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A relao entre o dobramento e a sequncia de aminocidos

A sequncia de aminocidos especifica duma protena (ou estrutura primria) condiciona-a a dobrar-se para tomar a sua configurao natural. Muitas protenas fazem-no espontaneamente durante ou aps a sua sntese no interior das clulas. Apesar destas macromolculas aparentarem estar a dobrar-se a si mesmas, de fato a sua dobragem depende em grande medida das caractersticas da soluo que as rodeia, incluindo o tipo de solvente primrio (no interior das clulas gua ou lpidos), da concentrao dos sais, da temperatura e das molculas que a rodeiam. Em geral, os cientistas tem sido capazes de estudar muitas molculas idnticas dobrando simultaneamente em larga escala. Aparentemente na transio para o estado natural, uma dada sequncia de aminocidos percorre genricamente o mesmo caminho, passando por aproximadamente o mesmo nmero de intermedirios fundamentais. Ao nvel mais simples, o dobramento envolve inicialmente o estabelecimento duma estrutura secundria, particularmente hlices alfa e folhas-beta, e depois uma estrutura teciria (formao de estruturas quaternrias aparenta envolver a montagem de sub-unidades que j se tenham dobrado). Ao contrrio das estruturas primrias, secundrias ou quaternrias, a estrutura terciria pode envolver ligaes covalentes na forma de pontes de dissulfito entre dois resduos de cistena. Isto invulgar, visto que as interaces electrostticas (pontes de hidrognio, interaces de Van der Waals) entre grupos R dos aminocidos normalmente controlam o dobramento. Pouco antes de estabilizarem na sua configurao natural, as molecular parecem passar por um estado de "glbulo". O ponto essencial no dobramento , no entanto, o facto da sequncia de aminocidos especifica de cada protena conter a informao que indica a estrutura nativa e caminho para atingir esse estado: o dobramento um processo espontneo. A passagem ao estado de dobrado controlada por foras de Van der Waals contribuies entrpicas energia livre de Gibbs: um aumento de entropia conseguido movendo as seces hidrofbicas das protenas para o interior e as hidroflicas para o exterior. Isto atribui mais graus de liberdade s molculas de gua circundantes. Durante o processo de dobramento, o nmero de pontes de hidrognio no muda apreciavelmente, porque por cada ponte de hidrognio interna, uma ponte de hidrognio entre a protena desdobrada e o meio aquoso ter de ser quebrada.

Protenas
As protenas so um dos constituintes bsicos dos organismos, sendo uma das classes de molculas mais estudadas em Bioqumica. As protenas fazem parte de maquinaria celular responsvel pelo funcionamento da clula. Muitas protenas so enzimas, ou seja, tm capacidade de catalisar reaes bioqumicas. Outras tm um papel estrutural ou mecnico, como as que fazem parte do citoesqueleto ou de poros em membranas. As protenas sopolmeros (cadeias) no ramificados de aminocidos ligados entre si por ligaes peptdicas, podendo ser constitudas por um ou mais de tais polmeros. [editar]O papel e a importncia das protenas

Esquema de uma membrana celular, apresentando diferentes tipos de protenas (entre outros componentes). 1: fosfolpido; 2: colesterol; 3: glicolpido; 4: acar; 5: protena transmembranar; 6: glicoprotena integral; 7: protena integral ancorada por um fosfolpido; 8: glicoprotena membranar perifrica. Protenas associadas a membranas so normalmente transportadoras ou transdutoras de sinais.

As protenas so uma classe fundamental de molculas em Biologia. Esto presentes em todas as formas de vida na Terra, sendo responsveis pela maioria dos processos mais complexos que tornam a vida possvel. e so o principal constituinte estrutural dos seres vivos. De acordo com o dogma central da Biologia Molecular, proposto em 1958 por Francis Crick, a informao hereditria, contida no DNA, passada de DNA para o RNA e deste para as protenas. Assim, o DNA responsvel por armazenar a informao necessria para a sntese de protenas e o RNA toma o papel de transferir essa informao do DNA para a maquinaria de traduo nos ribossomas, onde ocorre a montagem das cadeias polipeptdicas. Praticamente todos as complexas reaces qumicas que ocorrem em sistemas vivos so catalisadas por protenas denominadas enzimas. Como catalistas

