Andr Luquini - R3 Reumatologia 2011

Date 1933 - Wintrobe and Buell 1947 - Lerner and Watson 1962 1964 - Meltzer and Franklin

Discovery
Molcula crioprecipitvel em caso de Mieloma Mltiplo Crioglobulinas Crioglobulinemia mista Quadro clnico da crioglobulinemia mista essencial Classificao das crioglobulinas Associao com antigenemia VHB Papel do VHB na crioglobulinemia mista descartado Associao do VHC com a crioglobulinemia mista

1974 Brouet , Clauvel and Seligmann

1977 1979-1980 1990-1991

A crioglobulinemia caracterizada pela presena no soro de uma ou mais imunoglobulinas que se precipitam em temperaturas menores que 37 C e tornam a se solubilizar ao reaquecimento.

Brouet JC, Clauvel JP, Seligmann M: Cryoglobulinemias: Clinical and biological correlations. AnnMed Interne 1975; 126:563-567.

So

reconhecidos 3 tipos de crioglobulinas:

Tipo 1: imunoglobulina monoclonal, freqentemente IgG; mas tambm pode ser IgM, IgA, cadeias leves; Tipo 2: IgG policlonal e IgM monoclonal com atividade de Fator Reumatide Tipo 3: IgG e IgM (FR) policlonais.

 As

crioglobulinas do Tipo 1 esto presentes em grandes concentraes (at 8g/L) e no interferem na atividade do complemento in vitro. Precipitam rapidamente em baixas temparaturas . Esto freqentemente associadas a doenas linfoproliferativas (mieloma, linfoma, macroglobulinemia) e a hiperviscosidade.

 As

dos tipos 2 e 3 so denominadas conjuntamente como crioglobulinemias mistas (80% de todas as crioglobulinas). Elas precipitam aps longo perodo em baixas temperaturas (de 24hs a 1 semana a 4C) e tm forte atividade anti-complemento. Tm sua propriedade de crioprecipitao reduzida ou abolida aps ciclos repetidos de esfriamento e reaquecimento. Esto associadas a infeces crnicas e doenas autoimunes.
Winfield JB: Cryoglobulinemia. Hum Pathol 1983; 14:350-354.

TIPO

COMPOSIO

ALTERAES LABORATORIAI S Pico monoclonal hiperviscosidade

ALTERAES CLNICAS

DOENAS ASSOCIADAS

Monoclonal (IgG, IgM, IgA, cadeia leve)

Acrocianose, Raynaud, necrose (extremidades), Sd da hiperviscosidade

Mieloma, macroglobulinemia, linfoma, idioptica

II

Componente monoclonal (FR) e policlonal

FR, C4 diminudo, Nefrite, prpura, neuropatia, artrite, transaminases ceratoconjuntivite aumenadas

Infeco por VHC, leucemia linfide crnica, macroglobulinemia, Sjgren, linfoma

III

Apenas componente policlonal

FR

Vasculite, artralgia, artrite, nefrite

Infeces crnicas, doenas auto-imunes

Afeta predominantemente mulheres de meia-idade. O VHC o agente etiolgico na maioria dos casos de crioglobulinemia mista (60%-90%). A prevalncia de crioglobulinas sricas nos pacientes VHC+ varia de 19 a 50%. Manifestaes clnicas ocorrem em 15% a 30% dos pacientes crio-positivos e em 5% a 10% de todos os pacientes infectados pelo vrus. O gentipo 2a o mais freqente nos pacientes portadores do VHC que vieram a desenvolver crioglobulinemia mista.

. Gatta A, Giannini C, Lampertico P, et al: Hepatotropic viruses: new insights in pathogenesis and treatment. Clin Exp Rheumatol 2008; 26(1 Suppl 48):S33-S38

Idade (anos) 42-52 Sexo (mulheres:homens) 3:1

Geografia

Sul da Europa (rea endmica do VHC) controversa

Associao gentica

Papel central do VHC na etiopatognese da crioglobulinemia mista: Produo de auto-anticorpos por mimetismo molecular ou deposio de imunocomplexos contendo o vrus nos vasos e tecidos A interao entre o VHC e os linfcitos B mediada pelo CD81, expresso tambm pelos hepatcitos. Sua ligao reduz a ativao policlonal do linfcito B, favorecendo a formao de autoanticorpos e crioglobulinas O VHC estimula cronicamente o sistema imune, com ativao de oncogenes que levam emergncia de clones protegidos contra a apoptose, o que favorece a persistncia de clones auto-reativos e doenas linfoproliferativas

crioglobulinemia mista geralmente mostra progresso lenta, com perodos de exacerbao e remisso, e raras agudizaes Diferentes graus de prpura so evidentes em quase todos os pacientes. Outras manifestaes comuns so fraqueza, artralgias, acometimento heptico, Raynaud e mononeurite mltipla. Histologicamente h uma vasculite leucocitoclstica de pequenos vasos

