Anda di halaman 1dari 11

Sistem kekebalan tubuh (Darmono, Drh.

, MSc) Sistem kekebalan tubuh adalah suatu organ komplek yang memproduksi sel-sel yang khusus yang dibedakan dengan sistem peredaran darah dari sel darah merah (erithrocyte), tetapi bekerja sama dalam melawan infeksi penyakit ataupun masuknya benda asing kedalam tubuh (sebagai antigen). Semua sel imun mempunyai bentuk dan jenis sangat bervariasi dan bersirkulasi dalam sistem imun dan diproduksi oleh sumsum tulang (bone marrow). Sedangkan kelenjar limfe adalah kelenjar yang dihubungkan satu sama lain oleh saluran limfe yang merupakan titik pertemuan dari sel-sel sistem imun yang mempertahankan diri dari benda asing yang masuk kedalam tubuh. Limpa adalah organ yang penting tempat dimana sel imun berkonfrontasi dengan mikroba asing, sedangkan kantung-kantung organ limpoid yang terletak diseluruh bagian tubuh seperti: sumsum tulang, thimus, tonsil, adenoid dan apendix adalah juga merupakan jaringan limpoid. Beberapa macam sel imun yang bersirkulasi dalam sistem imun diproduksi didalam sumsum tulang. Sumsum tulang adalah merupakan jaringan lemak yang mengisi rongga tulang dimana sumsum tulang tersebut terdiri dari dua tipe yaitu sumsum kuning dan merah. Sumsum yang berwarna kuning mengisi rongga yang besar dari tulang yang besar dan terdiri dari sebagian besar sel lemak dan beberapa sel darah yang muda. Sumsum yang berwarna merah adalah jaringan haematopoietik tempat dimana sel darah merah dan leukosit granula diproduksi.

Gambar 1: Sumsum tulang yang mengisi rongga tulang Ada dua jenis limposit yang penting yaitu sel B yang tumbuh dan matang dalam sumsum tulang dan sel T yang diproduksi dalam sumsum tulang dan matang dalam kelenjar thimus. Sel B memproduksi antibodi yang bersirkulasi dalam saluran darah dan limfe dan antibodi tersebut akan menempel pada antigen asing yang memberi tanda (mengkodenya) supaya dapat dihancurkan oleh sel imun. Sel B adalah bagian dari jenis sel yang disebut antibody-mediated atau imunitas humoral, disebut demikian karena antibodi tersebut bersirkulasi dalam darah dan limfe.

Gambar 2. sel B yang memproduksi antibodi yang akan bersirkulasi dalam darah dan limfe Sel T yang dimatangkan dalam thimus juga bersirkulasi dalam darah dan limfe dan juga untuk menandai antigen asing, tetapi sel ini juga dapat langsung menghancurkan antigen asing tersebut. Sel T bertanggung jawab atas Cell mediated immunity atau imunitas seluler. Sel T merancang, mengatur dan mengkoordinasi respon imun secara keseleruhan. Sel T bergantung pada molekul permukaan yang unik yang disebut major histocompatibility complex (MHC) yang membantu untuk mengenaili fragmen antigen.

Ganbar 3. Sel T dan proses pengaktivannya untuk membentuk helper T sel dan cytotoksik T sel Antibodi Antibodi yang diproduksi oleh sel B adalah penanda dasar pada daerah khusus yang spesifik untuk antigen target. Dengan melalui proses kimia atau sel tertentu, sel imun memilih sasaran antigen yang dapat dihancurkannya. Dalam hal ini antibodi yang berbeda memilih antigen yang sesuai dengannya untuk dihancurkannya. Bilamana antibodi berikatan dengan antigen, maka akan mengaktifkan aliran 9 protein yang disebut complement yang biasanya bersirkulasi secara non-aktif didalam darah. Komplemen tersebut merupakan partner dari antibodi, dimana sekali mereka bereaksi dengan antigen, langsung menolong untuk menghancurkan antigen asing tersebut dan mengeluarkan dari tubuh, disamping itu tipe lain dari antibodi juga dapat mencegah masuknya virus kedalam sel. Sel T Sel T mempunyai dua peranaan penting dalam sistem kekebalan. Regulator sel T adalah sel yang merancang respon sistem kerja sama diantara beberapa beberapa tipe sel imun. Helper sel T yang disebut juga CD4 positif T cells (CD4+ T cells)

