis Terapi Paru pengiriman Heparin berat molekul rendah. Controlled pengiriman obat ke paru-paru Paru pengiriman obat untuk gangguan tulang Paru pengiriman opioid sebagai nyeri terapi KESIMPULAN Ada sejumlah prestasi yang signifikan dalam teknologi untuk mengekspresikan dan memberikan obat dengan rute paru. Perbaikan dalam kecepatan aerosol, ukuran partikel, atau saat rilis telah dicapai. Tapi obat administrasi melalui paru Rute adalah proses yang sulit dan kompleks, tidak hanya terdiri dari aspek dari teknologi tetapi juga dari fisiologi, aplikasi klinis atau pasien menggunakan .. Hal ini menunjukkan bahwa untuk penyakit yang berbeda atau bahkan untuk setiap individu obat, kondisi yang diperlukan untuk administrasi yang optimal berbeda secara substansial dan bahwa inhaler yang sempurna (plat-form) yang cocok untuk semua jenis obat dan penyakit adalah sebuah fiksi. Keuntungan dari DPIs alat sederhana dan murah seperti, ketahanan mereka, portabilitas, mudah digunakan sebagai FPF tinggi tetapi sistem yang dapat membubarkan jumlah yang lebih besar dari bubuk (upto 50 mg) dalam satu napas Mayor tantangan yang tetap untuk inhalasi bubuk kering. Untuk mempertahankan stabilitas formulasi bubuk tantangan lain yang berhubungan dengan DPI. Sebagai dibandingkan dengan nebulizers klasik atau MDI inhalasi cair baru sistem tentu pilihan yang lebih baik tapi aerosol cair banyak sistem generasi memerlukan sumber energi eksternal dan berisi

kompleks elektronik. Karena ini ada peningkatan risiko gagal dan mengurangi kebebasan pasien. Aspek yang relevan selanjutnya adalah ketergantungan kinerja perangkat pada fisikokimia karakteristik formulasi cair. Kemajuan dalam pemberian obat paru seharusnya tidak hanya fokus pada satu aspek teknologi, tetapi juga perlu fokus pada aspek-aspek lainnya. REFERENSI 1. Michael T. Newhouse, "Encyclopedia of Pharmaceutical Teknologi ", kedua edisi, Dekker, New York Informa Kesehatan USA, 2000; 19:1279-1285. 2. Derek Ivan Daniher, Jesse Zhu, Review "bubuk kering platform untuk pengiriman obat paru ", www.sciencedirect.com, Particuology 2008; 225-238. 3. www.cipladoc.com 4. Henderik W. Frijlink, Anne H. de Boer, "Tren dalam teknologi berbasis pengembangan perangkat inhalasi baru ", penemuan obat today.technology 2005; vol.2.no.1. 5. Albert H. L. Chow, 1,4 Henry H. Y. Tong, 2 Pratibhash Chattopadhyay, 3 dan Boris Y. Shekunov, "Partikel Teknik untuk Pengiriman Obat paru, "Penelitian Farmasi,, Maret 2007; Vol. 24, No 3, p.411-433. 6. David A. Edwards, Abdelaziz Ben-Jebria, dan Robert Lange "Kemajuan terbaru dalam pemberian obat paru menggunakan besar, partikel inhalasi berpori, "J Appl Fisiologi 85: 1998; Vol. 85, Isu 2, p.379-385.

7. Rohan Bhavane, Efstathios Karathanasis, Ananth V. Annapragada, "diaglomerasi teknologi vesikel": kelas baru partikel untuk obat paru terkontrol dan dimodulasi pengiriman, Journal of Controlled Release 2003, p 15 - 28. 8. Paul J. Atkins dan Timothy M. Crowder, Paul J. Atkins dan Timothy M. Crowder, "Desain dan Pengembangan Inhalasi Sistem Pengiriman Obat ", farmasi modern oleh Marcel Dekker hal.1-31. 9. Manfred Keller, "Inovasi dan perspektif dari dosis terukur inhaler dalam pemberian obat paru ", internasional jurnal farmasi 186 (199) 81-90. 10. Costas Kaparissides, Sofia Alexandridou, Katerina dan Kotti Sotira Chaitidou, "Kemajuan terbaru dalam pengiriman obat baru sistem ", AZoJono, 2006. 11. Paul J. Atkins dan Timothy M. Crowder, Paul J. Atkins dan Timothy M. Crowder, "Desain dan Pengembangan Inhalasi Sistem Pengiriman Obat ", farmasi modern oleh Marcel Dekker page no.1-31. 12. Manfred Keller, "Inovasi dan perspektif dari dosis terukur inhaler dalam pemberian obat paru ", internasional jurnal farmasi 186 (199) 81-90. 13. Dr Henrik LuessenTytonis BV, "Paru pengiriman obat baru perspektif inhaler dan inhalables "Lt ONdrugDelivery, Agustus 2007 14. ONMCALLION "Jet nebulizer untuk obat paru memberikan",

Internasional jurnal farmasi 1996, hal. 1-11. 15. P.P.H. Le Brun, A.H. de Boer, H.G.M. Heinemann dan H.W. frijlink "Sebuah tinjauan aspek teknis nebulization narkoba", Pharm Dunia Sci 2000, 22 (3) Kluwer Academic Publishers hal.75-81. 16. N R Labiris dan M B Dolovich, pemberian obat paru. "Bagian II: Peran perangkat pengiriman inhalansia dan formulasi obat dalam efektivitas terapi obat aerosol ", Br J Clin Pharmacol. Desember 2003, 56 (6): 600-612. 17. Anthony Moran Astec proyek ltd "generasi berikutnya obat otomatis sistem pengiriman paru ", ONdrugDelivery Lt, Agustus 2007. 18. Hao-Ying Li, Peter C. Seville "Novel PMDI formulasi untuk paru pengiriman protein, International Journal of Farmasi, "2009 IJP, tidak ada halaman 1-6. 19. Kathryn Senior, "Teknologi baru untuk pengiriman obat paru", PSTT Vol. 3, No 8 Agustus 2000. 20. F. Charles Hiller, Aerosol Terapi: "An Overview froma Perspektif "Clinical, modern farmasi marcelDekker 2004, hal.1-31. http://www.ijaponline.org/Vol2Issue4/126.pdf Publikasi Ref No: IJPRD/2011/PUB/ARTI/VOV-2/ISSUE-12/FEB/018 ISSN 0974-9446 International Journal of Pharma Penelitian dan Pengembangan - Online www.ijprd.com 171

TERBARU KECENDERUNGAN APLIKASI DELIVERY OBAT PARU: REVIEW A Siraj Shaikh *1 Syed Nazim 1 , Afsar Shaikh 1 , Tarique Khan 1 , Md.Zameeruddin 1 , Quazi Majaz 1 , Shailesh Chalikwar 2 1 Ali-Allana perguruan tinggi farmasi Akkalkuwa Dist, Nandurbar, Maharashtra, India. 2 R.C.Patel perguruan tinggi farmasi, Shirpur Dist Dhule, Maharashtra, India. Email: sirajsk1234@rediffmail.com ABSTRAK

Sistem pemberian obat paru adalah teknik bebas jarum. Asal usul terapi inhalasi terlihat pada kembali 4000 tahun yang lalu ke India, di mana orang merokok daun dari tanaman belladonna Atropa untuk menekan batuk. Pada abad ke-20 ke-19 dan awal, penderita asma merokok asma yang bubuk stramonium terkandung dicampur dengan tembakau untuk mengobati gejala penyakit mereka. Sekarang hari ini pemberian obat paru tetap menjadi pilihan rute untuk pemberian berbagai obat. Ini adalah penelitian penting daerah yang berdampak pada pengobatan penyakit termasuk asma, obstruktif kronik penyakit paru dan berbagai penyakit. Obat disampaikan langsung ke zona melakukan paru-paru. Pada artikel ini, kami merangkum kemajuan terbaru dalam aplikasi sistem pengiriman obat paru. pemberian obat paru yang sebelumnya digunakan untuk pengelolaan Asma dan PPOK saja, tetapi karena kemajuan dalam pengiriman aplikasi obat saat paru berguna untuk mengobati Diabetes, angina pektoris, kanker, gangguan tulang, migrain, TBC, paru cedera akut dan lain-lain. . Kata Kunci: Asma, rute paru, aplikasi, gangguan tulang, terapi inhalasi. PENDAHULUAN Pengembangan terapi inhalasi yang efektif dan aman tidak hanya tergantung pada molekul aktif farmakologi, tetapi juga pada sistem pengiriman dan aplikasi. Itu saluran pernapasan yang terkena relatif besar jumlah biologi biologis dan non partikulat. Ini terkandung dalam 20.000 L udara yang harus dihirup setiap hari untuk mencapai pertukaran gas. Ini adalah karakteristik dari efektivitas mekanisme pertahanan paru-paru yang yang sehat paru-paru orang yang steril di bawah

laring. 1 Dengan obat paru rute pergi memberikan langsung ke target organ. Dalam pengobatan obstruktif pernapasan penyakit, pengiriman paru dapat Siraj ShaikhPublication Ref No: IJPRD/2011/PUB/ARTI/VOV-2/ISSUE-12/FEB/018 ISSN 0974-9446 International Journal of Pharma Penelitian dan Pengembangan - Online www.ijprd.com 172 meminimalkan efek samping sistemik, memberikan yang cepat respon dan meminimalkan dosis yang dibutuhkan sejak rute paru lebih baik alternatif lainnya rute karena jika kita bandingkan dengan orangtua injeksi rute dikaitkan dengan nyeri. Seconadly, injeksi kronis adalah menyenangkan prospek dengan sejumlah isu kebersihan dan Potensi efek samping. Paling buruk, itu bisa membuat penghalang untuk kepatuhan pasien dengan tertentu rejimen obat yang dibutuhkan untuk paling efektif mengobati diberikan penyakit, karena beberapa pasien memilih tidak teratur perawatan atau pengobatan sama sekali ketika dihadapkan dengan suntikan sering. 2 Sementara rute injecteble merupakan pilihan lain memiliki menjabat sebagai sarana utama memberikan obat

tetapi invasif di alam sehingga, rute non-invasif telah banyak dieksplorasi sebagai alternatif. Oral tetap yang paling umum metode pengiriman untuk sebagian kecil molekul obat. Namun pengiriman, oral yang paling sering tidak bekerja untuk makromolekul karena protein dicerna sebelum mereka memiliki kesempatan untuk mencapai aliran darah. Sebagai dibandingkan dengan dosis rute paru lebih banyak diperlukan untuk menunjukkan tindakan oral. 3,4 Pemberian obat dengan rute Nasal tidak efisien dalam hal jumlah obat sebenarnya disampaikan ke tubuh dan meningkatkan efisiensi peningkat penetrasi harus ditambahkan yang mungkin menyebabkan iritasi lokal. Tapi dalam kasus paru Penelitian telah menunjukkan rute molekul yang banyak diserap melalui paru-paru jauh ke dalam aliran darah secara alami dengan relatif tinggi bioavailabilitas dan tanpa perlu peningkat digunakan oleh rute non-invasif lainnya. Rute intradermal menawarkan bahkan kurang alami permeabel batas untuk makromolekul dibandingkan saluran pencernaan. Perangkat, yang menyuntikkan protein seperti insulin, telah tersedia selama bertahun-tahun, namun mereka belum sangat baik

diterima oleh dokter serta pasien karena ketidaknyamanan dan potensi untuk percikan'' '' kembali untuk menularkan penyakit melalui darah terkait dengan itu. Jadi rute paru rute yang lebih baik sebagai dibandingkan dengan rute lainnya , 5,6,7, KEUNTUNGAN OBAT PARU DELIVERY. 1) Ini adalah jarum pengiriman paru gratis. 2) Hal ini membutuhkan fraksi rendah dan dosis oral. 3) pemberian obat paru memiliki sangat efek samping diabaikan karena bagian tubuh yang tidak terkena narkoba. 4) Onset tindakan sangat cepat dengan paru pemberian obat. 5) Degradasi obat oleh hati dihindari dalam pemberian obat paru. 8,9,10 SAAT APLIKASI PARU OBAT PENGIRIMAN 1) Penerapan pemberian obat paru dalam Asma dan COPD. 11,12 Asma adalah penyakit paru-paru kronis jangka panjang yang ditandai dengan peradangan dan penyempitan

dari saluran udara. Asma menyebabkan periode berulang mengi, sesak dada, sesak napas, dan batuk. Batuk sering terjadi pada malam atau pagi. Asma mempengaruhi orang-orang dari segala usia, tetapi paling sering dimulai pada masa kanak-kanak. Di Amerika Serikat, lebih dari 22 juta orang diketahui memiliki asma. Hampir 6 juta dari orang-orang ini adalah anak-anak. Aerosol sistem yang memberikan bronkodilator untuk rileks saluran udara dan kortikosteroid untuk mengontrol peradangan pada asma dan PPOK secara luas digunakan saat ini dan membawa rekam jejak yang terbukti. Inhalasi obat saat ini pasar pengiriman didominasi oleh tiga kelas utama obat seperti bronkodilator, kortikosteroid, dan antikolinergik. Saat ini semua di atas tiga golongan obat yang diberikan oleh rute paru. Untuk managment kemajuan asma dilakukan dalam obat seperti levosalbutamol inhaler yang memiliki khasiat unggul dibandingkan dengan salbutamol.COPD berarti obstruktif kronik paru penyakit. COPD terkait dengan Rokok, terdiri dari bronkitis kronis dan emfisema dan menyebabkan satu juta kematian Publikasi Ref No: IJPRD/2011/PUB/ARTI/VOV-2/ISSUE12/FEB/018 ISSN 0974-9446 International Journal of Pharma Penelitian dan Pengembangan - Online

www.ijprd.com 173 inhaler annually.Titropium hadir di pasar untuk pentil PPOK. 2) pengiriman peran terbaru paru pada pasien pada ventilator Aerosol untuk pasien pada ventilator memiliki menerima banyak diterima oleh dokter serta pasien pada tahun 1990. Beberapa studi pengiriman awal teknik didokumentasikan rendah (2,2%) deposisi dalam paru-paru dengan setengah dipertahankan dalam nebulizer, dan variabilitas yang cukup intersubject. Baru-baru ini untuk meningkatkan koordinasi menghirup perangkat pasien seperti topeng Bayi sebagian besar used.This topeng yang melekat spacer untuk kecil tidal volume dan rendah laju aliran inspirasi bayi dan muda Childers .. Dengan menggunakan masker bayi kita dapat dengan mudah memberikan obat untuk anak sampai 2 tahun ini adalah kemajuan terbaru dalam aplikasi pengiriman obat paru. 3) paru pengiriman cystic fibrosis Fibrosis kistik saat ini sangat umum penyakit. pengiriman paru memainkan berperan penting dalam pengelolaan CF untuk dekade. Tujuan utama dari sistem aerosol adalah untuk

memberikan obat untuk bayi dan anak balita. Obat Recentallly berikut ini diberikan oleh paru rute untuk cystic fibrosis.

I) N-Acetylcysteine N-acetylcysteine (NAC) adalah agen mucolytic telah digunakan oleh rute paru untuk membantu dalam dahak clearance. Ini akan membantu untuk mencairkan ulet sekresi dan membuat izin mereka lebih mudah. Baru-baru ini baru mucolytic agen, nacystelyn, telah dikembangkan untuk pengiriman melalui inhaler bubuk kering. II) deoxyribonuclease manusia rekombinan erosol Rerecentallly deoxyribonuclease diberikan oleh paru rute. manusia rekombinan deoxyribonuclease aerosol mainy digunakan untuk mencairkan sekresi pada pasien CF. III). Tobramycin-semprot kering. Tobramycin bubuk mengandung Nanopartikel untuk delivery.Tobramycin paru secara luas digunakan untuk mengobati pasien dengan CF. Secara keseluruhan, bukti-bukti menunjukkan peningkatan fungsi paru-paru dan mungkin mengurangi rawat inap tobramycin merupakan bagian pemeliharaan terapi pada CF.

13 4) New penggunaan pengiriman paru di diabetes Diabetes adalah sindrom gangguan metabolisme dan hiperglikemia tidak pantas dihasilkan dari defisiensi sekresi insulin atau resistensi. Diabetes dapat menyebabkan serangan jantung, stroke, kebutaan, penyakit ginjal, syaraf kerusakan dan masalah kesehatan serius lainnya. Itu Bentuk yang paling umum dari terapi ini dua kali sehari subkutan suntikan insulin. Jenis pengobatan menyakitkan dan sebagai hasilnya mendorong ketidakpatuhan hingga setengah dari penderita diabetes. Peptida dan / atau protein menjadi lebih penting dalam pengobatan. Ketika diambil secara lisan, peptida dan / atau protein yang terdegradasi oleh proteolitik enzim dalam saluran pencernaan, dan mungkin ditembus ke usus mukosa karena hidrofilisitas dan besar molekul ukuran. Akibatnya pengiriman, sistemik obat makromolekul dan lainnya agen terapeutik dan diagnostik telah terbatas pada rute parenteral. Ulang suntikan diperlukan karena kehidupan setengah-pendek peptida / protein obat.

14 Yang pertama upaya pengiriman intrapulmonal dibuat dalam 1920. Namun, hampir 50 tahun kelayakan dari insiulinwas arolosied menunjukkan awal pengamatan segera dikonfirmasi oleh lain mengungkapkan penyerapan lebih cepat dan izin dibandingkan dengan subkutan diberikan insulin. Beberapa perusahaan yang bekerja pada insulin inhaler daripada pilihan pengiriman insulin lainnya. Inhaler Insulin akan bekerja seperti asma inhaler. Publikasi Ref No: IJPRD/2011/PUB/ARTI/VOV-2/ISSUE-12/FEB/018 ISSN 0974-9446 International Journal of Pharma Penelitian dan Pengembangan - Online www.ijprd.com 174 Produk jatuh ke dalam dua kelompok utama kering bubuk formulasi dan solusi, yang disampaikan melalui inhaler dipatenkan yang berbeda sistem. Misalnya Novel pMDI formulasi untuk paru pengiriman protein. 15, 16,17,18.19,20. (Lihat Tabel No 01) 5) Dalam migrain Ergotamine merupakan obat pilihan untuk migrain. Banyak

tahun yang lalu, ergotamine melalui inhaler dosis terukur telah berhasil digunakan untuk mengobati migrain sakit kepala. 13

6) Angina pektoris Angina pectoris bukanlah penyakit itu sendiri adalah gejala iskemia miokard itu muncul sebagai akibat dari ketidakseimbangan antara suplai oksigen dan permintaan dari myocardium.Nitroglycerine. adalah obat pilihan untuk angina pektoris telah diberikan secara umum dengan rute sublingual. Hal ini juga dikenal sebagai merupakan vasodilator koroner diketahui, bantuan yang cepat dari angina mungkin disebabkan oleh mengurangi permintaan pada jantung dan konsekuen kerja jantung berkurang. Aerosol Bentuk telah diuji di Eropa dan memiliki telah ditemukan sebanding dengan sublingual nitrogliserin. Secara khusus, kemanjurannya telah ditemukan lebih baik daripada tablet nitrogliserin di pasien dengan mulut kering. Mononitrate aerosol memiliki juga telah dilaporkan berguna dalam krisis hipertensi. Dalam terapi inhalasi Amerika Serikat untuk angina pektoris sangat diterima dengan baik. 13

7) Peran pengiriman paru pada vaksinasi 21 Sementara ada minat moderat di aerosol vaksinasi 15-20 tahun yang lalu, kemajuan terhadap aplikasi telah sederhana seen.Nearly 100 vaksin yang disetujui dalam U. S. Sekitar setengah dari ini mencegah pernapasan infeksi, namun semua saat disuntikkan. Sebagai dibandingkan dengan suntik mereka menghapus kekhawatiran jarum, terutama pada anak-anak, tetapi mereka juga bisa menghasilkan lebih kuat respon imun lokal daripada ketika mereka disuntikkan ke dalam otot. Campak menginfeksi 30-40000000 anak di negara-negara terbelakang. Baru dihirup vaksin campak diberikan dengan nebulizer. Sejauh kembali sebagai tahun 1960-an, para ahli influenza diuji aerosol flu vaksin. 8) Dalam emfisema Emfisema adalah pernapasan yang paling populer karena kekurangan Alpha 1 antitrypsin gangguan terkendali elastase neutrofil defisiensi terbentuk yang menyebabkan kerusakan paru-paru dan pembentukan emfisema. Sekarang AAT rekombinan (Raat) diberikan secara intravena (IV) sangat diterima dengan baik pengobatan. Awal

evaluasi AAT aerosol didokumentasikan AAT yang memadai cairan alveolar dan penetrasi ke interstitum paru. Neutrofil elastis ' inhibitor, sekretori leukosit inhibitor protease, juga telah dipertimbangkan untuk perlindungan terhadap elastase di CF dan pasien dengan AAT defisiensi. 9) penggunaan terbaru dari pemberian obat paru pada transplantasi Rute inhalasi memainkan peran peran yang sangat penting dalam transplantasi. Legiun adalah masalah transplantasi organ dan transplantasi paru-paru salah satu transplantasi yang paling sulit untuk mempertahankan. Selama transplantasi paru-paru, pembuluh darah paru Tekanan dan shunt intrapulmonal memiliki telah ditunjukkan untuk merespon oksida nitrat dihirup dan prostasiklin menyemprot dihirup Prostasiklin yang diberikan oleh rute paru. juga telah digambarkan sebagai alternatif untuk nitrat oksida dalam pengelolaan reperfusi cedera setelah transplantasi paru-paru. Akut dan penolakan kronis adalah masalah utama mengorbankan transplantasi dan kelangsungan hidup pasien. Siklosporin aerosol yang berguna untuk mengurangi risiko penolakan akut.