que so, as enzimas aumentam a velocidade de reaces qumicas sem alterar o seu equilbrio, possibilitando a existncia de reaces na clula que de outra forma seriam demasiado lentas para sustentar processos biolgicos. Um grupo de molculas biolgicas, as ribozimas, possuem tambm alguma capacidade cataltica, mas no so constitudas por protena, sendo antes molculas de RNA. A maioria do esqueleto que sustenta e mantm a integridade celular constitudo por protenas. Existem protenas envolvidas na transmisso e transduo de sinal do ambiente extracelular para o interior da clula, protenas que assistem na duplicao do material gentico, protenas envolvidas na transformao da energia da luz em energia qumica e desta em energia mecnica e protenas que transportam molculas entre compartimentos celulares, entre clulas e at entre diferentes partes de um organismo. So tambm importantes reservas de azoto nos organismos, estando todo o metabolismo do azoto ligado ao metabolismo dos aminocidos. Por outro lado, as protenas no so capazes de se replicar de forma autnoma, nem so boas reservas de energia qumica (este papel desenrolado pelos glcidos e lpidos). Embora faam parte de estruturas como membranas, as protenas no so por si s capazes das funes de uma membrana lipdica. So capazes, no entanto, de formar uma capa proteica em vrus. [editar]As protenas como polmeros de aminocidos As protenas so compostas por um ou mais polmeros lineares de aminocidos ligados entre si por ligaes peptdicas. Este tipo de ligao amida resulta da reaco de condensao entre um grupo carboxlico alfa de um aminocido e o grupo amina alfa de outro aminocido (estes grupos esto ligados ao carbono- dos respectivos aminocidos). A cada cadeia pode chamar-se tambm de pptido. Polmeros de pequenas dimenses (tipicamente com menos de vinte aminocidos) so denominados oligopptidos; em geral, uma cadeia simples mais ou menos longa de aminocidos denominada polipptido, pelo que as designaes "protena" e "polipptido" so muitas vezes usadas sem diferenciao. Por serem cadeias no ramificadas, os polipptidos tm numa extremidade um grupo amina que no se encontra envolvido numa ligao peptdica e na outra extremidade um carboxilato nas mesmas condies. A primeira extremidade ento denominada N-terminal e a segunda C-terminal. A sequncia pela qual se encontram ligados os aminocidos denominada estrutura primria da

protena, mas mais vulgarmente conhecida apenas por sequncia de aminocidos. Por conveno, estes so numerados comeando no N-terminal, o que reflecte a forma como os polipptidos so sintetizados na clula (tambm comeando no N-terminal). Como os aminocidos perdem alguns tomos aquando da formao da ligao peptdica, usual denominar estes de resduos de aminocidos (ou simplesmente resduos) desde o momento em que fazem parte de uma cadeia polipeptdica. As cadeias laterais dos aminocidos so quimicamente muito variveis, podendo ser polares ou apolares, ionizveis ou no, tendo diversos tamanhos e nveis de complexidade. Os milhes de possibilidades de combinao de diferentes aminocidos que uma protena pode ter explica a complexidade e versatilidade das protenas em geral. [editar]Diferentes nveis estruturais

Estrutura da protena pilina, da bactriaNeisseria gonorrhoeae, mostrando uma longa hlice alfa (lado direito da imagem) e diversas folhas beta, em conformao antiparalela (do lado esquerdo).

As protenas possuem diferentes tipos de estrutura, alm da j mencionada estrutura primria. A sequncia de aminocidos pode organizar-se espacialmente em domnios, sendo esta organizao denominada estrutura secundria. Os principais tipos de estrutura secundria so hlices alfa e folhas beta; alm destas podem referir-se osrandom coils (zonas desordenadas) e as beta turn (ligaes entre folhas beta). As hlices alfa so troos de polipptido com uma forma em hlice em que as cadeia de aminocidos apontam para o exterior dessa hlice. Este tipo de estrutura estabilizado pela existncia de mltiplas ligaes de hidrognio no interior da hlice. Uma concentrao relativamente alta de glicinas no polipptido tende a forar a existncia de hlices alfa. A estrutura em folha beta formada por sequncias do polipptido que se empilham em camadas, havendo uma estabilizao desta estrutura tambm atravs de ligaes de hidrognio. As folhas podem ter uma conformao em paralelo se se encontrarem na mesma direco N-terminalC-terminal ou em antiparalelo se se empilharem em sentidos opostos. As beta turns ligam duas folhas beta com quatro aminocidos numa conformao definida. Um random coil uma zona da protena que no tem uma estrutura secundria definida. As protenas adquirem a sua estrutura final (enrolamento ou folding, a estrutura terciria) de forma espontnea de modo a adquirir uma configurao de energia mnima.In vivo, existem algumas protenas (denominadas "chaperones") que ajudam neste enrolamento nalguns casos, em especial quando uma protena muito complexa e tende a tomar enrolamentos errados; no entanto, a maioria das protenas enrola-se de forma correcta espontaneamente. a estrutura primria da protena que determina o seu enrolamento final. Este enrolamento pode demorar alguns milissegundos. Devido enorme complexidade provocada pela existncia de inmeros aminocidos de natureza qumica diversa, difcil prever como uma protena se enrolar. Existem curtas sequncias de aminocidos que se repetem em diferentes protenas e que so ou podem ser conhecidos estruturalmente, podendo prever-se como se encontraro noutras protenas; estas sequncias so denominadas motivos. Um dos maiores problemas em Biologia Molecular