No pruriginosa, intermitente, tipicamente envolve membros inferiores (a estase venosa favorece a precipitao das crioglobulinas). Em formas mais difusas e graves da doea, pode tambm acometer o abdomen e o trax A associao de lceras de perna com prpura o sintoma inicial em 22% dos pacientes
Gorevich PD, Kassab HJ, Levo Y, et al: Mixed cryoglobulinemia: clinical aspects and long term follow up of 40 patients. Am J Med 1980; 69:287-308.

imunohistoqumica de bipsias de pele revela antgenos associados ao VHC, sugerindo papel central dos imunocomplexos circulantes contendo o vrus na patognese da prpura crioglobulinmica

 Presente

em 25% dos pacientes ao diagnstico. Sintomas so leves, geralmente sem leses trficas

Artralgia est prsente na maioria dos casos e tem curso intermitente ao longo da doena. As articulaes mais comumente acometidas so as mos, joelhos, tornozelos e cotovelos Durante a infeco crnica pelo VHC, dois diferentes quadros de artrite foram descritos: (1) artrite intermitente monarticular/oligoarticular em grandes e mdias articulaes, quase sempre relacionadas presena de crioglobulinas; e (2) artrite simtrica poliarticular semelhante artrite reumatide (mas com anti CCP negativo)
Palazzi C, Olivieri I, Cacciatore P, et al: Difficulties in the differential diagnosis between primitive rheumatic diseases and hepatitis C virusrelated disorders. Clin Exp Rheumatol 2005; 23:2-6.

1/3 dos pacientes Glomerulonefrite membranoproliferativa com grau varivel de leso intersticial e vascular Clinicamente, a leso renal varia da proteinria isolada sndrome nefrtica, com perodos de remisso e exacerbao, podendo eventualmente levar falncia do rgo

14. Tarantino A, Campise M, Banfi G, et al: Long-term predictors of survival in essential mixed cryoglobulinemic glomerulonephritis. Kidney Int 1995; 47:618-623.

Neuropatia perifrica, quase exclusivamente sensitiva. Sintomas que sugerem neuropatia perifrica presentes em mais de 90% dos pacientes com crioglobulinemia mista; manifestaes objetivas como alterao da velocidade de conduo sensitivo-motora em 50% dos pacientes Desmielinizao mediada por imuno-complexos, vasculite ou ocluso do vasa nervorum pela precipitao de crioglobulinas.

Caniatti LM, Tugnoli V, Eleopra R, et al: Cryoglobulinemic neuropathy related to hepatitis C virus infection: clinical, laboratory and neurophysiological study. J Peripher Nerv Syst 1996; 1:131-138.

 Mais

de 2/3 dos pacientes com crioglobulinemia

mista Geralmente assintomtico, com evidncias laboratorias de leso hepatoctica discretas ou ausentes Baixa correlao clnico-histolgica, com sinais de inflamao periportal, fibrose, desarranjo estrutural e cirrose em 1/3 dos casos.
Gorevich PD, Kassab HJ, Levo Y, et al: Mixed cryoglobulinemia: clinical aspects and long term follow up of 40 patients. Am J Med 1980; 69:287-308.

risco de desenvolver um linfoma 35 vezes maior em pacientes com crioglobulinemia mista do que na populao geral Associada freqentemente com uma doena linfoproliferativa pouco agressiva, com infiltrados de linfcitos B com fator reumatide monoclonal em sua superfcie (IgM) (crioglobulinemia tipoII), localizados no sistema porta, bao e medula ssea - 5% a 10% dos pacientes evolui para um franco linfoma no Hodgkin de clulas B.

Monti G, Pioltelli P, Saccardo F, et al: Incidence and characteristics of non-Hodgkin lymphomas in a multicenter case file of patients with hepatitis C virusrelated symptomatic mixed cryoglobulinemias. Arch Intern Med 2005; 165:101-105.

Apesar do aumento na viscosidade sangnea ser demonstrado em uma grande porcentagem dos pacientes, uma franca sdrome de hiperviscosidade relativamente incomum. A tendncia hiperviscosidade compensada por uma tendncia reduo do hematcrito em pacientes com crioglobulinemia mista
Ferri C, Mannini L, Bartoli V: Blood viscosity and filtration abnormalities in MC patients. Clin Exp Rheumatol 1990; 8:271-281.

