Anda di halaman 1dari 11

Obat Transdermal Pengiriman: Penetrasi Teknik Peningkatan Abstrak: Ada minat yang besar terhadap kulit sebagai tempat

aplikasi obat baik untuk efek lokal dan sistemik. Namun, kulit, khususnya stratum korneum, menimbulkan penghalang tangguh terhadap penetrasi obat sehingga membatasi bioavailabilitas topikal dan transdermal. Teknik penetrasi kulit peningkatan telah dikembangkan untuk meningkatkan bioavailabilitas dan meningkatkan berbagai obat yang pengiriman topikal dan transdermal adalah pilihan yang layak. Tinjauan ini menjelaskan teknik peningkatan berdasarkan obat / kendaraan optimasi seperti prodrugs pemilihan obat, dan ion-pasangan, solusi obat jenuh, sistem eutektik, kompleksasi, liposom, vesikel dan partikel. Peningkatan melalui modifikasi stratum corneum oleh hidrasi, kimia nhancers bekerja pada struktur lipid stratum korneum dan keratin, efek kelarutan partitioningand juga dibahas. Mekanisme aksi peningkat penetrasi dan retarder dan potensi mereka untuk aplikasi klinis dijelaskan.

PENDAHULUAN Transdermal pengiriman obat melalui kulit ke sirkulasi sistemik menyediakan rute nyaman administrasi untuk berbagai indikasi klinis. Sistem pengiriman Transdermal saat skopolamin mengandung tersedia (hyoscine) untuk mabuk, clonidine dan nitrogliserin untuk penyakit kardiovaskular, fentanyl untuk nyeri kronis, nikotin untuk membantu berhenti merokok, estradiol (sendiri atau dalam kombinasi dengan levonorgestrel atau noretisteron) untuk penggantian hormon testosteron dan untuk hipogonadisme. Meskipun sejumlah kecil obat saat ini yang disampaikan melalui rute ini, diperkirakan bahwa pendapatan pasar di seluruh dunia untuk produk transdermal adalah US $ 3B, dibagi antara Amerika Serikat pada 56%, Eropa 32% di Jepang dan di 7%. Dalam sebuah laporan pasar baru-baru itu menunjukkan bahwa tingkat pertumbuhan untuk sistem pengiriman transdermal akan meningkat 12% per tahun hingga 2007 [1]. Produk transdermal untuk penyakit jantung, penyakit Parkinson, penyakit Alzheimer, depresi, kecemasan, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), kanker kulit, disfungsi seksual perempuan, pasca-menopause keropos tulang, dan inkontinensia urin berada pada berbagai tahap formulasi dan pengembangan klinis. Penerapan pengiriman transdermal ke beberapa jenis obat terbatas karena hambatan yang signifikan untuk penetrasi di seluruh kulit yang berhubungan terutama dengan lapisan stratum korneum terluar dari epidermis. Akibatnya dosis harian obat yang dapat disampaikan dari patch transdermal adalah 5-10 mg, efektif membatasi ini rute pemberian obat manjur. Upaya signifikan telah dikhususkan untuk mengembangkan strategi untuk mengatasi impermeabilitas kulit manusia utuh. Strategi ini termasuk peningkatan penetrasi pasif dan aktif dan teknologi untuk memotong stratum corneum. Ulasan ini menggambarkan rute penetrasi, bagaimana obat penetrasi sifat pengaruh dan teknik yang telah digunakan untuk meningkatkan penetrasi di kulit manusia. Peningkatan teknologi fisik seperti iontophoresis, elektroporasi, phonophoresis, microneedles dan jetinjectors ditinjau dalam artikel terpisah di jurnal oleh Cross dan Roberts [2] dan di lain artikel review baru-baru [3,4]. OBAT PENGIRIMAN JALUR LINTAS KULIT MANUSIA Obat molekul dalam kontak dengan permukaan kulit dapat menembus oleh tiga jalur potensial: melalui saluran keringat, melalui folikel rambut dan kelenjar sebasea (Secara kolektif disebut shunt atau rute appendageal), atau langsung di stratum corneum (Gambar

