STABILITAS NANOPARTIKEL KETOPROFEN TERSALUT GEL KITOSAN-ALGINAT

AKHMAD JAZULI

DEPARTEMEN KIMIA FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM INSTITUT PERTANIAN BOGOR BOGOR 2011
i

ABSTRAK
AKHMAD JAZULI. Stabilitas Nanopartikel Ketoprofen Tersalut Gel KitosanAlginat. Dibimbing oleh PURWANTININGSIH SUGITA dan BAMBANG SRIJANTO. Uji stabilitas adalah bagian yang harus dilakukan dalam pengembangan produk farmasi karena tanpa data stabilitas akan dihasilkan sediaan yang tidak dapat diramalkan stabilitasnya selama usia guna. Sediaan nanokapsul telah di buat pada penelitian sebelumnya dengan komposisi kitosan 1.75%, alginat 0.625%, tripolifosfat 4.5%, ketoprofen 0.8%, Tween 80 dengan ragam konsentrasi 1, 2, 3% dan campuran di sonikasi dengan ragam waktu 15, 30, dan 60 menit. Metode stabilitas yang digunakan adalah metode uji stabilitas dipercepat dengan suhu (402) oC dan kelembapan relatif (755)% selama 3 bulan. Parameter yang diujikan meliputi kadar air dan kadar ketoprofen. Kadar air ditentukan dengan metode gravimetri sedangkan kadar ketoprofen diukur dengan spektrofotometer UV pada panjang gelombang 257.5 nm. Hasil pengujian kadar air menunjukkan fluktuasi antara 10 dan 13 %, sedangkan kadar ketoprofen cenderung menurun setiap minggu. Formula terbaik pada pengujian ini adalah formula dengan tambahan Tween 80 2% dan waktu sonikasi 30 menit dengan kadar air dan usia guna berturut-turut 11.53% dan 10.25 minggu.

ABSTRACT
AKHMAD JAZULI. Nanoparticle Stability of Ketoprofen Coated in ChitosanAlginate Gel. Supervise by PURWANTININGSIH SUGITA and BAMBANG SRIJANTO. Stability test is a test to be done in pharmaceutical product development. Without stability test data, drug stability cannot be predicted during the usage. Previous nanocapsule preparation has been studied with a composition of 1.75% chitosan, 0.625% alginate, 4.5% tripolyphosphate, 0.8% ketoprofen, Tween 80 with various concentrations (1, 2, and 3%), and sonication in various times (15, 30, and 60 minutes). This study used an accelerated stability test at temperature (40 2) C and relative humidity (75 5)% for 3 months. The tests included moisture content and ketoprofen content, which were performed by gravimetric method and by UV spectrophotometer at 257.5 nm, respectively. The result showed that moisture content fluctuated between 10 and 13%, whereas ketoprofen levels tended to decrease each week. The best formula was nanoparticle with 2% of Tween 80 and 30 minutes sonication time, which resulted moisture content and usage of 11.53% and 10.25 week, respectively.

ii

STABILITAS NANOPARTIKEL KETOPROFEN TERSALUT GEL KITOSAN-ALGINAT

AKHMAD JAZULI

Skripsi sebagai salah satu syarat memperoleh gelar Sarjana Sains pada Departemen Kimia

DEPARTEMEN KIMIA FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM INSTITUT PERTANIAN BOGOR BOGOR 2011
i

Judul : Stabilitas Nanopartikel Ketoprofen Tersalut Gel Kitosan-Alginat Nama : Akhmad Jazuli NIM : G44052527

Menyetujui:

Pembimbing I

Pembimbing II

Prof. Dr. Purwantiningsih Sugita, MS NIP 196312171988032002

Ir. Bambang Srijanto NIP 196605061993121001

Mengetahui: Ketua Departemen,

Prof. Dr. Tun Tedja Irawadi, MS NIP 195012271976032002

Tanggal Lulus:
ii

PRAKATA
Puji syukur kepada Allah SWT yang dengan ridho-Nya penulis dapat menyelesaikan penulisan skripsi berjudul Stabilitas Nanopartikel Ketoprofen Tersalut Gel Kitosan-Alginat. Penelitian ini dilaksanakan pada bulan April 2010 sampai bulan Oktober 2010 di Laboratorium Kimia Organik, Departemen Kimia FMIPA IPB dan Laboratorium Teknologi Agroindustri Puspiptek Serpong. Terima kasih penulis ucapkan kepada Ibu Prof. Dr. Purwantiningsih Sugita, MS selaku pembimbing pertama dan Bapak Ir. Bambang Srijanto selaku pembimbing kedua yang telah banyak memberi arahan selama penulis menjalankan penelitian; kepada Bapak Purwo, Mas Budi dan Mbak Dian yang telah mendampingi saya selama penelitian di Laboratorium Teknologi Agroindustri. Selain itu, penulis juga mengucapkan terima kasih kepada Kepala Laboratorium Kimia Organik, Departemen Kimia yang telah memberi izin untuk melakukan penelitian serta seluruh staf dosen dan laboran atas kesabaran dan bantuannya kepada penulis dalam menjalankan penelitian. Terima kasih juga tidak lupa penulis sampaikan kepada Ibu dan Kakak penulis yang senantiasa memberikan doa dan motivasi kepada penulis; terima kasih juga kepada temanteman kimia 42 atas diskusi, semangat, dan arahannya selama penulis menempuh studi dan menjalankan penelitian. Akhir kata, semoga karya ilmiah ini dapat bermanfaat bagi kita semua.

Bogor, Mei 2011

Akhmad Jazuli

iii

RIWAYAT HIDUP
Penulis dilahirkan di Cilacap pada tanggal 17 Mei 1987 dari Ayah Marsudi dan Ibu Dalilah. Penulis merupakan anak keempat dari empat bersaudara. Tahun 2005 penulis lulus dari SMAN 1 Sidareja dan pada tahun yang sama penulis diterima di Institut Pertanian Bogor (IPB) melalui jalur Undangan Seleksi Masuk IPB (USMI) dan tercatat sebagai mahasiswa Departemen Kimia, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam IPB. Selama menjalani perkuliahan, penulis aktif di organisasi masyarakat KPLIBogor (Komunitas Pengguna Linux Indonesia - Bogor). Pada tahun 2007, penulis pernah menjadi tenaga pengajar Bimbingan Belajar Mahasiswa-Ikatan Mahasiswa Kimia (IMASIKA). Selain itu, penulis juga pernah menjadi asisten dalam kegiatan In House Training/Workshop Program MIS Capacity Improvement IMHERE IPB (2007). Pada tahun 2008, penulis menjalankan praktik lapangan di salah satu produsen ban mobil, yaitu di Laboratorium Bahan Baku PT Multistrada Arah Sarana, Tbk. Pada tahun 2009, penulis bekerja sebagai supervisor area di PT Vena Sentra Informasi dan pada tahun 2010, bekerja sebagai programmer di CV Akarvisi Media Technology.

iv

DAFTAR ISI
Halaman DAFTAR TABEL ............................................................................................. vi DAFTAR GAMBAR ........................................................................................ vi DAFTAR LAMPIRAN .................................................................................... vii PENDAHULUAN .............................................................................................. 1 TINJAUAN PUSTAKA Kitin dan Kitosan .......................................................................................... Gel Kitosan ................................................................................................... Ketoprofen .................................................................................................... Stabilitas ....................................................................................................... Model Kinetika Reaksi .................................................................................. 1 2 2 3 3

BAHAN DAN LINGKUP KERJA Bahan dan Alat .............................................................................................. 4 Lingkup Kerja ............................................................................................... 5 HASIL DAN PEMBAHASAN Stabilitas Fisika ............................................................................................. 5 Stabilitas Kimia ............................................................................................. 6 Pembobotan Usia Guna dan Kadar Air .......................................................... 7 SIMPULAN DAN SARAN Simpulan ....................................................................................................... 8 Saran ............................................................................................................. 8 DAFTAR PUSTAKA ........................................................................................ 8 LAMPIRAN .................................................................................................... 10

DAFTAR TABEL
Halaman 1 Spesifikasi kitosan niaga ................................................................................ 2 2 Formula nanokapsul ....................................................................................... 4 3 Hubungan kadar air dan ukuran partikel ......................................................... 6 4 Hubungan ukuran partikel dan kadar ketoprofen ............................................ 7 5 Urutan formula terbaik berdasarkan pembobotan usia guna dan kadar air ....... 8