13 10) Pada hipertensi arteri paru 22 Ini adalah penggunaan baru rute paru pada 2004, FDA menyetujui Ventavis (Iloprost), Publikasi suatu No Ref: IJPRD/2011/PUB/ARTI/VOV-2/ISSUE12/FEB/018 ISSN 0974-9446 International Journal of Pharma Penelitian dan Pengembangan - Online www.ijprd.com 175 dihirup pengobatan untuk arteri paru hipertensi, yang dibuat oleh CoTherix (South San Francisco, CA, U. S. A.). Dalam arteri paru hipertensi pembatasan, parah pembuluh darah menyebabkan kematian dini. 11) Dalam cedera paru-paru akut 13 Obat yang diberikan oleh rute paru bermain sangat peranan penting dalam cedera paru-paru akut. Utama komplikasi dari cedera paru-paru akut adalah hipoksemia dan seringkali sulit untuk mengelola. Mediator seperti oksida nitrat dan prostasiklin dapat meningkatkan oksigenasi dengan meningkatkan aliran darah melalui kawasan ventilasi. Prostaglandin E1 (PGE1) oleh aerosol terus menerus melalui ventilator juga telah terbukti meningkatkan oksigenasi. 12) Penerapan pemberian obat paru

sebagai aerosol surfaktan Dalam gangguan pernapasan bayi prematur dan surfaktan neonatal memainkan peranan penting. Di dewasa hilangnya surfaktan mungkin merupakan kontribusi faktor patogenesis akut sindrom gangguan pernapasan. Sebuah studi baru-baru ini menunjukkan ada perbedaan hasil untuk spontan pernapasan bayi baru lahir yang dihirup baik surfaktan atau plasebo melalui masker CPAP. Ada terus menjadi daya tarik besar bagi penggunaan surfaktan pada orang dewasa karena jelas Keberhasilan pada neonatus, tetapi penggunaannya tidak boleh menjadi praktek sampai percobaan terkontrol dengan baik mendokumentasikan keberhasilan klinis bermakna. 13) Terapi gen melalui rute paru 23 Ini adalah penelitian baru dalam penerapan obat paru pengiriman. Gene Tujuan Utama Terapi yang diberikan oleh rute paru pengobatan cystic fibrosis. Kationik-lipid-dimediasi CFTR transfer gen secara signifikan dapat mempengaruhi klorida yang mendasari cacat dalam paru-paru pasien dengan CFC. Ada banyak masalah untuk diatasi sebelum aplikasi klinis praktis. Beberapa di antaranya adalah keselamatan, sukses

transfer materi genetik yang cukup untuk sesuai jaringan, ekspresi gen yang memadai, pemeliharaan ekspresi dari waktu ke waktu, dan khasiat berekspresi. 14) Penerapan pemberian obat paru dalam kemoterapi kanker Kanker merupakan salah satu penyakit utama yang mengambil kematian orang. Kanker paru-paru adalah penyebab utama kematian akibat kanker secara global, dan kemoterapi dihirup tampaknya logis pendekatan untuk mengobati kanker paru-paru. Sebuah Tahap I uji klinis multicenter adalah mengevaluasi doxorubicin solusi inhalasi HCI di kanker paru-paru pasien. Sebanyak 400 000 paru-paru pasien kanker dapat memperoleh manfaat dari inhalasi kemoterapi, studi yang terjadi aerosol paclitaxel solusi untuk tikus dengan tumor paru-paru. Itu pengobatan secara signifikan mengurangi tumor paru-paru dan berkepanjangan bertahan hidup. Aerosol pengiriman methylornithine difluoro agen antikanker dan 5 fluorouracil mengurangi tumor paru-paru pada tikus 50% dan 60%, masing-masing. Interleukin-2 merangsang kekebalan tubuh fungsi pada pasien kanker, namun suntikan menyebabkan demam, malaise, dan lokal pembengkakan. 24

15) Pengiriman pentamidin oleh paru rute 25

protozoa Pneumocystis carinii (PCP) adalah utama penyebab Pneumonia pada pasien dengan acquired immunodeficiency syndrome. Erosol pentamidin tidak hanya berguna dalam mengobati ringan PCP dan, tetapi juga untuk profilaksis terhadap PCP. Pentamidin aerosol dikirim ke alveolar tersebut ruang, dimana P. carinii organisme yang ditemukan. Fraksi pengendapan pentamidin adalah relatif rendah, sekitar 2-3% dari total dosis dalam nebuliser tetapi sebagai sebagian kecil dari kapasitas paru total, itu lebih besar pada anak-anak, dan sebagainya ada perlu mengurangi dosis pada anak-anak. 16) Pengiriman Amfoterisin oleh paru rute 26 Sekarang hari aerosol Amfoterisin telah berhasil digunakan untuk mengobati berbagai infeksi. Publikasi Ref No: IJPRD/2011/PUB/ARTI/VOV2/ISSUE-12/FEB/018 ISSN 0974-9446 International Journal of Pharma Penelitian dan Pengembangan - Online www.ijprd.com 176 Penggunaan tersebut seharusnya tidak menjadi praktek klinis

tanpa baik uji coba terkontrol secara acak. Ribavirin aerosol juga telah digunakan untuk pengobatan atau pencegahan mengikuti sumsum tulang transplantasi tapi terkontrol diperlukan untuk lebih memperjelas keberhasilan. 17) Pengiriman Gentamycin oleh paru rute Untuk Pseudomonas aeruginosa kronik (PA) infeksi di CF gentamisin diberikan oleh plyas rute paru role.It penting adalah diamati setiap hari keterlambatan penarikan gentamisin akuisisi infeksi kronis dan PA mengurangi perkembangan penyakit pada anak-anak dengan zanamivir, yang dibuat oleh GSK, adalah hirup pertama anti-viral obat disetujui oleh FDA di 1999. Untuk pengobatan dosis buang bubuk kering inhaler adalah dua kali sehari selama 5 hari. 27 8) aplikasi obat paru Diagnostik pengiriman 27 Pemberian obat paru tidak hanya berguna untuk tujuan terapeutik tetapi juga untuk diagnosis tujuan. Beberapa tes diagnostik memanfaatkan spesifik ukuran aerosol nonradioactive

dan juga radioaktif aerosol dengan standar teknologi kedokteran nuklir yang dipraktekkan di pernapasan kedokteran. Misalnya, menghirup aerosol dari metakolin dan histamin adalah banyak digunakan untuk menilai bronkus nonspesifik tanggap pada asma. 19) Nikotin aerosol untuk berhenti merokok Seperti yang kita tahu bahwa merokok berbahaya bagi kesehatan Ini. Sangat sulit untuk cess kebiasaan tersebut. Dari kuno kali orang merokok rokok dan mendapatkan kecanduan dengan merokok. Primer alasan merokok adalah kecanduan nikotin, dan pengganti nikotin menarik sebagai sarana mengurangi penggunaan rokok untuk akhirnya mencapai penghentian. Nikotin untuk inhalasi dan hidung pengiriman tersedia, dan studi menunjukkan beberapa peningkatan keberhasilan upaya berhenti melampaui plasebo. Inhalasi nikotin substitusi untuk rokok memiliki banyak potensi karena kebanyakan meniru pengiriman dengan merokok, memberikan cepat kenaikan kadar nikotin. 20) pemberian obat inhalasi untuk tuberkulosis terapi 28 Tuberkulosis adalah penyakit yang paling menular

karena Sepertiga dari populasi dunia adalah terinfeksi dengan tuberkulosis dan infeksi baru terjadi pada tingkat satu per detik. Urgensinya untuk mengobati TB dapat diatasi dengan pendekatan yang terdiri dari obat-obat baru dan sistem pengiriman Peningkatan terbaru dalam munculnya strain drugresistant Mycobacterium tuberculosis dan kelangkaan obat anti-TB yang mengancam penahanan masa depan TB. Penyelenggara obat melalui rute paru ke paru-paru memungkinkan konsentrasi obat yang lebih tinggi di sekitarnya lesi ini. Melengkapi konvensional Terapi dengan terapi inhalasi antiTB memungkinkan terapi konsentrasi obat untuk menembus efektif dalam lesi paru-paru dan memperlakukan penduduk mycobacterium. Obat Digunakan Eksperimental untuk Mengobati TB Paru oleh Rute adalah sebagai rifampisin, terionisasi dan pirazinamid. Seperti yang kita tahu bahwa resistensi obat utama rintangan dalam pengobatan tuberkulosis jika obat yang diberikan dengan rute paru untuk pengelolaan TB mengurangi kemungkinan resistensi obat TB.Various drug delivery sistem seperti partikel mikro, nanopartikel dan Liposom dapat disampaikan ke pinggiran paru-paru untuk sesaat

dan ditargetkan atau dikendalikan rilis. Ini mungkin mengakibatkan terapi obat yang efektif konsentrasi di daerah paru-paru mengandung beban besar bakteri. Erosol pengiriman ke paru-paru sebagai tambahan untuk Terapi konvensional memiliki potensi untuk mengurangi frekuensi dosis dan Publikasi durasi Ref No: IJPRD/2011/PUB/ARTI/VOV-2/ISSUE12/FEB/018 ISSN 0974-9446 International Journal of Pharma Penelitian dan Pengembangan - Online www.ijprd.com 177 terapi. Hal ini pada akhirnya dapat menyebabkan kurang parah efek samping, pasien membaik kepatuhan dan mengurangi munculnya obat tahan strain TB. 21) pengiriman paru dari molekul rendah berat Heparin 29 Sekarang hari, berat molekul rendah heparins lebih baik sebagai alternatif unfractionated heparin karena peningkatan farmakokinetik profil dan mengurangi biaya terapi dalam pengobatan deep vein trombosis dan emboli paru. Rendah heparins berat molekul diberikan oleh subkutan dan rute intravena.

Administrasi obat antikoagulan secara langsung ke sirkulasi paru-paru akan ideal untuk pengobatan emboli paru. A formulasi paru dari LMWH akan memungkinkan langsung pemberian obat ke paru-paru, dan akibatnya formulasi ini kemungkinan akan mengurangi kematian dari serangan paru emboli. Terapi paru non invasif karena jarum gratis. 22) Controlled pengiriman obat untuk paru-paru oleh paru rute Baru-baru ini aplikasi obat paru pengiriman dikendalikan pengiriman oleh paru-paru. Paling Obat dalam inhalasi diperlukan untuk mengambil 3-4 kali di hari karena aksi durasi pendek sehingga pelepasan berkelanjutan obat di paru-paru memperpanjang tindakan dalam paru-paru untuk itu microsphere, Liposom Nanopartikel operator digunakan Berkelanjutan rilis dari aerosol terapi dapat memperpanjang kediaman obat diberikan dalam saluran udara atau wilayah alveolar, meminimalkan risiko Dampak merugikan dengan mengurangi sistemik yang tingkat penyerapan, dan meningkatkan pasien kepatuhan dengan mengurangi frekuensi dosis. Misalnya ribavirin aerosol, novel yang diderita dirilis

mikrosfer untuk pengiriman obat paru, Studi menunjukkan bahwa kadar glukosa plasma efektif berkurang ketika insulin liposomal adalah disampaikan oleh rute inhalasi menggunakan insulin aerosol dikemas liposom. Liposom, sebagai obat paru kendaraan pengiriman, telah dipelajari selama bertahun-tahun dan digunakan sebagai sarana memberikan fosfolipid ke permukaan alveolar untuk pengobatan gangguan pernapasan neonatal sindrom. Baru-baru ini, mereka telah diteliti sebagai kendaraan untuk berkelanjutan-release terapi dalam pengobatan paru-paru, penyakit gen terapi dan sebagai metode penyampaian terapi agen ke permukaan alveolar untuk pengobatan penyakit sistemik. Liposom dapat diproduksi dari berbagai fosfolipid dari sumber alami, yang endogen ke paru-paru dan yang membawa baik ada biaya atau bersih negatif atau positif biaya. 30,31,32. 33

23) penggunaan terbaru dari pengiriman paru untuk tulang gangguan

34 Penyakit seperti osteoporosis dan Penyakit Paget tulang dapat diobati dengan paru pengiriman. Peningkatan diperkirakan jumlah pasien dengan osteoporosis dan kurangnya terapi yang ideal menentukan kebutuhan baik perawatan. Klinis bukti dari berbagai peptida lainnya dan protein menunjukkan bahwa pengiriman paru aman, efisien, baik ditoleransi dan disukai oleh pasien sehingga Rute paru adalah pilihan yang lebih baik untuk mengobati tulang gangguan. Berikut ini adalah obat yang digunakan untuk mengobati osteoporosis adalah kalsitonin peptida alami dan hormon paratiroid, yang mengatur tulang metabolisme. Untuk peptida untuk menjadi layak terapi, formulasi harus dikembangkan yang memotong kebutuhan untuk injeksi. Paru pengiriman kalsitonin dan hormon paratiroid muncul kemungkinan dalam waktu dekat. Pengenalan terbaru dari hidung perumusan poin kalsitonin untuk kelayakan pengiriman paru. Sebuah formulasi paru dihirup melalui mulut yang memberikan Publikasi Ref No: IJPRD/2011/PUB/ARTI/VOV-2/ISSUE12/FEB/018 ISSN 0974-9446 International Journal of Pharma Penelitian dan Pengembangan - Online

www.ijprd.com 178 kalsitonin atau PTH ke dalam paru-paru harus meningkatkan bioavailabilitas dan kemanjuran obat. 24) Saat menggunakan pengiriman paru opioid sebagai terapi nyeri 35 Untuk manajemen nyeri menyakitkan menyuntikkan bisa diberikan. Untuk menghindari rasa sakit yang terkait dengan menyuntikkan nyeri pengiriman pembunuh mampu opioid paru adalah alternatif yang lebih baik. Awal studi klinis yang melibatkan opioid dihirup difokuskan pada pengobatan dyspnoea dan bukan manajemen nyeri, tetapi mereka menunjukkan bahwa menghirup opioid berbagai senyawa ini aman, bahkan pada pasien sakit parah. Munculnya khusus dan efisien obat sistem pengiriman paru telah memfasilitasi evaluasi opioid dihirup, seperti morfin dan fentanyl, untuk pengelolaan parah rasa sakit yang terkait dengan operasi atau penyakit ganas. Di masa lalu, beberapa studi mengevaluasi pengiriman paru opioid untuk pengelolaan nyeri yang parah telah dengan terbatas sukses. Sebelumnya upaya pengiriman sistemik

opioid melalui paru-paru dimanfaatkan jet standar nebuliser / kompresor sistem yang memiliki minimal efisiensi untuk pengiriman paru-paru yang mendalam. Studi yang terjadi untuk memperkenalkan baru molekul untuk pengelolaan nyeri melalui paru rute Studi dengan efisien paru sistem pengiriman, yang dirancang untuk aplikasi obat sistemik, konklusif menunjukkan bahwa opioid inhalasi yang cepat, lengkap dan reproducibly diserap ke dalam aliran darah. Dengan demikian, rute paru telah sangat baik potensial untuk mengobati non-invasif sakit parah dalam pengaturan pasca operasi dan ganas penyakit. Jadi dengan memberikan penghilang rasa sakit melalui paru Rute kita dapat memberikan keberhasilan orangtua dengan lisan kenyamanan kepada pasien. Jadi dengan obat paru pengiriman mudah untuk mengatasi rasa sakit. KESIMPULAN Paru-paru telah menjabat sebagai rute obat administrasi selama ribuan tahun. Sekarang pemberian obat paru hari tetap disukai rute untuk pemberian berbagai obat. Pemberian obat paru adalah penting daerah penelitian yang berdampak pengobatan penyakit termasuk asma, obstruktif kronik

penyakit paru dan berbagai penyakit. Terhirup memberikan akses yang paling langsung terhadap obat target. Dalam pengobatan pernapasan obstruktif penyakit, pengiriman paru dapat meminimalkan efek samping sistemik, memberikan respon cepat dan meminimalkan dosis yang dibutuhkan karena obat disampaikan langsung ke zona budidaya paru-paru. Ini adalah teknik jarum beberapa bebas telah dikembangkan pada masa lalu, untuk meningkatkan Kualitas pengiriman obat paru sistem tanpa mempengaruhi integritas mereka. Karena kemajuan dalam aplikasi pemberian obat paru itu berguna untuk beberapa penyakit. Jadi pemberian obat paru yang terbaik rute administrasi dibandingkan dengan lainnya rute. REFERENSI 1. Clark AR. Medis aerosol inhaler. Past, sekarang dan masa depan. Aerosol Sci Technol. 1995; 22:374-391. 2. Grossman J. Evolusi inhaler teknologi. J Asma. 1994; 31:55-6 3. Newman SP, SW Clarke. Inhalasi perangkat dan teknik. Dalam: Clark TJH, Godfrey S, Lee TH, editor. Asma. 3. London: Chapman &

Hall; 1992. hlm 469-505. 4. Pedersen S. Inhaler dan nebulizers: yang untuk memilih dan mengapa. Resp Med. 1996; 90:69-77. 5. Ganderton D. Target pengiriman dihirup obat: tantangan saat ini dan tujuan masa depan. J Aerosol Med. 1999, 12 (1): s3-s8. 6. Dolovich M. New propelan bebas teknologi diselidiki. J Aerosol Med. 1999, 12 (1): S9-S17. 7) Michael T. Newhouse, "Encyclopedia of Teknologi Farmasi ", Informa Kesehatan USA, Page no.1279-1285. Publikasi Ref No: IJPRD/2011/PUB/ARTI/VOV-2/ISSUE-12/FEB/018 ISSN 0974-9446 International Journal of Pharma Penelitian dan Pengembangan - Online www.ijprd.com 179 8) Derek Ivan Daniher, Jesse Zhu, Ulasan on "Platform bubuk kering untuk obat paru delivery ", www.sciencedirect.com, Particuology (2 008) 225 - Henderik W. Frijlink, Anne H. de Boer, "Tren dalam technologydrivenDevelopment perangkat inhalasi baru", penemuan obat today.technology, elesevier vol.2.no.1 2005. 9) David A. Edwards, Abdelaziz Ben-Jebria, dan Robert Lange "kemajuan terbaru di paru pengiriman obat menggunakan besar, dihirup berpori

partikel, "J Appl Fisiologi 85: 1998, Vol. 85, Edisi 2, halaman no.379-385,. 10) www.cipladoc.com 11) Harrison Prinsip kedokteran internal, mc , Tumbuh, Hill medis publikasi, 17 Edition volume, 1 Halaman No-1596-1636 12) John S. Patton, Tren Pasar "di Terapi paru, "www.inspiration 2006. 13)) Kathryn Senior, "Teknologi baru fo22) Gabrielle Pilcer a, b Francis Vanderbist, Karim Amighi, "Pembuatan dan karakterisasi semprot-kering bubuk yang mengandung tobramycin Nanopartikel untuk pengiriman paru ", International Journal of farmasi, International Journal of farmasi 365 (2009) halaman No.162-169. 14) Yi-Anda Huang, Ching-Hua Wang, Paru pengiriman insulin oleh liposomal operator, Journal of Controlled Rilis 113 (2006) 9-14. 15) David A. Edwards, Andre 'X. Valente, Jonathan Man, dan Nicolas Tsapis Harvard University, Cambridge, Massachusetts, AS, "Kemajuan terbaru Terkait dengan Sistemik Pengiriman Molekul Terapi oleh

Terhirup ", modern farmasi marcelDekker 2.004 halaman no.1-10 16) David R. Owens , Geremia B. Bolli dan Bernard Zinman , "Masa Depan pilihan untuk insulin Terapi, ilmu pengetahuan saat ini ", vol. 83, no. 12, 25 Desember 2002, halaman no.1548-1554. 17) K Gowthamarajan dan Giriraj T Kulkarni Insulin, Oral - Fakta atau Fiksi? resonece may-2003, halaman no.38-40. 18) MM Al-Tabakha, AI Arida " tantangan dalam insulin drug delivery system ", India jurnal farmasi, ilmu pengetahuan, 2008, pageno.278-284. 19) R.Naryani, "pemberian oral insulin membuat tak perlu ", tren biometer.artifs.organ, vol. 15910, 2001 no PT. 12-16. 20) Jaleh Varshosaz, Sistem Pengiriman Insulin " untuk Mengontrol Diabetes ", Paten terbaru tentang Endokrin, Metabolik & Penemuan Obat Immune 2007, 1, halaman tidak. 25-40.

21) Derek T. O'Hagan dan Rino Rappuoli "Novel Pendekatan untuk Pengiriman Vaksin ", Farmasi Penelitian, vol.21, NO.9 September 2004. Halaman no.1519-1520. 22) Robyn J. Retak, MD, "Kemajuan terbaru dalam Pengobatan Arteri Paru Hipertensi ", Acc Saat Jurnal Ulasan November / Desember 1998Published oleh Elsevier Science Inc halaman No.61-63. 23) Justin Hanes, Michelle Dawson, Yah-el Harel, Junghae Suh, dan Jennifer Fiegel Johns Hopkins, Universitas, Baltimore, Maryland, U.S.A., "Gene Pengiriman ke Lung,", modern farmasi marcelDekker 2.004 halaman no.151. 24) John S. Patton, Tren Pasar "di Paru Terapi ", inspiration2006.doc Halaman no.1-10 25) 34) A. Bruce Montgomery, "aerosol Pentamidin untuk Pengobatan dan Pencegahan Pneumonia pneumocystis carinii pada pasien dengan Acquired Immunodeficiency Syndrome ", yang modern farmasi Marcel Dekker 2.004 Halaman no.1-14. 26) Brain e. "Paru pengiriman antitiritroviral obat ", dept. mikrobiologi, imunologi, dan

seminar di disese menular paed, volume 7 no.2 April 1996 halaman No.148-154. 27) Praktis Aspek Teknik Pencitraan Bekerja Belajar deposisi Aerosol dan Izin ",, modern farmasi Marcel Publication Ref No: IJPRD/2011/PUB/ARTI/VOV-2/ISSUE-12/FEB/018 ISSN 0974-9446 International Journal of Pharma Penelitian dan Pengembangan - Online www.ijprd.com 180 Dekker 2004 halaman no.38-43. 28). Pavan Muttil, 1 Chenchen Wang, 1 dan Anthony J. Hickey, "Terhisap Pengiriman Obat untuk Tuberkulosis Terapi ", Farmasi Penelitian, Vol. 26, No 11, November 2009. 29) Tianzhi Yang, 1 Fatima Mustafa, 1 Shuhua Bai, Pengiriman "Paru Molekuler Rendah Heparin bobot ", Penelitian Farmasi, Vol. 21, No 11, November 2004, halaman no.2009 -2014. . 30) Schreier H, Gonzalez-Rothi RJ, Stecenko AA. Paru pengiriman liposom. J Controlled Release. 1993; 24:209-223. 31). Schreier H, Sawyer SM. Liposomal DNA vektor untuk terapi gen cystic fibrosis. Arus aplikasi, keterbatasan 32) Xian ming Zeng, pengiriman "controllerd dari

obat untuk paru-paru ", International Journal of Farmasi 12 (1995) 149-164. 33) Robert O. Cooka, T, Rupi K. Pannub, "Novel berkelanjutan rilis mikrosfer untuk paru drug delivery ", Journal of Controlled Release 104 (2005) halaman No.79-90 34) John S. Patton, "pengiriman paru obat untuk gangguan tulang ", Advanced Obat Pengiriman Ulasan 42 (2000) 239-248. 35) Stephen J. Farr, Babatunde A. Otulan, "Paru pengiriman opioid sebagai nyeri terapi ", Ulasan Drug Delivery Lanjutan 58 (2006), Page no.1076-1088. TABEL Tabel no.1. Karakteristik perangkat untuk pengiriman intrapulmonal insulin. Nama organisasi Perangkat Formulasi Insulin Kebutuhan dari nafas pengaktifan Dosis pengaturan

Baterai ukuran Alkemes / Eli Lilly AIR Kering bubuk Ya kasar Tidak Kecil Aerogun / Becton Dickinson Dosis Cair aero Ya Ya Fine Kecil Elmsford Med Tone Kering bubuk, Tidak ada kasar kecil Pfizer / Aventis Inhance / Exubera Kering bubuk, Tidak kasar Tidak Besar Aradigm / Novo Nordisk AERX IDMS Liquid Ya Ya Fine Besar

Akhir ... ... http://www.ijprd.com/RECENT%20TRENDS%20IN%20APPLICATIONS%20OF%20PULMONARY%20DRUG %20DELIVERY_%20A%20REVIEW.pdf ] Sistem pemberian obat paru telah banyak digunakan sejak puluhan tahun untuk pengobatan penyakit paru-paru dan diakui untuk pengobatan asma dan penyakit paru obstruktif kronik. Pengiriman lokal

bertindak obat langsung ke situs tindakan mengurangi jumlah dosis dibutuhkan untuk menghasilkan efek farmakologis tapi sekarang paru-paru memiliki telah dipelajari sebagai rute yang mungkin untuk mengelola pengobatan sistemik penyakit, seperti diabetes melitus. Situs pengendapan yang ada di pusat atau perifer saluran udara dan apakah distribusi obat hirup adalah seragam atau tidak seragam mungkin memainkan peran penting dalam obat hirup ini efektifitas. Saat ini, ada sejumlah produk yang berbeda dihirup lebih dari dua puluh bahan aktif dipasarkan untuk mengobati pernapasan penyakit. Dalam waktu dekat, terapi inhalasi lebih efisien dan efektif untuk penyakit pernapasan, terapi gen inhalable dan pengobatan penyakit sistemik dapat terjadi. Sirkulasi paru-paru yang normal adalah kapasitansi lowpressure tidur tinggi yang menerima 100% dari cardiac output. Lapisan intimal dari semua pembuluh darah terbuat dari satu terus menerus lapisan ECs (sel endotel). Karena ini karakteristik tertentu paru-paru, sistem pemberian obat paru merupakan sarana megah pengobatan penyakit tertentu. Pemberian obat paru menawarkan lokal dan sistemik menargetkan untuk pengobatan penyakit pernapasan. Pengiriman paru yang ditangkap oleh berbagai cara seperti: a) Aerosol b) Meteran dosis inhaler sistem c) Serbuk kering inhaler dan d) Nebulizers. Sistem ini mungkin berisi struktur nano seperti mikroemulsi, misel, liposom, dan bio-degradable nanopartikel. Menurut dengan kebutuhan kita memiliki berbagai jenis bentuk sediaan seperti langsung pelepasan atau lepas lambat. Bentuk sediaan lepas lambat yang

disukai dari rilis, dilapisi langsung karena berikut alasan: a) Peningkatan efek lokal pada penggunaan di tempat infeksi. b) Perlu dosis yang relatif kecil untuk terapi yang efektif. c) Pengurangan paparan sistemik karena aplikasi lokal menyebabkan pengurangan efek samping. Beberapa ilmuwan berusaha untuk menyelidiki dan mengevaluasi penggunaan dari bentuk pelepasan berkelanjutan rifampisin dihirup untuk terapi TB. Itu Obat bidang pengiriman paru yang berkhasiat, luar biasa dan canggih Teknik dalam penelitian terapan farmasi hari ini http://www.omicsonline.org/2153-2435/2153-2435-3-e117.pdf International Journal of PharmTech Penelitian Coden (USA): IJPRIF ISSN: 0974-4304 Vol.4, No.1, pp 293-305, Jan-Mar 2012 Obat Paru Pengiriman Sistem Karhale Ashish A 1 , Chaudhari Hiralal. S 1 , Ughade. Prajkta L 1 ., Baviskar Dheeraj T 1 , Jain. Dinesh K