1). Kepentingan relatif dari shunt atau rute appendageal dibandingkan transportasi di stratum korneum telah diperdebatkan oleh para ilmuwan selama bertahun-tahun (misalnya [5-7]) dan lebih rumit oleh kurangnya model eksperimental yang cocok untuk mengizinkan pemisahan tiga jalur. Dalam percobaan in vitro cenderung melibatkan penggunaan kulit dehidrasi atau membran epidermis sehingga pelengkap ditutup oleh pembengkakan terkait dengan hidrasi. Scheuplein dan rekan [8, 9] mengusulkan bahwa rute shunt folikel bertanggung jawab atas permeasi presteady-negara molekul polar dan fluks molekul polar besar atau ion yang memiliki kesulitan menyebar di seluruh stratum corneum utuh. Namun secara umum diterima bahwa sebagai pelengkap terdiri dari daerah pecahan untuk permeasi sekitar 0,1% [10], kontribusi mereka terhadap fluks steady state obat yang paling minimal. Asumsi ini telah mengakibatkan sebagian besar teknik peningkatan penetrasi kulit yang difokuskan pada transportasi meningkat di seluruh stratum korneum ketimbang melalui pelengkap. Pengecualian adalah pemberian obat iontophoretic yang menggunakan muatan listrik untuk mendorong molekul ke dalam kulit terutama melalui rute shunt karena mereka memberikan perlawanan kurang listrik, dan pengiriman vesikuler. Upaya penelitian yang cukup besar telah diarahkan memperoleh pemahaman yang lebih baik tentang struktur dan sifat penghalang dari stratum korneum. Sebuah kajian terbaru oleh Menon menyediakan sumber daya berharga [11]. Stratum korneum terdiri dari 10-15 lapisan corneocytes dan bervariasi dalam ketebalan dari sekitar 10-15 pM dalam keadaan kering sampai 40 pM saat terhidrasi [12-14]. Ini terdiri dari multi-layered "batu bata dan mortir" seperti struktur keratin kaya corneocytes (batu bata) dalam matriks interselular (mortar) terutama terdiri dari ceramides rantai panjang, asam lemak bebas, trigliserida, kolesterol, kolesterol dan sterol sulfat / lilin ester [15]. Namun penting untuk melihat model ini dalam konteks bahwa corneocytes tidak berbentuk bata tetapi poligonal, memanjang dan datar (0,2-1,5 pM tebal, 34-46 pM diameter). Matriks lipid ntercellular dihasilkan oleh keratinosit di pertengahan hingga bagian atas ranulosum strata pemakaian isinya lamelar mereka ke ruang antar. Pada lapisan awal stratum korneum bahan diekstrusi mengatur ulang untuk membentuk lipid lamellae luas antar [16], yang kemudian berasosiasi menjadi bilayers lipid [17, 18], dengan rantai hidrokarbon selaras dan kelompok kepala polar dilarutkan dalam lapisan berair (Gambar 2).. Sebagai hasil dari komposisi lipid stratum korneum, perilaku fase lipid yang berbeda dari membran biologis lainnya. Para Hains hidrokarbon disusun menjadi daerah kristal, gel pipih dan pipih fase kristal cair sehingga menciptakan berbagai domain dalam bilayers lipid [19]. Kehadiran protein intrinsik dan ekstrinsik, seperti enzim, juga dapat mempengaruhi struktur pipih dari stratum korneum. Air merupakan komponen penting dari stratum korneum, yang bertindak sebagai plasticizer untuk mencegah retak stratum korneum dan juga terlibat dalam generasi faktor pelembab alami (NMF), yang membantu untuk menjaga kekenyalan. Dalam rangka untuk memahami bagaimana sifat fisikokimia obat dan menyebarkan permeasi kendaraan pengaruh di stratum korneum dan pengiriman sehingga mengoptimalkan, adalah penting untuk menentukan rute dominan permeasi obat dalam stratum corneum. Secara tradisional ia berpikir bahwa bahan kimia hidrofilik menyebar dalam daerah berair dekat permukaan luar dari filamen keratin intraseluler (rute intraseluler atau transelular) sementara bahan kimia lipofilik menyebar melalui matriks lipid antara filamen (rute antar) [9] (lihat Gambar. 2) . Namun, ini merupakan penyederhanaan dari situasi seperti rute masing-masing tidak dapat dilihat secara terpisah. Sebuah molekul melintasi melalui rute transelular harus partisi ke dalam dan menyebar melalui keratinosit, tetapi untuk pindah ke keratinosit berikutnya, molekul harus partisi ke dalam

dan menyebar melalui lamellae 4-20 lipid diperkirakan antara keratinosit masing-masing. Rangkaian partisi ke dalam dan menyebar di seluruh domain hidrofilik dan hidrofobik beberapa tidak menguntungkan bagi kebanyakan obat. Akibatnya, berdasarkan data yang lebih baru (misalnya [16, 20-23]) rute antar kini dianggap sebagai jalur utama untuk permeasi obat yang paling di stratum corneum. Akibatnya, sebagian besar teknik untuk mengoptimalkan permeasi obat di kulit diarahkan manipulasi kelarutan dalam domain lipid atau perubahan struktur memerintahkan dari daerah ini (Gambar 3).

PENETRASI PENINGKATAN MELALUI Optimisation SIFAT OBAT DAN KENDARAAN Obat permeasi di stratum korneum mematuhi hukum pertama Fick (persamaan 1) di mana kondisi mapan fluks (J) adalah berkaitan dengan koefisien difusi (D) obat dalam stratum korneum lebih panjang jalur difusi atau membran ketebalan (h), koefisien partisi (P) antara stratum korneum dan kendaraan, dan obat diterapkan konsentrasi (C0) yang diasumsikan konstan: Persamaan 1 alat bantu dalam mengidentifikasi parameter yang ideal untuk difusi obat di kulit. Pengaruh koefisien kelarutan dan partisi obat pada difusi di seluruh stratum korneum telah banyak dipelajari dan review yang sangat bagus dari karya tersebut dipublikasikan oleh Katz dan Poulsen [24]. Molekul menunjukkan koefisien partisi antara (log air Poctanol / 1-3) memiliki kelarutan yang cukup dalam domain lipid stratum korneum untuk mengizinkan difusi melalui domain ini sementara masih memiliki sifat hidrofilik yang cukup untuk memungkinkan partisi ke dalam jaringan yang layak dari epidermis. Misalnya hubungan parabolik diperoleh antara permeabilitas kulit dan koefisien partisi untuk serangkaian salisilat dan nonsteroidal anti-inflammatory drugs [25]. Pengukuran permeabilitas maksimum yang dicapai pada log P, nilai 2,5 yang khas dari jenis percobaan. Permeabilitas Optimal telah terbukti berhubungan dengan ukuran molekul rendah [7] (idealnya kurang dari 500 Da [26]) karena ini akan mempengaruhi koefisien difusi, dan titik leleh rendah yang berhubungan dengan kelarutan. Ketika obat memiliki karakteristik yang ideal (seperti dalam kasus nikotin dan nitrogliserin), pengiriman transdermal layak. Namun, di mana obat tidak memiliki sifat fisikokimia yang ideal, manipulasi obat atau kendaraan untuk meningkatkan difusi, menjadi perlu. Pendekatan yang telah diselidiki dirangkum dalam (Gambar 3) dan dibahas di bawah ini. 1. Prodrugs dan Ion-Pasangan Pendekatan prodrug telah diteliti untuk meningkatkan pengiriman dermal dan transdermal obat dengan koefisien partisi tidak menguntungkan [27, 28]. Strategi desain prodrug umumnya melibatkan penambahan promoiety untuk meningkatkan koefisien partisi dan karenanya kelarutan dan transportasi dari obat induk dalam stratum korneum. Setelah mencapai epidermis layak, esterases melepaskan obat induk oleh kelarutan hidrolisis sehingga mengoptimalkan dalam epidermis berair. Permeabilitas miskin intrinsik dari mercaptopurine 6-sangat polar meningkat hingga 240 kali menggunakan promoieties S6acyloxymethyl dan 9-dialkylaminomethyl [29] dan bahwa dari 5-fluorouracil, obat kutub dengan permeabilitas kulit wajar meningkat hingga 25 kali oleh membentuk N-asil turunan [30-34]. Pendekatan prodrug juga telah diteliti untuk permeabilitas kulit meningkat dari non-

