ABSTRAK

PENDAHULUAN: Leiomyoma bizar / bizarre leiomyoma jarang ditemukan dalam pembedahan patologi. Penyakit ini ditandai dengan adanya sel raksasa berinti banyak (giant cell multinucleated) dengan nucleus pleomorfik dan dengan aktivitas minimal atau tanpa aktivitas mitotis. LAPORAN KASUS : Seorang wanita 40 tahun datang dengan benjolan pada abdomen yang telah dialami selama 2 tahun. Secara klinis, dia didiagnosis dengan tumor fibroid dan telah dilakukan histeretomi total per abdominal. Secara keseluruhan, uterus tampak membesar. Bagian yang diinsisi menunjukkan adanya nodul tumor multipel berbatas tegas berwarna abu-abu keputihan dengan kista kecil multipel. Pemeriksaan mikroskopik menunjukkan gambaran bizzare leiomyoma yang ditandai dengan sel raksasa, dengan variasi pleomorfik sedang hingga sangat banyak dan sedikit aktivitas mitosis. Namun, nekrosis koagulatif tidak ditemukan. KESIMPULAN : Bizarre leiomyoma hampir menyerupai gambaran leiomyosarcoma. Pendekatan sitematik diperlukan untuk dapat mendiagnosis dengan tepat sehingga dapat menyingkirkan suatu keganasan.

PENDAHULUAN Menurut Klasifikasi WHO, Bizarre leiomyoma didefinisikan sebagai leiomyoma yang mengandung sel raksasa dengan inti pleomorfik dan aktivitas minimal atau tanpa aktivitas mitosis. Pada tahun 1909, Kelly dan Cullen dalam monograf mereka tentang myoma uterus menggambarkan beberapa tumor yang secara makroskopik memiliki penampakan umum dari myoma tapi secara hitologi memiliki sel degenerasi sarcoma termasuk sel tumor raksasa berinti banyak (large multinucleated tumor cells). Pada tahun 1961, Przybora memperkenalkan istilah leiomyosarcoma in situ melalui suatu kelompok yang terdiri 15 jenis tumor otot polos uterus yang termasuk sel atipikal didalamnya, khususnya sel raksasa berinti banyak, yang tidak ditemukan pada myoma sederhana. Istilah leiomyosarcoma in situ tidak pernah mendapat dukungan untuk tumor-tumor tersebut, malahan istilah leiomyoma atipikal, bizarre leiomyoma, leiomyoma pleomorfik dan leiomyoma simplastik menjadi istilah yang lebih dikenal. Konsep yang menyatakan bahwa tumor myomatosa dengan nucleus bizar menunjukkan suatu stadium dalam perkembangan
1

leimyosarcoma kemudian ditolak. Sebaliknya, tumor tersebut dianggap secara histologi sebagai varian yang berbeda dari leiomyoma pada umumnya. Pada tahun 1972, Christopherson et al secara spesifik menggambarkan 17 bizarre leiomyomas yang didapatnya dari sekelompok besar tumor uterus dengan diagnosis utama atau dicurigai sebagai suatu sarkoma. Dalam klasifikasi selanjutnya yang dikembangkan oleh WHO, istilah yang digunakan oleh Christopherson, yaitu bizarre leiomyoma diadopsi dan leiomyoma simplastik dan leiomyoma pleomorfik diakui sebagai sinonimnya. Leiomyoma simplastik/bizarre memiliki gambaran mikroskopik yang menakutkan oleh karena banyaknya sel raksasa dengan nulkeus yang sangat besar dan berinti banyak dan tampak menyerupai suatu malignansi secara sitologi. Lesi-lesi ini, biasanya muncul pada usia premenopaus, kurang aktivitas mitosis yang menyurupai leiomyosarcoma dan telah terbukti merupakan tumor benigna. Ciri-cirinya berupa sel tumor dengan variasi ukuran dan bentuk, nucleus hiperkromatik dan berinti banyak tanpa adanya nekrosis koagulatif atau peningkatan aktivitas mitosis. Dapat timbul secara spontan tetapi sering ditemukan pada pasien yang mengkonsumsi progestin. Kebiasaan terbaru dalam menentuan klasifikasi dari neoplasma otot polos uterus menjadi kelompok klinis benigna atau kelompok klinis malignan telah diubah dari penentuan dengan menggunakan indeks mitosis (Mitotic Index/MI) menjadi pendekatan yang berhubungan dengan penilaian karakteristik tambahan histopatologik.

LAPORAN KASUS Seorang Wanita, 40 tahun, datang dengan benjolan pada abdomen yang telah dialami selama 2 tahun. Gambar 1: Gambar Klinis dari pasien. Pada pemeriksaan abdomen diperoleh ukuran uterus sebesar kehamilan 20 minggu, konsistensi padat dan mobile. Pada pemeriksaan inspekulo, tampak cairan berwarna kunng kehijauan. Dari hasil di atas, pasien didiagnosis klinis dengan uterus fibroid. Pemeriksaan hematologi menunjukkan adaya anemia dengan kadar hemoglobin 11.4g%. Mikroskopik urin menunjukkan adanya sel 3-5/lapangan pandang. Golongan darah B, positif. EKG menunjukkan adanya hipertrofi vemtrikel kiri dengan sitolik overload. Tes fungsi tiroid, tes fungsi ginjal, dan gula darah dalam batas normal. Ditegakkan diagnosis klinis berupa fibroid uterus. Pemeriksaan USG Abdomen menunjukkan uterus ukuran 18x10x15 cm dengan multipel fibroid. Pasien
2