2 . 1 Departemen Farmasi, Institut Farmasi Pendidikan, Boradi, Shirpur, 425 428 (M.S.), India, 2 College of Pharmacy, I.P.S. Academy, Rajendra Nagar, Indore, 452 012, (MP), India. * Corres. Penulis: ashishkarhale20june@gmail.com Hubungi No: +91 9595887842

Abstrak: pemberian obat paru terutama digunakan untuk mengobati kondisi saluran napas, memberikan lokal bertindak obat langsung ke situs mereka tindakan. Rute-rute pemberian obat dapat memberikan keuntungan seperti jumlah kecil obat, reaksi terlalu merugikan dan onset cepat tindakan. Sistem pernapasan manusia rumit sistem organ Sistem ini terdiri dari dua reagions melakukan saluran udara dan daerah pernapasan. Jalan napas selanjutnya dibagi ke dalam banyak lipatan seperti rongga hidung, nasofaring, orofaring, laring, trakea, bronkus, bronkiolus dan. Itu wilayah pernapasan terdiri dari pernapasan, bronkiolus, saluran alveolar dan kantung alveolar. Paru drug delivery mungkin menunjukkan bahwa molekul banyak diserap melalui paru-paru yang mendalam dalam aliran darah secara alami ton dengan tinggi bioavailabilitas dan tanpa perlu enhancer digunakan oleh rute non-invasif lainnya. Dalam terapi inhalasi yang paling perangkat yang umum digunakan seperti nebulizer yang terdiri dari dua jenis seperti Jet nebulizer dan nebulizer ultrasonik, Meteran dosis inhaler (MDI), dan inhaler bubuk kering (DPI). Pemberian obat paru digunakan untuk pengelolaan PPOK dan Asma pemberian obat saja, tetapi karena kemajuan dalam aplikasi saat ini paru berguna untuk

mengobati angina pectoris Diabetes,, kanker, gangguan tulang, TBC, paru-paru akut cedera migrain dan lain-lain. Kami juga jelaskan di sini parameter evaluasi berbagai perangkat obat paru. Dalam tinjauan ini kita mempelajari penyakit paru, perangkat yang berbeda digunakan di atasnya, dan ada aplikasi dengan parameter evaluasi. Kata Kunci: - paru, paru-paru, Inhaler, asma, PPOK, apllications. PENDAHULUAN Rute paru digunakan untuk pengobatan berbeda pernapasan penyakit dari satu dekade terakhir. Itu terapi inhalasi melibatkan penggunaan daun dari tanaman, uap dari tanaman aromatik, balsem, dan myhrr. Melalui, sekitar pergantian abad ke-19, dengan penemuan nebulizers cair, ini baru perawatan berkembang menjadi farmasi berlaku terapi. Pada tahun 1920 s adrenalin dapat memperkenalkan sebagai nebulizer solusi, pada tahun 1925 insulin babi nebulizer adalah digunakan dalam studi penelitian pada diabetes, dan dalam 1945 paru pengiriman baru terungkap penisilin adalah menyelidiki. steroid telah diperkenalkan di antara tahun 1950-an untuk pengobatan asma dan nebulizers yang menikmati banyak digunakan. Pada tahun 1956 tekanan meteran dosis inhaler (pMDI) ditempatkan, selama 5 dekade terakhir, dibantu oleh kemajuan dalam molekul desain dan penemuan obat pMDI itu risentobecomethemajor stayfortheasthma pengobatan

1 . Mungkin menemukan bahwa obat-obatan tertentu yang diambil oleh rute paru yang mudah diserap oleh alveolar daerah langsung ke sirkulasi darah. Paru rute memiliki banyak keuntungan dibandingkan rute lain supervisi untuk pengobatan penyakit tertentu negara, khususnya paru-paru lebih besar terkait proteinKarhale Ashish A.et al / Int.J.PharmTech Res.2012, 4 (1) 294 molekul dapat menurunkan ke dalam pencernaan situationandareexcret edthroughthefirstpass metabolisme dalam hati yang dapat ditransfer melalui rute paru jika disimpan dalam pernapasan bagian dari paru-paru 2 . ANATOMI DAN FISIOLOGI PARU 3 . 1) Paru daerah: Saluran pernapasan dimulai pada hidung dan berakhir jauh di dalam paru-paru pada kantung alveolar. Ada sejumlah skema untuk mengelompokkan berbagai daerah saluran pernapasan. 2) nasofaring wilayah: T hisisalsoreferredtoas yang "upperairways", yang melibatkan saluran udara pernapasan dari hidung ke bawah

ke laring. 3) trakeo-bronkial wilayah: T hisisalsoreferr ed toas th e "c en netral" atau "condu ct ing saluran udara ", yang dimulai pada laring dan meluas melalui trakea, bronkus, bronkiolus, dan dan berakhir di terminal bronchioles. 4) alveolar wilayah: T hisisalsoreferredtoas yang "respiratoryairways", "Perifer saluran udara" atau "daerah paru", Terdiri bronchioles pernapasan, saluran alveolar dan alveoli. Istilah "paru" dapat menyesatkan karena beberapa penulis menggunakannya dengan mengacu pada seluruh paru-paru, sementara yang lain mengontrol penggunaannya ke alveolar daerah. Dalam bab ini mengacu pada paru Seluruh paru-paru. Penggunaan "saluran pernapasan bagian atas" (Yaitu NP ditambah trakea) dan "saluran pernapasan bagian bawah" juga tempat umum. Paru epitel: Paru-paru mengandung lebih dari 40 sel yang berbeda jenis, yang lebih dari enam garis saluran udara. Keragaman epitel paru dapat diilustrasikan dengan memeriksa struktur di tiga utama tingkat. Gambar 1: Daerah yang berbeda dari pernapasan manusia tractKarhale Ashish A.et al / Int.J.PharmTech Res.2012, 4 (1) 295

Gambar 2: Epitel Paru The bronkus: Ini dilapisi terutama dengan bersilia dan g o b l e t e l c l s. S omeserouscells, brushcellsand C lara Sel juga hadir dengan sel Kulchitsky beberapa. Bronchioles: Ini terutama dilapisi dengan kuboid bersilia sel. Frekuensi piala dan sel serosa menurun dengan perkembangan di sepanjang saluran udara sementara jumlah sel Clara meningkat. Wilayah alveolar: Ini adalah tanpa lendir dan memiliki banyak menyanjung epitel, yang menjadi jenis skuamosa sederhana, 0,1-0,5 pM tebal. Dua utama jenis sel epitel hadir: Tipe-I pneumocytes: sel Tipis menawarkan sangat singkat saluran udara-darah jalan panjang untuk difusi gas dan obat molekul. Tipe-I pneumocytes menempati sekitar 9 alveolarsacs ofthesurfaceareaofthe 3%, meskipun hanya setengah melimpah seperti tipe-II sel. T ype - pneumocytes II: C uboidalcellsthatstore dan mengeluarkan surfaktan paru. Makrofag alveolar account untuk ~ 3% dari sel-sel dalam daerah alveolar. Sel-sel fagositik mengais dan transportasi partikulat ke kelenjar getah bening dan

mukosiliar eskalator. Bersilia sel: Di wilayah trakea bronkial, proporsi yang tinggi oftheepithelialcellsa reciliatedsuchthatthe reisa dekat lengkap meliputi dari saluran udara sentral oleh silia. Menjelang batas luar wilayah trakeobronkial, theciliaarelessabunda ntandareabsentinthe daerah alveolar. The bersilia sel masing-masing memiliki sekitar 200 silia dengan mikrovili diselingi banyak, dari sekitar 1-2 pM panjang. Silia rambut-seperti proyeksi sekitar 0,25 m dan diameter 5 m panjang. Mereka yang terendam dalam cairan lapisan epitel, disekresikan terutama dari sel-sel serosa di sub-mukosa kelenjar. Ujung proyek silia melalui lapisan epitel cairan ke lapisan lendir disekresikan f r o m o g b e l e t c l l s. T heciliabeatinanplanne dfashion untuk mendorong lendir di sepanjang saluran udara ke Ashish throat.Karhale A.et al / Int.J.PharmTech Res.2012, 4 (1) 296 FAKTOR YANG MEMPENGARUHI OBAT PARU PENGIRIMAN 4 Mekanisme pengendapan partikel dalam saluran udara Mekanisme resistensi yang efektif mungkin memiliki mungkin melibatkan mengurangi beban partikel eksternal masuk ke saluran napas, dan membersihkan mereka mungkin mencapai sesuatu dalam disimpan. Aerosol terapeutik

dua-fase koloid sistem bahwa obat ini terkandung dalam fasa terdispersi mereka mungkin memiliki solid, cairan atau kombinasi dari keduanya, berdasarkan pada metode dan formulasi generasi aerosol. Jelas untuk terapi yang efektif, obat harus memiliki memperoleh mampu paru-paru dalam tetesan aerosol atau partikel thatdepositinthespeci ficlungregionandin jumlah yang cukup untuk menjadi efektif. Pernapasan resistensi mekanisme clearance mukosiliar dan fagositosis oleh makrofag dapat bertindak atas partikel larut. Aerosol partikel pembubaran mereka dapat memperlambat dan obat kemudian mungkin selanjutnya menjadi tunduk pada kekurangan enzimatik sebelum sampai ke yang spesifik situs tindakan farmakologis. Aerosol untuk pengiriman obat paru diangkut dari mulut. Inersia impaksi Ini adalah mekanisme utama untuk deposisi partikel> 1 pM di atas trakeo-bronkial daerah. Sebuah partikel memiliki momentum besar itu mungkin tidak mampu mengikuti arah mengubah dari terinspirasi udara saat memindahkan bifurcations dan akan menunjukkan hasil untuk berbenturan dengan dinding saluran napas karena terus di jalur aslinya. Deskripsi mekanisme deposisi partikel di

jalan napas percabangan situs 5 Impaksi itu terutama terjadi di dekat bifurcations, tentu impaksi partikel dari tembakau asap pada bifurcations dapat satu penyebab mengapa thesesitesareoftenthe fociforlungtumors. T h e prospek impaksi inersia akan tanggungan pada momentum partikel, sehingga partikel dengan tinggi kepadatan atau diameter yang lebih besar dan mereka yang bepergian di airstreams kecepatan yang lebih tinggi akan menunjukkan superior impaksi. Sedimentasi: Dengan menetap di bawah gravitasi partikel dapat disimpan. Hal ini menjadi sangat penting untuk partikel thatreachairwayswhere theairstreamvelocityi s relatif rendah, misalnya bronkiolus dan alveolus daerah. Fraksi partikel penyetoran oleh Mekanisme itu mungkin tergantung pada waktu yang partikel digunakan di wilayah ini. Difusi Brown: Hal ini penting minor untuk partikel> 1 pM. Partikel lebih kecil dari ukuran ini mengungsi oleh berurutan pemboman molekul gas, yang mungkin menghasilkan tabrakan partikel dengan jalan napas dinding. Kemungkinan deposisi partikel oleh difusi

meningkat dengan ukuran partikel berkurang. Brown difusi juga lebih sering terjadi di daerah di mana aliran udara sangat rendah atau tidak ada, misalnya di alveoli. Metode lain pengendapan, yang intersepsi, adalah yang penting untuk serat tetapi tidak mungkin untuk obat pengiriman. Umumnya: Partikel yang lebih besar dari 10 pM akan berdampak pada atas saluran udara dan dengan cepat dihapus oleh menelan, batuk dan proses mukosiliar. Partikel-partikel dalam rentang ukuran 0,5-5 pM bisa pecah jauh dari impaksi di saluran napas atas dan mungkin deposit oleh sedimentasi dan impaction di bawah T B n d A r e g i o n s. Saya ftheaerosolparticlesi zeis antara pM 3 dan 5 maka deposisi itu terutama o c c u r i n t h e T B r e g i o n. Saya ftheparticlesaresmall er dari 3 pM deposisi maka cukup dalam A daerah kemungkinan akan terjadi. Faktor fisiologis yang mempengaruhi partikel pengendapan di saluran udara 3 Paru morfologi: Setiap keberhasilan produksi yang pohon trakeobronkial menghasilkan saluran udara jatuh diameter dan panjang. Setiap hasil bifurkasi dalam meningkatkan kemungkinan untuk impaksi dan penurunan

saluran napas diameter dikaitkan dengan yang lebih kecil perpindahan partikel diperlukan untuk melakukan kontak dengan permukaan. Aliran inspirasi rate: Ketika laju aliran inspirasi meningkatkan mereka meningkatkan deposisi oleh impaksi dalam beberapa pertama generasi daerah TB. Peningkatan aliran tidak hanya meningkatkan momentum partikel, tetapi juga mengakibatkan dalam peningkatan turbulensi, terutama di laring dan trakea, yang dengan sendirinya akan meningkatkan impaksi dalam proksimal trakeo-bronkial daerah. Koordinasi generasi aerosol dengan inspirasi: Energi partikel aerosol yang dihasilkan dari inhaler dosis meteran bertekanan (p MDI, sebagian besar memerintah dengan perumusan pMDI daripada s u b j e c t 's I F R. p MDI aerosoldropletswillbe bepergian dengan kecepatan 2.500-3.000 cm s -1 .A kegagalan untuk mengkoordinasikan aktuasi dari p-MDI selama awal pada fase rencana inspirasi akan resultKarhale Ashish A.et al / Int.J.PharmTech Res.2012, 4 (1) 297 di impaksi partikel dekat total di oropharnygeal daerah. Tidal volume: -

Sebuah IFR nincreased willusuallybeconnecte dwith suatu memperbesar dalam volume udara terhirup dalam satu napas, volume tidal. Jelas peningkatan pasang surut Volume akan menghasilkan penetrasi partikel aerosol lebih dalam TB dan A daerah dan kesempatan yang lebih baik untuk deposisi dalam daerah. Nafas holding: Meningkatkan waktu antara akhir inspirasi dan awal pernafasan meningkatkan waktu untuk sedimentasi terjadi. Nafas-holding adalah biasanya digunakan untuk mengoptimalkan pemberian obat paru. Penyakit menyatakan: Bronkial obstruksi seperti yang terlihat di berbagai gangguan paru mungkin berhubungan dengan lebih besar lokal dan aliran udara turbulensi dan ini akan mengakibatkan lokal pengendapan di saluran udara yang lebih besar dari trakea-bronkial daerah. The bronkokonstriksi dari asma memiliki lebih berpengaruh pada pernafasan dibandingkan inhalasi dan dengan demikian deposisi oleh sedimentasi dapat menjadi lebih unggul dari biasanya. Faktor yang mempengaruhi farmasi aerosol endapan 4 Kecepatan aerosol: Aerosol dibentuk oleh nebulizers dan kering

inhaler bubuk (DPIs) diangkut ke paru-paru oleh entrainment di udara terinspirasi. Dalam perbedaan, pMDIs menghasilkan tetesan aerosol dengan kecepatan lebih besar dari aliran udara inspirasi dan karenanya aerosol akan memiliki afinitas yang lebih besar untuk dampak di orofaringeal daerah. Ukuran: Perangkat berharga tidak menyebabkan monodispersed partikel dan sering distribusi ukuran luas dan partikel dapat menunjukkan berbagai bentuk. Akibatnya sejumlah istilah yang digunakan untuk mengkarakterisasi sampel aerosol: Standar deviasi geometrik (GSD) didefinisikan sebagai rasio ukuran pada 84,2% pada kumulatif frekuensi kurva dengan diameter median. Ini assumesthatthesharing ofparticlesizesis Lognormal. Sebuah monodisperse, yaitu aerosol yang ideal, memiliki GSD dari 1, walaupun dalam prakteknya aerosol dengan GSD dari <1,22 yang menggambarkan sebagai monodisperse sementara mereka aerosol dengan> GSD 1,22 disebut sebagai polydispersed atau heterodispersed. Bentuk: Partikel yang non-bola akan memiliki terkecil jumlah dimensi satu fisik yang superior dari diameter aerodinamis. Ekologis

serat 50 pM panjang bisa mencapai wilayah A karena mereka sejajar dengan aliran udara terinspirasi. Demikian bahan kemudian berdampak pada saluran udara dengan prosedur dari intersepsi dengan dinding saluran napas. Densitas: Partikel yang memiliki kepadatan kurang dari 1 cm g -3 (Unit density) mungkin memiliki diameter rata-rata fisik lebih besar dari batas aerodinamis. Kebanyakan obat micronized untuk inhalasi akan berisi kepadatan partikel sekitar 1, meskipun bahan yang diciptakan oleh beku-kering atau spraydrying metode cenderung lumayan kurang padat. Fisik Stabilitas: Terapi aerosol sering inheren sebenarnya tidak stabil karena mereka memiliki konsentrasi tinggi partikel dan kedekatan dekat mereka dapat menyebabkan saling tolakan atau antar-partikulat reaksi. Partikel aerosol menghasilkan oleh DPIs mungkin higroskopis dan, selama mereka sepanjang lorong lingkungan kelembaban tinggi dari saluran napas, mungkin memperbesar ukuran dan dengan demikian memiliki kesempatan lebih besar yang prematur disimpan. Ini seharusnya tidak menjadi diasumsikan, bagaimanapun, bahwa penyerapan uap air akan selalu terjadi.

Paru pengiriman perangkat: Perangkat inhalasi saat ini dipisahkan menjadi tiga kategori yang berbeda, penyempurnaan dari nebulizer dan evolusi dari dua jenis kompak portabel perangkat, kering bubuk inhaler (DPI) dan metered dose inhaler (MDI). KEUNTUNGAN OBAT PARU PENGIRIMAN 1) Ini adalah jarum pengiriman paru gratis. 2) Hal ini membutuhkan sebagian kecil dari dosis oral dan. 3) L owconcentrationinthes ystemiccirculationare terkait dengan mengurangi efek samping sistemik. 4) Cepat Onset tindakan 5) Menghindari gangguan pencernaan 6) Degradasi obat oleh hati dihindari dalam paru pengiriman obat 6,7 . KERUGIAN DARI OBAT PARU PENGIRIMAN 1) deposisi orofaringeal memberikan efek samping lokal. 2) Pasien mungkin mengalami kesulitan menggunakan paru obat perangkat correctlyKarhale Ashish A.et al / Int.J.PharmTech Res.2012, 4 (1) 298 Gambar 3: nebulizers jet Air 3) penyerapan obat dapat dibatasi oleh fisik

penghalang lapisan lendir. 4) Berbagai faktor mempengaruhi reproduktifitas pada obat pengiriman pada paru-paru, termasuk fisiologis dan farmasi penghalang. 5) Paru-paru tidak hanya permukaan diakses untuk obat pengiriman kompleks tetapi juga perangkat pengiriman diperlukan untuk menargetkan pemberian obat. TERBARU DARI TEKNOLOGI PARU OBAT PENGIRIMAN Nebulizer: Saat ini banyak dokter yang kebanyakan menggunakan nebulizer untuk pengobatan akut asma di unit perawatan darurat atau untuk mengobati patientswithsevereast hmaathome. Aku n j e t nebulizers, aerosol disiapkan oleh kecepatan tinggi ou airstre am fr om apres su riz ed s rcedirect ed aga di st lapisan tipis larutan cair. Ultrasonik nebulizers termasuk getaran kristal piezoelektrik aerosolizing solusi. Nebulizer dapat mengangkut lebih obat untuk paru-paru dibandingkan MDI atau DPI, yang paling Kelemahan umum dari nebulizer adalah kurangnya Kemungkinan, lebih tinggi biaya pengiriman obat sebagai akibat dari kebutuhan yang lebih besar untuk bantuan dari kesehatan profesional, dan kebutuhan untuk dosis obat yang lebih tinggi untuk mencapai hasil terapeutik 8

. Meteran Dosis Inhaler (MDI): Ini adalah yang paling umum perangkat untuk administrasi aerosol obat. Dalam teknik ini, obat yang dicampur dalam tabung dengan propelan, dan campuran preformed dikeluarkan dalam jumlah diukur tepat pada aktuasi perangkat. Benar menggunakan MDI membutuhkan bahwa pasien belajar bagaimana mengatur pernafasan dan inhalasi dengan aktuasi perangkat. Dengan menggunakan perangkat spacer mungkin memecahkan masalah cukup ukuran besar dari perangkat dapat pencegahan untuk pasien yang memiliki kebutuhan penggunaan MDI luar mereka rumah. Di dekat awal 1990, upaya yang tindakan iv e ly madetorefo RMU MD akhir saya sasare su ltofthe wajib larangan penggunaan propelan chlorofluorocarbons (CFC), yang telah bersangkutan dalam penipisan lapisan ozon bumi. Opsional propelan, seperti hydrofluoroalkane 134a (HFA-134), telah secara ekstensif diselidiki untuk mereka potensi untuk mengubah CFC sejak tahun 1990. Gambar 4: berargo dosis inhalersKarhale Ashish A.et al / Int.J.PharmTech Res.2012, 4 (1) 299 Powder Inhaler (DPI): bubuk sistem penggunaan obat Kering tunggal atau campuran yang dengan pembawa yang sesuai, terutama sebagai laktosa, untuk pengiriman ke paru-paru. Tiga utama Faktor Obat, Carrier, dan perangkat mungkin mempengaruhi tindakan

pengiriman paru obat. Tidak seperti MDI, pengiriman obat dengan DPI memerlukan pasien minimal koordinasi dan kolaborasi pernapasan berikut aktuasi perangkat. Selain itu, DPIs kecil, portabel perangkat yang dapat dengan mudah dibawa dalam tas atau kantong. Ada juga tidak perlu menggunakan spacer. Di Selain itu, DPIs adalah tanpa merugikan lingkungan CFC propelan, sebagaimana biasanya diperlukan pada MDI f o r m u l a t i o n. S inceboth MDI dan DPI havebeen terkena membayar keberhasilan sebanding dalam memberikan obat yang sama dan dalam pandangan larangan wajib CFC digunakan dalam MDI oleh PBB, tidak mengejutkan bahwa DPIs telah menjadi semakin signifikan sebagai sistem pengiriman obat paru lebih dekade preseden. Pemberian obat aerosol adalah mengalami perubahan dramatis di kedua perangkat inhaler dan formulasi aspek 10 . Ada langkah yang cepat dari tradisional propelan-driven inhaler dosis terukur untuk para atomizers cairan yang tinggi presentasi dan bubuk kering inhaler. Perangkat inhaler sangat menarik sebagai bubuk kering. Karena bubuk kering menunjukkan lebih besar stabilitas kimia dari cairan yang digunakan dalam atomizers. Di formulasi, sisi lain dan

produksi bubuk kering untuk inhalasi dapat sulit dan menantang karena fisik potensial ketidakstabilan bedak. Gbr.5: Dry Powder Inhaler Keuntungan untuk Dry Powder Inhaler (DPIs): Tersedia untuk beban membayar per isapan besar narkoba. Blending yang tidak memerlukan untuk itu. Memungkinkan penggunaan kecil, aliran-rate inhaler independen, Partikel mudah memisahkan meskipun ukuran kecil mereka. Memungkinkan paru meningkatkan deposisi, de dosis penurunan variabilitas dan potensi untuk dosis kental melalui peningkatan redispersibilitasnya. EVALUASI PARU OBAT PENGIRIMAN PERANGKAT 1) Cascade penabrak Impastos kaskade menentukan aerodinamis kegiatan partikel aerosol dengan ukuran-memisahkan Dosis di piring penabrak. Penabrak kaskade menyerah berharga aerosol parameter seperti partikel halus fraksi (FPF) diameter massa aerodinamis median (MMAD). In vitro ukuran partikel data yang diperoleh dari penabrak berencana pertama di licik kualitas dari produk farmasi dan berikutnya di menyediakan analisis alat untuk perbaikan produk. Hal ini diproyeksikan bahwa Hasil dari penabrak kaskade memperkirakan paru-paru manusia

deposisi data sebagai ukuran partikel aerodinamis menentukan deposisi aerosol dalam pernapasan manusia saluran. Dalam lebar mulai FPF secara menyeluruh overestimates otentikasi seluruh paru-paru pada manusia. Dimensi dalam penabrak kaskade yang disiapkan di kamar suhu dan kelembaban di mutlak yang rendah, yang tidak wakil manusia saluran udara 'ambien keadaan. e2) in vitro: Dalam hal ini, dalam model in vitro untuk obat paru Studi pengiriman mengusulkan lain karena menyampaikan up sedikit moralquestionsbutalso becausetheyallowafast skrining obat. Dalam kedua model selular, maka signifikan bahwa sel-sel epitel membentuk monolayer tegang dalam rangka untuk mengkarakterisasi penghalang epitel alami. Monolayer ketegangan dan kehandalan yang klasik dinilai dengan mengukur listrik epitel Tran resistensi (TEER) dan melintang beda potensial monolayer. Monolayers sel paru-paru epitel memungkinkan kategorisasi transportasi obat dan evaluasi potensi obat dan toksisitas formulasi. Transportasi Obat klasik dihitung dalam apikal untuk basolateral arah, dan sebaliknya, untuk memastikan untuk mekanisme transpor aktif. 3) kultur sel Kontinu

11 Kultur sel kontinu pelengkap direproduksi dan lebih mudah untuk memanfaatkan daripada sel primer budaya tetapi mereka sering tidak memiliki dibedakan morfologi dan biokimia characteristicsoftheo riginaltissue. T h e r e a r e a s m a l l jumlah baris sel yang dihasilkan dari epitel alveolar c e l l s. A549 isa typ e II a eo lv lar ep ithelialcelll di th e di berasal dari adenokarsinoma paru-paru manusia. Hal ini dapat sangat membantu dalam studi metabolisme dan toksikologi, tetapi itu kurang menarik sebagai model pengiriman obat karena A549 sel tidak membentuk membentang monolayers.Karhale Ashish A.et al / Int.J.PharmTech Res.2012, 4 (1) 300 4) Primer sel budaya 12 Budaya mayoritas utama sel digunakan sebagai model untuk pengiriman obat paru dan menyampaikan penelitian terdiri dari sel epitel alveolar. Tipe II pneumocytes untuk budaya primer dapat dihapus dari paru-paru dari spesies yang berbeda. Sel manusia adalah terutama perwakilan dari keadaan klinis, namun mereka kurang tersedia dari sel-sel dari mamalia lainnya. Manusia tipe II pneumocytes akan dihapus dari normal jaringan paru-paru dari pasien yang menjalani paru parsial reseksi. Dalam budaya, sel-sel mengalami segregasi menjadi tipe I-seperti sel-sel, seperti yang ditunjukkan oleh morfologi

dan histokimia perubahan. Dalam tahap dini kultur sel, sel-sel menciptakan peningkatan kadar surfaktan protein C dan tingkat sedikit caveolin 1, penanda tipe I pneumocytes, dan di sisi lain pada l e t r s t a g e s. Pada hari ke 8 dari cu l tu re, th ecellsfo rm di igh t monolayer terutama terdiri dari tipe I sel dan beberapa interspersedtype II sel, dengan cm TEER> 2 0 0 0 2 dan potensi perbedaan> 10 mV. 5) ber-antarmuka budaya Air-interface budaya (AIC) adalah model yang memungkinkan aerosol partikel untuk menempatkan langsung ke semi-kering apikal permukaan sel. Obat deposisi dan pembubaran mengambil Tempat dalam volume kecil cairan sel lapisan, sebuah keadaan yang meniru deposisi lebih langsung pada permukaan paru in vivo. Acara AIC besar kesamaan morfologi saluran udara epitel, dengan glikoprotein superior debit, lebih menonjol mikrovili dan pembangunan berlapis semu lapisan sel kolumnar, sementara cairan yang tertutup budaya menciptakan monolayer sel. 6) Dalam-vivo Sebelum obat baru yang memberikan ke paru-paru manusia, studi hewan perlu pingsan. Moral anyanimalexperimentre quiretobeacceptedbyan Hewan Kelembagaan Perawatan dan Komite Penggunaan.

