Anda di halaman 1dari 11

Farmakokinetik & Farmakodinamik Terapi Antibiotik

Bagus Nugroho Usman Hadi


PENDAHULUAN Farmakokinetik mempelajari dinamika obat melewati sistem biologi meliputi absorpsi, distribusi, metabolisme dan eliminasi obat. Informasi farmakokinetik berguna untuk memperkirakan dosis obat dengan tepat dan frekuensi pemberiannya, juga untuk mengatur dosis obat pada penderita dengan gangguan fungsi ekskresi (Archer, 2005). Farmakodinamik mempelajari efek biokimia dan fisiologi obat serta mekanisme kerjanya melalui interaksi antara obat dengan sel target atau reseptor. Farmakodinamik antibiotik mempelajari hubungan antara konsentrasi antibiotik di serum dan jaringan serta minimum inhibitory concentration (MIC) pertumbuhan bakteri (Ross, 1996). Prinsip dasar terapi adalah menjamin keamanan dan kemanjuran obat terhadap populasi. Keamanan dan kemanjuran suatu obat terhadap setiap individu pasien tidak pernah dijamin. Setiap pasien mempunyai respons yang bervariasi terhadap obat. Dasar ilmiah terapi berasal dari data uji klinik selama pengembangan obat dan pengalaman postmarketing. Individualisasi terapi pada pasien membutuhkan dasar pemahaman obat tentang dalam farmakokinetik dapat dan farmakodinamik. memahami Monitoring variabilitas konsentrasi plasma membantu

farmakokinetik. Sedangkan monitoring variabilitas farmakodinamik membutuhkan perhatian seksama respons penderita dengan menilai kemanjuran dan toksisitas yang masih dapat ditoleransi (Nies, 1996). Antibiotik mikroorganisme adalah (bakteri, substansi fungi, yang dihasilkan yang oleh berbagai species actinomycetes) menekan pertumbuhan

mikroorganisme lain dan akhirnya menghancurkannya. Saat ini istilah antibiotik termasuk didalamnya antibakteri sintetik seperti sulfonamide dan quinolone yang bukan merupakan produk mikroba. Antibiotik berbeda dalam hal fisik, kimia dan sifat farmakologi, spektrum antibakteri dan mekanisme kerjanya. Pengetahuan tentang mekanisme molekular replikasi bakteri, jamur dan virus membantu upaya menemukan senyawa yang dapat menghambat daur hidup mikroorganisme (Chambers, 1996).
Tinjauan Pustaka Bagian-SMF Ilmu Penyakit Dalam FK Unair-RSU Dr.Soetomo Surabaya, 24 Februari 2006

PRINSIP TERAPI ANTIBIOTIK Dalam penggunaan antibiotik pada kasus infeksi, terdapat tiga aspek yang sangat berkaitan erat, yaitu aspek antibiotik itu sendiri, aspek kuman, dan aspek pejamu (host). Terapi antibiotik merupakan terapi kausal yang ditujukan untuk melawan kuman penyebab infeksi. Keputusan memberikan antibiotik pada penderita perlu mempertimbangkan : 1. keluhan dan gejala tersebut disebabkan oleh suatu infeksi 2. kemungkinan kuman penyebab 3. kemampuan antibiotik mencapai tempat infeksi dengan kadar yang cukup 4. jenis antibiotik berikut cara, dosis dan lama pemberian Penggunaan antibiotik yang rasional dilaksanakan secara Empat Tepat Satu Waspada yaitu dengan (1) Indikasi yang tepat, untuk (2) Penderita yang tepat, dengan (3) Jenis Obat yang tepat dan diberikan dengan (4) Rejimen Dosis yang tepat serta senantiasa (5) Waspada efek samping (Usman Hadi, 2005; Worokarti, 2005). FARMAKOKINETIK Profil farmakokinetik antibiotik dinyatakan dalam konsentrasi di serum dan jaringan terhadap waktu dan mencerminkan proses absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi. Karakteristik penting farmakokinetik meliputi peak & trough konsentrasi di serum, waktu paruh (T1/2), bersihan (clearance) dan volume distribusi. Data farmakokinetik berguna untuk memperkirakan dosis antibiotik yang tepat, frekuensi pemberian dan mengatur dosis pada pasien dengan gangguan fungsi ekskresi (Cunha, 2002; Archer, 2005). Absorpsi antibiotik menunjukkan nilai dan besarnya bioavailability obat setelah pemberian secara oral atau suntikan. Bioavailability diartikan sebagai besarnya persentase dosis obat yang mencapai sirkulasi sistemik dari tempat masuknya. Obat harus melewati beberapa membran untuk mencapai tempat kerjanya. Membranmembran yang spesifik tersebut tergantung pada tempat kerja dan route of administration. Absorpsi obat melewati membran dipengaruhi oleh ukuran molekul, kelarutan dalam lemak, derajat ionisasi dan pH. Sebagian besar obat larut dalam air dan juga lemak. Dikatakan bahwa semakin tinggi ratio kelarutan dalam lemak dibanding air semakin cepatlah absorpsi pasif obat tersebut. Kelarutan obat dalam lemak disebut lipophilicity sedangkan kelarutan dalam air disebut hydrophilicity. Di dalam larutan, obat berada dalam bentuk yang disebut interchangeable forms yaitu larut-air (bentuk ion) dan larut-lemak (nonion). Semakin lipophilic suatu obat, semakin mudah menembus membran. Sedangkan yang hydrophilic akan cenderung berada 2