diberikan antibiotic intravena dan analgesic intramuscular 5 hari sebelum operasi. Histerektomi total per abdomen dan salfingooferektomi dilakukan. Spesimen dari uterus dan serviks dengan adneksa bilateral dikirim untuk pemeriksaan histopatologi. Perawatan post operasi pasien tidak ditemukan kendala dan pasien dipulangkan setelah 7 hari post operasi. Pasien saat ini sedang dalam perawatan rawat jalan yang teratur. Secara keseluhuran, diterima specimen berupa uterus dengan serviks dan adneksa bilateral seberat 1100 gram. Uterus san serviks berukuran 14x10x10 cm. Ovarium kiri dan kanan berukuran 6x2x1 cm. Bagian yang diinsisi dari uterus hingga serviks menunjukkan fibroid multipel intramural berwarna abu-abu keputihan, ukuran terbesar 3x2cm (gambar 2, 3, 4). Area kista tampak dalam fibroid intramural. Gambar 2: Penampakan keseluruhan dari bizarre leiomyoma. Gambar 3: Penampakan keseluruhan dari bizarre leiomyoma. Gambar 4: Penampakan keseluruhan dari bizarre leiomyoma. Gambaran mikroskopik menunjukkan kelenjar endometrium dalam fase sekresi. Miometrium menunjukkan leiomyoma intramural yang terdiri dari sel-sel bizzare berbentuk spindle dengan nucleus vesicular menunjukkan derajat pleomorfik sedang hingga sangat bervariasi tersebar dan dalam bentuk fasikulus (gambar 5). Adanya sel raksasa merupakan gambaran yng paling mencolok (gambar 6). Sejumlah sel tampak memiliki nucleoli yang prominen (gambar 7). Sejumlah kecil sel menunjukkan adanya badan inklusi intranukleus (gambar 8). Sel tumor menunjukkan aktvitas mitosis. Mitosis kurang dari 4/HPF dengan metode perhitungan cepat, dan kurang dari 1/HPF dengan metode perhitungan sedang. Pewarnaan dengan toludine blue 1% digunakan untuk menunjukkan adanya sel mast (gambar 9) yang bervariasi dari 2-9/LP degranulasi. Gambar 5. Gambaran mikroskopik dari jaringan tumor menunjukkan sel-sel bizzare berbentuk spindle yang tersebar difus. (H&E, 200x) Gambar 6. Gambaran mikroskopik dari jaringan tumor menunjukkan sel raksasa berinti banyak.(H&E, 200x) Gambar.7. Gambaran mikroskopik dari jaringan tumor yang menunjukkan sel-sel tumor memiliki nucleus vesicular dengan nucleoli yang prominen. (H&E, x400). Gambar 8. Gambaran mikroskopik dari jaringan tumor yang menunjukkan inklusi intranukleus dalam sel tumor. (H&E, x400).
3

dengan rata-rata 3,4/LP. Kebanyakan dari sel mast menunjukkan

Gambar 9. Gambaran mikroskopik jaringan sel tumor yang menunjukkan sel-sel mast di antara sel-sel tumor (panah). (Toludine blue, x400). DISKUSI Bizarre leiomyomas jarang ditemukan dalam pembedahan patologi. Bizarre leiomyoma memiliki batasan yang luas dalam hal perubahan morfologi dan aktivitas mitosis dari pada yang telah diketahui selama ini. Pasien dengan penyakit tersebut ditemukan pada usia antara 25-51 tahun (rata-rata 40.7 tahun) dalam penelitian yang dilakukan oleh KA Downes et al. RE Fechner melaporkan suatu seri dari 5 kasus leiomyoma atipikal yang ditemukan dalam kelompok usia 3247 tahun. KA Downes et al, mengobservasi adanya nyeri panggul, pembesaran uterus dan menstruasi yang irregular atau darah menstruasi yang berlebihan sebagai keluhan masuk. Pada penelitian yang dilakukan oleh RE Fletcher, pasien datang dengan keluhan dismenorea dan mentruasi yang irreuguler (tiga kasus) serta nyeri panggul (tiga kasus). Pada kasus kali ini, pasien wanita berusia pertengahan dating dengan benjolan pada abdomen yang telah dialami 2 tahun. RE Fechner mengamati bahwa uterus berukuran sekitar 140-160 gram dengan rata-rata 191.2 gram. Berdasarkan penelitian KA Downes et al, secara menyeluruh ukuran maksimal dari bizarre leiomyoma berkisar dari 1-14 cm dengan rata-rata 4.2 cm. Dalam penelitian mereka, lokasi dari tumor pada uterus dapay dievaluasi pada 17 kasus tersebut. Sepuluh merupakan tumor intramural, 6 merupakan tumor submukosa dan 1 merupakan subserosa. Deskripsi menyeluruh dari tumor adalah suatu leiomyoma pada umumnya (padat, spiral, putih, pink atau keabuan pada area permukaan yang diinsisi). Deskripsi yang diperoleh termasuk gambaran kekuningan atau kecoklatan (8 kasus), hemoragik (2 kasus), focal softening (1 kasus), kavitasi (1 kasus), dan perubahan mixoid (1 kasus). Pada kasus saat ini, diperoleh uterus dengan berat 1100 gram. Bagian yang diinsisi tampak fibroid multipel berwarna putih keabuan pada intramural dengan ukuran terbesar 3 cm. Area kistik didapatkan dalam tumor. Gambaran mikroskopik menunjukkan leiomyoma intramural dengan sel-sel bizzare berbentuk spindle dengan nucleus vesicular menunjukkan pleomorfik sedang hingga sangat bervariasi. Sel-selnya tersebar difus dan berbentuk fasikulus pada beberapa tempat tertentu. KA Downes et al mengamati bahwa sel-sek bizarre terdistribusi secara difus pada 12 kasus (50% kasus). Pada 12 kasus lainnya, sel-sel bizarre membentuk agregasi atau nodul diskret. Sel-selnya sebagian besar mangalami invaginasi intranuklear yang prominen yang disebut inklusi dari
4