Percobaan tampil dalam model hewan mampu informasi tentang deklarasi obat, metabolisme, asimilasi dan profil kinetik serta pada obat dan tikus dan babi guinea-) adalah formulasi sering akseptabilitas. Jadi, primata non-manusia yang digunakan hanya dalam maju penelitian. Sebaliknya, tikus kecil (tikus, model untuk studi pendahuluan pada obat paru pengiriman karena mereka dapat digunakan dalam jumlah besar. Tikus telah digunakan lebih sering untuk menilai paru rilis sistemik melakukan obat karena studi farmakokinetik tidak optimal tampil pada tikus. Karena ukurannya yang kecil, satu mouse dapat menawarkan hanya satu sampel darah pada waktu (1 ml seluruh sampel darah ditarik oleh tusukan jantung dan euthanasia tikus harus dilakukan pada setiap titik waktu obat konsentrasi plasma-time kurva. Guineapigs umumnya telah digunakan sebagai bentuk hewan ctiousdiseases allergicasthmaandinfe (e. g., TBC) karena anatomi saluran napas dan menanggapi rangsangan inflamasi serupa dengan h u m a n c e s. T hedissimilarmammalsdo notshowto hadir kliren mukosiliar terkait dan alveolar makrofag morfometri. Pada mamalia besar, tingkat dari ijin lendir dalam milimeter per menit meningkat dibandingkan dengan tikus kecil. Padahal, besar mamalia juga memiliki saluran udara lebih dari satu menit

tikus dan dengan demikian, di seluruh dunia, izin bronkial partikel inhalasi relatif lambat pada manusia (> 24 jam). Sebaliknya, clearance bronkial partikel relatif cepat dan awal pada tikus dan tikus. Itu jumlah makrofag alveolar dan alveolus per yang Volume makrofag unggul dalam manusia dan anjing paru paru dibandingkan tikus kecil '. 7) inhalasi Pasif: Selama inhalasi pasif obat aerosolised, hewan tetap terjaga dan diizinkan untuk bernapas normal. Obat Aerosolised dikirim menggunakan aerosolisation ruang di seluruh tubuh, kepala-satunya atau hidung-satunya paparan sistem. Perangkat yang paling sering digunakan untuk menghasilkan aerosol nebulisers. Inhalasi Pasif terutama digunakan dalam mouse dan lebih jarang pada hewan yang lebih besar (tikus, hamster, anjing). Metode ini lebih mencerminkan pemberian obat untuk manusia paru-paru dibandingkan dengan berangsur-angsur intratracheal besar volume cairan. Konsentrasi obat dalam aerosol ditentukan dengan sampling atmosfer uji dan mengukur obat dalam sampel. 8) sistem tubuh paparan Whole: Dalam tubuh aerosol sistem eksposur secara keseluruhan, hewan ditempatkan dalam kotak plastik yang tertutup rapat yang terhubung ke nebuliser atau generator aerosol bubuk kering.

Meskipun sistem ini memungkinkan paru kurang stres obat administrasi ke nomor penting hewan, ada penyerapan obat yang potensial di seluruh kulit setelah pengendapan pada bulu binatang, dari hidung mukosa dan dari saluran pencernaan. 9) Kepala-saja atau hanya hidung sistem eksposur: Dalam sistem paparan kepala-satunya atau hidung-satunya, hewan melekat ke ruang paparan dan hanya kepala atau hidung kontak dengan aerosol. Sistem dapat dirancang untuk memberikan obat untuk satu atau beberapa hewan. Dibandingkan dengan seluruh sistem tubuh paparan, kepala-satunya atau hidung-satunya sistem paparan menawarkan beberapa keunggulan. Kulit paparan obat dan serapan oleh transdermal rute dihindari. Volume rendah dari ruang aerosolisation mengurangi jumlah obat diperlukan untuk menghasilkan aerosol. Potensi drugKarhale Ashish A.et al / Int.J.PharmTech Res.2012, 4 (1) 301 reaktivitas dengan tinja dihindari. Variabel jangka waktu paparan hewan mungkin dalam satu tes tunggal. 10) Administrasi intratracheal Langsung: Bubuk kering dapat disampaikan intratracheally menggunakan bubuk-insufflator atau dengan menghasilkan bubuk aerosol. Meskipun administrasi intratracheal adalah sederhana metode pemberian obat paru, kecil perubahan dalam metode ini dapat menyebabkan signifikan

perbedaan dalam situs pengendapan obat dalam paru-paru dan, dengan demikian, dalam penyerapan obat sistemik. Endapan dari solusi dalam trakea, pusat dan perifer bagian lobus dinilai setelah jaringan penggilingan menggunakan albuminasaslowlydiffu singmarker. T h e u s e o f sederhana mikro-jarum suntik menyebabkan pemerintahan terdalam dalam paru-paru dan ke bioavailabilitas tertinggi ketika berangsur-angsur itu diikuti oleh administrasi yang 3 ml udara bolus. Sebuah spray-instillator, menghasilkan 25 - 30 tetesan solusi pM, menyebabkan pengendapan lebih sentral dan bioavailabilitas yang lebih rendah. Keuntungan dari intratracheal pemberian obat termasuk kontrol sempurna dosis obat yang disampaikan, tidak adanya kerugian obat dalam instrumentasi (kecuali untuk cairan dan bubuk aerosol), yang melewati bagian-bagian hidung dan kemungkinan target dari berbagai daerah di dalam saluran pernapasan. 11) Intranasal administrasi: Intranasal administrasi sebagian besar dikenal obat lokal pengiriman ke mukosa hidung tetapi juga bisa digunakan untuk pemberian obat intrapulmonal di tikus. Intranasal administrasi dilakukan pada tikus dibius disimpan dalam posisi vertikal. Dengan bantuan mikropipet, solusi yang diendapkan pada suatu lubang hidung dan hanya disedot di saluran udara pernapasan

saat bernafas. Penggunaan volume kecil larutan obat terbatas administrasi ke rongga hidung, tetapi thattheuseofalargervo lumeofsolutionallowed a lebih dalam administrasi untuk dicapai dalam paru-paru bagian atas saluran udara. SAAT APLIKASI PULMONARYDRUG PENGIRIMAN 1) Penerapan pemberian obat paru pada Asma dan PPOK 13'14 Sebuah sthmaisachroniclungth atdiseaseis ditandai dengan peradangan dan penyempitan dari saluran udara. Asma menyebabkan periode berulang sehingga mengi, sesak napas, sesak dada dan batuk. Untuk pengobatan asma kemajuan yang telah dilakukan dalam obat-obatan seperti levosalbutamol inhaler yang menunjukkan lebih besar khasiat sebagai membandingkan tosalbutamol. PPOK berarti penyakit kronis paru obstruktif. Untuk pengobatan inhaler titropium COPD yang hadir di pasar. 2) Peran Terbaru pasien rawat inap pengiriman paru pada ventilator Saat ini untuk meningkatkan koordinasi menghirup perangkat pasien sebagian besar digunakan seperti topeng Bayi. Ini masker melekat spacer untuk volume tidal kecil dan

rendahnya tingkat aliran inspirasi Childers bayi dan muda. Kita dapat dengan mudah memberikan obat untuk anak sampai 2 tahun dengan menggunakan masker bayi ini adalah kemajuan terbaru dalam aplikasi pengiriman obat paru. 3) paru pengiriman cystic fibrosis Fibrosis kistik saat ini adalah penyakit yang sangat umum Pengiriman paru dimainkan. Peran penting dalam pengobatan CF selama beberapa dekade. Tujuan utama dari aerosol sistem untuk memberikan obat untuk bayi dan anak-anak. Obat-obatan berikut ini diberikan oleh rute paru untuk pengelolaan cystic fibrosis. I) N-Acetylcysteine The mucolytic agen N-acetylcysteine (NAC) telah digunakan oleh rute paru untuk membantu dalam dahak clearance. Ini akan membantu untuk mencairkan sekresi ulet dan membuat izin mereka lebih mudah. Baru baru Agen mucolytic, nacystelyn, telah dikembangkan untuk pengiriman melalui inhaler bubuk kering. II) aerosol deoxyribonuclease rekombinan manusia Saat ini deoxyribonuclease diberikan oleh paru rute. Rekombinan manusia deoxyribonuclease banyak aerosol yang digunakan untuk mencairkan sekret pada pasien CF. III) tobramisin-semprot kering Tobramycin serbuk yang mengandung Nanopartikel untuk

paru pengiriman. Tobramycin umumnya digunakan untuk mengobati pasien dengan CF. Secara keseluruhan, bukti-bukti menunjukkan meningkatkan fungsi paru-paru dan mungkin mengurangi rawat inap tobramycin merupakan bagian dari terapi pemeliharaan di CF. 4) New penggunaan pengiriman paru pada diabetes Diabetes adalah defisiensi sekresi insulin atau resistensi. Bentuk yang paling umum dari terapi ini adalah dua kali sehari subkutan suntikan insulin. Ini Jenis pengobatan yang menyakitkan dan sebagai hasilnya mendorong non kepatuhan hingga setengah dari penderita diabetes. Berbagai perusahaan bekerja pada inhaler insulin daripada insulin lainnya pengiriman pilihan. Inhaler Insulin akan bekerja seperti inhaler asma. Produk jatuh ke Dua kelompok utama formulasi bubuk kering dan solusi, yang disampaikan melalui berbagai dipatenkan inhaler sistem. Misalnya Novel pMDI formulasi untuk pengiriman paru protein 15-20 Karhale Ashish. A.et al / Int.J.PharmTech Res.2012, 4 (1) 302 5) Dalam migrain Ergotamine merupakan obat pilihan untuk migrain. Banyak tahun yang lalu, ergotamine melalui inhaler dosis terukur adalah berhasil digunakan untuk mengobati migrain 21

. 6) Angina pektoris Sebuah nginapectorisisnotadi seaseitselfitis gejala iskemia miokard itu muncul sebagai akibat dari ketidakseimbangan antara suplai oksigen dan permintaan miokardium. Nitrogliserin. Adalah obat pilihan untuk angina pectoris telah diberikan secara umum oleh rute aerosol Isosorbide sublingual juga telah dilaporkan berguna dalam krisis hipertensi. Di Amerika Serikat inhalasi terapi untuk angina pektoris-sangat baik diterima 21 . 7) Peran pengiriman paru pada vaksinasi Sementara ada minat moderat dalam aerosol vaksinasi 15-20 tahun yang lalu, kemajuan untuk menangkal aplikasi telah terlihat sederhana. Hampir 100 vaksin disetujui di AS Sekitar setengah dari ini mencegah infeksi pernafasan, namun semua saat disuntikkan Baru menghirup vaksin campak diberikan dengan nebulizer. Sejauh kembali sebagai tahun 1960, para ahli influenza diuji aerosol flu vaksin 18 . 8) Dalam emfisema

Emfisema adalah gangguan pernapasan yang paling populer karena kekurangan Alpha 1 antitrypsin tidak terkendali neutrofil elastase kekurangan dibentuk yang mengarah ke paru perusakan dan pembentukan emfisema. N AAT owadaysrecombinant (r AAT) yang diberikan intravena (IV) sangat diterima dengan baik pengobatan. Evaluasi Awal AAT aerosol didokumentasikan AAT yang memadai cairan alveolar dan penetrasi ke dalam paru antar stitum. Elastis neutrofil inhibitor, sekretori leukosit inhibitor protease, juga telah dipertimbangkan untuk perlindungan terhadap elastase di CF dan pasien dengan defisiensi AAT. 9) penggunaan terbaru dari intrans pemberian obat paru perkebunan Rute inhalasi memainkan peran peran yang sangat penting dalam transplantasi. Penolakan akut dan kronis utama masalah mengorbankan transplantasi dan pasien bertahan hidup. Siklosporin aerosol berguna untuk mengurangi risiko penolakan akut. 21 10) Pada hipertensi arteri paru Ini adalah penggunaan baru in2004 rute paru, FDA disetujui Ventavis (Iloprost), merupakan inhaled pengobatan untuk hipertensi arteri paru. Di paru arteri hipertensi, pembatasan parah

pembuluh darah menyebabkan kematian dini. 22 11) Dalam cedera paru-paru akut Obat yang diberikan oleh rute paru bermain sangat peranan penting dalam cedera paru-paru akut. Utama komplikasi dari cedera paru-paru akut adalah hipoksemia dan seringkali sulit untuk mengelola. Mediator seperti nitrat oksida dan prostasiklin dapat meningkatkan oksigenasi oleh meningkatkan aliran darah melalui kawasan ventilasi. Prostaglandin E oleh aerosol terus menerus melalui ventilator juga telah terbukti meningkatkan oksigenasi. 12) Penerapan pemberian obat paru sebagai surfaktan aerosol Dalam gangguan pernapasan bayi prematur dan surfaktan neonatal memainkan peranan penting. Sana terus menjadi daya tarik besar untuk penggunaan surfaktan dalam dewasa karena keberhasilan nyata pada neonatus, tetapi penggunaannya tidak harus menjadi praktek sampai dikontrol dengan baik trialsdocument klinis bermakna keberhasilan. 13) Terapi gen melalui rute paru Ini adalah penelitian baru dalam penerapan paru Tujuan pemberian obat Utama. Terapi gen yang diberikan oleh Rute paru adalah pengobatan cystic fibrosis. Sana yang banyak masalah yang harus diatasi sebelum klinis aplikasi yang praktis. Beberapa di antaranya adalah keselamatan,

sukses transfer materi genetik yang cukup untuk sesuai jaringan, ekspresi gen yang memadai, pemeliharaan ekspresi dari waktu ke waktu, dan kemanjuran ekspresi. 14) Penerapan pemberian obat paru pada kemoterapi kanker Kanker merupakan salah satu penyakit utama yang mengambil kematian orang. Kanker paru-paru adalah penyebab utama kanker kematian secara global, dan kemoterapi dihirup tampaknya pendekatan logis untuk mengobati kanker paru-paru. Aerosol pengiriman dari difluoro metil agen antikanker yang ornithine dan 5-fluorouracil mengurangi tumor paru-paru pada tikus 50% dan 60%, masing-masing. Interleukin-2 merangsang kekebalan fungsi pada pasien kanker, namun demam suntikan penyebab, malaise, dan lokal pembengkakan 23 . 15) Pengiriman pentamidin dengan rute paru 24 Protozoa Pneumocystis carinii (PCP) adalah utama penyebab Pneumonia pada pasien dengan mengakuisisi immunodeficiency syndrome. Aerosol adalah pentamidin tidak hanya berguna dalam mengobati PCP ringan dan, tetapi juga untuk profilaksis terhadap PCP. 16) Pengiriman Amfoterisin dengan rute paru

25 Sekarang hari aerosol Amfoterisin telah berhasil digunakan untuk mengobati berbagai infeksi. Seperti penggunaan seharusnya tidak menjadi praktek klinis yang baik tanpa acak terkontrol. Ribavirin aerosol juga telah telah digunakan untuk pengobatan atau pencegahan mengikuti Ashish boneKarhale A.et al / Int.J.PharmTech Res.2012, 4 (1) 303 transplantasi sumsum tapi terkontrol diperlukan untuk lebih memperjelas keberhasilan. 17) Pengiriman dari Gentamisin dengan rute paru Untuk Pseudomonas aeruginosa kronik (PA) infeksi di CF gentamisin diberikan oleh rute paru bermain sebagai peran penting. Diamati setiap hari penarikan dari gentamisin penundaan akuisisi PA kronis infeksi dan penyakit menurun perkembangan pada anak dengan zanamivir, yang dibuat oleh GSK, adalah hirup pertama anti-viral obat disetujui oleh FDA tahun 1999. Untuk pengobatan dosis buang kering inhaler bubuk dua kali sehari selama 5 hari 24 . 18) aplikasi pengiriman obat paru Diagnostik 26 Pemberian obat paru tidak hanya berguna untuk terapeutik tujuan tetapi juga untuk tujuan diagnosis. Untuk Misalnya, menghirup aerosol dari metakolin dan

histamin adalah sikap tanggap pada asma. 19) Nikotin aerosol untuk berhenti merokok Seperti yang kita tahu bahwa merokok berbahaya bagi kesehatan. Itu isverydiffi cu lt untuk su aces chhabit. F r om n c i en t t im e s orang merokok rokok dan kecanduan dengan merokok. Alasan utama untuk merokok adalah Kecanduan nikotin, dan nikotin penggantian menarik sebagai alat untuk mengurangi penggunaan rokok untuk akhirnya mencapai penghentian. 20) pemberian obat inhalasi untuk terapi tuberkulosis 27 Tuberkulosis adalah penyakit menular yang paling menyebabkan oleh Mycobacterium tuberculosis. Memberikan obat-obatan oleh rute paru ke paru-paru sallows obat yang lebih tinggi konsentrasi di sekitar lesi. Melengkapi terapi konvensional dengan inhalasi antiTB terapi dapat memungkinkan konsentrasi terapi obat untuk menembus efektif ke dalam paru-paru dan lesi mengobati mycobacterium penduduk. 21) pengiriman paru berat molekul rendah Heparin 28 Sekarang hari, molekul rendah mempertimbangkan parins lebih baik sebagai alternatif untuk heparin difraksinasi un karena meningkatkan farmakokinetik profil dan mengurangi biaya

terapi dalam pengobatan deep vein thrombosis dan emboli paru. Berat molekul rendah heparins diberikan oleh subkutan dan rute intravena. Administrasi obat antikoagulan langsung ke sirkulasi paru-paru akan ideal untuk pengobatan emboli paru. Sebuah formulasi paru LMWH akan memungkinkan administrasi langsung dari obat ke paru-paru, dan akibatnya formulasi ini likelytoreducethemort alityfromanattackof emboli paru. Terapi paru noninvasif karena jarum gratis. 22) Terbaru penggunaan pengiriman paru untuk tulang gangguan 29 Penyakit seperti osteoporosis dan penyakit Paget tulang dapat diobati dengan pengiriman paru. Itu perkiraan kenaikan jumlah pasien dengan osteoporosis dan kurangnya terapi yang ideal mendikte needforbettertreatmen ts. C l i n i c a l e v i d e n c e f r o m a berbagai peptida dan protein lain menunjukkan bahwa pengiriman paru aman, efisien, dan ditoleransi dengan baik disukai oleh pasien sehingga rute paru lebih baik pilihan untuk mengobati gangguan tulang. Berikut ini adalah obat digunakan untuk mengobati osteoporosis adalah alami peptida kalsitonin dan hormon paratiroid, yang

mengatur metabolisme tulang. 23) Saat menggunakan pengiriman paru opioid sebagai Nyeri terapi 30 Untuk menghindari rasa sakit yang terkait dengan menyuntikkan nyeri mampu killer pengiriman opioid paru adalah alternatif yang lebih baik. Studi klinis awal terlibat dalam opioid haled adalah berfokus pada pengobatan dyspnoea dan tidak sakit manajemen, namun theyshowed bahwa menghirup senyawa opioid berbagai aman, bahkan di sakit parah pasien. Munculnya khusus dan efisien obat sistem pengiriman paru telah memfasilitasi evaluasi opioid dihirup, seperti morfin dan fentanil, untuk manajemen rasa sakit parah yang terkait dengan pembedahan atau penyakit ganas. Studi akan on untuk memperkenalkan molekul baru untuk pengelolaan nyeri Studi melalui rute paru dengan efisien paru sistem pengiriman, yang dirancang untuk sistemik aplikasi obat, secara meyakinkan menunjukkan bahwa inhalasi opioid yang cepat, lengkap dan reproducibly diserap ke dalam aliran darah. Dengan demikian, paru Rute memiliki potensi yang sangat baik untuk mengobati nyeri noninvasively parah dalam pengaturan pasca operasi dan pada penyakit ganas. KESIMPULAN Sebagaimana dibahas dalam tinjauan ini, obat paru

bidang pengiriman benar-benar salah satu daerah yang sebagian besar populer dalam penelitian terapan farmasi saat ini dan yang pembangunan. Tentu saja, masih pada saat ini, semakin Informasi yang dikumpulkan pertanyaan terkait lainnya tanda yang muncul ke permukaan meliputi daerah paru-paru fisiologi dan penyakit, deposisi paru-paru, cerdas inhalasi perangkat, pengiriman biopharmaceuticals. Peningkatan penyerapan, pelepasan obat terkontrol di paru-paru dan, terakhir but not least. Seperti lebih efisien paru pengiriman perangkat obat dan canggih formulasi menjadi mungkin tersedia, dokter dan profesi kesehatan akan memiliki pilihan dari Ashish varietyKarhale lebar A.et al / Int.J.PharmTech Res.2012, 4 (1) 304 kombinasi perangkat dan formulasi yang akan menargetkan sel atau wilayah tertentu di paru-paru, hindari paru-paru izin mekanisme dan dipertahankan dalam paru-paru untuk waktu yang lama. Semakin efisien, user-friendly perangkat pengiriman memungkinkan untuk total lebih kecil dosis deliverable, menurunkan efek samping yang tidak diinginkan dan meningkatkan efektivitas klinis dan kepatuhan pasien. Beberapa faktor penentu kunci untuk sukses dispersi serbuk farmasi yang cocok untuk inhalasi yang Ulasan dengan penekanan pada praktis signifikansi. REFERENSI 1. Michael T. Newhouse, Ensiklopedi.