dalam darah.

Ketika dilarutkan, sebagian molekul obat akan terionisasi yang

persentasenya ditentukan oleh keasaman obat dan keasaman pelarutnya serta pKa yaitu pH saat 50% molekul obat terionisasi. Persentase molekul nonionized menentukan jumlah molekul yang diabsorpsi sehingga menentukan rate of absorption (Chambers, 1996; Cunha, 2002). Sebagian besar infeksi terjadi di ekstravaskular dan antibiotik harus mampu mencapai tempat tersebut. Jika infeksi terletak di lokasi yang terlindung dimana penetrasi obat menjadi rendah seperti cairan serebrospinal, mata, prostat, vegetasi jantung yang terinfeksi dibutuhkan dosis antibiotik yang tinggi dan jangka waktu lebih lama untuk terapi. Sebagian besar bakteri penyebab infeksi pada manusia berada ekstraselular. Pathogen intraselular seperti Legionella, Chlamydia, Brucella, Salmonella dan Mycobacteria mampu bertahan dan menimbulkan kekambuhan jika diobati dengan antibiotik yang tidak bisa masuk sel. Pada umumnya, antibiotik laktam, vankomisin dan aminoglikosida penetrasinya ke sel rendah sedangkan makrolid, tetrasiklin, kloramfenikol, rifampisin, co-trimoksazol dan quinolon penetrasinya ke sel baik (Archer, 2005). Sebagian besar antibiotik dalam tubuh akan mencapai keseimbangan di jaringan dan plasma. Penelitian menunjukkan bahwa proses distribusi antibiotik ditandai adanya variabilitas antar individu dan antar jaringan. Kadar obat di tempat infeksi berbeda dengan kadar di plasma. Kadar dibawah MIC dapat memicu terjadinya resistensi. Hal ini perlu diperhatikan jika terdapat ketidaksesuaian antara respons klinis dan hasil tes kepekaan. Hambatan penetrasi jaringan oleh antibiotik paling baik ditunjukkan pada infeksi sistem saraf pusat (SSP). Mekanisme barrier di SSP dan organ lain merupakan pompa transport aktif sehingga obat dapat masuk ke tempat infeksi. Dalam keadaan keseimbanganpun, konsentrasi antibiotik di tempat infeksi lebih rendah daripada di plasma. Mekanisme ini sudah terbukti secara in vitro dan in vivo (Muller, 2004). Selain infeksi SSP, ada beberapa situasi yang menghambat penetrasi obat sehingga bisa menimbulkan kegagalan terapi antibiotik misalnya infeksi jaringan lunak, osteomyelitis, endokarditis, emboli septik, infeksi berkaitan dengan benda asing dan kateter, hematom, abses, granuloma-inducing infections, solid malignancies, dan lain-lain. Mekanisme barrier dipengaruhi oleh derajat keasaman/ pH obat dan resistensi struktural dinding kapiler akibat perubahan aliran darah lokal, permeabilitas kapiler, koefisien difusi interstisial dan gradien tekanan onkotik dan osmotik transkapiler. Permeabilitas kapiler juga dipengaruhi oleh besarnya berat molekul (BM) obat. Antibiotik dengan BM rendah mempunyai permeabilitas lebih tinggi. Faktor lain