sitoplasma eosinofilik yang menyerupai makronukleus. KA Downes et al melakukan observasi yang sama pada penelitiannya. Sel-sel mast ditemukan 3.4/LP pada kasus ini. A Ori et al menemukan bahwa sel mast lebih tinggi kadarnya pada bizzare leiomyoma dan leiomyoma seluler dibandingkan pada leiomyoma umumnya dan leiomyosarkoma. KA Downes et al menyatakan 4 kriteria berikut berdasarkan hasil penelitian mereka: [1] uterus merupakan asal dari tumor, [2] merupakan tipe sel otot polos, [3] Ditemukannya sel raksasa berinti banyak dengan pleomorfik yang jelas minimal 5% dari tumor dan [4] Mitotis <10MFs/10HPF dengan metode hitung cepat pada area tumor yang paling tinggi aktivitas mitosisnya. Kriteria yang mirip digunakan dalam pemeriksaan kasus saat ini. KA Downes et al mengobservasi bahwa 19 tumor (79%) mengandung sel raksasa dengan nucleus yang bergranular atau adanya kromatin dengan nucleoli yang membesar atau lebih prominen. Pada kasus ini, ditemukan kemiripan. Ciri khas utama dari keseluruhan 24 tumor adalah adanya sel tumor bizarre pleomorfik yang jelas dengan nuclei atipikal. Ciri khas ini Nampak jelas dalam kasus ini. Pada kasus ini, aktivitas mitosis< 4/10 HPF dengan perhitungan cepat dan <1/10HPF dengan perhitungan sedang. Ketika KA Downes et al menggunakan perhitungan cepat pada penelitian mereka, perhitungan rata-rata aktivitas mitosis adalah 1.6/10 HPF/ tumor dan 0.8/10HPF/ tumor oleh metode perhitungan sedang. KA Downes et al mendapatkan adanya nekrosis koagulatif yang memiliki ciri tipikal dari proses penyembuhan infark atau disebut juga nekrosis hyalin. SW Bell et al mengklasifikasikan masalah neoplasma uterus menjadi 5 kelompok. Kelompok I membedakan neoplasma otot polos uterus/ uterine smooth muscle neoplasms [USMNs] dengan suatu atipe insignifikan tanpa sel tumor nekrosis koagulatif/ coagulative tumor cell necrosis [CTCN] dan dengan indeks mitosis yang tinggi. Kelompok II membedakan USMNs dengan atipia signifikan difusa tanpa CTCN dengan variabel indeks mitosis. Kelompok III membedakan USMNs dengan atipia signifikan difusa dengan CTCN dengan suatu variabel indeks mitosis. Kelompok IV termasuk USMNs dengan atipia yang insignifikan dengan CTCN and dengan suatu variabel indeks mitosis. Kelompok V termasuk USMNs dengan atipia signifikan fokal atau multifocal tanpa nekrosis dan dengan suatu variabel indeks mitosis. Kasus ini termasuk ke dalam kelompok II USMNs dari kriteria Bell. Pendekatan diagnostik dari setiap USMN adalah sebagai berikut: Pertama tumor diperiksa dengan menggunakan pembesaran rendah untuk menentukan derajat dari atipia apakah mild (insignifikan) atau moderat/severe (signifikan). Selanjutnya, dilakukan pengamatan apakah
5

ada atau tidak suatu nekrosis. Jika atipianya tergolong signifikan dan tidak ditemukan adanya nekrosis atau hanya terdapat nekrosis hyaline, tumornya diinterpretasikan sebagai leiomyoma irrespektif terhadap aktivitas mitosis. Pendekatan ini juga membantu menghindari over diagnosis dari leiomyoma dengan pola histologik yang tidak umum, sebagai suatu malignansi. Jika atipia signifokan, lakukan pengamatan ada tidaknya nekrosis. Jika CTCN ditemukan, tumor adalah suatu leiomyosarkoma tanpa memperhitungkan aktivitas mitosis. Jika nekrosis tidak ditemukan atau merupakan tipe hyaline, lakukan perhitungan mitosis dan klasifikasikan lebih lanjut berdasarkan indeks mitosis. Suatu pemeriksaan dua varianel berkaitan dengan indeks mitosis dan ciri sitology lebih bermanfaat dibandingkan pemeriksaan indeks mitosis atau atipia. Pendekatan dengan tiga variabel yang menggunakan indeks mitosis, dejarat atipia dan CTCN cenderung meningkatkan kesulitan intrepetasi. RE Fechner telah melaporkan seri dari lima kasus leiomyoma atipikal pada pasien yang menjalani terapi progestin sintetik tetapi berpendapat pula bahwa perubahan atipikal tersebut bisa timbul spontan. Perlunya penekanan dalam hal membedakan leiomyoma atipikal dari leiomyosarkoma. Pada kasus ini, pasien tidak di bawah pengaruh terapi hormonal. Hal ini mendukung kesimpulan dari RE Fechner.

Kesimpulan Bizarre Leiomyoma merupakan jenis tumor otot polos uterus yang jarang ditemukan. Dibutuhkan evaluasi yang teliti dari berbagai gambaran mikroskopik karena kemiripannya dengan gambaran suatu malignansi. Dengan tetap mempertimbangkan gambaran khas mikroskopik, diperlukan pula pendekatan sistematik untuk menyingkirkan suatu keganasan.

PATOLOGI TUMOR OTOT POLOS UTERUS Jaime Prat, M.D

Diagnosis dari leiomyosarkoma uterus umumnya mudah ditegakkan oleh karena sebagian besar tumor otot polos malignan dari uterus menunjukkan sejumlah gambaran mikroskopik berupa hiperselularitas, nukleus atipia dan aktivitas mitosis yang tinggi melebihi 15 mitosis/10 HPF (high power fields). Terkadang, satu atau lebih dari gambaran klinikopatologi mendukung seperti usia pasien peri/postmenstrual, penyebaran ekstrauterin, ukuran yang besar (> 10cm), adanya batas infiltrasi, nekrosis, dan gambaran mitosis atipikal juga ditemukan. Sebaliknya, kriteria patologi minimal untuk mendiagnosis suatu leiomyosarkoma lebih sulit, pada beberapa kasus terntentu, perlu dibuat diagnosis banding, tidak hanya denganberbagai jenis tumor otot polos benigna yang memiliki gambaran histologic atipikal dan pola perkembangan yang tidak lazim, tetapi juga perlu didiagnosis banding dengan tumor otot polos dari potensi malignansi yang belum jelas (smooth muscle tumors of uncertain malignant potential (STUMP). Subtipe spesifik dari leiomyoma yang mirip dengan suatu malignansi adalah : Leiomyoma dengan aktivitas mitosis Leiomyoma selular Leiomyoma hemoragik dan perubahan akibat pengaruh hormonal Leiomyoma dengan nuclei bizarre (leiomyoma atipikal) Leiomyoma mixoid Leiomyoma epiteloid Leiomyoma dengan infiltrasi limfoid massif