steroid anti-inflammatory drugs [35-39], naltrexone [40], nalbuphine [41, 42], buprenorfin [43, 44], b-blocker [45] dan obat lain [27]. Persiapan komersial mapan menggunakan pendekatan ini meliputi ester steroid (misalnya betametason-17-valerat), yang menyediakan lebih topikal aktivitas anti-inflamasi steroid daripada orangtua. Molekul obat Dibebankan tidak mudah partisi ke atau merembes melalui kulit manusia. Pembentukan ionpairs lipofilik telah diteliti untuk meningkatkan stratum korneum penetrasi spesies dibebankan. Strategi ini melibatkan penambahan spesies malah dibebankan ke obat dibebankan, membentuk pasangan ion di mana biaya yang dinetralkan sehingga kompleks dapat partisi ke dalam dan menyerap melalui stratum corneum. Ion-pair kemudian berdisosiasi dalam epidermis layak berair melepaskan obat induk yang dibebankan dapat menyebar dalam jaringan epidermal dan dermal [46-48]. Dalam peningkatan permeabilitas umum dari hanya dua sampai tiga kali lipat telah diperoleh meskipun Sarveiya et al. [49] baru-baru ini melaporkan peningkatan 16 kali lipat dalam fluks kondisi mapan ionpairs ibuprofen melintasi membran lipofilik. 2. Potensi Obat Kimia dalam Kendaraan - Solusi jenuh dan jenuh Tingkat penetrasi kulit maksimum diperoleh bila obat adalah pada kegiatan highestthermodynamic nya seperti yang terjadi dalam larutan jenuh. Hal ini dapat dibuktikan berdasarkan Persamaan 1 ditulis ulang dalam hal kegiatan termodinamika [50]: Dimana adalah kegiatan termodinamika permeant dalam kendaraan dan g adalah koefisien aktivitas efektif dalam membran. Ini ketergantungan pada kegiatan termodinamika daripada konsentrasi elegan ditunjukkan oleh Memutar dan Zatz [51]. Difusi melalui membran silikon solusi jenuh paraben dalam sebelas pelarut yang berbeda ditentukan. Karena kelarutan yang berbeda dari paraben dalam berbagai pelarut, konsentrasi bervariasi lebih dari dua lipat. Namun, paraben fluks sama dari semua pelarut, sebagai kegiatan termodinamika tetap konstan karena kondisi jenuh yang dipertahankan selama percobaan. Solusi jenuh dapat terjadi karena penguapan pelarut atau dengan mencampur cosolvents. Secara klinis, mekanisme yang paling umum adalah penguapan pelarut dari permukaan kulit hangat yang mungkin terjadi dalam formulasi topikal diterapkan banyak. Selain itu, jika air menyerap dari kulit ke dalam kendaraan dan bertindak sebagai antisolvent, aktivitas termodinamika dari permeant akan meningkat [52]. Peningkatan fluks obat lima sampai sepuluh kali lipat telah dilaporkan dari solusi jenuh dari sejumlah obat [52-58]. Sistem ini secara inheren tidak stabil dan memerlukan penggabungan antinucleating agen untuk meningkatkan stabilitas. Magreb et al [59] melaporkan bahwa fluks estradiol dari sistem saturasi 18 kali meningkat 18 kali lipat di seluruh membran manusia tetapi hanya 13 kali lipat dalam membran silastic. Mereka menyarankan bahwa campuran kompleks asam lemak, kolesterol, ceramides, dll dalam stratum korneum dapat memberikan efek antinucleating sehingga menstabilkan sistem jenuh. 3. 3. eutektik Sistem Seperti dijelaskan sebelumnya, titik leleh obat mempengaruhi kelarutan dan karenanya penetrasi kulit. Menurut teori solusi teratur, semakin rendah titik leleh, yang besar kelarutan bahan dalam suatu pelarut tertentu, termasuk lipid kulit. Titik leleh suatu sistem pengiriman obat dapat diturunkan dengan pembentukan campuran eutektik: a campuran dua komponen yang, pada rasio tertentu, menghambat proses kristal satu sama