adalah kelarutan obat dalam lemak. Semakin lipophilic suatu obat maka semakin mudah menembus kapiler (Muller, 2004). Saat ini, dengan adanya teknik yang baru dimungkinkan untuk mengukur distribusi obat di jaringan perifer. Microdialysis (MD) telah digunakan untuk mengukur farmakokinetik berbagai antibiotik di jaringan tubuh manusia sehat yang menjadi sukarelawan. Setelah publikasi pertama pada tahun 1995, MD banyak membantu riset antibiotik dan menjelaskan berbagai pertanyaan seperti pengaruh ikatan protein, parameter PK-PD di jaringan dan distribusi antibiotik di jaringan. Parameter PK-PD seperti t > MIC, rasio AUC/MIC, rasio Cmax/MIC yang awalnya dikembangkan berdasarkan nilai di serum selanjutnya dapat diperluas menjadi parameter di jaringan perifer dengan bantuan alat ini (Muller, 2004). Antibiotik mengalami eliminasi di hati, ginjal atau keduanya baik dalam bentuk yang tidak berubah atau metabolitnya. Untuk antibiotik yang eliminasinya terutama di ginjal, bersihan suatu obat berkorelasi linear dengan creatinine clearance. Sedangkan antibiotik yang eliminasinya terutama di hati tidak ada petanda yang bisa dipakai untuk mengatur dosis pada pasien dengan penyakit hati (Archer, 2005). Pada pasien dengan insufisiensi ginjal dibutuhkan pengaturan dosis. Penggunaan antibiotik aminoglikosida, vankomisin atau flusitosin harus lebih hati-hati karena eliminasi obat tersebut di ginjal dan toksisitasnya seiring dengan konsentrasinya di plasma dan jaringan. Obat-obat yang metabolisme atau ekskresinya oleh hepar (eritromisin, kloramfenikol, metronidazol, klindamisin) dosisnya harus diturunkan pada pasien dengan kegagalan fungsi hepar (Chambers, 1996). Peak serum level adalah konsentrasi puncak di serum (mcg/ml) setelah pemberian dosis biasa (usual dose). Ini berguna untuk menghitung kill ratio yaitu rasio kadar puncak di serum terhadap MIC suatu organisme. Semakin tinggi kill ratio semakin efektif antibiotik tersebut. Waktu paruh adalah waktu yang dibutuhkan oleh konsentrasi plasma atau jumlah obat dalam tubuh berkurang separuhnya. Bersihan merupakan ukuran kemampuan tubuh untuk mengeliminasi obat. Konsep ini penting dipertimbangkan terutama saat permberian regimen obat yang rasional dalam periode yang lama. Kadar tunak (Steady-state concentration) akan tercapai ketika laju eliminasi obat setara dengan pemberiannya. Volume distribusi obat berbanding lurus dengan jumlah obat di dalam tubuh dan berbanding terbalik dengan konsentrasi obat di plasma. Volume distribusi sangat bervariasi tergantung pKa obat, besarnya ikatan dengan protein plasma, koefisien partisi obat terhadap lemak. Volume distribusi juga dipengaruhi oleh usia, gender, penyakit dan komposisi tubuh (Benet,1996; Cunha, 2002). 4