Leiomyoma dengan aktivitas mitosis/ Mitoticallt Active Leiomyoma (MAL) Ditemukan pada wanita prmenopause, berbeda dengan leiomyoma tipikal yang umumnya menunjukkan 5 atau lebih MF/10HPF. Tumor ini memiliki gambaran klinik yang jinak (bahkan ketika ditatalaksana dengan myomektomi). Rasio mitosis umumnya 5-9 MF/HPF, tetapi MAL menunjukkan aktivitas 10-20 MF/HPF. Tumornya umumnya kecil (<10 cm) dan memiliki gambaran keseluruhan sebagai suatu tumor jinak. Apabila tumor menunjukkan atipia nucleus berat, mitosis yang abnormal atau nekrosis tumor, maka sebaiknya tidak didiagnosis dengan MAL. Sekitar 60% dari MAL merupakan leiomyoma submukosa.
7

Leiomyoma selular Leiomyoma jarang bertipe selular namun sebaliknya memiliki ciri klinis yang mirip dengan leiomyoma pada umumnya. Secara keseluruhan, leiomyoma selular dapat mewakili suatu leiomyoma tipikal tetapi sering memiliki permukaan yang lebih kenyal. Secara mikroskopik leiomyoma selular hampir selalu < 5 MF/10HPF dan secara sitologi tidak khas. Leiomyoma selular bisa mewakili tumor stroma endometrium. Ciri khas yang mendukung untuk diagnosis banding adalah: Adanya suatu area selular dengan pola pertumbuhan fasikular tipikal terhadap tumor otot polos. Serat retikulin yang cenderung parelel terhadap fasikulus dari sel-sel pada leiomyoma tetapi dikelilingi oleh sel-sel tumor indivisual pada tumor stoma endometrium. Pembuluh darah dengan diameter besar dan dinding yang tebal; berbeda dengan pembuluh darah yang kecil yang khas pada tumor stroma endometrium. Immunoreaktivitas yang kuat dan multifocal atau tersebar untuk marker otot polos seperti desmin dan h-cadlesmon. Dengan tidak adanya invasi vascular, maka dibagi menjadi dua lesi jinak, yakni leiomyoma selular dan nodul stroma endometrium. Namun, apabila terdapat tumor intravascular, diagnosis banding berdasarkan klinik, misalnya leiomyomatosis intravena atau stroma endometrium sarcoma. Pada wanita usia muda yang berharap untuk mempertahankan kesuburannya atau pada wanita usia lanjut dengan resiko tinggi pembedahan, histereksopi, radiologi atau pemeriksaan kembali sebaiknya dipertimbangkan sebelum dilakukan histerektomi.

Leiomyoma hemoragik dan perubahan akibat pengaruh hormonal Berbagai perubahan morfologi dapat ditemukan pada leiomyoma dari wanita yang hamil dan pada wanita yang menjalani terapi progestin. Gambarannya termasuk adanya hemoragik, edema, perubahan mixoid, hiperselularitas, nucleus pleomorfik, dan peningkatan aktivitas mitosis. Pasien bisa dating dengan tanda akut abdomen sekunder akibat rupture tumor ke rongga peritoneum. Pemeriksaan mikroskopik menunjukkan proliferasi selular dari sel otot polos yang mengelilingi zona yang mengalami perdarahan. Meskipun gambaran tumornya kurang mendekati suatu malignansi, dapat ditemukan 8MF/HPF pada beberapa kasus. Leiomyoma diterapi dengan agonis GnRH untuk mengurangi ukuran tumor apabila akan dilakukan pengankatan. Tipe ini
8

dapat menunnjukkan suatu leiomyoma apoplektik dan perubahan vascular (misalnya perubahan mixoid, perubahan fibrinoid, penebalan dinding, penyempitan pembuluh darah dan thrombosis). Leiomyoma yang diangkat setelah beberapa minggu perhentian terapi GnRHa dapat menyebabkan peningkatan aktivitas mitosis.

Leiomyoma dengan nuclei bizarre (leiomyoma atipikal) Penemuan nucleus atipia meskipun berat bukanlah suatu kritetia yang cukup untuk menegakkan suatu leiomyosarkoma. Biasanya, leiomyoma memiliki sel dengan bentuk yang unik, multilobulus atau berinti banyak, dan nucleus hiperkromatik. Sel-sel atipikal terdistribusi pada leiomyoma atau lebih sering pada focus-fokus perivascular diskret. Tumor-tumor ini disebut sebagai atipikal, simplastik, atau bizzare leiomyoma. Secara umum, tumor ini mewakili suatu leiomyoma pada umumnya atau dapat menunjukkan area berwarna kekuningan atau kecoklatan, hemoragik, atau perubahan mixoid. Secara mikroskopik, ciri khasnya adalah adanya sel pleomorfik bizzare dengan sitoplasma eosinofilik, pseudoinklusi nukleus yang prominen dan nucleus atipikal yang tersebar dalam tumor atau focus diskret. Area yang tidak memiliki sel bizzare menunjukkan ciri khas sitology umumnya. Sebagian besar dari sel atipikal memiliki nukleus berinti banyak, terkadang ditemukan pula nukleus tunggal. Nukleus kadang piknotik dengan kromatin yang jelas. Ciri gambaran yang agak mengkhawatirkan adalah aktivitas mitosis, mencapai hingga 7 MF/10HPF dengan perhitungan cepat. Dengan perhitungan standar, berkisar antara 0-2.8 MF/10 HPF (rata-rata 0.8). Terkadang sulit dibedakan dengan leiomyosarkoma apabila degenerasi atau nukleus karioretik salah diinterpretasi sebagai gambaran mitotic atipikal. Leiomyosarkoma dengan nukleus bizzare dibedakan dengan leiomyosarkoma dengan tidak ditemukannyya nekrosis sel tumor dan aktivitas mitosis < 10MF/10HPF. Indeks Mitotik yang lebih tinggi dari 10 MF/10 HPF pada tumor otot polos atipikal merupakan suatu tanda malignansi. Kombinasi aneuplodi dan tingginya aktivitas MIB-1 jarang ditemukan pada bizarre leiomyoma , dan pada kasus demikian, diagnosis sebaiknya ditegakkan dengan teliti. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa bizzare leiomyoma memiliki gambaran jinak. Namun, berbeda pada leiomyosarkoma tipikal mungkin memiliki area yang tidak dapat dibedakan dari leiomyoma
9