lain, sehingga titik leleh dari dua komponen dalam campuran kurang dari itu dari setiap komponen saja. EMLA krim, sebuah formulasi yang terdiri dari campuran eutektik dari lignocaine dan prilokaina diterapkan dalam sebuah film oklusif, menyediakan anestesi lokal yang efektif untuk sakit bebas venepuncture dan prosedur lainnya [60]. Campuran 01:01 eutektik (mp 18 C) adalah minyak yang diformulasikan sebagai emulsi minyak dalam air sehingga memaksimalkan kegiatan termodinamika anestesi lokal. Sejumlah sistem eutektik mengandung penetrasi enhancer sebagai komponen kedua telah dilaporkan, misalnya: ibuprofen dengan terpene [61], mentol [62] dan metil nicotinate [63]; propranolol dengan asam lemak [64], dan lignocaine dengan mentol [65]. Dalam semua kasus, titik leleh obat itu tertekan menjadi sekitar atau di bawah suhu kulit sehingga meningkatkan kelarutan obat. Namun, juga kemungkinan bahwa interaksi penetrasi enhancer dengan lipid stratum korneum juga memberikan kontribusi terhadap fluks obat meningkat.

4. 4. Kompleks Kompleksasi obat dengan siklodekstrin telah digunakan untuk meningkatkan kelarutan air dan stabilitas obat. Siklodekstrin relevansi farmasi mengandung 6, 7 atau 8 dekstrosa molekul (a-, b-, g-siklodekstrin) terikat dalam konfigurasi 1,4-untuk membentuk cincin dari berbagai diameter. Cincin memiliki eksterior hidrofilik lipofilik dan inti di mana molekul organik berukuran tepat dapat membentuk kompleks inklusi non-kovalen sehingga kelarutan air meningkat dan stabilitas kimia [66]. Turunan dari b-siklodekstrin dengan kelarutan air meningkat (misalnya hidroksipropil-b-siklodekstrin HP-b-CD) yang paling sering digunakan dalam formulasi farmasi. Siklodekstrin kompleks telah ditunjukkan untuk meningkatkan stabilitas, kemampuan kebasahan dan pembubaran serangga N lipofilik nyamuk, Ndietil-mtoluamide (DEET) [67] dan stabilitas dan photostability dari tabir surya [68, 69]. Siklodekstrin adalah molekul besar, dengan berat molekul lebih besar dari 1000 Da, oleh karena itu diharapkan bahwa mereka tidak akan mudah menembus kulit. Kompleksasi dengan siklodekstrin telah banyak dilaporkan oleh kenaikan [70, 71] dan penurunan penetrasi kulit [66, 72-74]. Dalam review terbaru dari data yang tersedia, Loftsson dan Masson menyimpulkan bahwa efek pada kulit penetrasi mungkin berhubungan dengan konsentrasi siklodekstrin, dengan fluks berkurang umumnya diamati pada konsentrasi siklodekstrin relatif tinggi, sementara siklodekstrin rendah konsentrasi sehingga fluks meningkat [75]. Seperti fluks sebanding dengan konsentrasi obat bebas, di mana konsentrasi siklodekstrin cukup untuk kompleks hanya obat yang melebihi kelarutannya, peningkatan fluks mungkin diharapkan. Namun, pada konsentrasi siklodekstrin lebih tinggi, siklodekstrin berlebih akan diharapkan untuk obat gratis yang kompleks dan karenanya mengurangi fluks. Kulit peningkatan penetrasi juga telah dikaitkan dengan ekstraksi lipid stratum korneum oleh siklodekstrin [76]. Mengingat bahwa sebagian besar percobaan yang telah melaporkan peningkatan siklodekstrin fluks dimediasi telah menggunakan membran model tikus di mana ekstraksi lipid jauh lebih mudah daripada kulit manusia [77], peningkatan penetrasi kompleksasi siklodekstrin mungkin membesarkan. Shaker dan rekan baru-baru ini menyimpulkan bahwa kompleksasi dengan HP-b-CD itu tidak berpengaruh pada fluks kortison melalui kulit tikus berbulu oleh salah satu mekanisme yang diusulkan [78]. Ini tetap merupakan daerah yang kontroversial.
5. 5. Liposom dan Vesikula Ada banyak contoh produk kosmetik di mana bahan aktif yang dikemas dalam vesikel. Ini termasuk humectants seperti gliserol dan urea, sunscreening dan penyamakan agen, enzim,