DAFTAR GAMBAR
Halaman 1 Struktur kitin dan kitosan ............................................................................... 2 2 Struktur hidrogel kitosan ................................................................................ 2 3 Struktur ketoprofen ........................................................................................ 3 4 Kurva kadar air formula 15 .......................................................................... 5 5 Kurva kadar air formula 69 .......................................................................... 5 6 Kadar ketoprofen formula 15 ........................................................................ 6 7 Kadar ketoprofen formula 69 ........................................................................ 6

vi

DAFTAR LAMPIRAN
Halaman 1 Metode pembuatan nanokapsul . .................................................................. 11 2 Diagram alir penelitian ................................................................................ 11 3 Absorbans ketoprofen pada berbagai panjang gelombang ............................ 12 4 Data kadar air selama tiga bulan .................................................................. 13 5 Nanokapsul ketoprofen tersalut gel kitosan-alginat dengan ragam waktu dan konsentrasi surfaktan pada perbesaran 2000 kali . ......................................... 14 6 Kurva standar ketoprofen pada berbagai konsentrasi ................................... 15 7 Data kadar ketoprofen selama tiga bulan ..................................................... 16 8 Contoh penentuan model kinetika reaksi penguraian ketoprofen pada kondisi larutan untuk nanokapsul formula 1 ................................................. 17 9 Contoh penentuan model kinetika reaksi penguraian ketoprofen pada kondisi padatan untuk nanokapsul formula 1 ............................................... 18 10 Penguraian ketoprofen dalam uji stabilitas selama 3 bulan .......................... 19

vii

PENDAHULUAN
Ketoprofen merupakan zat antiradang nonsteroid dengan daya analgesik dan antipiretik yang bekerja menghambat sintesis prostaglandin. Ketoprofen dieliminasi melalui ginjal. Waktu eliminasi ketoprofen tergolong cepat, yaitu 1.52 jam, sehingga obat ini harus sering dikonsumsi. Penggunaan ketoprofen dalam dosis yang tinggi (>300mg) dapat menyebabkan pendarahan pada lambung (AMA 1991). Salah satu cara mengatasi kelemahan tersebut adalah dengan menyalut ketoprofen sehingga pelepasan obat dapat terkendali (Yamada et. al 2001). Penyalut yang banyak digunakan untuk mengendalikan pelepasan obat tersebut adalah kitosan. Nanoenkapsulasi merupakan salah satu cara penyalutan dalam skala nano untuk mengendalikan laju pelepasan senyawa yang disalutnya. Beberapa polimer turunan selulosa seperti hidroksipropil metil selulosa (HPMC) dan etil selulosa (EC) telah banyak digunakan dalam sediaan lepas terkendali (Wade 1994 dalam Sutriyo et al. 2005). Kitosan memiliki struktur mirip selulosa dan mampu membentuk gel yang berfungsi sebagai matriks dalam pengantaran obat (Sutriyo et al. 2005). Kitosan merupakan polimer alam yang bersifat non-toksik, biokompatibel, biodegradabel, polikationik dalam suasana asam (Sutriyo et al. 2005) dan dapat membentuk gel (hidrogel) karena tautan silang kitosan-kitosan yang terjadi secara ionik (Berger et al. 2004). Kitosan dalam bentuk gel telah digunakan sebagai penyalut obat antiradang ketoprofen (Yamada et al. 2001) dan propanolol hidroklorida (Sutriyo et al. 2005). Namun, gel kitosan rapuh sehingga perlu dimodifikasi. Modifikasi yang pernah dilakukan ialah dengan menambahkan senyawa penaut-silang glutaraldehida dari bahan saling tembus (interprenetrating agent) polivinil alkohol (PVA) (Wang et al. 2004). Bahan saling tembus lainnya yang pernah digunakan adalah gom guar (Sugita et al. 2006) dan karboksimetil-selulosa (Sugita et al. 2007). Modifikasi tersebut menghasilkan sifat reologi kitosan yang lebih kuat dibandingkan dengan tanpa modifikasi. Selain itu, modifikasi juga meningkatkan waktu gelasi. Kitosan termodifikasi ini kemudian digunakan untuk menyalut ketoprofen. Penyalut yang pernah digunakan adalah kitosan-alginat (Sugita et al. 2010b), tetapi tingkat efisiensi penyalutan masih rendah. Peningkatan efisiensi penyalutan telah dilakukan oleh Napthaleni (2010) dengan