atipikal. Pada kasus demikian, penemuan dari gambaran mitosis atipikal dan nekrosis sel tumor membantu dalam menegakkan diagnosis yang tepat.

Leiomyoma mixoid Leiomyoma mixoid dapat terjadi selama kehamilan. Secara umum, tipe ini mewakili myxoma ekstrauterin. Secara mikroskopik, tumor ini menunjukkan batas tegas, aselular, dan mengandung material yang pucat pada pewarnaan dan banyak mengandung mucin asam dengan alcian blue atau colloidal iron. Sel neoplastic dapat memajang atau berbentuk stellate dan tersebar luas dan dipisahkan oleh bahan ekstraselular. Gambaran sitologi umumnya sama dan aktivitas mitosis jarang. Pada specimen hasil kuretase, perbedaan antara leiomyoma mixoid dan leimyosarkoma mixoid mungkin sulit ditentukan. Bagian leiomyoma yang non-mixoid dapat diinterpretasikan sebagai bukti adanya invasi myometrium. Pada penelitian terbaru, indeks mitotic < 2MF/10 HPF tanpa adanya nekrosis sel tumor atau sitologi atipia berat menunjukkan diagnosis kea rah leiomyoma mixoid. Namun, adanya tumor otot polos mixoid yang besar dan dengan batas yang mengalami infiltrasi, nukleus atipia moderat.severe, dengan atau tanpa nekrosis dan adanya indeks mitosis, dapat didiagnosis sebgai liomyosarkoma mixoid.

Leiomyoma epiteloid Leiomyoma epiteloid tersusun atas sel polygonal yang mengandung sitoplasma eosinofilik. Tumor ini dikenal juga dengan leiomyoma clear cell atau leiomyoblastoma. Secara umum, tumor ini mirip dengan leiomyoma tipikal atau tampak lebih kenyal karena tingginya selularitas. Diameter rata-rata adalah 6-7 cm. Secara mikroskopik, leiomyoma epiteloid sering menunjukkan pola pertumbuhan yang tersebar, tetapi jarring, ruang pseudograndular umumnya ditemukan. Sitoplasma sel ditandai dengan eosinofilik dan granular, tetapi dapat pulah jernih (clear cell leiomyoma). Nukleus yang bulat atau segitiga umumnya sentral namun dapat pula eksentrik sehingga menunjukkan gambaran signet-ring appearance. Berdasarkan

imunohistokimia, tumor ini umumnya sering positif dengan sitokeratin dan jarang positif untuk marker otot polos dibandingkan tumor otot polos nonepiteloid. Oleh karena tumor otot polos epiteloid jarang ditemukan, kriteria untuk memprediksi malignansi tumor tersebut belum banyak diteliti dibandingkan pada tumor otot polos dengan sel spindel. Pada penelitian terdahulu dari 26 kasus, gambaran seperti ukuran kecil, batas yang
10

meluas, adanya sitoplasma jernih, hylainisasi ekstensif, dan kurangnya nekrosis menjadi parameter yang berkaitan dengan penentuan prognosis; sedangkan tumor berukuran besar (> 6cm) dengan 5 atau lebih MF/10HPF sebaiknya dipikirkan sebagai leiomyosarkoma epiteloid. Pada penelitian setelahnya, tidak ditemukan adanya gambaran histologic untuk memprediksi diagnosis. Secara klinis, tumor malignan menunjukkan nukleus derajat 3, aktivitas mitosis > 3/10 HPF dan nekrosis sel tumor. Suatu penelitian yang belum dipublikasikan, terhadap 32 tumor otot polos epiteloid, ditemukan bahwa, tidak adnaya nekrosis sel tumor, nukleus atiapia baik moderat atau severe atau indeks mitosis 5 atau lebih MF/10 HPF menunjukkan suatu malgniansi. Tumor dengan atipia moderat hingga severe tanpa nekrosis dan indeks mitosis < 5/10HPF sebaiknya diklasifikasikan sebagai STUMP. Diagnosis banding dari tumor otot polos epiteloid termasuk kasinoma endometrial atau metastatic (knususnya yang mengandung eosinophil dan clear cell), tumor trofoblastik plasenta (PSTT/Palcental Site Trophoblastic Tumor) atau tumot trofoblastik epiteloid (Epithelioid trophoblastic tumor/ETT), dan stomal endometrium sarcoma low grade. Immunoreaktivitas dari desmin, tidak adanya ciri khas PSTT dan ETT, dan kurangnya invasi vascular umumnya tampak pada stromal endometrium sarcoma. Baru-baru ini, tumor mesenkim low grade dari jaringan ikat dan uterus dipertimbangkan untuk dipisahkan dari sel epiteloid perivascular (perivascular epitheloid cell) yang digambarkan sebagai PEComa. Sel tumor ini tersusun dalam jarring yang padat, mengandung nukleus oval dan bulat, menunjukkan sitoplasma eosinofilik atau jenih, dan sering respon terhadap marker otot polos. PEComas umumnya immunoreaktif terhadap HMB-45 dan marker melanositik lainnya seperti Melan A. Beberapa tumor mungkin berkaitan dengan limfangioleiomyomatosis dan sindrom tuberous sclerosis. Pengalaman berkaitan dengn tumor ini sangat terbatas, dan prognosis jangkan panjangnya tidak diketahui. Terkadang, leiomyoma mengandung infiltrate limfoid massif yang salah dianggap sebgai limfoma atau pseudotumor inflamasi, yang jarang melibatkan uterus.

