Pengobatan keratoconjunctivitis vernal parah dengan cyclosporine l% topikal pada cohort 197 anak Italia

Tujuan dari studi kami adalah untuk memverifikasi efektivitas siklus jangka panjang siklosporin topikal 1% dalam meningkatkan bentuk keparahan vernal kera-toconjunctivitis (vernal keratoconjunctivitis = VKC) pada anak-anak dan menyelidiki faktor yang mempengaruhi respon terhadap terapi. Kami melakukan percobaan terbuka yang melibatkan 197 anak-anak dengan VKC parah, yang menerima siklosporin topikal la/o selama 4 bulan. Gejala subyektif okular (subjective symptoms = SS) dan tanda-tanda obyektif (objective signs = OS) dinilai pada semua anak yang terlibat dalam penelitian, dalam 2 minggu dan 4 bulan. Tes kulit cukit dan evaluasi mikroskop sel endotel juga dilakukan, imunoglobulin E serum dan kadar siklosporin juga dinilai. Nilai skor rata-rata untuk keparahan SS dan OS menurun secara bermakna setelah 2 minggu dan 4 bulan, dibandingkan dengan SS dan OS awal (p <0,001) pada semua anak. Serum siklosporin tidak terdeteksi pada akhir terapi, demikian juga sel-sel endotel kornea yang rusak. Pasien yang memulai terapi pada awal penyakit dan atau rejimen pengobatan menerima siklosporin jangka panjang memiliki peningkatan tandatanda dan gejala okular lebih cepat, dibandingkan dengan pasien lainnya. Temuan kami menunjukkan bahwa konsentrasi siklosporin 1% yang diadministrasikan secara topikal pada awal penyakit dan untuk pengobatan jangka panjang adalah paling efektif untuk mengontrol gejala dan peradangan lokal pada bentuk VKC parah pada anak-anak. Kata kunci: mata, vernal conjunctivitis, siklosporin, topikal steroid; anak Keratoconjunctivitis Vernal (vernal keratoconjunctivitis = VKC) adalah penyakit inflamasi okular musiman, dengan prevalensi yang lebih besar pada anak laki-laki yang tinggal di iklim panas. Meskipun terbatas, VKC dapat mengakibatkan komplikasi kornea yang parah. Pasien yang terkena mengalami rasa gatal, berair, fotofobia, dan sekresi lendir lengket (1). Prevalensi VKC di Eropa Barat diperkirakan 3.2/10.000 jiwa, dengan prevalensi berkisar 2,4-27,8 di Italia (2). Berdasarkan keterlibatan kornea yang berbeda, bentuk tarsal dari VKC dibedakan dari bentuk limbal. Dalam bentuk tarsal, giant cobblestone-seperti keberadaan papila, sementara di limbal gel kuning-abu-abu infiltrat VKC diamati pada limbus, memungkinkan munculnya lingkaran yang menebal dan buram, dengan cularization neovas-superfisial (3).

Beberapa penelitian telah mendokumentasikan bahwa VKC ditandai oleh adanya infiltrat selular terutama terdiri dari eosinofil dan limfosit T (1 6). Laporan sebelumnya pada sampel biopsi konjungtiva dan pada penyelidikan populasi aliran-cytometry limfosit yang dikeluarkan dari air mata pasien dengan VKC, menyarankan bahwa aktivasi T helper (Th) tipe 2 limfosit memainkan peran kunci pada konjungtivitis musiman (5, 6). Selain itu, ekspresi tinggi Th2 sitokin juga telah ditemukan terkait dengan subjek dengan VKC, yang dinilai dengan reverse transcriptase polymerase chain reaction pada spesimen sitologi konjungtiva pasien (7-10). Peran sensitisasi alergen imunoglobulin E spesifik (IgE) dalam patogenesis VKC masih kontroversial. Leonardi et al. (11) mengidentifikasi sensitisasi IgE spesifik hanya pada pasien VKC 50 jam, menunjukkan bahwa jalur aktivasi non-IgE-mediated bisa muncul pada penyakit ini. Dalam studi sebelumnya, kami mengkonfirmasi pengamatan yang sama (12). Baru-baru ini, penulis telah mengusulkan aktivasi langsung dari sel dendritik, mendukung afinitas tinggi reseptor IgE, sebagai mekanisme alternatif untuk memulai reaksi alergi pada pasien dengan atau tanpa bukti sensitisasi IgE spesifik (13). Selain itu, peran sel-sel pembunuh alami (natural killer = NK) dalam patogenesis VKC juga telah diakui oleh penulis lain, berdasarkan bukti infiltrat NK yang konsisten dalam konjungtiva dan tingkat NK rendah dalam darah pasien dengan penyakit ini (14). Terapi bentuk ringan dan sedang dari VKC didasarkan pada penggunaan antihistamin topikal dan sistemik, agen stabilisasi sel mast dan senyawa antial1ergic/-inflammatory (15-19). Pemberian kortikosteroid topikal digunakan dalam kasus yang parah, tetapi dikaitkan dengan peningkatan risiko pengembangan komplikasi okular {20, 2l). Di sisi lain, bahkan tetes mata siklosporin telah berhasil digunakan untuk pengobatan VKC (1, 22-26). Baru-baru ini, kami mencatat bahwa konsentrasi siklosporin 1% merupakan rejimen pengobatan minimal yang efektif untuk mengontrol gejala pada 52 populasi pasien dengan VKC berat di Italia (12). Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengkonfirmasi kemanjuran klinis obat tetes mata siklosporin 1% pada populasi

