ANTIHISTAMIN

A. PENDAHULUAN Histamin adalah senyawa normal yang ada dalam jaringan tubuh yaitu pada jaringan sel mast dan peredaran basofil yang berperan terhadap berbagai proses fisiologis yang penting. Histamin dikeluarkan dari tempat pengikatan ion pada kompleks heparin-heparin dalam sel mast sebagai hasil reaksi antigen-antibodi bila ada rangsangan senyawa alergen. Senyawa alergen dapat berupa spora, debu rumah, sinar UV, cuaca, racun, tripsin, dan enzim proteolitik lain, deterjen, zat warna, obat makanan dan beberapa turunan amina. Histamin merupakan produk dekarboksilasi dari asam amino histidin. Pelepasan histamine terjadi akibat : 1. Rusaknya sel Histamine banyak dibentuk di jaringan yang sedang berkembang dengan cepat atau sedang dalam proses perbaikan misalnya luka. 2. Senyawa kimia Banyak obat atau zat kimia bersifat antigenik, sehingga akan melepaskan histamine dari sel mast dan basofil. Contohnya adalah enzim kemotripsin, fosfolipase, dan tripsin. 3. Reaksi hipersensitivitas Pada orang normal, histamin yang keluar dirusak oleh enzim histamin dan diamin oksidase sehingga histamin tidak mencapai reseptor histamin. Sedangkan pada penderita yang sensitif terhadap histamin atau mudah terkena alergi jumlah enzim-enzim tersebut lebih rendah daripada keadaan normal. 4. Sebab lain Proses fisik seperti mekanik, termal, atau radiasi cukup untuk merusak sel terutama sel mast yang akan melepaskan histamin.

Histamin berinteraksi dengan reseptor yang spesifik pada berbagai jaringan target. Reseptor histamin dibagi menjadi histamine 1 (H-1), histamine 2 (H-2), histamine 3 (H-3), histamine 4 (H-4).

Tabel-1. Jenis-jenis reseptor histamin Jenis Distribusi reseptor H1 Otot polos, endotelium, otak H2 H3 Mekanisme Gq, IP3, DAG Antagonis selektif parsial Mepyramine, Triprolidine, Cetirizine Cimetidine, Ranitidine, tiotidine Thioperamide, iodophenpropit, clobenpropit Thioperamide

Mukosa usus, otot jantung, sel G5, cAMP mast, otak Presinaptik : otak, pleksus Gi, cAMP mienterik, sel saraf lainnya Eosinofil, neutrofil, Sel T-CD4 Gi, cAMP

H4

Proses lepasnya histamin tidak terjadi secara langsung, melainkan diawali dengan transduksi signal. Proses transduksi signal adalah proses masuknya signal ke dalam sel sehingga membuat sel bereaksi dan menimbulkan efek. Ketika alergen masuk pertama kali ke dalam tubuh, TH-2 limfosit akan mengeluarkan IL-4, IL-4 menghasilkan signal yang merangsang B-sel (suatu sel limfosit) untuk menghasilkan antibodi IgE. Ketika alergen menyerang untuk yang kedua kalinya, IgE berikatan dengan alergen dan dibawa menuju sel mast. Pada sel mast kompleks IgE-alergen akan terikat pada reseptor Fc (Epsilon-C reseptor). Ikatan ini akan menghasilkan signal ke dalam sel yang akan mengaktifkan enzim fosfolipase. Fosfolipase akan mengubah phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2) menjadi inositol 1,4,5-triphosphate (IP3) yang akan memobilisasi Ca2+ dari organel penyimpan dalam sel mast. Ca2+ merupakan second messenger bagi terjadinya kontraksi otot atau sel. Second messenger inilah yang memacu proses degranulasi sel mast sehingga histamin akan terlepas. Histamin bereaksi pada reseptor H-1, dapat menyebabkan pruritus (gatal-gatal), vasodilatasi, hipotensi, wajah memerah, pusing, takikardia, bronkokonstriksi, menaikkan permeabilitas vaskular, rasa sakit dan lain-lain. Histamin merupakan produk dekarboksilasi dari asan amino histidin. Histamin terdapat dalam sel mast dan leukosit basofil dalam bentuk tidak aktif secara biologik dan disimpan terikat dalam heparin dan protein basa. Histamin akan dibebaskan pada reaksi hipersensitivitas pada rusaknya sel dan akibat senyawa kimia. Antihistamin adalah obat yang mampu mengusir histamin secara kompetitif dari reseptornya sehingga mampu meniadakan histamin.