Mekanisme kerja antibiotik dibagi sebagai berikut (Chambers, 1996): 1. 2. 3. Menghambat sintesis dinding sel bakteri yaitu golongan penisilin dan . Agen yang bekerja secara langsung pada membran sel mikroorganisme, Agen yang mengganggu fungsi ribosom subunit 30 S atau 50 S yang kloramfenikol, tetrasiklin, eritromisin, dan klindamisin. 4. 5. Agen yang mengikat ribosom subunit 30 S dan mengganggu sintesis Agen yang menghambat metabolisme asam nukleat seperti rifampisin yang protein yang mengakibatkan kematian sel seperti aminoglikosida. menghambat DNA-dependent RNA polymerase dan quinolone yang menghambat DNA gyrase & topoisomerase IV. 6. 7. Antimetabolik seperti trimethoprim dan sulfonamide yang menghambat Analog asam nukleat seperti berbagai antiviral yang menghambat enzim Uji kepekaan in vitro umumnya berdasarkan konsentrasi obat dalam plasma yang dapat diterima dengan aman. Hal ini tidak mencerminkan konsentrasi di tempat infeksi maupun faktor lokal yang mempengaruhi aktivitas obat. Obat dengan rasio konsentrasi toksik-terapetik yang rendah sulit untuk digunakan dalam klinik (Delacher, 2000). Bakteri dapat menjadi resisten terhadap antibiotik karena: 1. Obat gagal mencapai target 2. Obat mengalami inaktivasi 3. Target menjadi berubah Beberapa bakteri menghasilkan enzim yang berada pada permukaan sel dan menginaktivasi obat. Bakteri lainnya memiliki membran sel yang impermeabel sehingga mencegah influx obat. Antibiotik yang hidrofilik melintasi membran luar sel mikroba melalui saluran aqueous berupa protein spesifik yang disebut porins. Bakteri yang memiliki sedikit saluran ini dapat menjadi resisten terhadap beberapa obat. Sementara bakteri lainnya kekurangan sistem transport yang dibutuhkan bagi masuknya obat kedalam bakteri. Banyak antibiotik merupakan asam organik sehingga penetrasinya tergantung pH, selain itu permeabilitas juga dipengaruhi osmolalitas atau berbagai kation di external milieu. (Chambers, 1996). Resistensi dapat terjadi oleh karena mutasi secara vertikal melalui seleksi sel anak. Tetapi pada umumnya resistensi didapat melalui transfer horisontal determinan 5 biosintesis asam folat yang penting bagi mikroorganisme. virus yang penting untuk sintesis DNA sehingga menghentikan replikasi virus. sefalosporin yang secara struktural mirip

meningkatkan permeabilitas sehingga terjadi kebocoran senyawa intraseluler. menyebabkan hambatan reversibel sintesis protein. Obat bakteriostatik ini termasuk

resistensi dari sel donor, seringkali dari bakteri lain melalui transformasi, transduksi atau konjugasi. Resistensi yang didapat dari transfer horisontal berkembang cepat dan luas melalui penyebaran clonal strain resisten atau melalui pertukaran gen diantara strain resisten dan yang masih peka misalnya pada methicillin- resistant Staphylococcus aureus (Chambers, 1996). Pemilihan antibiotik yang bijaksana membutuhkan pengetahuan farmakologi dan faktor-faktor mikrobiologi. Keputusan menggunakan antibiotik seringkali tanpa memandang mikroorganisme penyebab potensial atau gambaran farmakologi obat. Antibiotik digunakan melalui dua cara yaitu sebagai terapi empiris atau initial dan sebagai terapi definitif. Antibiotik untuk terapi empiris harus mencakup banyak pathogen karena mikroorganisme penyebab belum diketahui. Setelah mikroorganisme penyebab infeksi teridentifikasi, terapi antibiotik definitif diberikan dengan spektrum sempit dan toksisitas rendah (Archer, 2005). Keberhasilan terapi tergantung tercapainya efek antibakteri di tempat infeksi tanpa menimbulkan toksisitas yang berarti pada pasien. Untuk itu beberapa faktor farmakokinetik dan faktor host perlu dievaluasi. Konsentrasi obat minimal di tempat infeksi sebaiknya paling tidak setara dengan MIC untuk mikroorganisme tersebut tetapi ada bukti bahwa konsentrasi dibawah MIC mampu meningkatkan fagositosis. Penetrasi obat menuju tempat infeksi hampir selalu secara difusi pasif. Kecepatan penetrasi adalah proporsional dengan konsentrasi obat bebas dalam plasma atau cairan ekstrasel. Obat yang terikat kuat protein memiliki penetrasi lebih rendah dan sebaliknya dengan yang ikatannya lemah. Hanya fraksi obat yang tidak terikat yang bebas berinteraksi dengan targetnya (Barger, 2003). Salah satu faktor determinan efektifitas terapi antibiotik adalah status fungsional mekanisme host defense. Imunitas seluler dan humoral keduanya memegang peran penting. Kualitas dan kuantitas immunoglobulin yang tidak adequat, perubahan sistem imun seluler atau defek kualitatif atau kuantitatif sel-sel fagositik bisa menimbulkan kegagalan terapi walaupun telah menggunakan obat-obat yang tepat dan efektif. Seringkali, keberhasilan terapi pada immunocompetent host sudah bisa diperoleh dengan menghentikan multiplikasi mikroorganisme (efek bakteriostatik). Jika host defense terganggu / inadequat diperlukan antibiotik bakterisidal untuk terapi misalnya pada pasien yang netropeni. Pada pasien AIDS, terapi infeksi opportunistik biasanya hanya memberi efek supresi dan bukan kuratif (Archer, 2005). FARMAKODINAMIK