melakukan nanoenkapsulasi ketoprofen tersalut gel kitosan-alginat menggunakan Tween 80 sebagai penurun tegangan permukaan dan tripolifosfat (TPP) sebagai penaut-silang dengan hasil efisiensi enkapsulasi sebesar 73.31%. Hasil ini menunjukkan bahwa efisiensi enkapsulasi kitosan-alginat dengan bentuk nanokapsul lebih besar dibandingkan dengan bentuk mikrokapsul. Nanokapsul ketoprofen tersalut gel kitosan-alginat merupakan salah satu jenis sediaan obat baru. Karena itu, diperlukan uji kestabilan terhadap penyalut selama penyimpanan. Parameter stabilitas yang diuji meliputi kadar air dan kadar ketoprofen yang masih tersalut setelah 3 bulan penyimpanan, data ini selanjutnya digunakan untuk menentukan usia guna sediaan obat tersebut. Pengujian dilakukan dengan metode dipercepat, yaitu selama 3 bulan penyimpanan pada suhu (402) oC dan kelembapan relatif (RH) (755)% (Agoes 2001). Tujuan penelitian ini adalah menguji stabilitas nanokapsul tersalut gel kitosanalginat untuk menentukan usia guna dan sifat penguraian senyawa aktif ketoprofen. Penelitian ini juga mengamati kadar air pada sediaan nanokapsul untuk mengetahui pengaruhnya terhadap senyawa aktif ketoprofen yang dikandungnya.

TINJAUAN PUSTAKA
Kitin dan Kitosan Kitin merupakan biopolimer polisakarida terbanyak kedua setelah selulosa. Kitin berasal dari eksoskeleton krustasea seperti kepiting, udang, dan lobster. Selain itu, kitin juga dapat diperoleh dari serangga, jamur, dan cendawan yang jumlahnya beragam. Pada umumnya, kitin tidak dalam keadaan bebas, tetapi berikatan dengan protein, mineral, dan berbagai jenis pigmen. Kulit udang sendiri mengandung 2540% protein, 4050% CaCO3 dan 1520% kitin. Jumlah setiap komponen tersebut masih bergantung pada jenis udangnya (Purwantiningsih 1992). Struktur kimia kitin berupa unit linear berulang dari 2-asetamido-2-deoksi-Dglukopiranosa yang berikatan -(14). Struktur kitin dan kitosan dapat dilihat pada Gambar 1.

n
Gambar 1 Struktur kitin (R = -NHCOCH3) dan kitosan (R = -NH2). Kitosan merupakan kitin yang terdeasetilasi, yaitu modifikasi struktur kitin melalui hidrolisis gugus asetamido menggunakan larutan basa atau secara biokimia sehingga struktur kimianya menjadi unit berulang 2-amino-2-deoksi-D-glukopiranosa yang terhubung oleh ikatan -(14). Kitosan bersifat polikationik pada suasana asam karena terjadi protonasi gugus amino dan membentuk gel dalam lambung. Dengan struktur yang mirip selulosa dan kemampuannya membentuk gel dalam suasana asam, kitosan memiliki sifat-sifat sebagai matriks dalam sistem pengantaran obat (Sutriyo et al. 2005). Mutu kitosan ditentukan dari nilai derajat deasetikasi (DD), kadar air, kadar abu, dan bobot molekul (BM). Spesifikasi kitosan niaga dapat dilihat pada Tabel 1. Tabel 1 Spesifikasi kitosan niaga Parameter Ciri Ukuran partikel Serpihan sampai bubuk Kadar air 10% Kadar abu 2% Derajat deasetilasi 70% Warna larutan Tidak berwarna Viskositas (cps): Rendah < 200 Medium 200799 Tinggi 8002000 Sangat tinggi > 2000
Sumber: Anonim (1987) dalam Jamaludin (1994)