Xerostomia, xeroftalmia, edema de partidas bilateral, adenopatia generalizada, dor abdominal recorrente (atentar para vasculite de pequenos vasos mesentricos), e acometimento do Sistema Nervoso Central Acometimento pulmonar frequente, porm leve, por deposio de imuno-complexos nas pequenas vias areas e espaos intersticiais O VHC um vrus sialotrpico e pode causar Sd de Sjgren secundria, mesmo na ausncia de crioglobulinas

GISC (Italian Study Group on Cryoglobulinemia) diagnostic criteria => (1) crioglobulinas; (2) FR; (3) C4 e/ou CH50; e (4) anticorpos anti-HCV e HCV RNA no soro do paciente
Seis meses de crioglobulinemia sintomtica, e Presena de pelo menos 2 dos seguintes sintomas: Prpura Artralgias Fraqueza Deteco de alta atividade de Fator Reumatide e/ou diminuio do complemento(C4) Critrio de excluso: coexistncia de outra doena autoimune, linfoproliferativa ou infecciosa (exceto infeco pelo VHC)
Ferri C, Sebastiani M, Giuggioli D, et al: Mixed cryoglobulinemia: demographic, clinical and serological features and survival in 231 patients. Semin Arthritis Rheum 2004; 6:355-374.

Deteco de crioglobulinas Amostra de 20ml deve ser mantida a 37C at estar totalmente coagulada, centrifugada a 37C a 2.500rpm por 5 minutos, e ento guardada a 4C por uma semana. Um precipitado branco no fundo do tubo indica a presena de crioglobulinas. Quando o tubo reaquecido a 37C, o precipitado se dissolver. Para caracterizar as crioglobulinas e classificar quanto aos clones, podem ser usados vrios mtodos imunolgicos, como a imunofixao e o imunoblotting.

No h parmetro sorolgico utilizvel como guia da teraputica, pois nenhum deles tem correlao com a gravidade ou com a atividade clnica da doena Como o VHC o gatilho para a maioria dos casos, devese almejar a erradicao do vrus => interferon + ribavirina Entretanto, apesar da erradicao completa do vrus, h relatos de um nmero crescente de casos de recidiva da doena, ou piora ou aparecimento de algumas manifestaes, como neuropatia perifrica, lceras cutneas, durante o tratamento anti-viral

A presena de uma infeco crnica leva questo referente contraindicao de imunossupressores para esses pacientes Dados de transplantes hepticos sugerem evitar corticosterides e preferir imunossupressores selecionados, como ciclosporina, azatioprina ou micofenolato mofetil, na vigncia de infeco pelo VHC

Bombardieri S, Della Rossa A: How HCV infection has changed the clinical approach to mixed cryoglobulinemia. Ann Rheum Dis 2007; 66(Suppl II):45.

AINES podem ajudar no alvio de sintomas em pacientes com poliartrite no-erosiva, ou com predomnio da artralgia. Doses baixas a moderadas de CE (0.10.3 mg/kg/dia) so suficientes para controle da maioria dos sintomas menores da crioglobulinemia mista, como prpura, artralgias, artrites e fraqueza Doses maiores (0.5-1.5 mg/kg/dia) so necessrias para tratamento do acometimento renal, neuropatia perifrica e serosite. Dieta pouco-antignica: cara, difcil e com efeitos incertos a longo-prazo

Tratamentos agressivos como plasmafrese devem ser usados apenas em situaes de risco de morte ou condies incapacitantes. Seu emprego, com ou sem imunossupressores, apresentou sucesso no tratamento da glomerulonefrite rapidamente progressiva, neuropatia motora e Sd de hiperviscosidade. Bloqueio seletivo da clula B com anti-CD20 (Rituximab) parece ser uma teraputica que muda o curso da doena e representa uma alternativa efetiva e segura para imunossupresso dos pacientes com crioglobulinemia mista.

Zaja F, De Vita S, Mazzaro C, et al: Efficacy and safety of rituximab in type II mixed cryoglobulinemia. Blood 2003; 101:3827-3834.

Causa imediata de morte AVC Hepatocarcinoma Acometimento heptico Linfoma Acometimento pulmonar Acometimento Renal Acometimento Gastrointestinal

% 5-25% 10-12% 13-18% 13-21% 10-21% 21-33% 12.5%

Infeco
Vasculite Mais de uma causa Miscelnea Desconhecida

25-26%
13-31% 25-36% 25% 18-43%

Fatores prognsticos relacionados a maior mortalidade: idade, acometimento renal; vasculite intestinal; vasculite disseminada; e tipo de crioglobulinas.

Della Rossa A, Marchi F, Catarsi E, et al: Mortality in mixed cryoglobulinemia: a review of the literature. Clin Exp Rheumatol 2008; 26(Suppl 51):S105-S108.

OBRIGADO!