Berdasarkan sifat farmakodinamik dan konsentrasi penghambatan minimal (MIC), antibiotik dibagi menjadi dua kelompok besar yaitu time-dependent atau concentration-independent dan concentration-dependent. Pada antibiotik kelompok time-dependent seperti -laktam, glikopeptide, makrolide, klindamisin dengan meningkatnya konsentrasi antibiotik hanya menunjukkan sedikit atau tidak ada peningkatan efek terapi dengan peningkatan sedangkan antibiotik kelompok concentration-dependent konsentrasi. International Society for Anti-infective seperti aminoglikosida dan quinolon menunjukkan peningkatan aktivitas seiring Pharmacology (ISAP) membuat definisi parameter farmakokinetik (PK) dan farmakodinamik (PD). Untuk kelompok time-dependent biasanya menggunakan parameter farmakologi t > MIC yaitu persentase kumulatif waktu selama periode 24 jam saat konsentrasi obat diatas MIC, sedangkan kelompok concentrationdependent biasanya menggunakan parameter AUC/MIC (area dibawah kurva konsentrasi-waktu selama 24 jam dibagi MIC) dan Cmax/MIC (kadar konsentrasi puncak dibagi MIC) (Barger, 2003). Antibiotik juga memiliki perbedaan sifat postantibiotic effect (PAE). Pada umumnya, golongan concentration-dependent mempunyai PAE lebih lama dibanding golongan time-dependent. Untuk antibiotik concentration-dependent rasio Cmax/ MIC kurang lebih sepuluh dikaitkan dengan keberhasilan klinis. Oleh karena itu, konsentrasi yang tinggi menjadi tujuan terapi. Hal ini dapat dicapai melalui pemberian dosis tinggi sekali sehari. Antibiotik concentration-independent akan lebih efektif jika durasi konsentrasi di serum lebih tinggi dari MIC pathogen dengan interval dosis yang proporsional. Pemberian dosis yang sering atau dengan infus kontinyu dapat meningkatkan t > MIC. Optimalisasi pemberian regimen antibiotik berdasarkan prinsip farmakodinamik dapat menurunkan terjadinya resistensi antibiotik (Burgess, 1999). Penelitian PK-PD terbaru diarahkan pada resistensi antibiotik oleh organisme penghasil -laktamase spektrum luas (ESBL-producing organisms). Penelitian SENTRY Antimicrobial Surveillance Study tentang nosokomial pneumonia di Amerika Utara terhadap 2700 pasien melaporkan bahwa 45% kasus disebabkan basil gram negatif. Spesies tunggal tersering adalah Pseudomonas aeruginosa dan famili terbanyak adalah Enterobacteriaceae (20%) dan 50-80% diantaranya adalah penghasil ESBL. Studi surveilens tersebut mengidentifikasi adanya penurunan kepekaan Enterobacteriaceae dan peningkatan MIC untuk ceftazidim dan ceftriakson 2 mg/L (Andes, 2005). Demikian pula untuk antibiotik -laktam, determinan atau prediktor penting kemanjuran terapi adalah durasi konsentrasi di serum yang melampaui MIC. Jadual pemberian dosis untuk golongan ini harus mempertahankan konsentrasi diatas MIC 7