dll Meskipun ada beberapa produk komersial yang mengandung obat topikal dikemas, ada cukup banyak penelitian dalam topik. Berbagai sistem encapsulating telah dievaluasi termasuk liposom, liposom mampudeformasi atau transfersomes, ethosomes dan niosom. Liposom adalah partikel koloid yang terbentuk sebagai lapisan konsentris biomolekuler yang mampu encapsulating obat. Potensi mereka untuk memberikan obat pada kulit pertama kali dilaporkan oleh Mezei dan Gulasekharam pada tahun 1980 yang menunjukkan bahwa pengiriman kulit triamcinolone acetonide adalah empat sampai lima kali lebih besar dari lotion liposomal daripada salep yang mengandung konsentrasi obat yang sama [79]. Fosfatidilkolin dari kedelai atau kuning telur adalah komposisi paling umum meskipun banyak bahan potensial lainnya telah dievaluasi [80]. Kolesterol ditambahkan ke komposisi cenderung untuk menstabilkan struktur sehingga menghasilkan liposom lebih kaku. Penelitian terbaru telah cenderung berfokus pada pengiriman makromolekul seperti interferon [81], pengiriman gen [82] dan vaksinasi kulit [83], dalam beberapa kasus menggabungkan sistem pengiriman liposomal dengan teknik peningkatan fisik seperti elektroporasi [84]. Mekanisme pengiriman mereka dilaporkan terkait dengan akumulasi liposom dan obat terkait dalam stratum korneum dan lapisan kulit bagian atas, dengan obat minimal menembus ke jaringan yang lebih dalam dan sistemik sirkulasi (misalnya [79, 85-88]. Mekanisme penyerapan obat ditingkatkan ke dalam stratum korneum tidak jelas. Ada kemungkinan bahwa liposom baik menembus stratum korneum sampai batas tertentu kemudian berinteraksi dengan lipid kulit untuk melepaskan mereka obat atau hanya komponen mereka memasuki stratum corneum. Sangat menarik bahwa liposom yang paling efektif yang dilaporkan yang terdiri dari lipid mirip dengan lipid stratum korneum [81], yang mungkin paling mudah masuk ke stratum korneum lamellae lipid dan sekering dengan endogen lipid. Transfersomes adalah vesikel terdiri dari fosfolipid sebagai bahan utama mereka dengan surfaktan 10-25% (seperti kolat natrium) dan etanol 3-10%. Molekul-molekul surfaktan bertindak sebagai "aktivator tepi", menganugerahkan ultradeformability pada transfersomes, yang dilaporkan memungkinkan mereka untuk masuk melalui saluran dalam stratum korneum yang kurang dari sepersepuluh diameter transfersome [89]. Menurut penemu mereka, di mana liposom terlalu besar untuk melewati pori-pori kurang dari 50 nm dalam ukuran, transfersomes hingga 500 nm dapat menekan hingga menembus stratum korneum penghalang spontan [90-93]. Mereka berpendapat bahwa kekuatan pendorong untuk penetrasi ke dalam kulit adalah "gradien transdermal" disebabkan oleh perbedaan kadar air antara permukaan kulit yang relatif dehidrasi (sekitar 20% air) dan epidermis layak berair (hampir 100%). Sebuah suspensi lipid ditempatkan pada permukaan kulit nontersumbat tunduk pada penguapan, dan untuk menghindari dehidrasi transfersomes harus menembus ke jaringan yang lebih dalam. Liposom konvensional tetap dekat permukaan kulit, dehidrasi dan sekering, sementara transfersomes mampudeformasi menembus melalui pori-pori dalam stratum korneum dan mengikuti gradien hidrasi. Klaim luar biasa yang dibuat untuk kemampuan peningkatan penetrasi transfersomes, seperti kulit transportasi dari 50-80% dari dosis yang diterapkan dari transferosome terkait insulin [94]. Baru-baru ini Guo et al. juga menunjukkan bahwa liposom lesitin fleksibel yang mengandung insulin diterapkan pada kulit tikus menyebabkan hipoglikemia, sementara liposom konvensional dan solusi insulin tidak memiliki efek hipoglikemik [95]. Peneliti lain yang telah dievaluasi transfersomes juga menunjukkan bahwa liposom ultradeformable lebih unggul liposom

kaku. Misalnya, dalam serangkaian studi penetrasi kulit estradiol lebih ditingkatkan dengan formulasi liposomal ultradeformable (17 kali lipat) dibandingkan dengan liposom tradisional (9 kali lipat) [96-98, 99]. Pretreatment dari membran kulit dengan vesikel kosong memiliki efek minimal terhadap fluks obat dan ukuran vesikel tidak mempengaruhi efek peningkatan. Kelompok ini juga menegaskan bahwa gradien hidrasi adalah kekuatan pendorong utama untuk pengangkutan liposom yang sangat mampudeformasi sebagai peningkatan 17 kali lipat dalam fluks estradiol dikurangi dengan peningkatan enam sampai sembilan kali lipat di bawah oklusi [99]. Bukti dari vesikel antara corneocytes di lapisan luar dari stratum korneum telah ditunjukkan oleh mikroskop elektron dan fluoresensi [100]. Sementara mekanisme dan tingkat peningkatan liposom mampudeformasi masih kontroversial ada kemungkinan bahwa pendekatan formulasi akan menerima lebih perhatian. Ethosomes adalah liposom dengan kandungan alkohol tinggi mampu meningkatkan penetrasi ke jaringan dalam dan sirkulasi sistemik [101-104]. Hal ini diusulkan bahwa alkohol fluidises lipid ethosomal dan lipid stratum korneum bilayer sehingga memungkinkan, lembut ethosomes lunak untuk menembus. Niosom adalah vesikel terdiri dari surfaktan nonionik yang telah dievaluasi sebagai pembawa untuk nomor aplikasi obat dan kosmetik [105-110]. Daerah ini terus berkembang dengan evaluasi lebih lanjut dari formulasi saat ini dan laporan dari bahan vesikel lainnya membentuk. 6. Padat lipid Nanopartikel

Nanopartikel lipid padat (SLN) baru-baru ini telah diteliti sebagai pembawa untuk pengiriman kulit disempurnakan tabir surya, vitamin A dan E, triptolide dan glukokortikoid [111-118]. Diperkirakan penetrasi kulit mereka ditingkatkan terutama disebabkan peningkatan hidrasi kulit yang disebabkan oleh film oklusif terbentuk pada permukaan kulit dengan SLN. Peningkatan 31% dalam hidrasi kulit telah dilaporkan setelah 4 minggu aplikasi SLN-diperkaya cream [119].