mempeeringatkan sel B untuk mulai membentuk antibodi. CD4+ sel T juga dapat mengaktifkan sel T dan sistem imun yang disebut sel makrofag yang mempengaruhi sel B untuk menentukan antibodi yang diproduksi. Sel T tertentu yang disebut CD8 positif T cells (CD8+ T cells), dapat menjadi sel pembunuh sel asing dengan menyerang dan menghancurkan sel yang menginfeksi tersebut. Pembunuh sel T (T cells killer) juga disebut cytotoxic T cells atau CTLs (Cytotoxic lymphocytes). Aktivasi helper T sel Antigen asing yang masuk dalam tubuh dipagosit oleh sel makrofag, kemudian diproses dan terbentuk fragmen antigen yang akan berkombinasi dengan protein klas IIMHC pada permukaan sel makrofag. Antigen-protein kombinasi tersebut mempengaruhi helper sel T untuk menjadi aktif. Reseptor yang bersikulasi dalam darah akan mempengaruhi sitotoksik sel T mengaktifkan sitotoksik sel T sehingga sitotoksik sel T menyerang sel yang terinfeksi tersebut dan menghancurkannya.

Gambar 4. Proses antibodi bekerja untuk melawan antigen Aktivasi sel B untuk memproduksi antibodi Sel B digunakan sebagai salah satu reseptor untuk mengikat antigen dengan jalan memfagositosis dan memprosesnya. Kemudian sel B meperlihatkan fragmen antigen tersebut yang terikat oleh protein klas II MHC pada permukaannya. Bentuk ikatan

tersebut kemudian mengikat sel T helper yang aktif. Proses pengikatan tersebut menstimuli terjadinya transformasi dari sel B menjadi sel plasma yang akan mengekskresi antibodi.

Gambar 5. Proses pembentukakn sel plasma untuk memproduksi antibodi Antibodi Setelah antigen masuk dalam tubuh, maka helper sel T memberi peringatan pada sel B untuk bertransformasi menjadi plasma sel yang akan mensintesis molekul antibodi atau imunoglobulin yang dapat bereaksi terhadap antigen. Imunoglobulin adalah kelompok molekul yang erat hubungannya dengan glikoprotein yang terdiri dari 82-96% protein dan 4-18% karbohidrat. Pada dasarnya molekul imunoglobulin mempunyai bentuk ikatan 4 rantai yang terdiri dari dua rantai kembar yang kuat (H=heavy) dan dua rantai kembar yang lemah (L=light), dimana kedua bentuk rantai tersebut dihubungkan dengan molekul disulfida (S2). Didalam rantai ikatan disulfida tersebut bertanggung jawab terhadap formasi dua jalur ganda yang menguatkan antibodi yang juga merupakan ciri khas dari molekul antibodi tersebut. Pada ujung terminal amina dan rantai H dan L terciri dengan sifat yang berubah-ubah (variasi) dari komposisi asam aminonya, sehingga disebut VH (variasi heavy) dan VL (variasi light). Bagian yang tetap atau konstant dari rantai L disebut sebagai CL, sedangkan dari rantai H disebut CH, sedangkan CH sendiri dibagi menjadi sub unit: CH1, CH2, dan CH3. Fungsi dan daerah yang bervariasi tersebut (V) adalah terlihat dan berperan dalam pengikatan antigen. Sedangkan pada daerah C adalah berperan untuk menguatkan ikatan dalam molekul dan daerah C ini terlibat dalam

proses sistem biologik sehingga disebut fungsi efektor seperti: complement binding (ikatan komplemen, pasase plasenta dan berikatan dengan membran sel).