Teknologi Farmasi, Dekker. New York Informa Healthcare USA, 2000, 19, 1.279-1.285. 2. D e r e k I. D. , & J e s s e Z. , R e v i e w o n "d r y p o w e r d platform untuk pengiriman obat paru "., Particuology, 2008., 225-238. 3. Remington Farmasi ilmu, vol-1, 1990., 18, 863-864. 4. Hickey A.J. Terhirup Aerosol, Fisik. Dan Biologi Dasar Terapi, Marcel Dekker, New York, 1996., 3, 223-228. 5. Aulton M.E. Wells T.I., pemberian obat paru; "Farmasi ilmu bentuk sediaan desain ", Churchill Livingstone.., 1998,2, 403-405. 6. Banker dan Rhodes G.S. T. R., Modern Farmasi, Marcel Dekker, 4, 529-586. 7. Cole R.B. & Mackay M, Konsep paru fisiologi, Dalam Essentials of pernapasan. penyakit, New York, Churchill Livingstone, 1990, 3, 49-60. 8. David A. E. Abdelaziz B. dan Robert L., "Terbaru kemajuan dalam pemberian obat paru menggunakan besar, partikel inhalasi berpori, "J Appl Fisiologi 1998, 25, 379-385. 9. T o n g 2 H. H. Y. n d o C h w 1 A. H. L. , A n a r t i c l e dari Sekolah Farmasi, Universitas Cina

Hong Kong. 2002, 2, 125-129. 10. Chawla, A. Taylor, K.M.G. Newton, dan J.M. Johnson M.C.R, "Produksi semprot-kering salbutamol sulfat untuk digunakan dalam aerosol bubuk kering formulasi ", Int. J. Pharm, 1994., 108, 233-240. 11. Lin H. Li. Cho HJ. Air-cair antarmuka (ALI) kultur sel epitel manusia bronkial monolayers sebagai model in vitro untuk saluran napas obat transportasi studi. J Pharm Sci 2007, 96, 2, 341 350. 12. Kosong F. Rothen-Rutishauser B.M. Schurch S., An dioptimalkan dalam model in vitro pada saluran pernapasan dinding untuk mempelajari interaksi partikel sel. J Aerosol Med 2006, 19, 3, 392-405. 13. Harrison Prinsip kedokteran internal, mc Tumbuh, Hill medis publikasi 2003, 17, 1596 1636. 14. John S. P., Tren Pasar "di paru Terapi, "2006, 2, 485-490. 15. David A. E. Andre 'X. V., Jonathan M., dan Nicolas Tsapis Harvard University, Cambridge, Massachusetts, AS, "Terbaru muka Terkait Penyerahan sistemik Molekul Terapi oleh Terhirup ", farmasi modern yang marcel Dekker 2004,1-10.

16. D i d a v R. O. , G e r e m i a. B. , B e r n a r d Z. , "F u t u r e pilihan untuk terapi insulin, ilmu pengetahuan saat ini ", 2002, 12, 1548-1554. 17. Gowthamarajan K. dan Giriraj T. K., Insulin Oral - Fakta atau Fiksi resonece -2003, 38-40. 18. Al-Tabakha, M.M. Alerid A. "tantangan dalam insulin drug delivery system ", India jurnal farmasi sains, 2008, ,278-284. 19. Naryani R., "pengiriman Oral pembuatan insulin tak perlu ", tren biometer.artifs.organ, 2011, 15910, 12-16. 20. Jaleh V., "Sistem Pengiriman Insulin untuk Mengontrol Diabetes ", Paten terbaru tentang Endokrin, Metabolik & Penemuan Obat Immune 2007, 1, 25-40. 21. Gabrielle P. A., Francis V. B. & Karim A., "Pembuatan dan karakterisasi semprot-kering tobramycin serbuk yang mengandung Nanopartikel untuk paru pengiriman ", International Journal of Farmasi 2009, 365, 162-169. 22. Robyn J. & Retak, M.D., "Kemajuan terbaru dalam Pengobatan Hipertensi Arteri Paru ", Acc Lancar Jurnal Ulasan November / Desember 1998, 61-63. 23. John S. P., Tren Pasar "di paru

Terapi ", inspirasi, 2006, 1-10. 24. Montgomery A. B., "aerosol Pentamidine untuk Pengobatan dan Pencegahan pneumocystis carinii Pneumonia pada pasien dengan Acquired Immunodeficiency Syndrome ", modern farmasi Marcel Dekker 2004, 1-14. 25. Brain E., "pengiriman paru dari antitiritroviral obat ", dept. mikrobiologi, imunologi, dan Seminar di disese menular paed, 1996, 7, 148 154. 26. Praktis Aspek Teknik Pencitraan Bekerja Belajar deposisi Aerosol dan Izin ",, modern farmasi Marcel Dekker 2004, 38-43.Karhale Ashish A.et al / Int.J.PharmTech Res.2012, 4 (1) 305 27. Pavan M. Chenchen W. dan Anthony J. H., "Pengiriman Obat Inhalasi untuk Tuberkulosis Terapi ", Farmasi Penelitian, 2009, 26, 11. 28. Tianzhi Y. Fatima M. & B. Shuhua, "Paru Pengiriman berat molekul rendah heparins ", Farmasi Penelitian, 2004, 19, 2009 -2014. 29. John SP, "pengiriman paru obat untuk tulang gangguan ", Ulasan Drug Delivery Lanjutan , 2000, 42, 239-248. 30. Stephen J. F. dan Babatunde A. O., "Paru pengiriman opioid sebagai terapi nyeri ",

Lanjutan Pengiriman Ulasan Obat 2006, 58, 1.076-1.088.

IJPCBS 2011, 1 (1), 66-82 Sunitha et al. 66 INTERNATIONAL JOURNAL OF FARMASI, KIMIA DAN BIOLOGI ILMU Tersedia online di www.ijpcbs.com OBAT PENGIRIMAN DAN PERKEMBANGAN PERUSAHAAN UNTUK SISTEM PARU R. Sunitha *, K. Suria prabha dan P. Muthu Prasanna Hindu kuliah Farmasi, Amravati jalan, Guntur, Andhra Pradesh, India. PENDAHULUAN Pengiriman paru obat telah mengembangkan menjadi sasaran yang menarik dalam perawatan kesehatan industri sebagai paru-paru ini mampu menyerap farmasi baik untuk deposisi lokal atau untuk pengiriman sistemik. Asal-usul terapi inhalasi yang terlihat di belakang 4000 tahun lalu ke India, di mana orang merokok yang daun dari tanaman belladonna Atropa untuk menekan batuk. Pengembangan suatu Terapi inhalasi yang efisien dan aman tidak hanya tergantung pada farmakologi aktif molekul, tetapi juga pada sistem pengiriman dan applications1 nya .

Dengan memfasilitasi pengiriman sistemik besar dan obat molekul kecil melalui inhalasi ke paru-paru, ini canggih Teknologi paru memberikan eksklusif dan inventif pengiriman alternatif dalam mendukung terapi yang harus saat ini dikelola oleh intravena, intramuskular, dan injeksi subkutan, atau dengan pemberian oral yang menyebabkan merugikan efek atau obat yang buruk diserap dan juga mereka yang terkait dengan pain2 . Perangkat digunakan untuk memberikan obat dengan rute paru didasarkan pada salah satu dari tiga platform bertekanan inhaler dosis terukur, nebuliser dan bubuk kering 3 . Dalam pengobatan obstruktif penyakit pernapasan, paru pengiriman dapat meminimalkan efek samping sistemik, dan memberikan respon yang cepat, dan meminimalkan dosis yang dibutuhkan. Ulasan Pasal ABSTRAK Sekarang pemberian obat paru sehari tetap rute favorit untuk administrasi

berbagai obat. Rute paru telah bersangkutan sebagai ilmiah yang luar biasa dan biomedis penting dalam beberapa tahun terakhir karena sifat unik seperti area serap besar sampai untuk 100m2 dan memiliki sangat tipis 0,1 pM - 0,2 pM membran mukosa serap dan suplai darah yang baik. Target pengiriman obat ke paru-paru telah berkembang menjadi salah satu yang paling banyak diteliti pendekatan pemberian obat sistemik atau lokal. Dengan berjalannya waktu, obat sistem pengiriman (DDS) untuk pengobatan penyakit paru yang meningkat karena mereka potensial untuk terapi topikal lokal di paru-paru. Rute ini juga memungkinkan untuk deposito yang lebih spesifik lokasi pada konsentrasi tinggi dalam paru-paru yang sakit sehingga obat mengurangi jumlah keseluruhan obat yang diberikan kepada pasien, serta meningkatkan obat lokal aktivitas sekaligus mengurangi efek samping sistemik dan pertama-pass metabolisme. Umumnya setengah dari semua farmasi yang tidak larut dalam air, tetapi larut dalam lipid. Sebagai paru-paru mampu menyerap air dan minyak ke dalam jaringan, ini bukan pembatasan pengiriman paru. Ini Tinjauan ulang saat membahas keuntungan, tantangan dalam pemberian obat untuk paru-paru, dan baru-baru ini kemajuan dalam teknologi baru, perangkat, formulasi, dan aplikasi untuk paru drug delivery system. Kata kunci: pengiriman paru, MDI, Nebulizers, rekayasa partikel, novel formulations.IJPCBS 2011, 1 (1), 66-82 Sunitha et al. 67

Gambar. 1: Anatomi dan fisiologi paru system4 KEUNTUNGAN OBAT PARU DELIVERY2, 5 -invasif metode memberikan obat ke aliran darah bagi mereka

molekul yang saat ini hanya bisa diberikan melalui suntikan. Ini meliputi peptida dan protein, seperti insulin untuk diabetes atau interferon beta untuk beberapa sclerosis dan sebagian besar obat dikembangkan dalam beberapa tahun terakhir oleh bioteknologi perusahaan.

paru-paru untuk relatif umum saluran pernapasan penyakit seperti asma, emfisema, dan kronis bronkitis.

sebanding dengan i.v. Route dan lebih cepat daripada yang bisa dicapai dengan baik pemberian oral atau suntikan subkutan.

saluran pencernaan masalah seperti kelarutan miskin, rendah bioavailabilitas, lekas marah usus, tidak diinginkan metabolit, makanan efek dan variabilitas dosis. ini membutuhkan rendah dan sebagian kecil dari

dosis oral yakni obat isi dari satu 4 mg tablet salbutamol sama sampai 40 dosis dosis meter.

sangat diabaikan efek samping karena bagian tubuh tidak terkena narkoba.

jangka panjang pengobatan jika diberikan oleh pemberian obat paru keamanan maksimal karena sisa tubuh tidak terkena drug.IJPCBS 2011, 1 (1), 66-82 Sunitha et al. 68 TANTANGAN DALAM OBAT PARU DELIVERY6, 7 Rendah Efisiensi sistem inhalasi Tantangan utama dalam obat paru pengiriman adalah rendahnya efisiensi inhalasi sistem. Aerosol ukuran partikel optimum sangat penting untuk pengiriman paru-paru yang mendalam, karena jika theparticles terlalu kecil, mereka akan mengembuskan napas, dan jika partikel terlalu besar, mereka memiliki efek pada orofaring dan laring. Partikel optimal ukuran untuk paru-paru yang mendalam deposisi adalah 1-5 mm.

Kurang obat massa per kepulan Umumnya wajar pengiriman banyak obat membutuhkan dosis miligram tetapi untuk mendapatkan Efek yang memadai melalui obat paru pengiriman dengan kebanyakan sistem yang ada, total jumlah obat per engah disampaikan kepada saluran pernapasan bagian bawah yang terlalu rendah kurang dari 1.000 mcg. Formulasi miskin stabilitas untuk obat Asma yang paling konvensional molekul kecil obat kristal di alam, dan relatif kelembaban tahan dalam makromolekul kering. Sedangkan dalam kasus kortikosteroid, yang tidak stabil dalam keadaan cair, amorf, dan sangat sensitif kelembaban dalam keadaan kering. Tidak tepat dosis reproduktifitas Alasan untuk reproduktifitas dosis Buruk adalah degenerasi penyakit, masalah dalam perangkat, dan ketidakstabilan formulasi. Untuk mendapatkan dosis maksimum reproduktifitas pasien Pendidikan memainkan peranan penting. Pembangunan dalam obat paru delivery6, 8 Dari 15 tahun terakhir, sistem inhalasi telah dikembangkan dengan tujuan

memanfaatkan konsep-konsep teknologi baru bertujuan untuk satu atau lebih hal berikut perbaikan moderat diadaptasi dari mengikuti konsep-konsep kunci. Perbaikan mengenai partikel halus fraksi (FPF) Sistem inhalasi menghasilkan ukuran partikel dari 1-5 mm dan partikel halus, ada oleh sebab-sebab pengendapan baik dalam ke paru-paru. Satu batch yang tinggi untuk reproduksibilitas batch mengurangi FPF variabilitas dalam deposisi paru-paru. Perbaikan yang mempengaruhi kecepatan partikel dan mengurangi masalah koordinasi Sistem yang menghasilkan aerosol pada kecepatan berkurang dipilih untuk menghindari orofaringeal deposisi. Sistem yang tidak hanya melepaskan aerosol untuk periode yang pertama 0,5 detik dari inhalasi, tetapi juga mereka menghasilkan aerosol periode yang lebih lama dibandingkan 1sec telah dikembangkan, karena seperti jenis sistem mengurangi koordinasi masalah bagi pasien. Koordinasi masalah pasien juga berkurang oleh napas ditekan sistem. Perbaikan yang mengurangi biaya dengan

meningkatkan kepatuhan pasien Untuk mendapatkan di atas jenis perbaikan jenis Sistem aerosol yang dipilih tergantung pada Faktor-faktor seperti mudah digunakan dan kuat, non rapuh, kecil dan mudah dibawa dan tidak memerlukan listrik atau udara bertekanan. Pendekatan untuk Delivery2 Obat Paru Obat-obatan dapat diberikan oleh paru Rute memanfaatkan dua teknik; 1. Aerosol inhalasi 2. Intratrakeal berangsur-angsur Dengan menerapkan teknik aerosol, kita bisa mencapai distribusi yang lebih seragam dengan besar tingkat penetrasi ke dalam perifer atau daerah alveolar paru-paru, tapi ini biaya lebih dan juga dihadapkan kesulitan dalam mengukur dosis yang tepat dalam paru-paru. Dalam bertentangan dengan ini, berangsur-angsur Proses ini sangat mudah, tidak mahal dan memiliki non-seragam distribusi obat. TERBARU DI MUKA OBAT PARU PENGIRIMAN TERMASUK -Pembangunan dalam teknologi untuk paru drug delivery -Pembangunan dalam pemberian obat paru

perangkat -Pembangunan dalam perumusan paru drug delivery -Pembangunan di aplikasi paru obat deliveryIJPCBS 2011, 1 (1), 66-82 Sunitha et al. 69 Pembangunan di teknologi untuk paru pengiriman obat Partikel rekayasa untuk obat paru pengiriman Dengan popularitas yang berkembang pesat dan kecanggihan terapi inhalasi, ada peningkatan permintaan untuk tailor-made inhalable partikel obat mampu affording pengiriman yang paling efisien untuk paru-paru dan yang terapi hasil yang paling optimal. Untuk mengatasi dengan permintaan formulasi, lebar berbagai teknologi partikel baru memiliki muncul selama dekade terakhir. Baru kemajuan dalam terapi inhalasi telah memicu cukup biomedis kepentingan pengembangan teknologi partikel baru untuk formulasi obat pernapasan. Pengenalan obat kuat baru di berbagai terapi daerah seperti asma,

penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) dan berbagai penyakit menular memiliki mengharuskan akurat dan konsisten dosis dengan perangkat inhalasi. Ada banyak terhirup produk baru muncul dengan penyerapan mekanisme dan / atau onset yang cepat tindakan untuk terapi sistemik. Dikontrol dan pelepasan berkelanjutan dengan partikel komposit aplikasi lain yang digunakan untuk `untuk kedua lokal dan sistemik obat deliveries9, 10 . Gambar. 2: efek kesehatan yang merugikan dari partikel terhirup. (The American Lung Association) 11 Gambar. 3: Dalam terapi inhalasi, tempat pengendapan partikel obat dalam paru-paru terutama ditentukan oleh ukuran mereka. Partikel rekayasa termasuk kontrol ukuran partikel obat memungkinkan terapi menargetkan dalam delivery12 obat paru IJPCBS 2011., 1 (1), 66-82 Sunitha et al. 70 Vesikel diaglomerasi teknologi untuk paru pengiriman obat Dalam formulasi umum inhalable berbagai obat telah dikembangkan untuk mengobati sistemik penyakit melalui paru-paru. Tapi Masalah dengan orang-formulasi inhalable adalah mereka membutuhkan dosis berulang obat untuk mengontrol

kondisi penyakit, karena obat hirup dibersihkan dengan cepat. Dan karenanya teknologi baru telah dikembangkan di mana inhalasi partikel mampu penglepasan terkendali obat dari paru-paru. Sebuah fitur penting dari teknologi adalah ukuran geometris besar partikel yang membuat sulit bagi paru-paru makrofag untuk membersihkan partikel-partikel ini, yang hasil dalam waktu tinggal lebih lama untuk partikel di paru-paru. Dalam upaya untuk membawa tentang modulasi rilis dari panjang tinggal partikel waktu, sebuah konsep baru adalah dikembangkan di laboratorium yang telah disebut sebagai vesikel diaglomerasi Teknologi (AVT). Partikel-partikel ini adalah dari multimicron berukuran kimia dihubungkan aglomerat dari nanopartikel inti. Link antara nanopartikel dapat berupa permanen (misalnya karbonil) atau cleavable (misalnya disulfida atau ester). Kompleks menggumpal struktur dapat dicapai dengan menjadwalkan penerapan agen linker. Laju pelepasan obat dari perakitan dapat dimodulasi dengan mengendalikan tingkat pembelahan Link. Perkembangan terbaru mengenai

bubuk formulasi bertujuan pada pengurangan perekat dan kohesif kekuatan antara partikel untuk meningkatkan FPF13 . Kemajuan terbaru dalam obat paru pengiriman perangkat Berikut jenis perangkat inhalasi adalah hadir A) Inhalasi sistem pemberian obat bymetered inhaler dosis. B) Inhalasi drug delivery system by inhaler bubuk kering. C) Inhalasi drug delivery system by nebulizer. A) Inhalasi drug delivery sistem dengan meteran dosis inhalers1, 14 Sebuah inhaler meteran-dosis (MDI) adalah kompleks sistem yang dirancang untuk memberikan kabut halus obat, umumnya dengan aerodinamis ukuran partikel kurang dari 5 mikron, untuk inhalasi langsung ke saluran udara untuk pengobatan penyakit pernapasan seperti asma dan PPOK.

Gambar. 4: MDI dengan spacer

Tren MDI technology2, 14

perbedaan efek dari enantiomer obat banyak, dan beta agonis adrenergik bronkodilator telah menerima banyak perhatian. Baru-baru ini levo salbutamol aktif enansiomer dari salbutamol hadir di pasar yang bebas dari termers dan debaran jantung yang terlihat pada salbutamol.

koordinasi dengan MDI. Bukti menunjukkan intra yang cukup dan antar-subjek variabilitas untuk inhalasi technique.IJPCBS 2011, 1 (1), 66-82 Sunitha et al. 71 -Haler TM adalah napas pertama digerakkan atau diaktifkan bertekanan meteran dosis inhaler. Auto-Haler memecahkan masalah utama dari bertekanan dosis inhaler meteran (PMDI), tidak bergantung pada pasien inspirasi upaya aerosolize yang dosis obat tidak seperti kering

bubuk inhaler. Pengembangan HFA MDI Formulations14

memiliki HFA-MDI formulasi dalam Amerika Serikat, yaitu albuterol dan beklometason dipropionat, baik yang menggunakan propelan HFA 134a.

dirancang untuk menjadi setara (dalam dosis dirilis dan klinis efek) ke sebelumnya CFC MDI. sone menghasilkan redesign sistem meteringvalve MDI keseluruhan dan perbaikan distribusi ukuran partikel.

formulasi adalah dalam kisaran 50-60%.

formulasi dalam berbagai tahap pembangunan atau persetujuan, termasuk yang levalbuterol short-acting dan kortikosteroid ciclesonide. B) Inhalasi drug delivery perangkat dengan kering bubuk inhaler Keuntungan utama dari bubuk kering sistem termasuk

- Produk dan formulasi stabilitas, - Potensi memberikan massa rendah atau tinggi obat per puff, - Rendah kerentanan terhadap mikroba pertumbuhan, - Penerapan untuk kedua larut dan tidak larut obat. Saat ini tantangan yang dihadapi pengembangan sistem ini untuk makromolekul termasuk kelembaban kontrol, bubuk efisien manufaktur, mengisi bubuk direproduksi, Unit dosis kemasan dan pengembangan efisien dispersi aerosol dapat diandalkan dan pengiriman perangkat. Saat ini ada dua types2, 14,15 ; -Dosis Devices: dosis tunggal inhaler bubuk perangkat di mana kapsul bubuk yang terkandung ditempatkan dalam pemegang. Kapsul dibuka dalam perangkat dan bubuk adalah dihirup. -dosis Devices: Multi-dosis Perangkat ini menggunakan disk melingkar yang

mengandung baik empat atau delapan bubuk dosis pada disk tunggal. Dosis yang dipertahankan dalam aluminium terpisah blister waduk sampai sebelum inspirasi. Gambar. 5: Inhaler16IJPCBS Dry Powder 2011, 1 (1), 66-82 Sunitha et al. 72 Tren inhalasi bubuk kering technology17-19

diubah melalui perubahan dalam desain perangkat dan juga perubahan dalam formulasi bubuk. Pasukan yang terlibat dalam proses mengarah ke partikel partikelinteraksi dalam aglomerat dan juga kekuatan memainkan peran dalam de-aglomerasi proses.

diterapkan untuk meningkatkan permukaan Sifat dari zat narkoba. Partikel berpori besar telah mengurangi antar-partikulat karena mereka kekuatan low density, permukaan tidak teratur struktur dan / atau permukaan berkurang

energi bebas. Selain itu, ini partikel yang dilaporkan memiliki meningkatkan aerodinamis perilaku saluran udara, sedangkan phagocytises dari partikel disimpan dalam alveoli berkurang. Di lain Pendekatan, porous partikel kecil (3-5 mm) telah digunakan untuk meningkatkan de-aglomerasi dan paru-paru deposisi.

baru-baru ini digunakan dalam perangkat untuk mencegah aglomerasi dalam perangkat.

teknologi multiple udara classifier teknologi. Dalam teknologi ini ruang classifier multiple ditempatkan dalam susunan paralel, yang selanjutnya meningkatkan dosis yang bisa menyemprot. C) Inhalasi perangkat pengiriman obat oleh nebulizer 2,7, 20 Terutama ada dua jenis umum nebulizer sistem, ultrasonik dan udara

jet. Dalam ultrasonik, USG nebulizers Gelombang terbentuk dalam nebulizer ultrasonik chamber oleh kristal piezoelektrik keramik yang bergetar ketika elektrik bersemangat. Itu aerosol yang dihasilkan oleh udara jet nebulizer adalah dihasilkan ketika kompresi udara dipaksa melalui suatu lubang, daerah tekanan rendah terbentuk di mana ada jet udara. Nebulizers sangat berguna untuk pengobatan pasien dirawat di rumah sakit atau nonambulatory. Gambar. 6: Nebulizer 21IJPCBS 2011, 1 (1), 66-82 Sunitha et al. 73 Tren nebulizer technology14

teknologi aerosol menggabungkan keuntungan dari MDI dan nebulizers disebut cairan dosis terukur inhaler. Keuntungan utama yang semua sistem ini bertujuan untuk mengurangi kecepatan aerosol. Liquid inhaler menerapkan konsep aerosol kecepatan rendah sering disebut sebagai 'kabut tipis inhaler '. ah bertujuan pada

generasi monodisperse aerosol. Ketiadaan propelan dalam formulasi dengan menerapkan obat berair formulasi menyebabkan penurunan volume sisa setelah nebulisator dan ditingkatkan portabilitas dibandingkan dengan nebulizers. Tergantung pada generasi aerosol baru teknologi diklasifikasikan menjadi empat kelompok

melalui nozzle - Respimat, AERxTM, MedSpray.

atau berlubang plate - Aerodose. TouchsprayTM teknologi. menggunakan elektro hidrodinamika perpisahan untuk generatethe aerosol-MysticTM (Battelle).

menghasilkan aerosol.