B. ANTIHISTAMIN

Antihistamin adalah obat yang dapat mengurangi atau menghilangkan kerja histamin dalam tubuh melalui mekanisme penghambatan bersaing pada reseptor H-1, H-2, dan H-3. Efek antihistamin bukan suatu reaksi antigen antibodi karena tidak dapat menetralkan atau mengubah efek histamin yang sudah terjadi. Antihistamin pada umumnya tidak dapat mencegah produksi histamin. Antihistamin bekerja terutama dengan menghambat secara bersaing interaksi histamin dengan reseptor khas. Antihistamin sebagai penghambat dapat mengurangi degranulasi sel mast yang dihasilkan dari pemicuan imunologis oleh interaksi antigen IgE. Berdasarkan hambatan pada reseptor khas antihistamin dibagi menjadi tiga kelompok yaitu : Antagonis H-1, terutama digunakan untuk pengobatan gejala-gejala akibat reaksi alergi. Antagonis H-2, digunakan untuk mengurangi sekresi asam lambung pada pengobatan penderita pada tukak lambung. Antagonis H-3, sampai sekarang belum digunakan untuk pengobatan, masih dalam penelitian lebih lanjut dan kemungkinan berguna dalam pengaturan kardiovaskuler, pengobatan alergi dan kelainan mental.

1. Antagonis Reseptor H-1 Antagonis reseptor H-1 adalah senyawa yang secara kompetitif menghambat histamin pada reseptor H-1 dan telah digunakan secara klinis dalam beberapa tahun. Antagonis H-1 sering disebut antihistamin klasik atau antihistamin H-1. Antagonis H-1 menghambat efek histamin dengan cara antagonis kompetitif yang reversibel pada reseptor H-1. Antagonis H-1 dibagi menjadi agen generasi pertama dan generasi kedua. Antagonis H-1 generasi pertama mempunyai efek sedatif yang relatif kuat, karena agen generasi pertama lebih mempunyai sifat menghambat reseptor autonom. Sedangkan antagonis H-1 generasi kedua pada umumnya non sedatif karena generasi 2 pada umumnya lebih banyak dan lebih kuat terikat dengan protein plasma sehingga tidak dapat menembus blood brain barrier/sawar darah otak. Dari literatur yang lain disebutkan bahwa AH1 juga mempunyai generasi ketiga yaitu merupakan derivat dari generasi kedua, berupa metabolit (desloratadine dan fexofenadine) dan enansiomer (levocetirizine). Pencarian generasi ketiga ini

dimaksudkan untuk memperoleh profil antihistamin yang lebih baik dengan efikasi tinggi serta efek samping lebih minimal. Faktanya, fexofenadine memang memiliki risiko aritmia jantung yang lebih rendah dibandingkan obat induknya, terfenadine. Demikian juga dengan

levocetirizine atau desloratadine, tampak juga lebih baik dibandingkan dengan cetrizine atau loratadine. Farmakokinetik AH1 AH1 diabsorbsi dengan baik setelah pemberian peroral dengan kadar maksimum dalam serum setelah 1-2 jam. AH1 didistribusi ke semua jaringan. AH1 generasi pertama dapat menembus sawar darah otak. Lama kerja AH1 berkisar antara 4 hingga 6 jam. Akan tetapi, ada beberapa AH1 yang memiliki lama kerja yang lebih panjang. Tempat biotransformasi utama adalah hati. Diekskresikan ke dalam urin sebagian besar dalam bentuk metabolit dan sebagian kecil tidak berubah.

