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TOXICOCINTICA E TOXICODINMICA

Toxicidade
Tudo pode ser txico! A toxicidade depende da dose (Paracelcius) Toxicidade Dosagem na qual uma substancia p pode causar um efeito danoso (txico). ( )

Entrega em domiclio!
A toxicidade depende da concentrao e da persistncia da d d d d d d d substncia qumica final. A substncia qumica d fi iti aquela f b t i i definitiva l formada pelos d l processos de transformao orgnicos e interage com a molcula alvo. A concentrao do qumico final depende de processos que trabalham no aumento e no decrscimo dessa substncia. O resultado pode ser o composto parental (nenhuma transformao), um metablito primrio ou secundrio, ), p , espcies reativas de oxignio formadas no processo ou um composto endgeno

Entrega em domiclio!
Stio de exposio Xenobitico Absoro Distribuio b Reabsoro Ativao

E N T R E G A
Stio Al Sti Alvo Molcula alvo e xenobitico definitivo

Eliminao sistmica Re-distribuio d b Excreo Detoxificao

Toxicocintica e Toxicodinmica
Processos envolvidos desde a disponibilidade qumica at a concentrao no tecido alvo
Absoro, Distribuio, Armazenamento, Biotransformao, Eliminao da substncia (inalterada ou metablito)

Mecanismo de interao entre o toxicante e os stios de ao no organismo, assim como o aparecimento de efeitos nocivos devido a ao txica

Toxicocintica e Toxicodinmica
Toxicocintica T i i ti
Exposio E i Efeito biolgico inicial

Toxicodinmica T i di i

Dose D interna

Dose efetiva D f i (biologicamente)

Alterao de Al d estrutura e funo

Fatores de suceptibilidade

Doena

Avaliao da exposio
Cassaret & Doulls, 6 edio

Avaliao do risco

Exposio
Aguda
24h Dose nica Intravenosa

Crnica
Acima de 3 meses Dose contnua Alimentao, , respirao ou contato com a pele

Biotransformao
o processo em que a molcula de um xenobitico transformada em um metablito mais hidrossolvel para facilitar sua excreo do organismo.

Apolar

Polar

(bile, urina...)

Xenobitico: Composto qumico, no nutriente, estranho qumico nutriente ao organismo.

Biotransformao
Acumulo nos tecidos P450 Exposio/adio de grupos funcionais Produto d P d da Fase I

Sem transformao

Xenobitico

Eliminao

Conjugao Produto da Fase II

Eliminao

Biotransformao
O

Fase 1 F
.
Esterases, Peptidases Epxido hidrolases p lcool dehidro, Aldedo dehidro Aldedo oxidade, Xantina Oxidase MAO, DAO, FMO, P450

Fase 2
Glicose (UGT) Glutationa (GST) Acetiltransferases AAs

Xenobitico

O
Fase 3

CAT SOD GPx GR

Protenas MDR MXR

Excreo
Urina, fezes, bile, suor, leite

Interao com alvo


Ligao no-covalente (reversvel: pontes de H) Ligao covalente (irreversvel: mais importantes) Remoo de hidrognios (por radicais livres f d l formando H2O) d Ao enzimtica (quebra de p o e as protenas e

Disfuno da molcula alvo Destruio da molcula Ao Neo-antgena Neo antgena

Toxicidade
Tudo pode ser txico! A toxicidade depende da dose (Paracelcius) Toxicidade Dosagem na qual uma substancia p pode causar um efeito danoso (txico). ( ) Ainda no foi desenvolvido nenhum instrumento que possa avaliar toxicidade! Concentrao qumica pode ser medida com um instrumento, mas apenas material vivo pode ser usado para medir toxicidade (Cairns & Mount, 1990)

Efeito Txico
Elementos Essenciais Ma anuteno e crescime ento Elementos No-essenciais

deficinte

saudvel

txico

letal

tolervel

txico

letal

Concentrao

Concentrao

Testes de toxicidade
Controle negativo (Sem Efeito)

Concentraes de teste (Avaliao do Ef it ) (A li d Efeito)

Controle positivo (Efeito conhecido)

Testes de toxicidade

x x

Concentrao Letal a 50% da populao

Mort talida ade

Efeito CL50

Concentrao

Biomarcadores
Alterao em componentes, processos estruturas ou funes, funes celulares ou bioqumicas; mensurveis em g sistemas biolgicos ou amostras Medem efeitos primrios (ou iniciais) Medem Biodisponibilidade Custam menos por unidade amostrada que d d d anlises qumicas Exposio: detecta a presena do contaminante, de um metablito, ou da metablito interao entre ele e uma molcula ou clula alvo. (toxicocintica). Efeito: Interao que notadamente leva a impedimento fisiolgico ou doena (toxicodinmica).

EFEITO DO Cd2+ e Hg2+ NA EXPRESSO GNICA DE MEXILHES


Cy5 Cd e Hg Cy3 Ctr

Gene MT20 MT10

Induo 16.95 5.88 4.50 4.50 3.50 3 50 3.40 2.56 2.47 0.45 0.50 0 50

Histone H4 Histone H2 HSP 27 Catalase MGD-1 Stress Kinase Mytilin Myticin


Normalizing reference gene (Actin) UP REGULATED (Cy3 Cd/Hg) Down regulated (Cy5 Ctr)

N.D. genes: Mrp1, Hsp70, Cyp4b, Mtf1, Cyclofillin, Gaba, p53


Dondero et al. 2006. Gene transcription profiling in pollutant exposed mussels (Mytilus spp.) using a new low-density oligonucleotide microarray. Gene. 376(1):24-36.