semipadat berupa suspensi partikel anorganik yang kecil atau molekul organik yang besar, yang terpenetrasi oleh suatu cairan. Sementara hidrogel merupakan gel yang dapat menahan air dalam strukturnya (Wang et al. 2004). Air yang terdapat dalam gel merupakan jenis air imbibisi, yaitu air yang masuk ke dalam suatu bahan dan menggembungkannya, tetapi bukan komponen bahan tersebut (Winarno 1997). Hidrogel dibedakan menjadi hidrogel kimia dan fisika. Hidrogel kimia dibentuk dari reaksi yang tidak dapat balik, sedangkan hidrogel fisika dibentuk dari reaksi yang dapat balik (Berger et al. 2004). Hidrogel kitosan merupakan salah satu dari jenis hidrogel kimia. Tautan-silang kovalen dalam hidrogel kitosan dapat dibedakan menjadi 4, yaitu tautan silang kitosan-kitosan, jejaring polimer hibrida atau HPN (hybrid polymer network), jejaring polimer saling-tembus tanggung atau utuh (semi- atau full-IPN, interpenetrating polymer network), dan kitosan bertautan silang-ionik. Struktur hidrogel kitosan dapat dilihat pada Gambar 2.

Gambar 2 Struktur hidrogel kitosan (a) tautan silang kitosan-kitosan, (b) jejaring polimer hibrida, (c) jejaring semi IPN, dan (d) kitosan bertautan silang ionik (Berger et al. 2004). Ketoprofen Ketoprofen (Gambar 3) merupakan zat antiradang non-steroid (NSAID) dengan daya analgesik dan antipiretik yang bekerja menghambat sintesis prostaglandin. Ketoprofen dieliminasi melalui ginjal. Dosis oral ketoprofen bagi penderita artritis rematoid dan osteo-artritis adalah 75 mg, 3 kali sehari atau 50 mg, 4 kali sehari (AMA 1991).

Gel Kitosan Gel merupakan jejaring tiga dimensi yang terhubung antarmolekul atau antarpartikel dan memerangkap sejumlah pelarut seperti spons. Gel terdiri atas serat-serat yang terbentuk dari molekul primer yang bergabung pada titik sambungan seperti ikatan hidrogen, interaksi hidrofobik, ikatan ionik, atau ikatan kovalen (Walstra 1996). Gel merupakan sistem

Gambar 3 Struktur ketoprofen. Ketoprofen atau asam 2-(3-benzoilfenil) propanoat memiliki bobot molekul (Mr) 254.3 g mol-1. Zat ini berbentuk serbuk hablur, putih atau hampir putih, tidak berbau, mudah larut dalam etanol, kloroform, dan eter, tetapi tidak larut dalam air serta memiliki laju pelepasan yang cepat dalam tubuh. Suhu leburnya berkisar antara 93 dan 96 oC (USP 1995 dalam Agoes 2001). Stabilitas Stabilitas didefinisikan sebagai kemampuan suatu produk untuk bertahan dalam batas spesifikasi yang ditetapkan sepanjang periode penyimpanan dan penggunaan untuk menjamin identitas, kekuatan, mutu, dan kemurnian produk tersebut. Sediaan obat dikatakan stabil apabila masih berada dalam batas yang dapat diterima selama periode penyimpanan dan penggunaan, artinya sifatsifat khasnya sama seperti pada saat dibuat. Terdapat 5 jenis stabilitas yang dikenal, yaitu stabilitas kimia, fisika, mikrobiologi, terapi, dan toksikologi (Agoes 2001). Stabil secara kimia berarti dapat mempertahankan keutuhan kimiawi dan potensi yang tertera pada etiket dalam batas yang dinyatakan pada spesifikasi. Stabil secara fisika berarti dapat mempertahankan sifat fisika awal, meliputi penampilan, kesesuaian, keseragaman, disolusi, dan kemampuan untuk disuspensikan. Obat murni dalam bentuk padat, cair, atau gas biasanya lebih stabil daripada formulasi obat. Ketika obat diformulasikan menjadi suatu sediaan farmasi, dekomposisi menjadi lebih cepat karena adanya eksipien (pengisi), kelembapan, dan pengolahan. Ketidakstabilan formulasi obat dapat dideteksi antara lain dari perubahan dalam penampilan fisik: warna, bau, rasa, dan teksturmya. Ketidakstabilan fisik dapat menyebabkan perubahan kinerja yang tidak diinginkan seperti berkurangnya kelarutan, keterterimaan secara hayati, atau bahkan kegagalan produk. Ketidakstabilan kimia akan menyebabkan berkurangnya potensi khasiat, menimbulkan efek samping, atau bahkan ketidakamanan produk.