Gambar. 7: Rumah nebulizers tersedia di pasar yang dikenal sebagai obat esensial

pengiriman mesin. Ini membantu untuk membersihkan saluran udara dan mencegah masalah pernapasan. Ada nebulizers banyak rumah yang tersedia. Pembangunan di perumusan paru drug delivery Efektif inhalable obat yang dibentuk oleh formulasi obat. Stabilitas formulasi yang tantangan lain dalam memproduksi paru pemberian obat. Formulasi bertanggung jawab untuk menjaga obat dalam farmakologi aktif negara, harus efisien diserahkan ke paru-paru, ke situs yang tepat tindakan dan tetap di paru-paru sampai diinginkan Efek farmakologis terjadi. Di sini formulasi yang disimpan dalam paru-paru untuk panjang yang diinginkan waktu dan menghindari izin mekanisme paru-paru mungkin diperlukan. IJPCBS 2011, 1 (1), 66-82 Sunitha et al. 74 Strategi untuk meningkatkan obat hidung penyerapan Meskipun rute intranasal yang efisien untuk topik, sistemik dan SSP pengiriman lebar berbagai obat, tidak dapat diterapkan untuk karena mereka hidung rendah banyak orang lain bioavailabilitas. Secara singkat, bioavailabilitas

obat sengau diberikan sangat dibatasi oleh kelarutan obat yang rendah, cepat enzimatik degradasi di rongga hidung, miskin membran penetrasi dan cepat mukosiliar clearance (PKS). Gambar. 8: Faktor-faktor yang mempengaruhi penyerapan obat hidung dan strategi praktis untuk mengatasi them22 1. Prodrugs 22,23 'Pro-obat' Istilah digambarkan oleh Albert pada tahun 1951 dan digunakan untuk menjelaskan senyawa yang mengalami biotransformasi sebelum menunjukkan farmakologinya Efek. Selama bertahun-tahun, telah prodrugs digunakan untuk mengatasi rasa buruk obat ', miskin kelarutan stabilitas, tidak cukup, tidak lengkap penyerapan seluruh hambatan biologis dan dini metabolisme aktif atau beracun spesies. Obat intranasal umumnya diberikan sebagai solusi atau sebagai bubuk formulasi yang perlu menjalani pembubaran proses sebelum penyerapan. Obat lipofilik dengan mudah melewati biomembranes, tetapi mereka kurang air larut. Oleh karena itu mereka harus diberikan sebagai prodrug dengan tinggi hidrofilik

Karakter agar memungkinkan produksi formulasi hidung berair dengan konsentrasi yang sesuai. Setelah di aliran darah, prodrug harus cepat dikonversi ke obat induk. Sebaliknya, obat kutub yang sangat hidrofilik mungkin tidak memiliki kemampuan untuk menyeberangi bio-membran. Dengan demikian, jika mereka diberikan sebagai prodrugs dengan lebih tinggi lipofilik karakter, penetrasi melalui membran dapat meningkat. Misalnya, L-Dopa yang kurang larut dalam air, sehingga sangat sulit untuk mengembangkan sesuai intranasal berair formulasi dengan dosis efektif. Kao et al. diproduksi berbagai prodrugs dari L-Dopa dan mengamati bahwa kelarutannya ditingkatkan signifikan dibandingkan dengan orangtua narkoba, memungkinkan, maka, pengembangan memadai hidung formulasi. Selain itu, administrasi hidung mereka menghasilkan cepat dan lengkap penyerapan ke sirkulasi sistemik, di mana cepat konversi ke L-Dopa berlangsung. Mirip Hasil yang diperoleh untuk testosteron yang juga buruk larut dalam air.

2. Enzimatik inhibitor Lendir lapisan hidung dan mukosa hidung memiliki lebar berbagai enzim. Oleh karena itu mereka bertindak sebagai enzimatik hambatan untuk pengiriman obat hidung. Berbagai pendekatan telah digunakan untuk menghindari degradasi enzimatik, termasuk penggunaan protease inhibitor dan peptidases. Misalnya, bestatine dan comostate amilase digunakan sebagai aminoptidases Sifat perumusan Karakteristik obat Nasal Obat penyerapan -Prodrugs Enzim-inhibitor -Penyerapan peningkat -Mukoadesif pemberian obat sistem Novel-bentuk formulasi Physiochemical Faktor hidung MucosaIJPCBS 2011, 1 (1), 66-82 Sunitha et al. 75

inhibitor dan leupeptine dan aprotinin sebagai inhibitor trypsine mungkin terlibat dalam degradasi kalsitonin. Selain itu, bacitracin, amastatin, boroleucin dan puromycin telah digunakan untuk menghindari enzimatik degradasi obat-obatan seperti leucine enkephalin dan pertumbuhan manusia hormone22 . 3. Penyerapan peningkat Obat hidrofilik kecil dan besar mungkin buruk permeabel di epitel hidung dan dapat menunjukkan tidak cukup bioavailabilitas. Penyerapan mereka sangat ditingkatkan dengan diberikan dalam kombinasi dengan enhancer penyerapan yang menginduksi reversibel modifikasi pada struktur epitel penghalang dengan memodifikasi phospholipidic bilayer. Dalam obat intranasal pengiriman, penyerapan peningkat paling banyak digunakan adalah surfaktan (laureth-9), garam empedu, lemak asam (taurodihydrofusidate) dan polimer enhancer (chitosan, siklodekstrin, poli-Larginine dan aminated gelatin) 24-27 .

4. Novel obat formulasi Beberapa faktor telah dimasukkan dalam dukungan pengembangan formulasi hidung mengandung liposom, dan mikrosfer nanopartikel untuk pengiriman obat intranasal. Pada kenyataannya, tidak jelas apakah mereka formulasi meningkatkan penyerapan obat dengan mengangkut dikemas obat melintasi membran atau hanya karena mereka meningkatkan hidung waktu retensi dan stabilitas obat. Namun, penggunaannya dalam pertumbuhan ekstensif dan hasilnya sudah sangat mampu. i. Liposom Liposom adalah fosfolipid vesikel disusun oleh bilayers lipid melampirkan satu atau lebih berair kompartemen di mana obat dan zat lain mungkin disertakan. Di kali terakhir, mereka telah diteliti sebagai kendaraan untuk berkelanjutan-release terapi di pengobatan penyakit paru-paru, terapi gen dan sebagai metode menyampaikan agen terapeutik ke permukaan alveolar untuk pengobatan sistemik penyakit. Liposomal drug delivery sistem menyajikan berbagai keuntungan seperti enkapsulasi efektif kecil dan besar

molekul dengan berbagai hidrofilisitas dan nilai-nilai pKa. Pada kenyataannya, mereka telah ditemukan untuk meningkatkan penyerapan hidung peptida tersebut sebagai insulin dan kalsitonin dengan meningkatkan mereka membran penetrasi. Ini telah dikaitkan dengan retensi hidung meningkatnya peptida, perlindungan yang terperangkap peptida dari degradasi enzimatik dan mukosa membran gangguan. Jain et al. dimasukkan insulin pada liposom dilapisi dengan kitosan dan carbapol dan dikelola mereka intranasal kepada tikus. Hasil menunjukkan bahwa formulasi ini adalah efektif dan bahwa perusahaan properti mukoadhesif adalah pilihan yang layak untuk rilis berkelanjutan insulin 20,28,29 .

Gambar. 9: Struktur liposom 22IJPCBS 2011, 1 (1), 66-82 Sunitha et al. 76 ii. Nanopartikel Sistem Nano Partikel sedang diselidiki untuk meningkatkan pemberian obat dan intranasal obat administrasi. Nanopartikel padat koloid partikel dengan diameter mengamuk

1-1000 nm. Mereka terdiri dari makromolekul bahan dan yang terapi digunakan sebagai adjuvant dalam vaksin atau sebagai pembawa obat, di mana aktif substansi dibubarkan, terjebak, dikemas, teradsorbsi atau kimia terpasang. Nanopartikel dapat menawarkan beberapa karena ukurannya yang kecil, tapi hanya keuntungan nanopartikel terkecil menembus mukosa membran dengan rute paracellular dan dalam jumlah yang terbatas, karena ketat sambungan berada di urutan 3,9-8,4 . Sana beberapa penelitian yang telah diusulkan bahwa sistem nanopartikel dapat lebih cocok sebagai kendaraan untuk rilis berkelanjutan terapi. Berkelanjutan rilis dari aerosol terapi dapat memperpanjang kediaman obat diberikan dalam saluran udara atau wilayah alveolar, meminimalkan risiko efek samping dengan menurunkan nya Tingkat penyerapan sistemik, dan meningkatkan kepatuhan pasien dengan mengurangi dosis frekuensi. sistem nanopartikel juga cocok untuk pengiriman vaksin hidung 22,30

Gbr.10: Teknik Baru untuk obat delivery12 Gbr.11: Menjahit partikel pemberian obat sistem didukung oleh pengendalian skala nano structures12IJPCBS 2011, 1 (1), 66-82 Sunitha et al. 77 iii. Mikrosfer Teknologi microsphere telah banyak berguna dalam merancang formulasi untuk nasal pemberian obat. Mikrosfer biasanya berdasarkan muco-perekat polimer (Kitosan, alginat), yang menyediakan berbagai keuntungan untuk pengiriman obat intranasal. Selain itu, mikrosfer dapat melindungi obat dari metabolisme enzimatik dan memberikan mempertahankan pelepasan obat, sehingga memperpanjang nya Efek. Wang et al. telah menyelidiki aminated gelatin mikrosfer sebagai hidung obat sistem pengiriman insulin. Mereka memiliki mengamati hipoglikemik yang cukup efek bila diberikan intra-sengau di bubuk kering formulir untuk tikus, tetapi tidak signifikan Efek dicapai ketika diberikan dalam suspensi. Gavine et al. telah dianalisis mukosa hidung setelah eksposur

mikrosfer alginat / kitosan mengandung metoclopramide. Mereka mengamati pembukaan sambungan ketat di epitel dan juga mengamati bahwa semprot-kering mikrosfer telah menjanjikan sebagai pembawa sifat mukoadhesif hidung. Banyak penelitian serupa lainnya telah dilakukan dan hasil positif yang ditemukan untuk pengiriman hidung menggunakan carbamazepine kitosan mikrosfer, siklodekstrin menggunakan kitosan dan alginat sebagai mukoadhesif polimer dan alginat menggunakan carvedilol mukoadhesif microspheres22 . iv. Pemberian obat sistem mukoadhesif PKS adalah salah satu yang paling penting membatasi faktor untuk pengiriman obat hidung, karena mengurangi waktu yang diperbolehkan untuk obat penyerapan. Jadi obat, mukoadhesif memperbaiki sistem pengiriman obat hidung penyerapan, dan juga memperpanjang kontak waktu antara obat dan mukosa hidung. Mucoadhesion menunjukkan lampiran pemberian obat sistem untuk lendir, melibatkan interaksi antara musin dan

polimer sintetis atau alami yang disebut mukoadhesif. Para sekuensial peristiwa yang terjadi selama ini termasuk mucoadhesion beberapa langkah. Pertama mukoadhesif sistem menyerap air dari lapisan lendir dan basah dan pembengkakan. Setelah ini, polimer intim menembus ke dalam lendir dan, maka, melokalisasi formulasi di hidung rongga, meningkatkan konsentrasi obat gradien melintasi epitel. Mucoadhesives sebagian besar digunakan dalam intranasal pengiriman obat chitosan, alginat dan selulosa atau derivatives22 nya . Pembangunan di aplikasi paru drug delivery 1. Aplikasi obat paru pengiriman Asma dan COPD. Asma adalah penyakit paru-paru kronis jangka panjang yang dikategorikan oleh peradangan dan penyempitan saluran udara. Asma menyebabkan berulang periode mengi, dada sesak, sesak napas, dan batuk. Batuk sering terjadi pada malam atau pagi. Asma

mempengaruhi orang-orang dari segala usia, tetapi paling sering dimulai di masa kanak-kanak. PPOK berarti kronis penyakit paru obstruktif, yang berhubungan dengan merokok, bronkitis kronis dan emfisema. Hari ini inhalasi obat pasar pengiriman ditaklukkan oleh tiga utama kelas obat seperti bronkodilator, kortikosteroid, dan antikolinergik. Semua tiga kelas obat yang diberikan oleh rute paru saja. inhaler levosalbutamol hadir dalam pasar untuk mengobati asma. Titropium inhaler yang hadir di pasar untuk dot COPD1, 31 .

Gbr.12: Daerah coklat gelap menunjukkan bula akibat runtuh atau memburuk alveoli dinding. Struktur ini dihilangkan bullectomy32IJPCBS 2011, 1 (1), 66-82 Sunitha et al. 78 2. Aplikasi pengiriman paru pada diabetes Diabetes adalah sindrom gangguan metabolisme dan hiperglikemia malang dihasilkan dari kekurangan insulin sekresi atau resistensi. Diabetes dapat menyebabkan serangan jantung, stroke, kebutaan, ginjal

penyakit, kerusakan saraf, dan lainnya yang serius masalah kesehatan. Bentuk yang paling umum dari terapi ini dua kali sehari subkutan suntikan insulin. Jenis pengobatan adalah menyakitkan dan sebagai hasilnya mendorong pemberontakan hingga setengah dari penderita diabetes. Peptida dan / atau protein menjadi lebih penting dalam pengobatan. Ketika diambil secara lisan, mereka terdegradasi oleh proteolitik enzim dalam pencernaan saluran, dan mungkin terpengaruh oleh karena mereka mukosa usus hidrofilisitas dan ukuran molekul besar. Sebagai hasil pengiriman, sistemik ini makromolekul obat-obatan dan lainnya agen terapeutik dan diagnostik telah terbatas pada rute parenteral. Ulang suntikan diperlukan karena pendek setengah-kehidupan peptida / protein obat. Yang pertama upaya pengiriman intrapulmonal adalah dibuat pada tahun 1920. Beberapa perusahaan yang bekerja pada inhaler insulin dari yang lain insulin pengiriman option1, 33 .

Gambar. 13: Perbandingan produk insulin 34 3. Aplikasi pengiriman paru di Angina pektoris Angina pectoris adalah gejala miokard iskemia dan itu muncul sebagai akibat dari ketidakseimbangan antara suplai oksigen dan permintaan miokardium. Nitrogliserin adalah obat pilihan untuk angina pektoris, dan diberikan melalui rute sublingual. Ini adalah koroner vasodilator. The bantuan segera angina mungkin disebabkan oleh penurunan kebutuhan oksigen pada jantung dan berikutnya kerja jantung berkurang. Sebuah bentuk aerosol telah diuji di Eropa dan telah ditemukan sebanding dengan sublingual nitrogliserin. Secara khusus, kemanjurannya memiliki telah ditemukan lebih baik dari nitrogliserin tablet pada pasien dengan mulut kering. Mononitrate aerosol juga telah dilaporkan digunakan dalam hipertensi emergency1 . 4. Aplikasi pengiriman paru Dalam hipertensi arteri paru

Pulmonary hypertension dalam pengaturan karena paru-paru kronis yang mendasari hipoksia Penyakit merupakan daerah yang menantang untuk evaluasi dan manajemen. Meskipun hipoksia kronis merupakan penyebab diakui hipertensi paru, jarang akan IJPCBS 2011, 1 (1), 66-82 Sunitha et al. 79 menyebabkan hipertensi paru parah. Di 2004, FDA menyetujui Ventavis (Iloprost), pengobatan dihirup untuk arteri paru hipertensi, yang dibuat oleh CoTherix (South San Francisco, CA, U. S. A.). Dalam paru arteri hipertensi, pembatasan parah pembuluh darah menyebabkan kematian dini. Iloprost alami melebarkan pembuluh darah 31,35 . 5. Penerapan obat paru pengiriman kemoterapi kanker Kanker merupakan salah satu penyakit utama yang mengambil kematian orang. Kanker paru-paru adalah terkemuka penyebab kematian akibat kanker secara global, dan dihirup kemoterapi tampaknya pendekatan logis untuk mengobati kanker paru-paru. Sebuah Fase I multicenter uji klinis mengevaluasi doxorubicin HCI

inhalasi solusi pada pasien kanker paru-paru. Kanker paru-paru pasien sebanyak 400 000 dapat mengambil manfaat dari kemoterapi dihirup, sebuah Studi yang terjadi paclitaxel aerosol solusi untuk tikus dengan tumor paru-paru. Itu pengobatan secara signifikan mengurangi tumor paru-paru dan berkepanjangan kelangsungan hidup. Aerosol pengiriman agen antikanker yang difluoro methylornithine dan 5 - fluorouracil berkurang paru-paru tumor pada tikus 50% dan 60%, masing. Interleukin-2 merangsang kekebalan tubuh fungsi pada pasien kanker, namun suntikan menyebabkan demam, malaise, dan lokal swelling31 . 6. Obat hirup pengiriman untuk Terapi tuberkulosis Sepertiga dari populasi dunia adalah terinfeksi tuberculosis (TB), dan baru infeksi terjadi pada tingkat satu per detik. Peningkatan terbaru dalam munculnya obat-tahan strain Mycobacterium tuberkulosis dan kelangkaan obat anti-TB mengancam penahanan masa depan TB. Baru obat atau sistem pengiriman yang akan

menghentikan penyebaran TB dan memperlambat atau mencegah perkembangan yang resistan terhadap obat strain yang sangat diperlukan. Salah satu alasan munculnya resistan terhadap obat strain adalah paparan mikobakteri untuk sub-terapi tingkat satu atau lebih antibiotik. Lesi paru-paru yang mengandung besar jumlah bakteri buruk vascularized dan diperkaya dengan jaringan fibrosa tebal; Terapi konvensional oleh oral dan

lesi. Melengkapi konvensional

. 7.

paru pengiriman.

Klinis

metabolisme.

injeksi.

dalam waktu dekat.

8. opioid sebagai terapi nyeri

diberikan. Untuk menghindari rasa sakit yang terkait dengan menyuntikkan nyeri pengiriman pembunuh mampu opioid paru adalah alternatif yang lebih baik.

Itu

80

Di masa lalu,

Terdahulu

nebuliser / kompresor sistem yang memiliki minimal efisiensi untuk pengiriman paru-paru yang mendalam.

Studi yang terjadi untuk memperkenalkan baru molekul untuk pengelolaan nyeri melalui paru rute Studi dengan efisien paru sistem pengiriman, yang dirancang untuk

aliran darah.

kenyamanan kepada pasien.

. 9.

paru penyakit.

praktis. Beberapa di antaranya adalah keselamatan,

. 10.

Tekanan dan shunt intrapulmonal memiliki

bertahan hidup.

KESIMPULAN

rute.

gunakan.

REFERENSI 1.

Internasional

Pembangunan. 2. Internasional

penelitian. 3.

4. Farmasi

Perawatan. 2003. 5.

6.

81 meninjau. 31. 7.

8.

teknologi. 9.

10. Kemajuan terbaru di

11.

12.

13.

pemberian obat.

14.

15.

Majalah. 16.

17. Majalah

314. 18.

19.

20.

394. 21. Clin.

22.

23.

1975. 24. J

25.

26. Sengau

27.

28.

pengiriman. 427. 29.

liposom.

30.

82 administrasi.

31.

32.

33.

Journal of Controlled Release. 34.

35. Pengobatan Arteri Paru Hipertensi. Meninjau. 36.

37.

38.

Johns Hopkins.

Dekker. 39. Maju

248. http://www.ijpcbs.com/files/110-11.pdf International Journal of PharmTech Penelitian Coden (USA): IJPRIF ISSN: 0974-4304 Vol.4, No.1, pp 293-305, Jan-Mar 2012 Obat Paru Pengiriman Sistem Karhale Ashish A 1 , Chaudhari Hiralal. S 1 , Ughade. Prajkta L

1 ., Baviskar Dheeraj T 1 , Jain. Dinesh K 2 . 1 Departemen Farmasi, Institut Farmasi Pendidikan, Boradi, Shirpur, 425 428 (M.S.), India, 2 College of Pharmacy, I.P.S. Academy, Rajendra Nagar, Indore, 452 012, (MP), India. * Corres. Penulis: ashishkarhale20june@gmail.com Hubungi No: +91 9595887842

Abstrak: pemberian obat paru terutama digunakan untuk mengobati kondisi saluran napas, memberikan lokal bertindak obat langsung ke situs mereka tindakan. Rute-rute pemberian obat dapat memberikan keuntungan seperti jumlah kecil obat, reaksi terlalu merugikan dan onset cepat tindakan. Sistem pernapasan manusia rumit sistem organ Sistem ini terdiri dari dua reagions melakukan saluran udara dan daerah pernapasan. Jalan napas selanjutnya dibagi ke dalam banyak lipatan seperti rongga hidung, nasofaring, orofaring, laring, trakea, bronkus, bronkiolus dan. Itu wilayah pernapasan terdiri dari pernapasan, bronkiolus, saluran alveolar dan kantung alveolar. Paru drug delivery mungkin menunjukkan bahwa molekul banyak diserap melalui paru-paru yang mendalam dalam aliran darah secara alami ton dengan tinggi bioavailabilitas dan tanpa perlu enhancer digunakan oleh rute non-invasif lainnya. Dalam terapi inhalasi yang paling

perangkat yang umum digunakan seperti nebulizer yang terdiri dari dua jenis seperti Jet nebulizer dan nebulizer ultrasonik, Meteran dosis inhaler (MDI), dan inhaler bubuk kering (DPI). Pemberian obat paru digunakan untuk pengelolaan PPOK dan Asma pemberian obat saja, tetapi karena kemajuan dalam aplikasi saat ini paru berguna untuk mengobati angina pectoris Diabetes,, kanker, gangguan tulang, TBC, paru-paru akut cedera migrain dan lain-lain. Kami juga jelaskan di sini parameter evaluasi berbagai perangkat obat paru. Dalam tinjauan ini kita mempelajari penyakit paru, perangkat yang berbeda digunakan di atasnya, dan ada aplikasi dengan parameter evaluasi. Kata Kunci: - paru, paru-paru, Inhaler, asma, PPOK, apllications. PENDAHULUAN Rute paru digunakan untuk pengobatan berbeda pernapasan penyakit dari satu dekade terakhir. Itu terapi inhalasi melibatkan penggunaan daun dari tanaman, uap dari tanaman aromatik, balsem, dan myhrr. Melalui, sekitar pergantian abad ke-19, dengan penemuan nebulizers cair, ini baru perawatan berkembang menjadi farmasi berlaku terapi. Pada tahun 1920 s adrenalin dapat memperkenalkan sebagai nebulizer solusi, pada tahun 1925 insulin babi nebulizer adalah digunakan dalam studi penelitian pada diabetes, dan dalam 1945 paru pengiriman baru terungkap penisilin adalah menyelidiki. steroid telah diperkenalkan di antara tahun 1950-an untuk pengobatan asma dan nebulizers yang menikmati banyak digunakan. Pada tahun 1956 tekanan meteran dosis inhaler (pMDI) ditempatkan,

selama 5 dekade terakhir, dibantu oleh kemajuan dalam molekul desain dan penemuan obat pMDI itu risentobecomethemajor stayfortheasthma pengobatan 1 . Mungkin menemukan bahwa obat-obatan tertentu yang diambil oleh rute paru yang mudah diserap oleh alveolar daerah langsung ke sirkulasi darah. Paru rute memiliki banyak keuntungan dibandingkan rute lain supervisi untuk pengobatan penyakit tertentu negara, khususnya paru-paru lebih besar terkait proteinKarhale Ashish A.et al / Int.J.PharmTech Res.2012, 4 (1) 294 molekul dapat menurunkan ke dalam pencernaan situationandareexcret edthroughthefirstpass metabolisme dalam hati yang dapat ditransfer melalui rute paru jika disimpan dalam pernapasan bagian dari paru-paru 2 . ANATOMI DAN FISIOLOGI PARU 3 . 1) Paru daerah: Saluran pernapasan dimulai pada hidung dan berakhir jauh di dalam paru-paru pada kantung alveolar. Ada sejumlah skema untuk mengelompokkan berbagai daerah

saluran pernapasan. 2) nasofaring wilayah: T hisisalsoreferredtoas yang "upperairways", yang melibatkan saluran udara pernapasan dari hidung ke bawah ke laring. 3) trakeo-bronkial wilayah: T hisisalsoreferr ed toas th e "c en netral" atau "condu ct ing saluran udara ", yang dimulai pada laring dan meluas melalui trakea, bronkus, bronkiolus, dan dan berakhir di terminal bronchioles. 4) alveolar wilayah: T hisisalsoreferredtoas yang "respiratoryairways", "Perifer saluran udara" atau "daerah paru", Terdiri bronchioles pernapasan, saluran alveolar dan alveoli. Istilah "paru" dapat menyesatkan karena beberapa penulis menggunakannya dengan mengacu pada seluruh paru-paru, sementara yang lain mengontrol penggunaannya ke alveolar daerah. Dalam bab ini mengacu pada paru Seluruh paru-paru. Penggunaan "saluran pernapasan bagian atas" (Yaitu NP ditambah trakea) dan "saluran pernapasan bagian bawah" juga tempat umum. Paru epitel: Paru-paru mengandung lebih dari 40 sel yang berbeda jenis, yang lebih dari enam garis saluran udara.