PENETRASI PENINGKATAN OLEH stratum korneum MODIFIKASI Ada literatur yang luas, termasuk ulasan yang sangat baik (misalnya [3, 120-122]), bahan kimia dan menjelaskan metode untuk mengurangi kemampuan penghalang dari stratum korneum dalam rangka untuk meningkatkan penetrasi kulit. Kegiatan enhancer dari banyak kelas bahan kimia telah diuji termasuk air, surfaktan, minyak esensial dan terpene, alkohol, dimetil sulfoksida (DMSO), analog Azone. Selain itu beberapa bahan kimia telah diidentifikasi sebagai retarder penetrasi. Kegiatan peningkat penetrasi dapat dinyatakan dalam rasio peningkatan (ER):
Barry dan rekan kerja [123-125] merancang lipid-proteinpartitioning (LPP) teori untuk menjelaskan mekanisme yang enhancer efek permeabilitas kulit: Gangguan struktur lipid bilayer antar Interaksi dengan protein intraseluler dari stratum korneum Peningkatan partisi dari obat, coenhancer, atau cosolvent ke stratum korneum 1. hidrasi Air adalah metode yang paling banyak digunakan dan paling aman untuk meningkatkan penetrasi kulit baik hidrofilik [126] dan permeants lipofilik [127]. Kadar air dari lapisan korneum adalah sekitar 15 sampai 20% dari berat kering tetapi dapat bervariasi sesuai

dengan kelembaban lingkungan eksternal. Air tambahan dalam stratum korneum bisa mengubah kelarutan permeant dan dengan demikian mengubah partisi dari kendaraan ke membran. Selain itu, hidrasi kulit meningkat dapat membengkak dan membuka struktur stratum korneum menyebabkan peningkatan penetrasi, meskipun hal ini belum dibuktikan secara eksperimental. Misalnya, Scheuplein dan Kosong menunjukkan bahwa koefisien difusi dari alkohol di kulit terhidrasi adalah sepuluh kali yang diamati pada kulit kering [9, 128]. Hidrasi dapat ditingkatkan dengan oklusi dengan film plastik; parafin, minyak, lilin sebagai komponen dari salep dan air-dalam-minyak emulsi yang mencegah kehilangan air transepidermal, dan minyak-dalam-air emulsi yang menyumbangkan air. Dari jumlah tersebut, film oklusif kendaraan plastik atau berminyak memiliki efek yang paling besar pada hidrasi dan tingkat penetrasi [129, 130]. Sebuah contoh komersial ini adalah penggunaan dressing oklusif untuk meningkatkan penetrasi kulit dan lignocaine prilocane dari krim EMLA untuk memberikan anestesi lokal yang memadai dalam waktu sekitar 1 jam. Juga pemberian obat dari banyak manfaat patch transdermal dari oklusi.

2. Lipid Gangguan / Fluidisation oleh Kimia Enhancer Penetratio Enhancer Banyak, seperti Azone, DMSO, alkohol, asam lemak dan terpene, telah terbukti meningkatkan permeabilitas dengan disordering atau 'fluidising' struktur lipid stratum korneum. Koefisien difusi (D pada Persamaan. 1) obat meningkat sebagai penambah molekul membentuk microcavities dalam bilayers lipid sehingga meningkatkan fraksi volume bebas. Dalam beberapa kasus enhancer menembus ke dalam dan bercampur homogen dengan lipid. Namun, yang lain seperti asam oleat dan terpene, terutama pada konsentrasi tinggi, kolam renang dalam domain lipid untuk membuat 'pori-pori' permeabel yang memberikan perlawanan kurang molekul polar. Efek ini telah dibuktikan dengan menggunakan pemindaian termogram (DSC) untuk mengukur suhu transisi fase [131-133], elektron resonansi spin (ESR) penelitian [134, 135], Fourier transform inframerah (FTIR) [136], Raman spektroskopi [137] dan x-ray diffractometry [19]. Senyawa ini enhancer terdiri dari kelompok kepala kutub dengan rantai alkil panjang [138] dan lebih efektif untuk permeants hidrofilik, meskipun pengiriman peningkatan permeants lipofilik juga telah dilaporkan. Telah hipotesis bahwa efek peningkatan Azone berhubungan dengan kemampuannya untuk tetap eksis dalam konformasi sebuah 'sendok bengkok' dengan cincin di sudut kanan ke rantai hidrokarbon [, 139 140]. Peningkatan permeabilitas akan dihasilkan dari kemampuannya untuk intercalate antara ceramides stratum korneum untuk menciptakan gangguan spasial. Namun, Hadgraft dan rekan kerja [141] menyarankan bahwa interkalasi ke dalam struktur bilayer lipid dari ceramides dikemas akan memberikan perlawanan tambahan untuk keberadaan konformasi 'membungkuk sendok' ini energi tinggi. Mereka menyarankan mekanisme alternatif berdasarkan ikatan hidrogen dari data yang diperoleh dari pemeriksaan mereka efek pada permeasi metronidazole di dipotong stratum korneum manusia dan mekanisme kerja Azone dan lima analog (Tabel 1). Analog sulfur (N-0721) memiliki ER jauh lebih rendah daripada Azone (1,4 dan 6,7 masing-masing), sedangkan rantai hidrokarbon pendek N-0131 diberikan tidak efektif sebagai peningkat penetrasi (ER = 1.1). Telah menunjukkan bahwa rantai hidrokarbon diperlukan untuk interkalasi ke bilayer ceramide [142], karena N-