Gambar 6. bentuk monomer dari imunoglobulin Imunoglobulin dan imunitas humoral Komponen glikoprotein dari imunoglobulin G (IgG), adalah molekul efektor yang terbesar dalam respon sistem imun humoral pada orang, jumlahnya sekitar 75% dari total imunoglobulin dalam plasma darah orang yang sehat. Sedangkan empat imunoglobulin lainnya yaitu IgM, IgA, IgD dan IgE hanya mengandung sekitar 25% glikoprotein (Spiegelbert, 1974). Antibodi dari IgG menunjukkan aktifitas yang dominan selama terjadi respon antibodi sekunder. Hal tersebut menunjukkan bahwa IgG adalah merupakan respon antibodi yang telah matang yang merupakan kontak antibodi yang kedua dengan antigen. Antibodi yang diproduksi pertama kali oleh sel B adalah IgM, sekali diproduksi konsentrasi IgM meningkat dengan cepat dalam serum darah. Beberapa jam setelah IgM diproduksi, sel B mulai memproduksi IgG, yang kemudian konsentrasi IgG meningkat cepat melebihi konsentrasi IgM. Antibodi IgG ini lebih kuat untuk melawan kuman patogen karena ukurannya yang kecil, sehingga ia dapat berpenetrasi kedalam jaringan pada tempat yang penting. Sedangkan aktifitas IgM terbatas pada saluran darah, tetapi IgM merupakan respon antibodi pertama (antibodi primer) dalam mempertahankan tubuh terhadap antigen sampai cukup terbentuknya IgG (antibodi sekunder). Kedua bentuk antibodi tersebut secara terus menerus diproduksi selama ada antigen dalam tubuh. Antibodi yang diproduksi oleh sel B tersebut akan melekat pada antigen dan dikeluarkan dari tubuh, dimana antibodi lainnya yang tidak digunakan di katabolisme dan hancur sendiri. Setiap antibodi mempunyai kemampuan hidup yang berbeda yaitu: Waktu paroh biologi (biological half life) dari antibodi: IgG1, IgG2 dan IgG4 adalah 20 hari, IgM selama 10 hari, IgA 6 hari dan IgD, IgE selama 2 hari. Sintesis imunoglobulin dan bentuk molekulernya Rantai polipeptida ditandai dengan tiga non-link cluster dari gen autosoma, satu cluster untuk rantai H dari semua klas antibodi, kedua dengan rantai kappa L dan ketiga dengan lambda L. Ketiga gen cluster ini disebut H-, k- dan y famili gen. Pada orang famili gen H terdapat kromosom 14, gen k pada kromosom 2 dan famili gen y pada kromosom 22. Studi gen molekuler menunjukkan adanya keterkaitan segmen gen dalam famili rantai H dan rantai L. Setiap rantai H ditandai dengan 4 tipe segmen gen yaitu VH ,

D dan JH. Rantai L ditandai sebagai segmen 3 segmen gen yaitu VL, JL dan CL. Daerah variabel dari rantai L ditandai (encoded) sebagai segmen VL dan JL. Segmen gen C dari rantai H dan L dikode sebagai daerah konstant. Sembilan imunoglobulin dari isotop rantai H ditemukan pada manusia adalah: IgM, IgD, IgE, IgG (dengan subklas: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) dan IgA (dengan subklas: IgA1 dan IgA2). Segmen gen CH diidentifikasi sebagai klas/subklas rantai H, sedangkan VH, D dan JH diidentifikasi sebagai antigen bagian dari molekul imunoglobulin. Dalam proses kematangan sel B progeni (muda), menjadi sel B matang, rantai exon H dibentuk oleh VH, D dan JH yang berintegrasi (rekombinan gen VHDJH), diikuti penyambungan lokus gen CH- tertentu. Kemudian ditranskrip ke mRNA (messenger RNA) dan diterjemahkan sebagai molekul rantai imunoglobulin H. Gen CH terdekat dengan lokus JH, gen C (IgM), adalah isotop pertama yang dekspresikan.

Gambar 7. Bentuk genetik rantai H dan rantai L dalam imunoglobulin

Jun 26, '08 12:16 AM untuk semuanya Saat ini sel T dari populasi CD4 yang mengekpresikan CD25 dikenal sebagai sel immune Sel Regulator yang mampu mengendalikan sel immune lain. Pada bahasan ini sel-sel yang mampu mengendalikan sel lain kita sebut SEL REGULATOR. Individu yang kehilang sel regulator, CD4+CD25+ akan menderita autoimmune diseases. Pada kasus yang sangat langka CD4+CD25+ dapat kehilangan fungsi. Pada kasus ini diketahui jumlah CD4+CD25+ dalam tubuh suatu individu tidak berkurang namun kehilangan fungsi sebagai sel regulator. Untuk info lebih lanjut lihat alamat: Konsep sel regulator sesungguhnya telah diajukan sejak tahun 1970. Namun, karena lemahnya data dan sulitnya pembuktian yang akurat tentang adanya sel regulator sehingga konsep tersebut terabaikan sampai sebelum Sakaguchi menemukan sel regulator CD4+CD25+. Pada tahun 1982, Powell et al mengamati 5 keluarga yang masih dalam kekerabatan mengalami kejadian aneh dimana 19 anak laki-laki dari keluarga tersebut mati saat usia anak-anak. Kebanyakan dari mereka mati saat bayi karena suatu infeksi atau mati beberapa saat setelah menerima suatu immunisasi. Sebagian yang lain dari anak-anak yang disebutkan itu menderita berbagai komplikasis autoimmune disease termasuk insulin-dependent diabetes millitus (IDDM), eczema, diarrhea, dan hemolytic anemia. Secara umum Powell et al mengamati bahwa bayi-bayi dari keluarga tersebut pada awalnya lahir dalam keadaan normal namun segera berkembang berbagai penyakit atopic dermatitis, infeksi kulit oleh Candida, dan penyakit saluran pernafasan bagian atas. Pada usia 7 bulan bayi-bayi tersebut mengalami IDDM dan hypocalcemia, dan pada usia 8 bulan mereka dipastikan harus dirawat di rumah sakit dengan keadaan terakhir menderita diarrhea yang sangat berat dan mati akibat diarrhea. Pada saat kematian bayibayi itu, Powell et al segera melakukan autopsy dan memperoleh data diantaranya : terjadi villous atropy (villi tidak berkembang dengan baik). Kondisi ini diyakini menyebabkan tidak efisiennya penyerapan nutrisi pada bayi-bayi tersebut. Kejadian lain adalah adanya fakta lymphocytes berkumpul di pancreas dan glandula thyroid, dan organ