Farmakodinamik AH1 a. Efek antihistamin melalui blokade reseptor antihistamin 1. Otot polos AH1 menghambat kerja histamin pada otot polos usus dan bronkus. Pada manusia, bronkokonstriksi akibat alergi tidak dapat sepenuhnya dihambat oleh AH1 karena selain histamin, leukotrien dan PAF(Platelet Activating Factor) juga dapat menyebabkan bronkokonstriksi. 2. Permeabilitas kapiler Peninggian permeabilitas kapiler dan edema akibat histamin dapat dihambat dengan efektif oleh AH1. 3. Reaksi anafilaksis dan alergi Dalam reaksi hipersensitivitas, histamin bukan satu-satunya zat yang dilepaskan. Beberapa gejala timbulnya edema dan rasa gatal dapat dicegah oleh AH1. Akan tetapi, beberapa gejala yang lain seperti hipotensi dan bronkokonstriksi hanya sedikit dapat dicegah oleh histamin. 4. Kelenjar eksokrin Efek perangsangan histamin terhadap sekresi lambung tidak dapt dihambat AH1. Ah1 dapat menghambat sekresi saliva, lakrimal, dan sekresi kelenjar eksokrin lain akibat histamin. Sifat mirip atropin pada beberapa agen AH1 mungkin berperan dalam mengurangi sekresi kelenjar yang dipersarafi oeleh syaraf kolinergik. 5. Susunan saraf pusat AH1 generasi pertama dapat merangsang maupun menghambat SSP. Dosis terapi AH1 umumnya menyebabkan penghambatan SSP dnegan gejala misalnya kantuk, berkurangnya kewaspadaan dan waktu reaksi yang lambat. AH1 generasi kedua tidak

dapat atau sangat sedikit menembus sawar darah dan otak sehingga tidak menimbulkan efek sedasi. AH1 efektif untuk mencegah mabuk akibat kendaraan. b. Efek yang tidak disebabkan blokade terhadap reseptor histamin Antagonis H-1 generasi pertama mempunyai banyak efek yang tidak berhubungan dengan penghambatan terhadap efek histamin. Sejumlah besar efek tersebut diduga dihasilkan dari kesamaan struktur umumnya dengan struktur obat yang mempunyai efek pada kolinoseptor muskarinik, adrenoreseptor-, serotonin dan situs reseptor anestetika lokal. Beberapa dari efek tersebut mempunyai nilai terapeutik dan beberapa lainnya tidak dikehendaki. 1. Efek sedasi Efek umum dari antagonis H-1 generasi pertama adalah efek sedasi. Tetapi intensitas efek tersebut bervariasi. Efeknya cukup besar sehingga berguna sebagai bantuan tidur dan tidak cocok digunakan di siang hari. 2. Efek antimual dan antimuntah Beberapa antagonis H-1 generasi pertama mempunyai aktivitas mampu mencegah terjadinya motion sickness. Contoh obatnya : Doxylamine. 3. Efek antikolinoreseptor Banyak agen dari generasi pertama mempunyai efek seperti atropin pada muskarinik perifer. Efek ini dilaporkan dapat digunakan untuk rinorea nonalergi, tapi dapat menyebabkan retensi urin dan pandangan buram. 4. Kerja penghambatan adrenoreseptor Efek penghambatan reseptor alfa dapat dibuktikan pada beberapa antagonis H-1, namun penghambatan terhadap reseptor beta tidak terjadi. Penghambatan terhadap reseptor alfa tersebut dapat menyebabkan hipotensi ortostatik. Contoh obatnya adalah Promethazine. 5. Kerja penghambatan serotonin Efek penghambatan terhadap reseptor serotonin dapat dibuktikan pada agen antagonis H1 generasi pertama. Contoh obat : Cyproheptadine. 6. Efek terhadap sistem saraf lain Efek samping kardiovaskular berupa fibrilasi ventrikel, pemanjangan interval QT dan takiaritmia ventrikuloar atipikal yang berhubungan dengan astemizol dan terfenadin. Hepatotoksisitas jarang terjadi, namun dilaporkan adanya kasus hepatitis akibat penggunaan terfenadin selama 5 bulan. Fotosensitivitas, urtikaria, erupsi makulopapular, eritema serta pengelupasan kulit akibat reaksi fotoalergi yang diduga berhubungan