Keragaman epitel paru dapat diilustrasikan dengan memeriksa struktur di tiga utama tingkat. Gambar 1: Daerah yang berbeda dari pernapasan manusia tractKarhale Ashish A.et al / Int.J.PharmTech Res.2012, 4 (1) 295 Gambar 2: Epitel Paru The bronkus: Ini dilapisi terutama dengan bersilia dan g o b l e t e l c l s. S omeserouscells, brushcellsand C lara Sel juga hadir dengan sel Kulchitsky beberapa. Bronchioles: Ini terutama dilapisi dengan kuboid bersilia sel. Frekuensi piala dan sel serosa menurun dengan perkembangan di sepanjang saluran udara sementara jumlah sel Clara meningkat. Wilayah alveolar: Ini adalah tanpa lendir dan memiliki banyak menyanjung epitel, yang menjadi jenis skuamosa sederhana, 0,1-0,5 pM tebal. Dua utama jenis sel epitel hadir: Tipe-I pneumocytes: sel Tipis menawarkan sangat singkat saluran udara-darah jalan panjang untuk difusi gas dan obat molekul. Tipe-I pneumocytes menempati sekitar 9 alveolarsacs ofthesurfaceareaofthe 3%, meskipun hanya setengah melimpah seperti tipe-II sel. T ype - pneumocytes II: C uboidalcellsthatstore dan

mengeluarkan surfaktan paru. Makrofag alveolar account untuk ~ 3% dari sel-sel dalam daerah alveolar. Sel-sel fagositik mengais dan transportasi partikulat ke kelenjar getah bening dan mukosiliar eskalator. Bersilia sel: Di wilayah trakea bronkial, proporsi yang tinggi oftheepithelialcellsa reciliatedsuchthatthe reisa dekat lengkap meliputi dari saluran udara sentral oleh silia. Menjelang batas luar wilayah trakeobronkial, theciliaarelessabunda ntandareabsentinthe daerah alveolar. The bersilia sel masing-masing memiliki sekitar 200 silia dengan mikrovili diselingi banyak, dari sekitar 1-2 pM panjang. Silia rambut-seperti proyeksi sekitar 0,25 m dan diameter 5 m panjang. Mereka yang terendam dalam cairan lapisan epitel, disekresikan terutama dari sel-sel serosa di sub-mukosa kelenjar. Ujung proyek silia melalui lapisan epitel cairan ke lapisan lendir disekresikan f r o m o g b e l e t c l l s. T heciliabeatinanplanne dfashion untuk mendorong lendir di sepanjang saluran udara ke Ashish throat.Karhale A.et al / Int.J.PharmTech Res.2012, 4 (1) 296 FAKTOR YANG MEMPENGARUHI OBAT PARU PENGIRIMAN 4 Mekanisme pengendapan partikel dalam saluran udara

Mekanisme resistensi yang efektif mungkin memiliki mungkin melibatkan mengurangi beban partikel eksternal masuk ke saluran napas, dan membersihkan mereka mungkin mencapai sesuatu dalam disimpan. Aerosol terapeutik dua-fase koloid sistem bahwa obat ini terkandung dalam fasa terdispersi mereka mungkin memiliki solid, cairan atau kombinasi dari keduanya, berdasarkan pada metode dan formulasi generasi aerosol. Jelas untuk terapi yang efektif, obat harus memiliki memperoleh mampu paru-paru dalam tetesan aerosol atau partikel thatdepositinthespeci ficlungregionandin jumlah yang cukup untuk menjadi efektif. Pernapasan resistensi mekanisme clearance mukosiliar dan fagositosis oleh makrofag dapat bertindak atas partikel larut. Aerosol partikel pembubaran mereka dapat memperlambat dan obat kemudian mungkin selanjutnya menjadi tunduk pada kekurangan enzimatik sebelum sampai ke yang spesifik situs tindakan farmakologis. Aerosol untuk pengiriman obat paru diangkut dari mulut. Inersia impaksi Ini adalah mekanisme utama untuk deposisi partikel> 1 pM di atas trakeo-bronkial daerah. Sebuah partikel memiliki momentum besar itu mungkin tidak mampu mengikuti arah mengubah dari

terinspirasi udara saat memindahkan bifurcations dan akan menunjukkan hasil untuk berbenturan dengan dinding saluran napas karena terus di jalur aslinya. Deskripsi mekanisme deposisi partikel di jalan napas percabangan situs 5 Impaksi itu terutama terjadi di dekat bifurcations, tentu impaksi partikel dari tembakau asap pada bifurcations dapat satu penyebab mengapa thesesitesareoftenthe fociforlungtumors. T h e prospek impaksi inersia akan tanggungan pada momentum partikel, sehingga partikel dengan tinggi kepadatan atau diameter yang lebih besar dan mereka yang bepergian di airstreams kecepatan yang lebih tinggi akan menunjukkan superior impaksi. Sedimentasi: Dengan menetap di bawah gravitasi partikel dapat disimpan. Hal ini menjadi sangat penting untuk partikel thatreachairwayswhere theairstreamvelocityi s relatif rendah, misalnya bronkiolus dan alveolus daerah. Fraksi partikel penyetoran oleh Mekanisme itu mungkin tergantung pada waktu yang partikel digunakan di wilayah ini. Difusi Brown: Hal ini penting minor untuk partikel> 1 pM.

Partikel lebih kecil dari ukuran ini mengungsi oleh berurutan pemboman molekul gas, yang mungkin menghasilkan tabrakan partikel dengan jalan napas dinding. Kemungkinan deposisi partikel oleh difusi meningkat dengan ukuran partikel berkurang. Brown difusi juga lebih sering terjadi di daerah di mana aliran udara sangat rendah atau tidak ada, misalnya di alveoli. Metode lain pengendapan, yang intersepsi, adalah yang penting untuk serat tetapi tidak mungkin untuk obat pengiriman. Umumnya: Partikel yang lebih besar dari 10 pM akan berdampak pada atas saluran udara dan dengan cepat dihapus oleh menelan, batuk dan proses mukosiliar. Partikel-partikel dalam rentang ukuran 0,5-5 pM bisa pecah jauh dari impaksi di saluran napas atas dan mungkin deposit oleh sedimentasi dan impaction di bawah T B n d A r e g i o n s. Saya ftheaerosolparticlesi zeis antara pM 3 dan 5 maka deposisi itu terutama o c c u r i n t h e T B r e g i o n. Saya ftheparticlesaresmall er dari 3 pM deposisi maka cukup dalam A daerah kemungkinan akan terjadi. Faktor fisiologis yang mempengaruhi partikel pengendapan di saluran udara 3 Paru morfologi: -

Setiap keberhasilan produksi yang pohon trakeobronkial menghasilkan saluran udara jatuh diameter dan panjang. Setiap hasil bifurkasi dalam meningkatkan kemungkinan untuk impaksi dan penurunan saluran napas diameter dikaitkan dengan yang lebih kecil perpindahan partikel diperlukan untuk melakukan kontak dengan permukaan. Aliran inspirasi rate: Ketika laju aliran inspirasi meningkatkan mereka meningkatkan deposisi oleh impaksi dalam beberapa pertama generasi daerah TB. Peningkatan aliran tidak hanya meningkatkan momentum partikel, tetapi juga mengakibatkan dalam peningkatan turbulensi, terutama di laring dan trakea, yang dengan sendirinya akan meningkatkan impaksi dalam proksimal trakeo-bronkial daerah. Koordinasi generasi aerosol dengan inspirasi: Energi partikel aerosol yang dihasilkan dari inhaler dosis meteran bertekanan (p MDI, sebagian besar memerintah dengan perumusan pMDI daripada s u b j e c t 's I F R. p MDI aerosoldropletswillbe bepergian dengan kecepatan 2.500-3.000 cm s -1 .A kegagalan untuk mengkoordinasikan aktuasi dari p-MDI selama

awal pada fase rencana inspirasi akan resultKarhale Ashish A.et al / Int.J.PharmTech Res.2012, 4 (1) 297 di impaksi partikel dekat total di oropharnygeal daerah. Tidal volume: Sebuah IFR nincreased willusuallybeconnecte dwith suatu memperbesar dalam volume udara terhirup dalam satu napas, volume tidal. Jelas peningkatan pasang surut Volume akan menghasilkan penetrasi partikel aerosol lebih dalam TB dan A daerah dan kesempatan yang lebih baik untuk deposisi dalam daerah. Nafas holding: Meningkatkan waktu antara akhir inspirasi dan awal pernafasan meningkatkan waktu untuk sedimentasi terjadi. Nafas-holding adalah biasanya digunakan untuk mengoptimalkan pemberian obat paru. Penyakit menyatakan: Bronkial obstruksi seperti yang terlihat di berbagai gangguan paru mungkin berhubungan dengan lebih besar lokal dan aliran udara turbulensi dan ini akan mengakibatkan lokal pengendapan di saluran udara yang lebih besar dari trakea-bronkial daerah. The bronkokonstriksi dari asma memiliki lebih berpengaruh pada pernafasan dibandingkan inhalasi dan dengan demikian deposisi oleh sedimentasi dapat menjadi lebih unggul dari biasanya. Faktor yang mempengaruhi farmasi aerosol

endapan 4 Kecepatan aerosol: Aerosol dibentuk oleh nebulizers dan kering inhaler bubuk (DPIs) diangkut ke paru-paru oleh entrainment di udara terinspirasi. Dalam perbedaan, pMDIs menghasilkan tetesan aerosol dengan kecepatan lebih besar dari aliran udara inspirasi dan karenanya aerosol akan memiliki afinitas yang lebih besar untuk dampak di orofaringeal daerah. Ukuran: Perangkat berharga tidak menyebabkan monodispersed partikel dan sering distribusi ukuran luas dan partikel dapat menunjukkan berbagai bentuk. Akibatnya sejumlah istilah yang digunakan untuk mengkarakterisasi sampel aerosol: Standar deviasi geometrik (GSD) didefinisikan sebagai rasio ukuran pada 84,2% pada kumulatif frekuensi kurva dengan diameter median. Ini assumesthatthesharing ofparticlesizesis Lognormal. Sebuah monodisperse, yaitu aerosol yang ideal, memiliki GSD dari 1, walaupun dalam prakteknya aerosol dengan GSD dari <1,22 yang menggambarkan sebagai monodisperse sementara mereka aerosol dengan> GSD 1,22 disebut sebagai polydispersed atau heterodispersed.

Bentuk: Partikel yang non-bola akan memiliki terkecil jumlah dimensi satu fisik yang superior dari diameter aerodinamis. Ekologis serat 50 pM panjang bisa mencapai wilayah A karena mereka sejajar dengan aliran udara terinspirasi. Demikian bahan kemudian berdampak pada saluran udara dengan prosedur dari intersepsi dengan dinding saluran napas. Densitas: Partikel yang memiliki kepadatan kurang dari 1 cm g -3 (Unit density) mungkin memiliki diameter rata-rata fisik lebih besar dari batas aerodinamis. Kebanyakan obat micronized untuk inhalasi akan berisi kepadatan partikel sekitar 1, meskipun bahan yang diciptakan oleh beku-kering atau spraydrying metode cenderung lumayan kurang padat. Fisik Stabilitas: Terapi aerosol sering inheren sebenarnya tidak stabil karena mereka memiliki konsentrasi tinggi partikel dan kedekatan dekat mereka dapat menyebabkan saling tolakan atau antar-partikulat reaksi. Partikel aerosol menghasilkan oleh DPIs mungkin higroskopis dan, selama mereka sepanjang lorong lingkungan kelembaban tinggi dari saluran napas, mungkin

memperbesar ukuran dan dengan demikian memiliki kesempatan lebih besar yang prematur disimpan. Ini seharusnya tidak menjadi diasumsikan, bagaimanapun, bahwa penyerapan uap air akan selalu terjadi. Paru pengiriman perangkat: Perangkat inhalasi saat ini dipisahkan menjadi tiga kategori yang berbeda, penyempurnaan dari nebulizer dan evolusi dari dua jenis kompak portabel perangkat, kering bubuk inhaler (DPI) dan metered dose inhaler (MDI). KEUNTUNGAN OBAT PARU PENGIRIMAN 1) Ini adalah jarum pengiriman paru gratis. 2) Hal ini membutuhkan sebagian kecil dari dosis oral dan. 3) L owconcentrationinthes ystemiccirculationare terkait dengan mengurangi efek samping sistemik. 4) Cepat Onset tindakan 5) Menghindari gangguan pencernaan 6) Degradasi obat oleh hati dihindari dalam paru pengiriman obat 6,7 . KERUGIAN DARI OBAT PARU PENGIRIMAN 1) deposisi orofaringeal memberikan efek samping lokal.

2) Pasien mungkin mengalami kesulitan menggunakan paru obat perangkat correctlyKarhale Ashish A.et al / Int.J.PharmTech Res.2012, 4 (1) 298 Gambar 3: nebulizers jet Air 3) penyerapan obat dapat dibatasi oleh fisik penghalang lapisan lendir. 4) Berbagai faktor mempengaruhi reproduktifitas pada obat pengiriman pada paru-paru, termasuk fisiologis dan farmasi penghalang. 5) Paru-paru tidak hanya permukaan diakses untuk obat pengiriman kompleks tetapi juga perangkat pengiriman diperlukan untuk menargetkan pemberian obat. TERBARU DARI TEKNOLOGI PARU OBAT PENGIRIMAN Nebulizer: Saat ini banyak dokter yang kebanyakan menggunakan nebulizer untuk pengobatan akut asma di unit perawatan darurat atau untuk mengobati patientswithsevereast hmaathome. Aku n j e t nebulizers, aerosol disiapkan oleh kecepatan tinggi ou airstre am fr om apres su riz ed s rcedirect ed aga di st lapisan tipis larutan cair. Ultrasonik nebulizers termasuk getaran kristal piezoelektrik aerosolizing solusi. Nebulizer dapat mengangkut lebih obat untuk paru-paru dibandingkan MDI atau DPI, yang paling Kelemahan umum dari nebulizer adalah kurangnya Kemungkinan, lebih tinggi biaya pengiriman obat sebagai akibat dari

kebutuhan yang lebih besar untuk bantuan dari kesehatan profesional, dan kebutuhan untuk dosis obat yang lebih tinggi untuk mencapai hasil terapeutik 8 . Meteran Dosis Inhaler (MDI): Ini adalah yang paling umum perangkat untuk administrasi aerosol obat. Dalam teknik ini, obat yang dicampur dalam tabung dengan propelan, dan campuran preformed dikeluarkan dalam jumlah diukur tepat pada aktuasi perangkat. Benar menggunakan MDI membutuhkan bahwa pasien belajar bagaimana mengatur pernafasan dan inhalasi dengan aktuasi perangkat. Dengan menggunakan perangkat spacer mungkin memecahkan masalah cukup ukuran besar dari perangkat dapat pencegahan untuk pasien yang memiliki kebutuhan penggunaan MDI luar mereka rumah. Di dekat awal 1990, upaya yang tindakan iv e ly madetorefo RMU MD akhir saya sasare su ltofthe wajib larangan penggunaan propelan chlorofluorocarbons (CFC), yang telah bersangkutan dalam penipisan lapisan ozon bumi. Opsional propelan, seperti hydrofluoroalkane 134a (HFA-134), telah secara ekstensif diselidiki untuk mereka potensi untuk mengubah CFC sejak tahun 1990. Gambar 4: berargo dosis inhalersKarhale Ashish A.et al / Int.J.PharmTech Res.2012, 4 (1) 299

Powder Inhaler (DPI): bubuk sistem penggunaan obat Kering tunggal atau campuran yang dengan pembawa yang sesuai, terutama sebagai laktosa, untuk pengiriman ke paru-paru. Tiga utama Faktor Obat, Carrier, dan perangkat mungkin mempengaruhi tindakan pengiriman paru obat. Tidak seperti MDI, pengiriman obat dengan DPI memerlukan pasien minimal koordinasi dan kolaborasi pernapasan berikut aktuasi perangkat. Selain itu, DPIs kecil, portabel perangkat yang dapat dengan mudah dibawa dalam tas atau kantong. Ada juga tidak perlu menggunakan spacer. Di Selain itu, DPIs adalah tanpa merugikan lingkungan CFC propelan, sebagaimana biasanya diperlukan pada MDI f o r m u l a t i o n. S inceboth MDI dan DPI havebeen terkena membayar keberhasilan sebanding dalam memberikan obat yang sama dan dalam pandangan larangan wajib CFC digunakan dalam MDI oleh PBB, tidak mengejutkan bahwa DPIs telah menjadi semakin signifikan sebagai sistem pengiriman obat paru lebih dekade preseden. Pemberian obat aerosol adalah mengalami perubahan dramatis di kedua perangkat inhaler dan formulasi aspek 10 . Ada langkah yang cepat dari tradisional propelan-driven inhaler dosis terukur untuk para atomizers cairan yang tinggi presentasi dan bubuk kering

inhaler. Perangkat inhaler sangat menarik sebagai bubuk kering. Karena bubuk kering menunjukkan lebih besar stabilitas kimia dari cairan yang digunakan dalam atomizers. Di formulasi, sisi lain dan produksi bubuk kering untuk inhalasi dapat sulit dan menantang karena fisik potensial ketidakstabilan bedak. Gbr.5: Dry Powder Inhaler Keuntungan untuk Dry Powder Inhaler (DPIs): Tersedia untuk beban membayar per isapan besar narkoba. Blending yang tidak memerlukan untuk itu. Memungkinkan penggunaan kecil, aliran-rate inhaler independen, Partikel mudah memisahkan meskipun ukuran kecil mereka. Memungkinkan paru meningkatkan deposisi, de dosis penurunan variabilitas dan potensi untuk dosis kental melalui peningkatan redispersibilitasnya. EVALUASI PARU OBAT PENGIRIMAN PERANGKAT 1) Cascade penabrak Impastos kaskade menentukan aerodinamis kegiatan partikel aerosol dengan ukuran-memisahkan Dosis di piring penabrak. Penabrak kaskade menyerah berharga aerosol parameter seperti partikel halus fraksi (FPF) diameter massa aerodinamis median (MMAD). In vitro ukuran partikel data yang diperoleh dari

penabrak berencana pertama di licik kualitas dari produk farmasi dan berikutnya di menyediakan analisis alat untuk perbaikan produk. Hal ini diproyeksikan bahwa Hasil dari penabrak kaskade memperkirakan paru-paru manusia deposisi data sebagai ukuran partikel aerodinamis menentukan deposisi aerosol dalam pernapasan manusia saluran. Dalam lebar mulai FPF secara menyeluruh overestimates otentikasi seluruh paru-paru pada manusia. Dimensi dalam penabrak kaskade yang disiapkan di kamar suhu dan kelembaban di mutlak yang rendah, yang tidak wakil manusia saluran udara 'ambien keadaan. e2) in vitro: Dalam hal ini, dalam model in vitro untuk obat paru Studi pengiriman mengusulkan lain karena menyampaikan up sedikit moralquestionsbutalso becausetheyallowafast skrining obat. Dalam kedua model selular, maka signifikan bahwa sel-sel epitel membentuk monolayer tegang dalam rangka untuk mengkarakterisasi penghalang epitel alami. Monolayer ketegangan dan kehandalan yang klasik dinilai dengan mengukur listrik epitel Tran resistensi (TEER) dan melintang beda potensial monolayer. Monolayers sel paru-paru epitel memungkinkan kategorisasi transportasi obat dan evaluasi potensi obat dan toksisitas formulasi.

Transportasi Obat klasik dihitung dalam apikal untuk basolateral arah, dan sebaliknya, untuk memastikan untuk mekanisme transpor aktif. 3) kultur sel Kontinu 11 Kultur sel kontinu pelengkap direproduksi dan lebih mudah untuk memanfaatkan daripada sel primer budaya tetapi mereka sering tidak memiliki dibedakan morfologi dan biokimia characteristicsoftheo riginaltissue. T h e r e a r e a s m a l l jumlah baris sel yang dihasilkan dari epitel alveolar c e l l s. A549 isa typ e II a eo lv lar ep ithelialcelll di th e di berasal dari adenokarsinoma paru-paru manusia. Hal ini dapat sangat membantu dalam studi metabolisme dan toksikologi, tetapi itu kurang menarik sebagai model pengiriman obat karena A549 sel tidak membentuk membentang monolayers.Karhale Ashish A.et al / Int.J.PharmTech Res.2012, 4 (1) 300 4) Primer sel budaya 12 Budaya mayoritas utama sel digunakan sebagai model untuk pengiriman obat paru dan menyampaikan penelitian terdiri dari sel epitel alveolar. Tipe II pneumocytes untuk budaya primer dapat dihapus dari paru-paru dari spesies yang berbeda. Sel manusia adalah terutama perwakilan dari keadaan klinis, namun mereka kurang tersedia dari sel-sel dari mamalia lainnya.

Manusia tipe II pneumocytes akan dihapus dari normal jaringan paru-paru dari pasien yang menjalani paru parsial reseksi. Dalam budaya, sel-sel mengalami segregasi menjadi tipe I-seperti sel-sel, seperti yang ditunjukkan oleh morfologi dan histokimia perubahan. Dalam tahap dini kultur sel, sel-sel menciptakan peningkatan kadar surfaktan protein C dan tingkat sedikit caveolin 1, penanda tipe I pneumocytes, dan di sisi lain pada l e t r s t a g e s. Pada hari ke 8 dari cu l tu re, th ecellsfo rm di igh t monolayer terutama terdiri dari tipe I sel dan beberapa interspersedtype II sel, dengan cm TEER> 2 0 0 0 2 dan potensi perbedaan> 10 mV. 5) ber-antarmuka budaya Air-interface budaya (AIC) adalah model yang memungkinkan aerosol partikel untuk menempatkan langsung ke semi-kering apikal permukaan sel. Obat deposisi dan pembubaran mengambil Tempat dalam volume kecil cairan sel lapisan, sebuah keadaan yang meniru deposisi lebih langsung pada permukaan paru in vivo. Acara AIC besar kesamaan morfologi saluran udara epitel, dengan glikoprotein superior debit, lebih menonjol mikrovili dan pembangunan berlapis semu lapisan sel kolumnar, sementara cairan yang tertutup budaya menciptakan monolayer sel. 6) Dalam-vivo

Sebelum obat baru yang memberikan ke paru-paru manusia, studi hewan perlu pingsan. Moral anyanimalexperimentre quiretobeacceptedbyan Hewan Kelembagaan Perawatan dan Komite Penggunaan. Percobaan tampil dalam model hewan mampu informasi tentang deklarasi obat, metabolisme, asimilasi dan profil kinetik serta pada obat dan tikus dan babi guinea-) adalah formulasi sering akseptabilitas. Jadi, primata non-manusia yang digunakan hanya dalam maju penelitian. Sebaliknya, tikus kecil (tikus, model untuk studi pendahuluan pada obat paru pengiriman karena mereka dapat digunakan dalam jumlah besar. Tikus telah digunakan lebih sering untuk menilai paru rilis sistemik melakukan obat karena studi farmakokinetik tidak optimal tampil pada tikus. Karena ukurannya yang kecil, satu mouse dapat menawarkan hanya satu sampel darah pada waktu (1 ml seluruh sampel darah ditarik oleh tusukan jantung dan euthanasia tikus harus dilakukan pada setiap titik waktu obat konsentrasi plasma-time kurva. Guineapigs umumnya telah digunakan sebagai bentuk hewan ctiousdiseases allergicasthmaandinfe (e. g., TBC) karena anatomi saluran napas dan menanggapi rangsangan inflamasi serupa dengan h u m a n c e s. T hedissimilarmammalsdo notshowto hadir kliren mukosiliar terkait dan alveolar

makrofag morfometri. Pada mamalia besar, tingkat dari ijin lendir dalam milimeter per menit meningkat dibandingkan dengan tikus kecil. Padahal, besar mamalia juga memiliki saluran udara lebih dari satu menit tikus dan dengan demikian, di seluruh dunia, izin bronkial partikel inhalasi relatif lambat pada manusia (> 24 jam). Sebaliknya, clearance bronkial partikel relatif cepat dan awal pada tikus dan tikus. Itu jumlah makrofag alveolar dan alveolus per yang Volume makrofag unggul dalam manusia dan anjing paru paru dibandingkan tikus kecil '. 7) inhalasi Pasif: Selama inhalasi pasif obat aerosolised, hewan tetap terjaga dan diizinkan untuk bernapas normal. Obat Aerosolised dikirim menggunakan aerosolisation ruang di seluruh tubuh, kepala-satunya atau hidung-satunya paparan sistem. Perangkat yang paling sering digunakan untuk menghasilkan aerosol nebulisers. Inhalasi Pasif terutama digunakan dalam mouse dan lebih jarang pada hewan yang lebih besar (tikus, hamster, anjing). Metode ini lebih mencerminkan pemberian obat untuk manusia paru-paru dibandingkan dengan berangsur-angsur intratracheal besar volume cairan. Konsentrasi obat dalam aerosol ditentukan dengan sampling atmosfer uji dan mengukur obat dalam sampel.