saber se uma protena pode ser produzida com um enrolamento correcto ou no. As protenas podem perder a sua estrutura se postas em condies qumicas adversas, como pH extremos, ambientes hidrofbicos, altas concentraes de sais ou altas temperaturas. Este processo denominado desnaturao. Uma protena desnaturada no tem uma estrutura definida e tende a agregar-se em massas insolveis, especialmente encontrando-se numa concentrao relativamente elevada. Um exemplo comum de desnaturao ocorre quando um ovo cozinhado: o branqueamento e solidificao da clara do ovo devido desnaturao de protenas (em particular da albumina) nela contida. Neste caso, o processo irreversvel, ou seja, as protenas no voltam sua configurao inicial, mas nem sempre este o caso: muitas protenas renaturam quando colocadas num ambiente adequado formao da sua estrutura. Pode tambm falar-se em estrutura quaternria de uma protena quando se refere presena de mltiplas cadeias polipeptdicas numa s protena. Neste caso, diversos (dois ou mais) polipptidos enrolam-se formando uma protena. O enrolamento de mais de uma cadeia numa estrutura estabilizado pela presena de ligaes qumicas intermoleculares, em particular ligaes dissulfureto, que ligam as diferentes cadeias numa s unidade. [editar]A importncia da estrutura das protenas De uma forma geral, a funo de uma protena determinada pela sua estrutura. Macromolculas como o DNA, que no efectuam muitas funes diferentes, tm pouca diversidade estrutural. As protenas tm uma diversidade estrutural muito maior, que se reflecte nas mltiplas funes que assumem em sistemas vivos. A manuteno de uma estrutura vital para o funcionamento correcto da protena, existindo por isso situaes patolgicas associadas a maus enrolamentos da estrutura de determinadas protenas. As enzimas tm de ter uma conformao espacial tal que possam reconhecer o seu substrato, havendo necessidade de uma complementaridade espacial para uma eficiente catlise. Protenas estruturais como o colagnio tm de sofrer stress mecnico e ainda assim serem capazes de manter uma matriz regular onde as clulas podem aderir e proliferar. Protenas com funes motoras tm de ser capazes de converter energia qumica em movimento de uma forma precisa, como no caso de poros membranares que regulam a entrada e sada de ies da clula.

[editar]Modificaes ps-traducionais Muitas protenas sofrem modificaes aps a sua sntese dentro da clula. Estas so provocadas por modificaes qumicas nas cadeias laterais de alguns resduos de aminocidos. As mais comuns so:

oxidao, acilao, glicosilao, metilao.

Representao esquemtica da estrutura de um anticorpo. As diferentes cadeias so ligadas entre si por ligaes dissulfureto (linhas vermelhas).

A modificao de cadeias laterais pode conferir propriedades especficas a protenas tais como a capacidade de reconhecer outras molculas ou de se integrar na membrana plasmtica. [editar]Ligaes dissulfureto As ligaes dissulfureto formam-se entre os tomos de enxofre de dois resduos de cistena. Esta ligao resulta da oxidao dos grupos sulfidrilo das cistenas, que resulta numa ligao covalente entre os tomos de enxofre (-SS-). Estas ligaes dificilmente se formam na superfcie e uma protena porque existem muitas substncias de natureza redutora no citoplasma. So importantes na manuteno da estrutura de uma protena, podendo ocorrer entre cistenas de uma mesma ou de diferentes cadeias polipeptdicas. Em algumas enzimas, a formao e reduo de ligaes dissulfureto tem grande importncia na sua actividade biolgica.

Enzimas

Estrutura da DNA polimerase (EC 2.7.7.7,cdigo PDB: 7ICG). Esta uma das enzimas responsveis pela sntese do DNA, um processo fundamental na replicao do material gentico.