Tumor Otot Polos dengan Pola Pertumbuhan yang tidak Lazim Adanya indikasi leiomyoma dengan invasi vascular mengarah pada tipe yang berbeda dengan leiomyoma tipikal dengan pertumbuhan intravascular mikroskopi pada daerah tumor.Meskipun kebanyakan dari tipe tumor ini merupakan jenis yang jinak, beberapa kasus
11

berhubungan dengan nodul otot polos binigna pada paru-paru (leiomyoma metastasis benigna) dan beberapa kasus lainnya menunjukkan gambaran leiomyoma intravena stadium awal. Leiomyoma dengan invasi vascular sebaiknya dibedakan dengan leiomyomatosis intravena yang merupakan tumor yang jarang dimana ditandai dengan massa nodular yang terdiri atas pertumbuhan sel-sel otot polos menyerupai gambaran tumor benigna di dalam pembuluh darah vena tanpa adanya infiltrasi ke luar atau tanpa adanya leiomyoma. Penyebaran ke ektrauterin ke dalam pembuluh darah vena di rongga pelvis dilaporkan sekitar 80% dan penyebaran ke vena cava sekitar 10%. Pada beberapa kasus tertentu, tumor dapat mencapai jantung, terkadang disertai konsekuensi yang cukup fatal. Usia median dari pasien dengan leiomyoma intravena adalah 45 tahun. Secara umum, myometrium memiliki nodul multipel dengan penyebaran menyerupai cacing (wormlike) ke dalam pembuluh darah vena uterine pada ligamentum latum. Setelah pembelahan, tampak konsistensi massa bervariasi dari lunak hingga kenyal dan padat, penampakannya berwarna pink keputihan atau keabuan. Pada pemeriksaan histologi, pertumbuhan intravascular biasanya menyerupai leiomyoma tipikal, tetapi umumnya memiliki ciri salah satu dari varian lain leiomyoma. Tumor intravena biasanya memiliki kontur yang berlobulus dan bercelah, penampakannya dapat berubah oleh karena perubahan penyebaran hidrofik atau hyalinisasi, dan penebalan sejumlah dinding pembuluh darah. Namun, pembuluh darah arteri tidak terlibat. Aktivitas mitosis jarang, namun leiomyomatosis intravena selular bisa mencapai 4 MF/ 10 HPF. Berbeda dengan endometrium stoma sarcoma low-grade, leiomyomatosis intravena selular umumnya menunjukkan penebalan dinding pembuluh darah. Leiomyomatosis intravena merupakan tumor yang bergantung terhadap hormonal. Agonis GnRH dapat bermanfaat untuk mengontrol tumor yang belum direseksi. Leiomyomatosis difusa merupakan lesi yang jarang yang ditandai dengan pembesaran uterus simetris oleh karena sejumlah nodul-nodul kecil pada otot polos. Berat uterus dapat mencapai 1000 gram. Nodul berkisar 3cm bila diukur secara mikroskopik. Secara mikroskopik, tumor ini tersusun atas satu jenis bentuk sel, umumnya tidak khas, tidak aktif secara mitosis, selsel otot polos berupa spindle, dan batasnya kurang jelas dibandingkan leiomyoma tipikal. Diagnosis banding termasuk kasus yang jarang dari limfangioleiomyomatosis uterus yang biasanya ditemukan pada pasien dengan sclerosis tuberal (gangguan autosomal dominan;

12

angiofibroma fasial, hemartroma retina, dan angiolipoma renalis). Sel-sel otot polos dari limfangiomyomatosis tergolong imunreaktif terhadap HMB-45. Leiomyoma metastasis benigna merupakan kelainan yang jarang terjadi yang ditandai dengan nodul benigna metastatic yang ditemukan pada paru-paru, limfanodi, atau rongga abdomen wanita, dimana sebagian besar memiliki riwayat pengangkatan leiomyoma uterus sebelumnya. Umumnya tumor primer terlah direseksi nenerapa tahun sebelumnya hingga akhirnya berkembang menjadi pertumbuhan ekstrauterin. Tumor primernya jarang diperiksa dengan teliti dan tidak dilakukan perhitungan aktivitas mitosis. Beberapa kasus dapat menunjukkan asal metastasis dari leiomyomatosis intravena. Pemeriksaan lainnya menunnjukkan adanya proliferasi otot polos uterus da nasal dari ekstrauterin. Penelitian sitogenetik yang terbaru telah menunjukkan asal monoklomal baik dari tumor uterus maupun tumor paru dan diinterpretasi sebagai tumor paru metastasis. Leiomyomatosis peritoneal diseminata (Disseminated Periteneal Leiomyomatosis/DPL) merupakan kelainan yang jarang dan ditandai dengan penyebarran luas dari nodul otot polos benigna pada permukaan peritoneum pada wanita usia produktif. Sebagian besar pasien diserati dengan leiomyoma pada saat ditegakkan diagnosis. DPL sering berhubungan dengan kehamilan, tumor sel granulosa fungsional, atau penggunaan konrasepsi oral. Penemuan yang umumnya diperoleh adalah penemuan secara tidak sengaja pada saat dilakukan seksio caesaria. Gambaran intraoperative DPL cukup penting sehingga terkadang diperlukan pemeriksaan frozen section untuk menyingkirkan karsinomatosis peritoneal. Nodulnya berukurang kecil (diameter < 1 cm), padat, putih keabuan, dan menutupi permukaan peritoneum uterus, adneksa, intestinal, dan omentum. Hal ini berbeda dengan leiomyosarkoa metastasis dimana nodul umumnya lebih jarang, lebih besar, dan invasive ke jaringan sekitarnya. Secara mikroskopik, nodul-nodul DPL terdiri atas sel-sel otot polos, fibroblast, myofibroblas, dan pada kehamilan dan postpartum, terdiri atas sel desidua. Tidak ditemukan nukleus pleomorfik dan hiperselularitas. Aktivitas mitosis sulit untuk dinilai. Keterlibatan limfanodus kadang dapat ditemukan. DPL diekspresikan oleh desmin, aktin otot polos, CD 20 dan ER serta PR. Etiologi DPL belum diketahui namun diperkirakan akibat perubahan metaplastik dari mesenkim dari subperitoneal. DPL dapat kembali timbul setelah terapi dengan agonis GnRH dimana ditemukan 5 kasus DPL malignan yang dilaporan baru-baru ini.