pasien muda Kaukasia yang lebih luas dengan VKC parah, dan untuk menyelidiki apakah waktu pengobatan dapat mempengaruhi prognosis dari penyakit kronis. BAHAN DAN METODE Antara April 2004 dan Juni 2008 sebanyak 197 anak secara berturut-turut, 126 laki-laki dan 71 perempuan (rentang usia 5-14 thn), dengan VKC parah, pasien berkunjung di unit rawat jalan Department of Pediatrics, Division of Allergy and Vernal conjunctivitis therapy in children Immunology, University of Bari, didaftar untuk studi ini. Pasien dipilih sesuai dengan dua skala keparahan penyakit, yang didasarkan pada tanda-tanda obyektif (OS) (konjungtiva hiperemi, giant papillae, hipertrofi papila, dan nodul bulbar), dan yang lainnya didasarkan pada gejala okular subyektif (gatal, fotofobia, berair, sensasi benda asing, dan sensasi terbakar), diberi nilai 0 'absen' atau tidak ada dan nilai 2 untuk 'berat', seperti yang dijelaskan sebelumnya (12). Anak-anak diklasifikasikan ke dalam kelompok memiliki VKC parah, jika skor adalah > 3 poin untuk satu mata pada setiap skala. Tanda dan gejala dicatat pada awal masuk ruang rawat, pada 2 minggu dan 4 bulan. Semua data tentang gejala okular subjektif yang terjadi selama periode pendaftaran juga dikumpulkan dengan menggunakan kuesioner yang diisi oleh orang tua anak. Selain itu, gambar dari segmen depan mata dari setiap pasien juga diambil oleh dokter mata pada saat kunjungan pertama dan direkam untuk evaluasi obyektif berikutnya. Kelainan kuantitatif dan kualitatif dari endotelium kornea diperiksa oleh pengamat yang sama menggunakan mikroskop specular klinis nonkontak otomatis (Konan Noncon specular Mikroskop SP/9000, Hyogo, Jepang). Saat pendaftaran, semua anak menjalani tes kulit cukit (skin prick tests = SPT) untuk aero-umum (rumput, tungau debu, jamur, anjing, dan ketombe kucing) dan alergen makanan (gandum, kedelai, telur, susu, ikan, daging, dan buah-buahan). Anak-anak didefinisikan 'atopik' jika SPT positif dan/atau peningkatan tertentu (> 0,35 kull) dan total IgE (> 100 ku/l). Saat masuk masa studi, total dan spesifik serum IgE, kadar protein kationik eosinofil serum dan jumlah eosinofil darah perifer ditentukan. Scraping konjungtiva pada konjungtiva