dengan penggunaan terfenadin. Juga dilapotkan adanya sakit kepala, mual, kekeringan pada mukosa mulut dan beberapa efek antikolinergik lainnya.

Indikasi Pengobatan reaksi alergi ringan sampai sedang, sedasi, gejala alergi, rhinitis alergi (hay fever) dan konjungtivitis, urtikaria, gigitan serangga dan gatal-gatal karena dasar alergi; pengobatan tambahan dalam syok anafilaktik dan angioedema berat.

Interaksi obat

Alkohol

Meningkatkan efek sedasi saat antihistamin diberikan bersama alkohol (efek mungkin lebih sedikit dengan antihistamin non-sedatif)

Analgesik

Efek sedasi mungkin meningkat saat antihistamin sedative diberikan dengan analgesik opioid

Antasid Antibakterial

Penyerapan fexofenadine diturunkan oleh antacid Pabrik loratadin menyatakan kadar loratadin dalam darah mungkin meningkat oleh eritromisin; metabolism mizolastin dihambat oleh eritromisin- hindari penggunaan bersamaan; risiko aritmia ventricular meningkat saat mizolastin diberikan dengan moxifloxacin- hindari penggunaan bersamaan; metabolism mizolastine mungkin dihambat oleh makrolida- hindari penggunaan bersamaan

Antidepresan

Meningkatkan efek antimuskarinik dan sedasi saat antihistamin diberikan bersamaan MAOI atau trisiklik; siproheptabin mungkin melawan efek antidepresan dari golongan SSRI

Antidiabetik

Hitung trombosit menurun saat ketotifen diberikan dengan metformin (pabrik ketotifen menyarankan untuk menghindari penggunaan bersamaan)

Antijamur

Pabrik loratadin menyatakan kadarnya dalam darah mungkin meningkat oleh ketokonazole; metabolism mizolastine dihambat oleh itrakonazole, ketokonazole- hindari penggunaan bersamaan; metabolism mizolastine mungkin dihambat imidazol- hindari oenggunaan bersamaan

Antimuskarinik

Meningkatkan risiko efek sampan antimuskarinik saat antihistamin

diberikan bersamaan dengan antimuskarinik Antiviral Kadar loratadin dalam darah mungkin meningkat oleh fosamprenavir; kadar chlorpheniramin dalam darah mungkin meningkat oleh lopinavir; kadar antihistamin non-sedatif mungkin meningkat oleh ritonavir Ansiolitik dan hipnotik Meningkatkan efek sedasi saat antihistamin diberikan bersamaan dengan ansiolitik dan hipnotik Beta blocker (penyekat Meningkatkan risiko aritmia ventricular saat mizolastin diberikan beta) Betahistin Obat untuk ulkus dengan sotalol- hindari penggunaan bersama Antihistamin secara teoritis melawan efek betahistin Pabrik loratadin menyatakan kadar darah mungkin meningkat oleh cimetidine