0131 mungkin terletak baik ke daerah kutub. N-0915 bertindak sebagai retarder penetrasi dengan ER dari 0,2. Studi DSC pengaruh Azone dan N-0915 pada monolayers dari fosfatidilkolin dipalmitoil (DPPC, sebagai model untuk lipid stratum korneum) menunjukkan bahwa transisi fase suhu 40 C diturunkan oleh enhancer dalam urutan peringkat dengan ERs mereka, sementara N-0915 meningkatkan suhu transisi fase. Mereka menyarankan bahwa aksi senyawa pada korneum bilayers memerintahkan lipid stratum dipengaruhi oleh H-ikatan antara kelompok kepala polar senyawa dan molekul ceramide (Gbr. 4). Ini juga menjelaskan aksi N-0915 sebagai retarder dengan menstabilkan bilayers ceramide melalui H-ikatan dua molekul ceramide.
Karena pentingnya struktur dalam mekanisme kerja dari peningkat dan ketersediaan tubuh besar data, struktur hubungan aktivitas telah dikembangkan. Faktor-faktor seperti panjang rantai, polaritas, jenuh dan adanya kelompok-kelompok fungsional tertentu telah dipertimbangkan (misalnya [138, 143145]). Peningkatan penetrasi yang optimal diperoleh dengan panjang rantai alkil jenuh dari C10 sampai C12 melekat pada kelompok kepala kutub, atau C18 untuk rantai alkil tak jenuh [138, 143]. Beberapa pelarut, seperti DMSO dan alkohol, juga dapat mengekstrak lipid sehingga membentuk saluran air dalam stratum korneum yang permeabilitas meningkat [146]. Sayangnya banyak peningkat penetrasi kulit yang bertindak atas bilayers lipid juga menyebabkan iritasi kulit sehingga membatasi aplikasi klinis mereka [147]. 3. 3. Interaksi dengan Keratin Selain efeknya pada lipid stratum korneum, bahan kimia seperti DMSO, urea decylmethylsulphoxide, dan surfaktan juga berinteraksi dengan keratin di corneocytes [148]. Ia telah mengemukakan bahwa penetrasi surfaktan ke dalam matriks intraseluler dari stratum korneum, diikuti oleh interaksi dan mengikat dengan filamen keratin, dapat mengakibatkan terganggunya ketertiban dalam corneocyte tersebut. Hal ini menyebabkan peningkatan koefisien difusi, dan karenanya meningkatkan permeabilitas. Namun dalam banyak studi surfaktan, hubungan erat antara peningkatan permeasi dan fluidisation lipid bilayer telah diamati menunjukkan bahwa lamellae lipid stratum korneum daripada keratin dari corneocytes adalah situs utama tindakan (misalnya [149]). Barry [124] menyarankan bahwa molekul ini dapat memodifikasi peptida / protein materi dalam domain bilayer lipid untuk meningkatkan permeabilitas. Sekali lagi, ada masalah dengan iritasi kulit yang berhubungan dengan banyak bahan kimia.

4. 4. Peningkatan Partisi dan Kelarutan dalam Stratum corneum Sejumlah pelarut (seperti etanol, propilen glikol, Transcutol dan N-metil pirolidon) permeant peningkatan partisi ke dalam dan kelarutan dalam stratum korneum, sehingga meningkatkan P dalam persamaan Fick (Eqn. 1). Memang, etanol adalah penetrasi pertama penambah-cosolvent dimasukkan ke dalam sistem transdermal [150]. Telah menunjukkan bahwa pelarut yang mampu menggeser parameter kelarutan (d) dari kulit dekat dengan yang permeant akan meningkatkan kelarutan permeant dalam stratum korneum dan karenanya fluks [151]. Parameter Kelarutan melekat lipid kulit (ds) adalah sekitar 10 (cal/cm3) 1/2 [152] karena itu jika permeant memiliki parameter kelarutan (di) berbeda nyata dengan 10, yang mampu mendistribusikan pelarut dalam stratum korneum dan mengubah parameter kelarutan (dv) lebih dekat dengan yang permeant akan meningkat fluks. Hal ini telah dibuktikan oleh permeabilitas disempurnakan metronidazole (diperkirakan di = 13,5) dengan adanya propilen glikol (diperkirakan dv = 14,8) [153]. 5. 5. Gabungan Mekanisme Hukum Fick (Eqn. 1) menunjukkan bahwa kombinasi dari efek peningkatan pada