tarsal atas juga dilakukan pada saat pendaftaran dan 4 bulan kemudian. Semua sel dievaluasi di bawah mikroskop cahaya dan jumlah eosinofil per bidang daya tinggi (high-power field = HPF) dinilai. Semua anak diobati dengan suspensi obat tetes mata cyclospotine l% (Sandimmun galenical collyrium Farmacia Policlinico, Bari, Italia), yang telah disiapkan secara ketat sesuai kriteria sterilitas, oleh Chemistry Service Institute at the University of Bari, setelah formulasi meliputi salah satu bagian dari siklosporin yang tersedia secara komersial untuk solusi infus intravena (Sandimmun Novartis Farrna S.p.A.S.S., Varese, Italia), diencerkan dalam wahana air (Lacrimart Baif International Pioducts, NewYork S.M.C, Genova, Italia). Orang tua diminta untuk tetap menjaganya dalam kondisi dingin, terlindung dari cahaya, botol dengan obat tetes mata, dan untuk menggunakannya dalam waktu 15 hari dari pembukaan. Semua pasien yang terdaftar menerima empat kali sehari, satu tetes siklosporin 1% pada kedua mata selama 4 bulan. Penilaian klinis dari gejala subyektif okular (SS) dan OS yang dilakukan pada semua anak, 2 minggu dari awal studi dan pada akhir studi. Kadar serum siklosporin juga dinilai pada awal studi dan pada akhir pengobatan. Informed consent diperoleh dari orang tua dan penelitian telah disetujui dari Komite Etika lokal. Anak-anak diinstruksikan untuk menggunakan kacamata hitam dan topi, untuk menghindari sinar matahari di pagi hari dan kontak mata dengan air laut dan klorin di kolam renang. Tindakan profilaksis lingkungan terhadap tungau debu rumah dan serbuk sari juga dilakukan. Penggunaan obat sistemik tidak diperbolehkan selama keseluruhan masa studi. ANALISIS STATISTIK Data dinyatakan sebagai nilai mean dengan standar deviasi. Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan program SPSS (versi 15.0, SPSS, Chicago, IL, USA). Uji t untuk sampel berpasangan digunakan untuk perbandingan rata-rata. Uji korelasi rho Sperman digunakan untuk menyelidiki hubungan antar variabel kontinu. p-value <0,05 dianggap signifikan secara statistik.

HASIL Karakteristik Pasien dirangkum pada Tabel 1. Pertanyaan tentang gejala okular subjektif yang terjadi selama periode enrollement dilaporkan pada Tabel 2. Kami menemukan penurunan rata-rata skor SS dan OS yang signifikan setelah 2 minggu dan 4 bulan setelah pengobatan dengan obat tetes mata siklosporin 1% (Tabel 3). Peningkatan klinis mata yang diobati juga didokumentasikan dengan membandingkan gambar dari segmen depan mata dari awal sampai akhir studi untuk setiap pasien. Bahkan tujuh pasien dengan ulkus kornea dikoreksi ketajaman visual mereka setelah terapi 4 bulan dengan obat tetes mata siklosporin 1%. Ada perbedaan yang signifikan pada nilai mean skor subyektif dan obyektif antara anak dengan bentuk VKC limbal dibandingkan dengan mereka dengan bentuk tarsal pada setiap waktu pengamatan (SS: 4.79 vs 5.64,1.66 vs 2.85,0.29 vs A. $; OS : 4.11 vs 5.16, 1,91 vs 2,87, 0,42 vs 0,69, masing-masing pada awal, 2 minggu dan 4 bulan, p <0,01). Sebaliknya, tidak ada perbedaan nilai skor rata-rata variabel subyektif dan obyektif antara anak atopik dan non-atopik (SS: 5,15 vs 6.19,1.85 vs 2.34,0.26 vs 0,29, OS: 4,68 vs 4,34, 1,90 vs . 2.11, A.44 vs 0,54, masing-masing pada awal, 2 minggu dan 4 bulan, p: tidak signifikan). Pasien yang memulai terapi siklosporin topikal pada awal SS-nya mengalami perbaikan okular lebih signifikan daripada mereka yang didiagnosis terakhir (Gambar 1). Selain itu, anak-anak yang memiliki lebih dari satu siklus pengobatan dengan obat tetes mata siklosporin menunjukkan perbaikan klinis lebih cepat dan tahan lama (Gambar 2). Eosinofil dapat terdeteksi dengan uji kerokan pada epitel conjuntival dari semua pasien yang terdaftar selama fase akut dari penyakit mata, dan mereka yang dinormalisasi pada akhir terapi. Jumlah rata-rata eosinofil pada awal penelitian adalah 17,21 dengan kisaran l-40 per HPF, pengobatan berikutnya, jumlah rata-rata eosinofil adalah 2,78 per HPF dengan kisaran 0-10 (p 0,01.). Pasien tidak mengalami efek samping selama pengobatan, kecuali sensasi mata terbakar ringan segera setelah pemberian obat tetes mata. Kerusakan sel