Berikut ini merupakan obat-obat antihistamin yang sering digunakan antara lain: a. Chlorpheniramine maleat/klorfeniramin maleat (Chlorpenon, Cohistan, CTM) Merupakan antihistamin sedatif dari golongan alkilamin yang paling poten dan stabil. Setelah pemberian dosis tunggal per oral, klorfeniramil diabsorbsi dengan baik dan cepat pada saluran pencernaan, mencapai kadr puncak plasma dalam waktu 30-60 menit, melalui metabolisme pertama di hati dan di mukosa saluran pencernaan selama proses absorpsi, kemudian didistribusikan ke seluruh tubuh. Lama kerja dari CTM adalah 4-6 jam. Dosis yang diberikan 4-6 mg peroral dapat diberikan 3-4x/hari, dengan dosis maksimal 24 mg par hari baik pada anak-anak dan dewasa. Sediaan : Klorfeniramin elixit Klorfeniramin tablet Klorfeniramin retarded tablet : 2mg/5ml: 120 ml, 480 ml : 2 mg dan 4 mg : 8 mg dan 12 mg

b. Difenhidramin/ Diphenhydramine HCl Merupakan derivat etanolamin yang sering digunakan dalam praktek sehari-hari, diabsorbsi dengan baik setelah pemberian per oral. Di metabolisme pertama di hati. Kadar puncak plasma dicapai dalam waktu kurang dari 1-5 jam dan bertaham selama 2

jam. Defenhidramin tidak dapat diberikan secara subkutan, intradermal atau perivaskular karena sifatnya yang iritatif dan dapt menyebabkan nekrosis setempat pada pemberian secara subkutan dan intradermal. Defenhidramin tidak dapat menembus jaringan kulit yang intak pada pemberian secara topikal, bahkan dapat menyebakan reaksi hipersensitivitas. Dosis pemberian adalah 25-50 mg per oral, dosis maksimal 300 mg/hari, dengan lama kerja 4-6 jsm. Pemberian 100 mg/ lebih dapat menyebakan hipertensi, takikardia, perubahan gelombang T dan pemendekan dari diastole. Sediaan Defenhidramin kapsul Defenhidramin elixir Defenhidramin injeksi Defenhidramin spray : 25 dan 50 mg : 12,5 mg/5 ml : 120 cc. 480 cc : 50mg/ml : 1 ml ampul : 60 ml

c. Hidroksizin Merupakan derivat dari piperazin yang sering digunakan sebagai transquilizer, sedatif, antipruritus, dan antiemetik. Lama kerja obat ini adalah 6-24 jam dengan dosis pemberian 1050 mg peroral, setiap 4 jam. Sediaan Hidroksizin tablet Hidroksizin injeksi Hidroksizin sirup : 10 mg, 25 mg, 50 mg, dan 100 mg : 25 mg/ml, 50 mg/ml : 10 mg/5ml : 240 ml, 480 ml

d. Loratadin Merupakan trisiklik piperidin long acting yang mempunyai aktivitas yang selektif dengan efek sedatif dan antikoligernik yang minimal pada dosis yang direkomendasikan, merupakan antihistamnin yang mempunyai masa kerja yang lama. Loratadin merupakan long-acting antihistamin dengan lama kerja 24 jam. Dosis yang direkomendasikan 10 mg dosis oral, pada anak-anak (<30 kg) adalah 5 mg/kg BB dosis tunggal. Meskipn loratadin tidak mempunyai kontraindikasi pada penderita hati dan ginjal kronis, disarankan untuk mengurangi dosis yang diberikan. Sediaan Loratadin sirup Loratadin tablet : 1 mg/ml : 480 ml : 10 mg