difusivitas (D) dan partisi (K) akan menghasilkan efek perkalian. Efek sinergis telah menunjukkan untuk banyak kombinasi, seperti Azone dan propilen glikol [153], dan Azone Transcutol [154], asam oleat dan propilen glikol [155], terpene dan propilen glikol [132], dan berbagai kombinasi misalnya alkohol. [156], Nmethylpyrrolidone dan propilen glikol [157] analog urea, dan propilen glikol [158], jenuh dan asam oleat [54]. Dalam kasus ini hasil sinergi, dari gabungan efek dari akting enhancer dan pelarut dengan mekanisme yang berbeda. Kemungkinan bahwa cosolvent, seperti propilen glikol, bertindak untuk meningkatkan konsentrasi baik permeant dan enhancer dalam stratum korneum. Selain itu, fluidising lipid efek dari enhancer akan meningkatkan volume bebas dalam bilayers lipid sehingga memudahkan pemisahan kedua permeant dan pelarut. Harrison dan rekan kerja [154] digunakan dilemahkan Total reflektansiFourier transform infra-merah (ATR-FTIR) spectroscopy untuk deconvolute efek Azone dan Transcutol pada kulit. Menggunakan cyanophenol sebagai permeant model, mereka menunjukkan bahwa Azone bertindak atas fluiditas lipid untuk meningkatkan difusivitas dengan faktor 2, sementara Transcutol memiliki efek yang sama dengan kelarutan meningkat di stratum korneum. Beberapa peningkat bertindak inheren oleh beberapa mekanisme. Sebagai contoh, konsentrasi tinggi DMSO (diatas 60%) mengganggu organisasi interseluler, ekstrak stratum korneum lipid, berinteraksi dengan keratin dan memfasilitasi obat lipid partisi [3]. 6. 6. Kulit iritasi dan Toksisitas Karena Enhancer Penetrasi Kimia Kimia peningkat penetrasi meningkatkan permeabilitas kulit dengan reversibel merusak atau mengubah sifat fisikokimia stratum korneum untuk mengurangi difusi nya resistensi. Salah satu masalah yang terkait dengan peningkat penetrasi kimia adalah bahwa mereka menyebabkan iritasi di kulit. Hal ini tidak mengherankan dalam bahan kimia yang mengganggu struktur lipid terorganisir, membran sel dan komponen. Sloan dan rekan kerja melaporkan bahwa kendaraan yang dv ds menyebabkan sebagian besar kerusakan kulit [151]. Sebagai hasil dari studi ini telah ada upaya untuk mengembangkan model menggunakan parameter untuk memprediksi kelarutan obat / kendaraan / interaksi kulit dan iritasi potensial [159]. Toksisitas terkait dengan peningkat penetrasi kimia telah membatasi kegunaan mereka untuk aplikasi klinis. Dalam beberapa tahun terakhir telah terjadi bergerak menuju penyelidikan peningkat potensial diklasifikasikan sebagai GRAS (Umumnya Dianggap Sebagai Safe) oleh FDA, seperti minyak esensial dan terpene, dan enhancer polimer [160, 161]. 7. 7. Lain Fisik dan Listrik Metode
Sejumlah metode listrik peningkatan penetrasi telah dievaluasi. Ini termasuk iontophoresis (mengemudi molekul dibebankan ke dalam kulit dengan langsung arus kecil-sekitar 0,5 mA/cm2), phonophoresis (kavitasi disebabkan oleh energi ultrasound frekuensi rendah meningkatkan fluiditas lipid), elektroporasi (aplikasi singkat mikro-ke mili-detik pulsa elektrik sekitar 100-1000 V / cm untuk membuat pori-pori air sementara pada bilayers lipid) dan gelombang photomechanical (laser yang dihasilkan gelombang stres dilaporkan menyebabkan permeabilisation sementara kemungkinan stratum corneum). Metode ini berada di luar fokus dari artikel ini tetapi telah menjadi subyek dari jumlah tinjauan baru-baru ini [, 3 162-164]. Selain itu, sinergi antara enhancer kimia dan metode elektrik dibantu telah dijelaskan dalam tinjauan ini dan di tempat lain [165, 166]. Sejumlah metode untuk memotong atau menghapus stratum korneum juga telah dinilai, seperti microneedles (perangkat yang berisi 400 jarum silikon padat atau berongga, sekitar 150 pM panjang, yang menembus stratum korneum epidermis ke

atas), jet-propelled partikel (tinggi kecepatan jet gas terkompresi membawa partikel obat) dan ablasi dari stratum korneum (oleh laser, pita perekat atau chemical peeling) [2, 3] 8. 8. Penetrasi kulit retarder Kulit retarder penetrasi pertama kali dilaporkan oleh Hadgraft dan rekan kerja yang menemukan bahwa beberapa analog Azone stabil daripada lipid bilayer teratur sehingga mengurangi permeabilitas [141]. Dalam mengevaluasi dampak dari pretreatment Azone dan lima dari analog pada fluks metronidazole dan DEET penolak serangga, semua senyawa kecuali N-0915 menunjukkan peningkatan rasio positif (ER). N-0915 memiliki ER pada 40 jam dari 0,2, menunjukkan retardasi penetrasi signifikan. Dalam penyelidikan enam kimia struktural terkait dengan DMSO, Kim et al. [167] melaporkan bahwa tiga dari senyawa menunjukkan aktivitas penambah sementara tiga lainnya menunjukkan retardasi penetrasi (ERs dari 0,2 sampai 0,5). Retarder Penetrasi mungkin berguna dalam formulasi mana menguntungkan untuk meminimalkan penyerapan sistemik, seperti penolak serangga dan tabir surya.

KESIMPULAN Pencarian untuk penetrasi kulit enhancer yang ideal telah menjadi fokus dari upaya penelitian yang cukup besar selama beberapa dekade. Meskipun enhancer ampuh banyak telah ditemukan, dalam banyak kasus efek peningkatan mereka berhubungan dengan toksisitas, sehingga membatasi aplikasi klinis mereka. Dalam beberapa tahun terakhir penggunaan sejumlah teknik biofisik telah dibantu dalam pemahaman kita tentang sifat penghalang stratum korneum dan cara di mana bahan kimia berinteraksi dengan dan mempengaruhi struktur ini. Pemahaman yang lebih baik dari interaksi enhancer dengan stratum korneum dan pengembangan hubungan aktivitas struktur enhancer akan membantu dalam desain enhancer dengan karakteristik optimal dan toksisitas minimal.