bagi bakteri pathogen paling tidak 50% dari interval dosis demi tercapainya efikasi terapetik dan mencegah munculnya resistensi. Hal ini merupakan kriteria dasar efikasi klinik untuk -laktam (Auckenthaler, 2002). Antibiotik golongan fluoroquinolon terdiri dari sejumlah obat yang berbeda karakteristik farmakokinetik dan aktivitas farmakodinamiknya. Aktivitas in vitro masingmasing obat bervariasi yang ditunjukkan oleh MIC-nya. Parameter farmakologi Cmax/MIC dan AUC/MIC yang dikenal sebagai area dibawah kurva penghambatan (AUIC) merupakan prediktor eradikasi bakteri, efikasi klinis, munculnya substrain resisten dan dampak ekonomis (Paladino, 2003).

Pendekatan kill-curve dan MIC Keberhasilan terapi antibiotik ditentukan oleh interaksi kompleks antara obat, host dan mikroorganisme penyebab infeksi. Kompleksitas interaksi tersebut dipengaruhi oleh besarnya variabilitas hubungan dosis-respons. Untuk memperkecil variabilitas, karakteristik antibiotik, host dan agen penyebab infeksi harus diperhitungkan sehingga diperoleh antibiotik dengan dosis yang tepat. Saat ini pemilihan obat dan dosisnya terutama berdasarkan parameter in vitro statis yaitu MIC dan konsentrasi obat dalam serum. Kondisi statis tersebut ternyata tidak mencerminkan situasi di target organ yang kondisinya dinamis. Konsentrasi obat dalam serum tidak mencerminkan konsentrasi obat bebas di target organ (Muller, 2004).

Penelitian Lacy et al dengan model in vitro, time-kill curves menunjukkan efek bakterisidal terhadap pneumococcus yang cepat dari ampisilin dosis 1000 mg IV setiap 6 jam (Cmax 25 g/ml) dan levofloksasin 500 mg IV setiap 24 jam (Cmax 6,4 g/ml). Sedangkan dengan ciprofloksasin 400 mg IV setiap 12 jam (Cmax 4,6 g/ml) tampak pertumbuhan kembali bakteri setelah 24 jam. Streptococcus pneumoniae merupakan salah satu bakteri utama penyebab pneumonia di masyarakat yang sering menimbulkan problem resistensi terhadap antibiotik (Lacy, 1999). Penentuan dosis dan interval dosis antibiotik seharusnya berdasarkan PK-PD yang dinamis. Saat ini ada dua model PK-PD; pertama berdasarkan MIC (statis) dan kedua berdasarkan pendekatan kill-curve (dinamis). Pada model MIC (statis), pengaturan dosis bertujuan untuk mencapai kadar dalam plasma diatas MIC bagi pathogen itu. MIC merupakan kadar terendah yang dapat menghambat secara menyeluruh pertumbuhan organisme yang muncul setelah periode inkubasi 24 jam dengan standar inoculum 105 cfu/ml. Kadar bakterisidal minimal (MBC) adalah kadar antibiotik terendah yang mampu menghancurkan secara menyeluruh pathogen. Kelemahan model MIC adalah mengabaikan faktor ikatan protein dan distribusi di jaringan. Ikatan protein perlu diperhatikan karena hanya obat yang tidak terikat yang dapat memberikan efek farmakologi. Demikian pula distribusi di jaringan karena sebagian besar infeksi tidak terjadi di plasma tetapi di ruang interstisial di jaringan. Model MIC juga tidak menerangkan tentang aktivitas tambahan antimikroba seperti efek postantibiotik atau efek sub-MIC. Dengan demikian pendekatan MIC / statis tidak 9