13

Leiomyosarkoma Setelah menyingkirkan karsinosarkoma yang sekarang telah dikelompokkan dalam bentuk metaplastik atau dideferensiasi dari karsinoma endometrium, leiomyosarkoma dianggap mewakili sebagian besar dari bentuk sarcoma uterus pada umumnya. Namun, kelainan ini hanya sekitar 1-2% dari malignansi pada uterus. Sebagian besar terjadi pada wanita usia lebih dari 40 tahun yang sering disertai gejala perdarahan abnormal per vaginam, nyeri, atau keduanya. Umumnya, manifestasi klinik berhubungan dengan rupture tumor hemoperitoneum) penyebaran ekstrauterin (1/3 hingga dari total kasus), atau mestastasis. Leiomyosarkoma dapat pula berasal dari leiomyoma, namun kasusnya sangat jarang.

Gambaran Makroskopik Tampak benjolan soliter yang besar dengan diameter rata-rta 10cm. Sekitar 25% tumor berukuran < 5cm. Sekitan 2/3 leiomyosarkoma terletak intramural, 1/5 submukosa, dan 1/10 subserosa; 5% kasus berasal dari serviks. Umumnya batas tumor kurang jelas bila dibandingkan dengan leiomyoma. Permukaan tumor yang diinsisi menunjukkan tonjolan, kenyal, nekrosis fokal dan hemoragik. Apabila tumor myometrium menunjukkan penampakan keseluruhan yang tidak wajar, disarankan untuk mengambil sampel (paling tidak 1cm per bagian yang akan diperiksa). Leiomyosarkoma bisa berupa benjolan tunggal atau benjolan yang berukuran lebih besar jika dibandingkan dengan leiomyoma.

Gambaran mikroskopik Pada pemeriksaan mikroskopik, sebagian besar leiomyosarkoma uterus tampak jelas menyerupai keganasan dan tampak adanya invasi ke myometrial yang destruktif. Gambaran lainnya : Hiperselularitas moderat Nukleus atipia moderat, umumnya difus Rasio mitosis (10 atau lebih <F/ 10 HPF; lebih 90% > 15 MF/10HPF) Nekrosis tumor (nekrosis geografik) ditandai dengan perubahan sel normal menjadi sel nekrotik tanpa adanya zona granulasi atau jaringan fibosa diantaranya. Nukleus tanpak pleomorfik dan hiperkromasi yang masih dapat terlihat dalam area nekrosis dan sering ditemukan pertumbuhan perivascular dari sel tumor. Nekrosis tumor sangat mungkin menunjukkan suatu leiomyosarkoma. Tumor nekrosis sebaiknya dibedakan dengan
14

nekrosis tipe infark (yang dapat ditemukan pada tumor otot polos benigna maupun maligna) dan ditandai dengan adanya zona transisi yang terdiri atas jaringan granulasi atau fibrosa (terhyalinisasi) yang bergantung pada lamanya infark. Jaringan nekrotik memiliki gambaran homogeny dan kering, terkadang ditemukan area hemoragik tanpa adanya pertumbuhan perivascular. Menurut Bell et al, adanya 2 dari 3 kriteria (nukleus atipia, rasio mitosis yang tinggi, dan nekrosis sel tumor) menjamin dapat ditegakkannya diagnosis leiomyosarkoma. Pada beberapa kasus, perbedaan antara nekrosis tumor dengan nekrosis tipe infark mungkin sulit ditentukan.

Leiomyosarkoma merupakan tumor agresif. Pada penelitian GOG (Gynecology Oncology Group) rasio rekurensinya mencapai 71%. Rekurensi pertama biasanya pada paru-paru pada 40% pasien dan 13% pada pelvis. Dari suatu penelitian, didapatkan rasio bertahan hidup berkisar 1525% dengan nilai median lama bertahan hidup hanya 10 bulan. Belum ada konsistensi dari beberapa penelitian yang dilakukan untuk mencari hubungan kemampuan bertahan hidup dikaitkan dengan usia, stadium klinis, rasio mitosis, dejarat pleomorfik nukleus, dan invasi vascular. Namun, pada suatu penelitian, ditemukan bahwa ukuran tumor dapat menjadi penentu utama dalam menetapkan prognosis: 5 dari 8 pasien dengan diameter tumor < 5cm dapat bertahan hidup sedangkan semua pasien dengan diameter tumor >5cm meninggal akibat tumor tersebut. Pada penelitian terhadap 208 kasus leiomyosarkoma uterus, hanya parameter derajat dan stadium tumor yang dijadikan parameter yang digunakan untuk memprediksi prognosis. Namun penentuan derajat tumor belum diakui konsisten sebagai parameter prognosis yang bermakna. Kemungkinan, banyak dari leiomyosarkoma low grade dapat menunjukkan varian histologi dari leiomyoma sehingga sering dilakukan salah diagnosis sebagai sarcoma (misalnya leiomyoma seluler, leiomyoma aktif mitosis, epiteloid, mixoid, dan leiomyoma atipikal). Tumor otot polos malignan yang jarang dan yang disertai kurangnnya aktivitas mitosis sering ditemukan pada leiomyosarkoma epiteloid dan mixoid. Leiomyosarkoma epiteloid hampir semuanya atau secara keseluruhan terdiri dari sel polygonal atau bulat yang menunjukkan sitoplasma eosinofilik atau jernih. Pertumbuhan sel tumor menyebar dalam jarring dan membentuk pola fleksiform. Kadang ditemukan pola pleomorfik nukleus yang ringan hingga moderat. Rasio mitosis umumnya <3MF/10HPF. Sebagian besar tumor menginfiltrasi myometrium di sekitarnya tetapi jarang menginvasi
15