Para que a vida seja possvel, necessrio que as reaes qumicas que a sustentam se dem a uma determinada velocidade. Muitas das reaes bioqumicas no se realizariam a uma velocidade relativamente elevada se no fossem catalisadas. Em sistemas vivos, a catlise de reaes qumicas feita por enzimas. As enzimas so exemplos de MOOOORRRE DIABOOO que, atuando como catalisadores na maioria das reaces bioqumicas, baixam ou fazem download da energia de ativao necessria para que se d uma reao qumica. Por serem catalisadores eficientes, so aproveitadas para aplicaes industriais, como na indstria farmacutica ou na alimentar. Como intervm nas reaces qumicas que sustentam a vida, a compreenso do seu funcionamento

importante em reas como a investigao de patologias com origem em deficincias enzimticas. A esmagadora maioria das reaces bioqumicas d-se em vias metablicas, que so sequncias de reaces em que o produto de uma reaco utilizado como reagente na reaco seguinte. Diferentes enzimas catalisam diferentes passos de vias metablicas, agindo de forma concertada de modo a no interromper o fluxo nessas vias. Por outro lado, como ser explicado mais adiante, cada enzima pode sofrer regulao da sua actividade, aumentando-a, diminuindo-a ou mesmo interrompendo-a. Assim, o fluxo de uma via metablica depende da velocidade de catlise das enzimas que nela participam. Um pequeno grupo de enzimas, as ribozimas, tm uma natureza no-proteica. As ribozimas so molculas de RNA que possuem capacidade cataltica. Este grupo de enzimas, que possui propriedades peculiares, ser abordado parte das enzimas proteicas. [editar]Estrutura

Centro activo da anidrase carbnica (EC 4.2.1.1, cdigo PDB: 1CA2, mostrando o io metlico Zn+ (esfera cinza, no centro da imagem) ligado cadeia polipeptdica atravs de trs resduos de histidina (a rosa). O substrato da enzima, io carbonato (CO32-) liga-se ao io de zinco (nesta imagem, um io OH-, molcula a vermelho e branco, que se encontra ligado ao zinco, e no o substrato).

Estruturalmente, as enzimas possuem todas as caractersticas das protenas, tendo zonas da sua estrutura responsveis pela catlise. A zona reactiva da

enzima denominada centro activo e onde se liga o reagente (substrato) que vai ser transformado no produto. Podem existir tambm outras zonas da cadeia polipeptdica que so sensveis presena de determinadas espcies qumicas, modulando a actividade da enzima. tais zonas so denominadascentros alostricos e essa modulao de alosteria. A manuteno da estrutura de uma enzima de particular importncia para a sua actividade: esta pode ser perdida se a enzima colocada num meio em que factores como o pH ou a temperatura no favoream a estabilidade estrutural da cadeia polipeptdica. Algumas enzimas necessitam da presena de outras espcies qumicas, genericamente denominadas cofactores, para efectuar a catlise. A natureza qumica dos cofactores muito diversa: podem ser ies metlicos, como o Mg2+, o Zn+ ou o Fe2+, molculas orgnicas, como o fosfato de piridoxal ou a coenzima A, e ainda molculas orgnicas contendo metais, como o grupo hemo (uma porfirina contendo ferro) ou a vitamina B12 (5'desoxiadenosilcobalamina). Dois termos relacionados com cofactores que alguns autores tendem a deixar cair em desuso mas que so ainda frequentemente encontrados so:

coenzima: refere-se a cofactores complexos, que no so apenas ies metlicos; grupo prosttico: cofactor ligado de forma covalente cadeia polipeptdica.

[editar]Mecanismo As enzimas actuam diminuindo a energia de activao da reaco que catalisam, no alterando, no entanto, o seu equilbrio. Em geral, uma enzima catalisa apenas um substrato, algo que condicionado pela estrutura do centro activo da enzima. Este possui uma geometria definida e determinadas caractersticas fsico-qumicas (hidrofobicidade, carga elctrica local) que condicionam o tipo de substrato que pode aceder, ligar-se e sofrer alterao qumica no centro activo. Quando um substrato se liga ao centro activo, forma-se o chamado complexo enzima-substrato (ES). Embora esta designao possa parecer uma formalidade, a formao do ES importante na determinao da velocidade de reaco e, por conseguinte, na velocidade de formao de produto(s). O substrato sofre uma alterao enquanto se encontra ligado enzima, transformando-se num produto; existe ento, de forma transiente, um complexo enzima-produto. O produto desliga-se posteriormente da enzima e esta encontra-se preparada para novo ciclo cataltico.