mencerminkan skenario in vivo hal mana bakteri tidak terpapar dengan kadar antibiotik yang konstan tetapi berubah-ubah. Kurva time-kill menunjukkan pertumbuhan dan kematian mikroba sebagai fungsi waktu dan kadar antibiotik. Kadar antibiotik dapat diatur sehingga mirip profil kadar in vivo di plasma atau di tempat infeksi. Pengaturan ini melalui proses dilusi atau difusi. Hasil kill-curves selanjutnya dianalisis dengan model PK-PD yang tepat untuk menentukan dosis regimen secara rasional dan ilmiah (Muller, 2004). SUMMARY Pharmacokinetics (PK) of antibiotics refers to what the body does to the drug after its administration. It reflects the processes of absorption, distribution, metabolism, and excretion. Important characteristics include clearance, distribution volume, half-life, bioavailability, and protein binding. Pharmacodynamics (PD) of antibiotics refers to what the drug does to the body. Parameters of PK-PD include time above the MIC, peak / MIC and area under the curve. Based on these parameters, antibiotics were divided into time-dependent and concentration dependent killing. Efficacy of antibiotics therapy was determined by complex interactions among drug, host and infecting microorganism, besides there are variability of PK-PD that influence individual response. A dynamic PK-PD approach based on kill curves is a more rational approach to describe drug-bacteria interactions than the classical MIC. It is expected that this issue will gain more attention in the future. DAFTAR PUSTAKA 1. Andes D, Craig W A (2005). Treatment of infection with ESBL-producing organisms: pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations. Clin Microbiol Infect 11 (Suppl.6): 10-17. 2. Archer GL, Polk RE (2005). Treatment and prophylaxis of bacterial infection. In: Harrisons Principle of Internal Medicine. 16th ed. Vol.1. McGraw-Hill, New York, pp790-794. 3. Auckenthaler R (2002). Pharmacokinetics & pharmacodynamics of oral -lactam antibiotics as a two dimensional approach of their efficacy. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 50, p13-17. 4. Barger A, Fuhst C, Wiedemann B (2003). Pharmacological indices in antibiotic therapy. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 52, 893-898. 5. Benet LZ, Kroetz DL, Sheiner LB (1996). Pharmacokinetics. The dynamics of drug absorption, distribution, and elimination. In: Goodman Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics. 9th ed. McGraw-Hill, New York,pp 20-21. 10

6. Burgess DS (1999). Pharmacodynamic principle of antimicrobial therapy in the prevention of resistance. Chest 115:19s-23s. 7. Chambers HF, Sande MA (1996). Antimicrobial agents. In: Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics. 9th ed. McGraw-Hill, New York, pp 1029-1032. 8. Cunha BA (2002). Antibiotics Essentials. Physicians Press. pp 252-253. 9. Delacher S et al (2000). A combined in vivo pharmacokinetic-in vitro pharmacodynamic approach to stimulate target site pharmacodynamics of antibiotics in human. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 46, 733-739. 10. Lacy MK et al (1999). Pharmacodynamic comparisons of levofloxacin, ciprofloxacin, and ampicillin against Streptococcus pneumoniae in an in vitro model infection. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Mar. p, 672-677. 11. Muller M, de la Pena A, Derendorf H (2004). Minireview. Issues in pharmacokinetics & pharmacodynamics of anti-infective agents: Kill curves vs MIC. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Vol 48 no 2. pp 369-377. 12. Muller M, de la Pena A, Derendorf H (2004). Minireview. Issues in pharmacokinetics & pharmacodynamics of anti-infective agents: Distribution in tissue.vol 48 no 5 pp 1441-1453. 13. Nies AS, Spielberg SP (1996). Principle of therapeutics. In: Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics. 9th ed. McGraw-Hill, New York, pp 43-47. 14. Paladino JA, Callen WA (2003). Fluoroquinolone benchmarking in relation to pharmacokinetics & pharmacodynamics parameters. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 51, suppl s1, 43-47. 15. Ross EM (1996). Pharmacodynamics. In: Goodman & Gilmans. The Pharmacological Basis of Therapeutics. 9th ed. McGraw-Hill, New York, pp 29-31. 16. Usman Hadi (2005). Manajemen Penggunaan Antibiotika di Rumah Sakit. Dalam: Simposium penyakit infeksi dan problem resistensi antimikroba 30 April 2005 Surabaya, editor: Usman Hadi, Nasronudin, Kuntaman hlm 46-54. 17. Worokarti (2005). Peran Farmasis Dalam Pengelolaan Penderita Penyakit Infeksi Untuk Mencegah Timbulnya Resistensi Antimikroba. editor: Usman Hadi, Nasronudin, Kuntaman hlm 55-69. -------o0o------Dalam: Simposium penyakit infeksi dan problem resistensi antimikroba 30 April 2005 Surabaya,

11