vascular. Nekrosis terkadang tidak ditemukan. Tiga dati 26 tumor mengalami rekurensi atau metastasis. Tumor malignan menunjukkan satu atau lebih ciri khas berikut: sel eosinofilik, batas tanpak adanya infitrasi, nekrosis, diameter lebih dari 6cm dan tidak ditemukannya stroma hyalin. Leiomyosarkoma mixoid secara umum mengandung gelatin (>50%) dan secara mikroskopik menunjukkan sel-sel menyerupai gambaran mixoid. Berbeda dengan

leiomyosarkoma pada umumya, kebanyakan tipe ini hiposeluler. Leiomyosarkoma mixoid secara klinik hampir selalu menunjukka suatu keganasan kecuali rasio mitosisnya (0-2 MF/10HPF) dan gambaran nukleus yang tidak khas; serta tidak ditemukannya atipia sitologik dan nekrosis sel tumor, namun tipe ini didiagnosis sebagai sarcoma oleh karena adanya infiltrasi melewati batas tumor. Tumor ini menunjukkan adanya matriks basofilik atau eosinofilik yang Nampak jelas bereaksi dengan alcian blue dan colloidal iron. Marker otot polos dapat terdeteksi secara imunohistokimia pada < 25% kasus. Akhir-akhir ini, beberapa penelitian tentang imunohistokimia dan genetic molekukar berkaitan dengan leiomyosarkkoma uterus telah dilaporkan. Meskipun leiomyosarkoma biasanya mengekspresi marker otot polos seperti desmin, h-caldesmon, aktin otot polos, dan HDCA8, namun leiomyosarkoma epiteloid dan mixoid dapat menunjukkan derejat imonoreaktif yang rendah untuk merker tersebut di atas. Leiomyosarkoma dulunya mengekspresikan ER,PR, dan AR pada 30-40% kasus. Ditemukan pula reaksi imun untuk CD 117 (tapi tanpa mutasi c-kit). Beberapa penelitian menunjukkan leiomyosarkoma memiliki indeks Ki67 yang cukup tinggi dibandingkan kadarnya pada tumor otot polos benigna. Mutasi dan overekspresi dari p53 juga digambarkan turut berpengaruh pada leiomyosarkoma uterus. Dilaporkan adanya 32% leiomyosarkoma menunnjukkan reaksi imun p53 sebesar >50% dari sel tumor dan 83% leiomyosarkoma menunjukkan reaksi imun p53 sebanyak > 25% sel tumor. Overekspresi dari p16 ditemukan pada leiomyosarkoma uterus dan ditemukan dengan kadar yang lebih tinggi dari leiomyoma. Pada tumor sebelumnya dilaporkan frekuensi berkisar 57-100% dan reaksi imun diperoleh >25-50% dari sel tumor. Sebaliknya, <13% dari kasus leiomyoma uterus menunjukkan reaksi imun terhadap p16. Penelitian lainnya menunjukkan adanya hubungan antara overekspresi p16 dengan prognosis yang jelek.

Tumor Otot Polos yang berasal dari potensi malignansi yang belum pasti (Smooth Muscle Tumors of Uncertain Malignant Potential/STUMP)
16

Berdasarkan hasil dari 8 seri dari sumber-sumber yang ada, Zaloudek dan Norris menemukan bahwa sekitas 75% dari tumor sel otot polos dengan rasio mitosis 5 atau lebih MF/10 HPF secara klinis termasuk malignansi, sedangkan tumor dengan rasio <4 MF/10HPF umumnya adalah jinak; dimana semua dari tumor malignan tersebut menunjukkan sitologi atipikal. Oleh karena itu, kriteria yang dibuat oleh peneliti-peneliti ini untuk leiomyosarkoma adalah adanya rasio mitosis lbeih dari 5MF/HPF dan sitologi atipikal. Tumor uterus otot polos yang tidak dapat digolongkan ke dalam kriteria yang ada saat ini, baik benigna ataupun maligna dianggap sebagai smooth muscle tumors of uncertain malignant potential (STUMP) meskipun belum ada definisi yang pasti untuk jenis tumor ini. Kriteria yang digunakan Bell et al adalah adanya gambaran sitologi atipia moderat hingga severe dan <10 MF/10HPF tanpa adanya nekrosis tumor. Sebaliknya, OConnor dan Norris mendiagnosis STUMP ketika ditemukan 5-9 MF/10HPF dan nukelus atipia ringan (grade 1/3). Berdasarkan penelitian Bell et al, STUMP dibagi menjadi 3 kelompok, yakni: a. Atipical leiomyoma with low risk of recurrence, menunjukkan adanya atipikal difusa yang moderat hingga severe, <10 MF/10HPF dan tanpa nekrosis tumor. Hanya satu dari 46 tumor jenis ini yang secara klinis termasuk malignansi. b. Alipical leiomyoma but limited experience, ditandai dengan atipia moderat hingga severe yang fokal, <20 MF/10HPF, tanpa adanya nekrosis tumor. Hanya ditemukan 5 kasus dalam kelompok ini dan semuanya termasuk tumor benigna. Tiga dari 5 tumor memiliki <5 MF/10HPF dan dianggap bizzare leiomyoma olehsebagian besar peneliti. Dua tumor lainnya memiliki 10-19 MF/10HPF. c. Smooth muscle tumors of low malignant potential, menunjukkan nekrosis sel tumor, <10 MF/10HPF dan tidak adanya sel atipikal atau atipia tipe ringan. Satu dari empat kasus dalam kelompok ini merupakan tumor malignan.

Saat ini leiomyosarkoma dianggap berhubungan dengan prognosis yang buruk meskipun masih hanya terletak pada uterus (stadium I). Sebaliknya, sebagian besar tumor yang diklasifikasikan sebagai STUMP berkaitan dengan prognosis yang lebih baik dan pada kasus tersebut hanya follow-up pasien yang direkomendasikan.

17