8) sistem tubuh paparan Whole: Dalam tubuh aerosol sistem eksposur secara keseluruhan, hewan ditempatkan dalam kotak plastik yang tertutup rapat yang terhubung ke nebuliser atau generator aerosol bubuk kering. Meskipun sistem ini memungkinkan paru kurang stres obat administrasi ke nomor penting hewan, ada penyerapan obat yang potensial di seluruh kulit setelah pengendapan pada bulu binatang, dari hidung mukosa dan dari saluran pencernaan. 9) Kepala-saja atau hanya hidung sistem eksposur: Dalam sistem paparan kepala-satunya atau hidung-satunya, hewan melekat ke ruang paparan dan hanya kepala atau hidung kontak dengan aerosol. Sistem dapat dirancang untuk memberikan obat untuk satu atau beberapa hewan. Dibandingkan dengan seluruh sistem tubuh paparan, kepala-satunya atau hidung-satunya sistem paparan menawarkan beberapa keunggulan. Kulit paparan obat dan serapan oleh transdermal rute dihindari. Volume rendah dari ruang aerosolisation mengurangi jumlah obat diperlukan untuk menghasilkan aerosol. Potensi drugKarhale Ashish A.et al / Int.J.PharmTech Res.2012, 4 (1) 301 reaktivitas dengan tinja dihindari. Variabel jangka waktu paparan hewan mungkin dalam satu tes tunggal. 10) Administrasi intratracheal Langsung: Bubuk kering dapat disampaikan intratracheally

menggunakan bubuk-insufflator atau dengan menghasilkan bubuk aerosol. Meskipun administrasi intratracheal adalah sederhana metode pemberian obat paru, kecil perubahan dalam metode ini dapat menyebabkan signifikan perbedaan dalam situs pengendapan obat dalam paru-paru dan, dengan demikian, dalam penyerapan obat sistemik. Endapan dari solusi dalam trakea, pusat dan perifer bagian lobus dinilai setelah jaringan penggilingan menggunakan albuminasaslowlydiffu singmarker. T h e u s e o f sederhana mikro-jarum suntik menyebabkan pemerintahan terdalam dalam paru-paru dan ke bioavailabilitas tertinggi ketika berangsur-angsur itu diikuti oleh administrasi yang 3 ml udara bolus. Sebuah spray-instillator, menghasilkan 25 - 30 tetesan solusi pM, menyebabkan pengendapan lebih sentral dan bioavailabilitas yang lebih rendah. Keuntungan dari intratracheal pemberian obat termasuk kontrol sempurna dosis obat yang disampaikan, tidak adanya kerugian obat dalam instrumentasi (kecuali untuk cairan dan bubuk aerosol), yang melewati bagian-bagian hidung dan kemungkinan target dari berbagai daerah di dalam saluran pernapasan. 11) Intranasal administrasi: Intranasal administrasi sebagian besar dikenal obat lokal pengiriman ke mukosa hidung tetapi juga bisa digunakan untuk pemberian obat intrapulmonal di

tikus. Intranasal administrasi dilakukan pada tikus dibius disimpan dalam posisi vertikal. Dengan bantuan mikropipet, solusi yang diendapkan pada suatu lubang hidung dan hanya disedot di saluran udara pernapasan saat bernafas. Penggunaan volume kecil larutan obat terbatas administrasi ke rongga hidung, tetapi thattheuseofalargervo lumeofsolutionallowed a lebih dalam administrasi untuk dicapai dalam paru-paru bagian atas saluran udara. SAAT APLIKASI PULMONARYDRUG PENGIRIMAN 1) Penerapan pemberian obat paru pada Asma dan PPOK 13'14 Sebuah sthmaisachroniclungth atdiseaseis ditandai dengan peradangan dan penyempitan dari saluran udara. Asma menyebabkan periode berulang sehingga mengi, sesak napas, sesak dada dan batuk. Untuk pengobatan asma kemajuan yang telah dilakukan dalam obat-obatan seperti levosalbutamol inhaler yang menunjukkan lebih besar khasiat sebagai membandingkan tosalbutamol. PPOK berarti penyakit kronis paru obstruktif. Untuk pengobatan inhaler titropium COPD yang hadir di pasar. 2) Peran Terbaru pasien rawat inap pengiriman paru pada

ventilator Saat ini untuk meningkatkan koordinasi menghirup perangkat pasien sebagian besar digunakan seperti topeng Bayi. Ini masker melekat spacer untuk volume tidal kecil dan rendahnya tingkat aliran inspirasi Childers bayi dan muda. Kita dapat dengan mudah memberikan obat untuk anak sampai 2 tahun dengan menggunakan masker bayi ini adalah kemajuan terbaru dalam aplikasi pengiriman obat paru. 3) paru pengiriman cystic fibrosis Fibrosis kistik saat ini adalah penyakit yang sangat umum Pengiriman paru dimainkan. Peran penting dalam pengobatan CF selama beberapa dekade. Tujuan utama dari aerosol sistem untuk memberikan obat untuk bayi dan anak-anak. Obat-obatan berikut ini diberikan oleh rute paru untuk pengelolaan cystic fibrosis. I) N-Acetylcysteine The mucolytic agen N-acetylcysteine (NAC) telah digunakan oleh rute paru untuk membantu dalam dahak clearance. Ini akan membantu untuk mencairkan sekresi ulet dan membuat izin mereka lebih mudah. Baru baru Agen mucolytic, nacystelyn, telah dikembangkan untuk pengiriman melalui inhaler bubuk kering. II) aerosol deoxyribonuclease rekombinan manusia Saat ini deoxyribonuclease diberikan oleh paru rute. Rekombinan manusia

deoxyribonuclease banyak aerosol yang digunakan untuk mencairkan sekret pada pasien CF. III) tobramisin-semprot kering Tobramycin serbuk yang mengandung Nanopartikel untuk paru pengiriman. Tobramycin umumnya digunakan untuk mengobati pasien dengan CF. Secara keseluruhan, bukti-bukti menunjukkan meningkatkan fungsi paru-paru dan mungkin mengurangi rawat inap tobramycin merupakan bagian dari terapi pemeliharaan di CF. 4) New penggunaan pengiriman paru pada diabetes Diabetes adalah defisiensi sekresi insulin atau resistensi. Bentuk yang paling umum dari terapi ini adalah dua kali sehari subkutan suntikan insulin. Ini Jenis pengobatan yang menyakitkan dan sebagai hasilnya mendorong non kepatuhan hingga setengah dari penderita diabetes. Berbagai perusahaan bekerja pada inhaler insulin daripada insulin lainnya pengiriman pilihan. Inhaler Insulin akan bekerja seperti inhaler asma. Produk jatuh ke Dua kelompok utama formulasi bubuk kering dan solusi, yang disampaikan melalui berbagai dipatenkan inhaler sistem. Misalnya Novel pMDI formulasi untuk pengiriman paru protein 15-20 Karhale Ashish. A.et al / Int.J.PharmTech Res.2012, 4 (1) 302 5) Dalam migrain

Ergotamine merupakan obat pilihan untuk migrain. Banyak tahun yang lalu, ergotamine melalui inhaler dosis terukur adalah berhasil digunakan untuk mengobati migrain 21 . 6) Angina pektoris Sebuah nginapectorisisnotadi seaseitselfitis gejala iskemia miokard itu muncul sebagai akibat dari ketidakseimbangan antara suplai oksigen dan permintaan miokardium. Nitrogliserin. Adalah obat pilihan untuk angina pectoris telah diberikan secara umum oleh rute aerosol Isosorbide sublingual juga telah dilaporkan berguna dalam krisis hipertensi. Di Amerika Serikat inhalasi terapi untuk angina pektoris-sangat baik diterima 21 . 7) Peran pengiriman paru pada vaksinasi Sementara ada minat moderat dalam aerosol vaksinasi 15-20 tahun yang lalu, kemajuan untuk menangkal aplikasi telah terlihat sederhana. Hampir 100 vaksin disetujui di AS Sekitar setengah dari ini mencegah infeksi pernafasan, namun semua saat disuntikkan Baru menghirup vaksin campak diberikan dengan nebulizer. Sejauh kembali sebagai tahun 1960, para ahli influenza diuji

aerosol flu vaksin 18 . 8) Dalam emfisema Emfisema adalah gangguan pernapasan yang paling populer karena kekurangan Alpha 1 antitrypsin tidak terkendali neutrofil elastase kekurangan dibentuk yang mengarah ke paru perusakan dan pembentukan emfisema. N AAT owadaysrecombinant (r AAT) yang diberikan intravena (IV) sangat diterima dengan baik pengobatan. Evaluasi Awal AAT aerosol didokumentasikan AAT yang memadai cairan alveolar dan penetrasi ke dalam paru antar stitum. Elastis neutrofil inhibitor, sekretori leukosit inhibitor protease, juga telah dipertimbangkan untuk perlindungan terhadap elastase di CF dan pasien dengan defisiensi AAT. 9) penggunaan terbaru dari intrans pemberian obat paru perkebunan Rute inhalasi memainkan peran peran yang sangat penting dalam transplantasi. Penolakan akut dan kronis utama masalah mengorbankan transplantasi dan pasien bertahan hidup. Siklosporin aerosol berguna untuk mengurangi risiko penolakan akut. 21 10) Pada hipertensi arteri paru

Ini adalah penggunaan baru in2004 rute paru, FDA disetujui Ventavis (Iloprost), merupakan inhaled pengobatan untuk hipertensi arteri paru. Di paru arteri hipertensi, pembatasan parah pembuluh darah menyebabkan kematian dini. 22 11) Dalam cedera paru-paru akut Obat yang diberikan oleh rute paru bermain sangat peranan penting dalam cedera paru-paru akut. Utama komplikasi dari cedera paru-paru akut adalah hipoksemia dan seringkali sulit untuk mengelola. Mediator seperti nitrat oksida dan prostasiklin dapat meningkatkan oksigenasi oleh meningkatkan aliran darah melalui kawasan ventilasi. Prostaglandin E oleh aerosol terus menerus melalui ventilator juga telah terbukti meningkatkan oksigenasi. 12) Penerapan pemberian obat paru sebagai surfaktan aerosol Dalam gangguan pernapasan bayi prematur dan surfaktan neonatal memainkan peranan penting. Sana terus menjadi daya tarik besar untuk penggunaan surfaktan dalam dewasa karena keberhasilan nyata pada neonatus, tetapi penggunaannya tidak harus menjadi praktek sampai dikontrol dengan baik trialsdocument klinis bermakna keberhasilan. 13) Terapi gen melalui rute paru Ini adalah penelitian baru dalam penerapan paru

Tujuan pemberian obat Utama. Terapi gen yang diberikan oleh Rute paru adalah pengobatan cystic fibrosis. Sana yang banyak masalah yang harus diatasi sebelum klinis aplikasi yang praktis. Beberapa di antaranya adalah keselamatan, sukses transfer materi genetik yang cukup untuk sesuai jaringan, ekspresi gen yang memadai, pemeliharaan ekspresi dari waktu ke waktu, dan kemanjuran ekspresi. 14) Penerapan pemberian obat paru pada kemoterapi kanker Kanker merupakan salah satu penyakit utama yang mengambil kematian orang. Kanker paru-paru adalah penyebab utama kanker kematian secara global, dan kemoterapi dihirup tampaknya pendekatan logis untuk mengobati kanker paru-paru. Aerosol pengiriman dari difluoro metil agen antikanker yang ornithine dan 5-fluorouracil mengurangi tumor paru-paru pada tikus 50% dan 60%, masing-masing. Interleukin-2 merangsang kekebalan fungsi pada pasien kanker, namun demam suntikan penyebab, malaise, dan lokal pembengkakan 23 . 15) Pengiriman pentamidin dengan rute paru 24 Protozoa Pneumocystis carinii (PCP) adalah utama penyebab Pneumonia pada pasien dengan mengakuisisi

immunodeficiency syndrome. Aerosol adalah pentamidin tidak hanya berguna dalam mengobati PCP ringan dan, tetapi juga untuk profilaksis terhadap PCP. 16) Pengiriman Amfoterisin dengan rute paru 25 Sekarang hari aerosol Amfoterisin telah berhasil digunakan untuk mengobati berbagai infeksi. Seperti penggunaan seharusnya tidak menjadi praktek klinis yang baik tanpa acak terkontrol. Ribavirin aerosol juga telah telah digunakan untuk pengobatan atau pencegahan mengikuti Ashish boneKarhale A.et al / Int.J.PharmTech Res.2012, 4 (1) 303 transplantasi sumsum tapi terkontrol diperlukan untuk lebih memperjelas keberhasilan. 17) Pengiriman dari Gentamisin dengan rute paru Untuk Pseudomonas aeruginosa kronik (PA) infeksi di CF gentamisin diberikan oleh rute paru bermain sebagai peran penting. Diamati setiap hari penarikan dari gentamisin penundaan akuisisi PA kronis infeksi dan penyakit menurun perkembangan pada anak dengan zanamivir, yang dibuat oleh GSK, adalah hirup pertama anti-viral obat disetujui oleh FDA tahun 1999. Untuk pengobatan dosis buang kering inhaler bubuk dua kali sehari selama 5 hari 24 . 18) aplikasi pengiriman obat paru Diagnostik

26 Pemberian obat paru tidak hanya berguna untuk terapeutik tujuan tetapi juga untuk tujuan diagnosis. Untuk Misalnya, menghirup aerosol dari metakolin dan histamin adalah sikap tanggap pada asma. 19) Nikotin aerosol untuk berhenti merokok Seperti yang kita tahu bahwa merokok berbahaya bagi kesehatan. Itu isverydiffi cu lt untuk su aces chhabit. F r om n c i en t t im e s orang merokok rokok dan kecanduan dengan merokok. Alasan utama untuk merokok adalah Kecanduan nikotin, dan nikotin penggantian menarik sebagai alat untuk mengurangi penggunaan rokok untuk akhirnya mencapai penghentian. 20) pemberian obat inhalasi untuk terapi tuberkulosis 27 Tuberkulosis adalah penyakit menular yang paling menyebabkan oleh Mycobacterium tuberculosis. Memberikan obat-obatan oleh rute paru ke paru-paru sallows obat yang lebih tinggi konsentrasi di sekitar lesi. Melengkapi terapi konvensional dengan inhalasi antiTB terapi dapat memungkinkan konsentrasi terapi obat untuk menembus efektif ke dalam paru-paru dan lesi mengobati mycobacterium penduduk. 21) pengiriman paru berat molekul rendah Heparin

28 Sekarang hari, molekul rendah mempertimbangkan parins lebih baik sebagai alternatif untuk heparin difraksinasi un karena meningkatkan farmakokinetik profil dan mengurangi biaya terapi dalam pengobatan deep vein thrombosis dan emboli paru. Berat molekul rendah heparins diberikan oleh subkutan dan rute intravena. Administrasi obat antikoagulan langsung ke sirkulasi paru-paru akan ideal untuk pengobatan emboli paru. Sebuah formulasi paru LMWH akan memungkinkan administrasi langsung dari obat ke paru-paru, dan akibatnya formulasi ini likelytoreducethemort alityfromanattackof emboli paru. Terapi paru noninvasif karena jarum gratis. 22) Terbaru penggunaan pengiriman paru untuk tulang gangguan 29 Penyakit seperti osteoporosis dan penyakit Paget tulang dapat diobati dengan pengiriman paru. Itu perkiraan kenaikan jumlah pasien dengan osteoporosis dan kurangnya terapi yang ideal mendikte needforbettertreatmen ts. C l i n i c a l e v i d e n c e f r o m a berbagai peptida dan protein lain menunjukkan bahwa pengiriman paru aman, efisien, dan ditoleransi dengan baik

disukai oleh pasien sehingga rute paru lebih baik pilihan untuk mengobati gangguan tulang. Berikut ini adalah obat digunakan untuk mengobati osteoporosis adalah alami peptida kalsitonin dan hormon paratiroid, yang mengatur metabolisme tulang. 23) Saat menggunakan pengiriman paru opioid sebagai Nyeri terapi 30 Untuk menghindari rasa sakit yang terkait dengan menyuntikkan nyeri mampu killer pengiriman opioid paru adalah alternatif yang lebih baik. Studi klinis awal terlibat dalam opioid haled adalah berfokus pada pengobatan dyspnoea dan tidak sakit manajemen, namun theyshowed bahwa menghirup senyawa opioid berbagai aman, bahkan di sakit parah pasien. Munculnya khusus dan efisien obat sistem pengiriman paru telah memfasilitasi evaluasi opioid dihirup, seperti morfin dan fentanil, untuk manajemen rasa sakit parah yang terkait dengan pembedahan atau penyakit ganas. Studi akan on untuk memperkenalkan molekul baru untuk pengelolaan nyeri Studi melalui rute paru dengan efisien paru sistem pengiriman, yang dirancang untuk sistemik aplikasi obat, secara meyakinkan menunjukkan bahwa inhalasi opioid yang cepat, lengkap dan reproducibly diserap ke dalam aliran darah. Dengan demikian, paru

Rute memiliki potensi yang sangat baik untuk mengobati nyeri noninvasively parah dalam pengaturan pasca operasi dan pada penyakit ganas. KESIMPULAN Sebagaimana dibahas dalam tinjauan ini, obat paru bidang pengiriman benar-benar salah satu daerah yang sebagian besar populer dalam penelitian terapan farmasi saat ini dan yang pembangunan. Tentu saja, masih pada saat ini, semakin Informasi yang dikumpulkan pertanyaan terkait lainnya tanda yang muncul ke permukaan meliputi daerah paru-paru fisiologi dan penyakit, deposisi paru-paru, cerdas inhalasi perangkat, pengiriman biopharmaceuticals. Peningkatan penyerapan, pelepasan obat terkontrol di paru-paru dan, terakhir but not least. Seperti lebih efisien paru pengiriman perangkat obat dan canggih formulasi menjadi mungkin tersedia, dokter dan profesi kesehatan akan memiliki pilihan dari Ashish varietyKarhale lebar A.et al / Int.J.PharmTech Res.2012, 4 (1) 304 kombinasi perangkat dan formulasi yang akan menargetkan sel atau wilayah tertentu di paru-paru, hindari paru-paru izin mekanisme dan dipertahankan dalam paru-paru untuk waktu yang lama. Semakin efisien, user-friendly perangkat pengiriman memungkinkan untuk total lebih kecil dosis deliverable, menurunkan efek samping yang tidak diinginkan dan meningkatkan efektivitas klinis dan kepatuhan pasien. Beberapa faktor penentu kunci untuk sukses dispersi

serbuk farmasi yang cocok untuk inhalasi yang Ulasan dengan penekanan pada praktis signifikansi. REFERENSI 1. Michael T. Newhouse, Ensiklopedi. Teknologi Farmasi, Dekker. New York Informa Healthcare USA, 2000, 19, 1.279-1.285. 2. D e r e k I. D. , & J e s s e Z. , R e v i e w o n "d r y p o w e r d platform untuk pengiriman obat paru "., Particuology, 2008., 225-238. 3. Remington Farmasi ilmu, vol-1, 1990., 18, 863-864. 4. Hickey A.J. Terhirup Aerosol, Fisik. Dan Biologi Dasar Terapi, Marcel Dekker, New York, 1996., 3, 223-228. 5. Aulton M.E. Wells T.I., pemberian obat paru; "Farmasi ilmu bentuk sediaan desain ", Churchill Livingstone.., 1998,2, 403-405. 6. Banker dan Rhodes G.S. T. R., Modern Farmasi, Marcel Dekker, 4, 529-586. 7. Cole R.B. & Mackay M, Konsep paru fisiologi, Dalam Essentials of pernapasan. penyakit, New York, Churchill Livingstone, 1990, 3, 49-60. 8. David A. E. Abdelaziz B. dan Robert L., "Terbaru

kemajuan dalam pemberian obat paru menggunakan besar, partikel inhalasi berpori, "J Appl Fisiologi 1998, 25, 379-385. 9. T o n g 2 H. H. Y. n d o C h w 1 A. H. L. , A n a r t i c l e dari Sekolah Farmasi, Universitas Cina Hong Kong. 2002, 2, 125-129. 10. Chawla, A. Taylor, K.M.G. Newton, dan J.M. Johnson M.C.R, "Produksi semprot-kering salbutamol sulfat untuk digunakan dalam aerosol bubuk kering formulasi ", Int. J. Pharm, 1994., 108, 233-240. 11. Lin H. Li. Cho HJ. Air-cair antarmuka (ALI) kultur sel epitel manusia bronkial monolayers sebagai model in vitro untuk saluran napas obat transportasi studi. J Pharm Sci 2007, 96, 2, 341 350. 12. Kosong F. Rothen-Rutishauser B.M. Schurch S., An dioptimalkan dalam model in vitro pada saluran pernapasan dinding untuk mempelajari interaksi partikel sel. J Aerosol Med 2006, 19, 3, 392-405. 13. Harrison Prinsip kedokteran internal, mc Tumbuh, Hill medis publikasi 2003, 17, 1596 1636. 14. John S. P., Tren Pasar "di paru Terapi, "2006, 2, 485-490. 15. David A. E. Andre 'X. V., Jonathan M., dan

Nicolas Tsapis Harvard University, Cambridge, Massachusetts, AS, "Terbaru muka Terkait Penyerahan sistemik Molekul Terapi oleh Terhirup ", farmasi modern yang marcel Dekker 2004,1-10. 16. D i d a v R. O. , G e r e m i a. B. , B e r n a r d Z. , "F u t u r e pilihan untuk terapi insulin, ilmu pengetahuan saat ini ", 2002, 12, 1548-1554. 17. Gowthamarajan K. dan Giriraj T. K., Insulin Oral - Fakta atau Fiksi resonece -2003, 38-40. 18. Al-Tabakha, M.M. Alerid A. "tantangan dalam insulin drug delivery system ", India jurnal farmasi sains, 2008, ,278-284. 19. Naryani R., "pengiriman Oral pembuatan insulin tak perlu ", tren biometer.artifs.organ, 2011, 15910, 12-16. 20. Jaleh V., "Sistem Pengiriman Insulin untuk Mengontrol Diabetes ", Paten terbaru tentang Endokrin, Metabolik & Penemuan Obat Immune 2007, 1, 25-40. 21. Gabrielle P. A., Francis V. B. & Karim A., "Pembuatan dan karakterisasi semprot-kering tobramycin serbuk yang mengandung Nanopartikel untuk paru pengiriman ", International Journal of Farmasi 2009, 365, 162-169.

22. Robyn J. & Retak, M.D., "Kemajuan terbaru dalam Pengobatan Hipertensi Arteri Paru ", Acc Lancar Jurnal Ulasan November / Desember 1998, 61-63. 23. John S. P., Tren Pasar "di paru Terapi ", inspirasi, 2006, 1-10. 24. Montgomery A. B., "aerosol Pentamidine untuk Pengobatan dan Pencegahan pneumocystis carinii Pneumonia pada pasien dengan Acquired Immunodeficiency Syndrome ", modern farmasi Marcel Dekker 2004, 1-14. 25. Brain E., "pengiriman paru dari antitiritroviral obat ", dept. mikrobiologi, imunologi, dan Seminar di disese menular paed, 1996, 7, 148 154. 26. Praktis Aspek Teknik Pencitraan Bekerja Belajar deposisi Aerosol dan Izin ",, modern farmasi Marcel Dekker 2004, 38-43.Karhale Ashish A.et al / Int.J.PharmTech Res.2012, 4 (1) 305 27. Pavan M. Chenchen W. dan Anthony J. H., "Pengiriman Obat Inhalasi untuk Tuberkulosis Terapi ", Farmasi Penelitian, 2009, 26, 11. 28. Tianzhi Y. Fatima M. & B. Shuhua, "Paru Pengiriman berat molekul rendah heparins ", Farmasi Penelitian, 2004, 19, 2009 -2014.

29. John SP, "pengiriman paru obat untuk tulang gangguan ", Ulasan Drug Delivery Lanjutan , 2000, 42, 239-248. 30. Stephen J. F. dan Babatunde A. O., "Paru pengiriman opioid sebagai terapi nyeri ", Lanjutan Pengiriman Ulasan Obat 2006, 58, 1.076-1.088. http://www.sphinxsai.com/2012/pharm/PHARM/PT=41(293-305)JM12.pdf