endotel kornea tidak dilaporkan setelah pemeriksaan kemampuan melihat pada setiap anak. Khususnya, kadar serum siklosporin pasien tidak muncul selama pengobatan. PEMBAHASAN Perkiraan prevalensi VKC di Eropa Barat (per 10.000 penduduk) berkisar 1,1610,55, mewakili penyakit okular difus kronis di masa kanak-kanak, dengan potensi komplikasi kebutaan kornea (2). Temuan baru menunjukkan bahwa mekanisme yang berbeda dapat diaktifkan selama peradangan alergi kronis di VKC, berkontribusi terhadap patogenesis kompleks penyakit. Obat perawatan saat ini untuk alergi okular menargetkan mekanisme kunci yang terlibat dalam perkembangan penyakit klinis. Bahkan, sejalan dengan pemahaman baru tentang kompleksitas VKC, baru-baru ini, penulis telah memfokuskan studi mereka pada pengobatan peradangan yang parah dengan immunomodulators (22-26). Studi kami mendokumentasikan kemanjuran pengobatan dengan dosis rendah, siklosporin topikal pada populasi Kaukasia dan, mengidentifikasi beberapa faktor yang dapat mempengaruhi respon terhadap terapi ini. Dalam laporan sebelumnya, kami melaporkan bahwa anak-anak Italia dengan bentuk VKC parah berhasil diobati dengan obat tetes mata siklosporin 1% selama 4 bulan (12). Dalam studi kami saat ini mengkonfirmasi, dalam populasi yang lebih luas, kemanjuran rejimen pengobatan ini segera meningkatkan kondisi klinis VKC. Pada kenyataannya, kami menemukan bahwa bahkan satu siklus terapi siklosporin topikal telah signifikan meningkatkan nilai rata-rata dari tanda-tanda dan gejala pada anak-anak VKC setelah 2 minggu dari percobaan terkontrol. Perbaikan klinis di VKC setelah terapi siklosporin mungkin berkaitan dengan efek imunomodulasi pada komponen sistem kekebalan sel-dimediasi dan humoral (22). Dalam melanjutkan penelitian kami, beberapa penulis mendokumentasikan respon yang baik pada siklosporin topikal konsentrasi rendah untuk meringankan gejala VKC dan kondisi terkait, seperti keratoconjunctivitis atopik, pada pasien di negara yang berbeda, dengan grade keparahan penyakit yang berbeda (2218).

Selain itu, untuk pertama kalinya kami meneliti efek dari beberapa siklus pengobatan dengan siklosporin pada anak dengan VKC parah. Setelah setiap siklus tanda-tanda dan gejala terapi tidak sepenuhnya menghilang, namun anakanak yang menjalani dua atau tiga siklus pengobatan menunjukkan perbaikan yang lebih kekal. Perlakuan ditoleransi dengan baik, pasien tidak menghentikan terapi dengan preparat yang tidak tersedia secara komersial yang dijelaskan di atas, efek samping utama tidak dicatat, juga konsentrasi siklosporin yang terdeteksi pada akhir penelitian dalam darah dari semua subjek yang terdaftar. Namun, sebuah studi tindak lanjut diperlukan untuk menilai apakah terapi lokal jangka panjang dengan siklosporin dapat memperbaiki prognosis penyakit atau menyebabkan kerusakan ketajaman visual. Kami juga mencatat bahwa kelompok anak-anak yang memasuki studi dan menerima siklosporin topikal pada saat gejala pertama dan tanda-tanda VKC, menunjukkan perbaikan yang lebih cepat dan lebih signifikan dari kondisi mata mereka, dibandingkan dengan mereka yang sudah berpengalaman untuk gejala klinis penyakit pada bulan sebelum memulai terapi. Menurut laporan Italia sebelumnya pada pasien dengan VKC (12, 15, 29), kami juga menemukan bahwa lebih dari 50% dari pasien kami yang atopik. Tidak ada perbedaan rata-rata skor subyektif dan obyektif antara anak-anak atopik dan non-atopik pada setiap waktu penelitian, menegaskan peran kontroversial atopi dalam patogenesis penyakit. Selain itu, temuan kami menunjukkan bahwa jenis keterlibatan kornea, tarsal atau limbal, tidak dapat mempengaruhi respon terapi. Bahkan, data kami menunjukkan bahwa anak-anak dengan bentuk VKC limbal memiliki rata-rata skor subyektif dan obyektif lebih rendah dibandingkan dengan anak-anak dengan VKC bentuk tarsal. Sebagai kesimpulan, kami mengkonfirmasi dalam studi populasi kami ini bahwa siklosporin 1% merupakan alternatif yang valid sebagai penggunaan steroid untuk pengobatan kasus VKC parah. Setelah 2 minggu diberikan pengobatan dengan siklosporin topikal konsentrasi rendah, pasien mengalami peningkatan status penyakit okular yang signifikan, yang menjadi lebih efektif

jika pengobatan itu diperpanjang selama beberapa tahun dan dimulai pada bukti klinis pertama dari gangguan.