thymus tidak berkembang normal dari sudut pandang histology. Pemeriksaan secara immunology (immunologic test) pada saat Powell et al, mengadakan penelitian tidak memungkinkan mereka mengambil kesimpulan atas penyebab penyakit tersebut. Mereka hanya menemukan fakta yang belum bisa dijelaskan pada saat itu. Namun saat sekarang kita bisa memastikan bahwa bayi-bayi tersebut mati karena kekurangan sel regulator, CD4+CD25+. Sel regulator CD4+CD25+ ini sekarang dipelajari secara intensif dalam berbagai bidang termasuk pada pelaksanaan BMT (bone marrow transplanstation) maupun fungsinya pada hambatan sel-sel effector pada kasus kanker. Sel regulator yang sekaligus berfungsi sebagi sel suppressor mempunyai arti yang sangat penting dalam mencegah terjadinya inflammasi. Karena pada kasus inflammasi sebagian besar terjadi akibat tidak terkendalinya produksi sitokins oleh sel-sel yang mengalami respon berlebihan. Pada saat ini (2007) sel regulator menjadi bahasan yang hangat di antara ilmuwan-ilmuwan sedunia. Berbagai informasi terus dikumpulkan untuk kepentingan kesejahteraan manusia untuk masa yang akan datang. Sekarang kita tahu bahwa keberadaan sel regulator mutlak diperlukian agar suatu individu hidup normal. Sekarang kita juga tahu bahwa sel regulator, CD4+CD25+ berkembang di dalam organ thymus. Pada periphery sel CD4+CD25- dapat berubah menjadi CD4+CD25+. Perubahan itu dapat terjadi jika CD4+CD25- mengalami suatu aktivasi oleh stimuli yang sesuai. Namun demikian CD4+CD25+ yang berasal dari induksi CD4+CD25- tidak memiliki sifat sebagai sel regulator. Molekul yang berperan pada sel regulator sehingga mampu menjadi pengendali sel immune yang lain telah banyak terdokumentasi diantaranya : FOXp3, GITR, dan TGFbeta. Pada saat ini (2007) keberadaan FOXp3 sebagai penentu sel regulator mulai dipertanyakan karena pada kasus penykit Wiskott- Aldrich syndrome (WAS) dimana ekspresi FOXp3 dalam keadaan normal namun terjadi autoimmune disease dan juga rentan terhadap alergy. Wiskott-Aldrich syndrome merupakan penyakit autoimmune yang terkait dengan kromosom X (X-linked). Mutasi pada gen yang menyandi protein WAS (WASP) akan menimbulkan thrombocytopenia dan infeksi yang terus terulang. Pasien penderita WAS kebanyakan menderita eczema dan pada pemeriksaan darah akan menunjukkan konsentrasi IgE pada level yang tinggi. Dari semua data di atas bisa diduga bahwa pasien WAS mengalami ketidak seimbangan rasioTh2. Pada percobaan dengan menggunakan mencit diketahui bahwa mencit WAS-/-