Loratadin tablet

: 10 mg

e. Cetirizine (Zyrtex) Merupakan metabolit karboksil asid dari hidroksin. Cetirizine dapat menghambat eosinofil, neutrofil dan basofil dan menghambat IgE serta menurunkan prostaglandin D2. Dosis yang direkomendasikan untuk dewasa 10 mg/hari (maksimal 20 mg) dosis tunggal, pada anak-anak adalah 0,3 mg/kgBB sedangkan pada pasien dengan gangguan ginjal kronik dan hepar dosis yang diberikan adalah 5 mg/hari. lama kerja cetirizine adalah 12-24 jam. Sediaan Cetirizine tablet 5 mg, 10 mg Cetitirizine sirup 5 mg/5ml : 120 ml

f. Fexofenadine Merupakan metabolite aktif utama dari terfenadia yang kerjanya sedikit atau tanpa efek samping antikolinergik dan nonsedatif, serta bersifat non kardiotoksik. Sediaan : Feksofenadin kapsul : 30 dan 60 mg Feksofenadin tablet : 60 mg

Drugs

Usual Adult Dose

Anticholinergic Activity

Comments

FIRST-GENERATION ANTIHISTAMINES Ethanolamines Carbinoxamine (Clistin) Dimenhydrinate (salt of diphenhydramine) (Dramamine) 48 mg 50 mg +++ +++ Slight to moderate sedation Marked sedation; anti-motion sickness activity

Diphenhydramine etc) Doxylamine

(Benadryl, 2550 mg

+++

Marked sedation; anti-motion sickness activity Marked sedation; now available only in OTC "sleep aids"

1.2525 mg

nd

Piperazine derivatives

Hydroxyzine (Atarax, etc)

Ethylaminediamines Pyrilamine (Neo-Antergan)

15100 mg
2550 mg

nd Marked sedation
+ Moderate sedation; component of OTC "sleep aids"

Alkylamines

Brompheniramine (Dimetane, etc) Chlorpheniramine (ChlorTrimeton, etc) Phenothiazine derivatives Promethazine (Phenergan, etc)

48 mg 48 mg

+ +

Slight sedation Slight sedation; common component of OTC "cold" medication

1025 mg

+++

Marked antiemetic

sedation;

SECOND-GENERATION ANTIHISTAMINES Piperidines Fexofenadine (Allegra) Miscellaneous Loratadine (Claritin) Cetirizine (Zyrtec) 10 mg 510 mg Longer action 60 mg Lower risk of arrhythmia

2.

Antagonis histamin 2

Sedangkan efek terhadap stimulasi dari produksi asam lambung berlangsung melalui reseptor-reseptor lain, yaitu reseptor-reseptor H2 yang terdapat dalam mukosa lambung. Penelitian-penelitian mengenai zat-zat yang dapat melawan efek histamin H2 tersebut telah menghasilkan penemuan suatu kelompok zat-zat baru yaitu antihistaminika reseptor-reseptor H2 atau disingkat H2- blockers seperti burimamida, metiamida dan simetidin. Zat-zat ini merupakan antagonis-antagonis persaingan dari histamin, yang memiliki afinitas besar terhadap reseptor-reseptor H2 tanpa sendirinya memiliki khasiat histamin. Dengan menduduki reseptor-reseptor tersebut, maka efek histamin dirintangi dan sekresi asam lambung dikurangi. Dari ketiga obat baru tersebut hanya imetidin digunakan dalam praktek pada pengobatan borok-borok lambung dan usus. Obat-obat lambung burimamida kurang

kuat khasiatnya dan resorpsinya dari usus buruk sedangkan metiamida diserap baik, tetapi toksis bagi darah (agranulocytosis).
Nama generik Simetidin Sediaan Dosis Lama kerja paruh Efek samping 2 Jarang terjadi

200,300, dan 400 Untuk pasien tukak Masa mg tablet deodeni : dewasa : jam. 4x300 mg

Ranitidin

150 mg tablet Larutan suntik : 2x150 mg

Dewasa : 2x150 mg

8-12 jam

Jarang berinteraksi dengan jalan baik puncak Jarang terjadi

Famotidin

20 mg, 40 mg Tukak lambung aktif Kadar tablet : 1x40 mg anak mg/hari 10 jam

Nizatidin

150 mg, 300 mg 300 tablet

Jarang terjadi

menjelang tidur