[editar]Propriedades Por serem protenas, cada enzima possui um pH ptimo e uma temperatura ptima de funcionamento. Acima dessa temperatura a enzima comea a sofrer desnaturao, perdendo a sua estrutura tridimensional e por conseguinte a sua capacidade cataltica. A temperaturas baixas as enzimas encontram-se "adormecidas", pois h uma diminuio drstica da actividade da enzima, no entanto a partir de uma temperatura mnima a velocidade de reaco aumenta at um valor ptimo, que, na maioria das vezes, cerca de 40C. Apesar de serem sintetizadas in vivo, as enzimas podem funcionar fora da clula (in vitro), possibilitando o seu estudo funcional e estrutural. Podem tambm ser imobilizadas num suporte sinttico para uso industrial (por exemplo, em biorreactores usados para limpeza de efluentes) ou laboratorial (por exemplo, em elctrodos que detectam glicose, usando a enzima glicose oxidase). Por serem catalisadores, uma mesma enzima pode catalisar vrias vezes a mesma reaco, algo que o fazem muito rapidamente (milhares de vezes por segundo). No entanto, pela mesma razo, as enzimas no alteram o equilbrio qumico da reaco que catalisam. As enzimas so especficas para o seu substrato, catalisando uma s reaco. Existem algumas enzimas que catalisam substratos similares, mas normalmente so mais especficas para um deles. [editar]Nomenclatura medida que enzimas foram sendo descobertas, receberam nomes arbitrrios. Como exemplo, a lisozima recebeu o seu nome por ter a capacidade de fazer a lise (ruptura) da parede celular de determinadas bactrias. Tendo nascido a necessidade de sistematizar os nomes das enzimas, foi decidido atribuir nomes relativos aos substratos que catalisam e contendo a terminao "-ase". Por exemplo, a amilase catalisa a hidrlise do amido e as proteases quebram ligaes peptdicas. Embora esta terminologia tenha simplificado a nomenclatura enzimtica, a quantidade de enzimas conhecida (vrios milhares) levou criao de um sistema de diviso de diferentes tipos de enzimas. As enzimas dividem-se ento em seis classes principais, de acordo com o tipo de reaco qumica que catalisam:

Classe 1

Oxidorredutases

Catalisam reaces de oxirreduo, transferindo electres, hidretos (H-) ou protes (H+).

Classe 2

Transferases

Transferem grupos qumicos entre molculas.

Classe 3

Hidrolases

Utilizam a gua como receptor de grupos funcionais de outras molculas.

Classe 4

Liases

Formam ou destroem ligaes duplas, respectivamente retirando ou adicionando grupos funcionais.

Classe 5

Isomerases

Transformam uma molcula num seu ismero.

Classe 6

Ligases

Formam ligaes qumicas por reaces de condensao, consumindo energia sob a forma de ATP.

Cada classe divide-se, por sua vez, em subclasses, tambm numeradas. As subclasses definem em que tipo de grupo as enzimas actuam. Por exemplo, um determinado grupo de enzimas pode pertencer subclasse EC 2.1, que engloba "enzimas que transferem grupos contendo um carbono". As subclasses dividem-se ainda em sub-subclasses; continuando com o mesmo exemplo, existe a classe EC 2.1.1, que engloba as metiltransferases, ou seja, enzimas que transferem um grupo metilo. Finalmente, cada enzima recebe um quarto dgito especfico reaco que catalisa; por exemplo, a enzima histamina N-metiltransferase tem o nmero EC 2.1.1.8 e catalisa especificamente a transferncia de um grupo metilo para a histamina. A nomenclatura das enzimas foi definida por uma comisso especializada, a Enzyme Committee (EC), que pertence Unio Internacional de Bioqumica e Biologia Molecular (IUBMB). Cada enzima recebe ento uma nomenclatura no formato EC X.Y.W.Z por esta razo. A Comisso de Nomenclatura da IUBMB (Nomenclature Committee of the International Union of Biochemistry and Molecular Biology, NC-IUBMB) a responsvel actual, em geral, pela

nomenclatura de molculas e processos relacionados Bioqumica (e Biologia Molecular). Alm do nmero EC, cada enzima possui um nome sistemtico prprio, constitudo pelos nomes dos substratos e da classe em que actuam. Usando o exemplo anterior da histamina N-metiltransferase (nome comum), esta enzima tem como nome sistemtico S-adenosil-L-metionina:histamina N-telemetiltransferase, indicando que a S-adenosil-L-metionina o grupo dador, a histamina o aceitador, o grupo transferido o metilo e a enzima uma transferase. Os nomes comuns de enzimas so empregues de forma mais frequente que os sistemticos para simplificao da escrita, em especial quando no existe possibilidade de confuso com outras enzimas (no existem, por exemplo, outras metiltransferases de histamina).

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