menunjukkan pelonjakan sel Th2. Informasi lebih jauh menjelaskan bahwa pasien WAS juga menderita hemolytic anemia, cutaneous vasculitis, IgA nephropathy, inflammatory bowel disease, cutaneous vasculitis, dan arthritis. WASP merupakan protein yang mengontrol actin nucleatin, immunological synapse assembly (yaitu protein yang bertanggung jawab menghubungkan signal diantara sel-sel immunokompeten), dan migrasi sel-sel immunokompeten pada organ lymphoid sekunder. WASP juga berperan mengatur sistem apoptosis, proliferasi, dan produksi IL-2 pada sel T effektor. Walaupun WASP terkesan sebagai kunci penting yang menengarahi terjadinya autoimmune disease bukan berarti FOXp3 tidak penting sebagai identitas sel regulator. Buktinya mencit yang kehilangan gen ini (FOXp3 knockout mice) mengalami autoimmune disease yang sangat serius dan mati dalam waktu 4 minggu. Kejadian autoimmune disease sangat komplek karena mencit mutasi pada gen yang menyandi IL-2Rbeta juga menderita autoimmune disease yang serius dan mati pada umur 10~12 minggu. Namun dari seluruh kejadian autoimmune disease, dapat disimpulkan karena kekurangan jumlah sel regulator CD4+CD25+ atau penyebab yang lain yaitu tidak bekerjanya CD4+CD25+ meskipun jumlahnya dalam suatu individu cukup banyak. Hilangnya fungsi CD4+CD25+ dapat dikarenakan adanya mutasi pada gen tertentu sebagaimana pada kasus penyakit WAS. T Regulatory Cells

Regulators of the Immune System


Regulatory T cells (Tregs) are critical to the maintenance of immune cell homeostasis as evidenced by the catastrophic consequences of genetic or physical ablation of the Treg population. Specifically, Treg cells maintain order in the immune system by enforcing a dominant negative regulation on other immune cells. Broadly classified into natural or adaptive (induced) Tregs; natural Tregs are CD4+CD25+ T-cells which develop, and emigrate from the thymus to perform their key role in immune homeostasis. Adaptive Tregs are non-regulatory CD4+ T-cells which acquire CD25 (IL-2R alpha) expression outside of the thymus, and are typically induced by inflammation and disease processes, such as autoimmunity and cancer. Precise understanding of the immunosuppressive mechanism of T regulatory cells remains elusive, although there is increasing evidence that Tregs manifest their function through a myriad of mechanisms that include the secretion of immunosuppressive soluble factors such as IL-9, IL-10 and TGF beta, cell contact mediated regulation via the high affinity TCR and other costimulatory molecules such as CTLA-4, GITR, and cytolytic activity. Understanding the mechanisms by which Treg cells exert their influence is an area of intense research with broad implications for the development of therapeutic

strategies for many disease processes including cancer, diabetes, and Immune mediated diseases.

Under the influence of TGF beta, adaptive Treg cells mature in peripheral sites, including mucosa-associated lymphoid tissue (MALT), from CD4+ Treg precursors, where they acquire the expression of markers typical of Tregs, including CD25, CTLA4 and GITR / AITR. Upon up-regulation of the transcription factor Foxp3, Treg cells begin their suppressive effect. This includes the secretion of cytokines including IL-10 and TGF beta which may induce cell-cycle arrest or apoptosis in effector T cells, and blocking costimulation and maturation of dendritic cells.
Hot Products

Human Regulatory T Cell Whole Blood Staining Kit Anti-Mouse CD39 Purified Induced Treg (iTreg) Th3 Periphery (MALT) CD4+CD25+ from CD25precursors CD25lowvariable CD45RBlowFoxp3+ TGF beta mediated Unknown Unnecessary for development or function Mucosal immunity, inflammatory response CD3, TGF beta

T Regulatory Cell Properties Induced Treg Property Natural Treg (nTreg) (iTreg) - Tr1 Development Thymus Periphery (MALT) Phenotype Other Associated Markers CD4+CD25+CD127low CTLA-4+GITR+Foxp3+ CD4+CD25CD45RBlowFoxp3-

Contact-, Granzyme-B Suppression dependent, makes TGF IL-10 mediated beta Target Cells APC and Effector T Cells Effector T Cells Unnecessary for CD28 Thymic development and development or Involvement maintenance in periphery function Mucosal immunity, Suppression of in vivo Role inflammatory autoreactive T cells response in vitro TCR/CD28 stimulation CD3, IL-10, Retinoic Expansion and IL-2 Acid References

Immunologic self-tolerance maintained by CD25+CD4+ naturally anergic and suppressive T cells: induction of autoimmune disease by breaking their anergic/suppressive state. Takahashi T, Kuniyasu Y, Toda M, Sakaguchi N, Itoh M, Iwata M, Shimizu J, Sakaguchi S. Int Immunol. 1998 Dec;10(12):1969-80.

Regulatory T cells in autoimmmunity. Shevach EM. Annu Rev Immunol. 2000;18:42349. Review. Natural and adaptive foxp3+ regulatory T cells: more of the same or a division of labor? Curotto de Lafaille MA, Lafaille JJ. Immunity. 2009 May;30(5):626-35. Review.