Uji stabilitas bertujuan menunjukkan mutu senyawa aktif atau jenis produk farmasi di bawah pengaruh faktor lingkungan, seperti suhu, kelembapan, dan pencahayaan. Suhu dan kelembapan udara sangat memengaruhi stabilitas obat dan dapat mengganggu sifat organoleptik, fisikokimia, dan mikrobiologi obat. Uji stabilitas sediaan farmasi dapat dilakukan dalam jangka panjang atau dalam jangka waktu yang dipercepat. Uji stabilitas jangka panjang dilakukan pada periode waktu minimum 12 bulan pada kondisi suhu (252) o C dan RH (605)%, sedangkan uji stabilitas dipercepat dilakukan pada kondisi yang mempercepat penguraian atau pada kondisi ekstrem, yaitu selama 6 bulan pada suhu (302) oC dan RH (605)% (ICH 2003) atau selama 3 bulan pada suhu (402) oC dan RH (755)% (Agoes 2001). Uji jangka panjang dilakukan pada suhu kamar untuk mendapatkan data yang sahih sesuai rekomendasi penyimpanan (bergantung pada fluktuasi suhu, kelembapan, dan pencahayaan sepanjang tahun). Di sisi lain, uji stabilitas dipercepat hanya dilakukan untuk memperoleh petunjuk awal dari usia guna dan untuk meneliti atau memperoleh informasi apabila sediaan pada kondisi stres seperti karena pengaruh suhu dan kelembapan (misalnya, selama transportasi). Uji stabilitas harus dilakukan dalam pengembangan produk, agar sediaan yang dihasilkan dapat diramalkan stabilitasnya selama usia penggunaan (Agoes 2001). Model Kinetika Reaksi Permodelan kinetika reaksi dapat dilakukan dengan model kinetika reaksi pada kondisi larutan atau padatan. Permodelan kinetika reaksi penguraian senyawa aktif pada kondisi larutan dilakukan dengan metode grafis mengikuti model kinetika reaksi orde ke-0, 1, 2, dan 3 yang persamaannya berturutturut ialah sebagai berikut: Kinetika reaksi orde ke-0: ............................... (1) Kinetika reaksi orde ke-1: ln ln

.................... (2)

Kinetika reaksi orde ke-2:

............................ (3)
3

Kinetika reaksi orde ke-3:

........................ (4)
Kinetika reaksi pada kondisi padatan mempunyai model yang lebih kompleks, karena reaksi terjadi pada sistem yang heterogen. Terdapat banyak teori yang dikembangkan, tetapi belum semapan model kinetika reaksi pada kondisi larutan (Sugita et al. 2010a). Beberapa di antaranya adalah model kinetika Prout-Tompkins dan AvramiErofeev yang mempunyai model umum seperti pada persamaan (5). Model ini menunjukkan reaksi autokatalitik yang dikendalikan oleh pertumbuhan inti reaksi. 1 .......................... (5)

batasan 10% kadar ketoprofen yang terdegradasi. Sementara itu, penentuan usia guna pada kondisi larutan mengikuti model kinetika reaksi orde ke-0, 1, 2 dan 3 berdasarkan persamaan sebagai berikut: Usia guna pada orde ke-0: Usia Guna
.

.......................... (7)

Usia guna pada orde ke-1: Usia Guna

.

.......................... (8)

Usia guna pada orde ke-2: Usia Guna

.......................... (9)

dengan l, m, dan n adalah tetap, sedangkan x merupakan fraksi terdekomposisi. Pada persamaan Prout-Tompkins, nilai l, m, dan n berturut-turut 1, 1, dan 0 sehingga persamaan (5) menjadi persamaan (5a). 1 ............................... (5a)

Usia guna pada orde ke-3: Usia Guna

. .

.................... (10)

BAHAN DAN LINGKUP KERJA

Bahan dan Alat Bahan-bahan yang digunakan pada penelitian ini adalah etanol 96%, kristal gel silika yang sudah dikemas sebagai pengawet, dan formula nanokapsul hasil penelitian Napthaleni (2010) (formula nanokapsul dapat dilihat pada Tabel 2 dan metode pembuatannya dapat dilihat pada Lampiran 1). Tabel 2 Formula nanokapsul

Sementara persamaan Avrami-Erofeev, memiliki nilai l = 0, m = 1, dan n bervariasi sehingga persamaan (5) menjadi persamaan (5b). ln 1 ........................... (5b) (Levenspiel 1999) Parameter uji stabilitas antara lain persentase kadar ketoprofen yang masih tersalut, tetapan laju penguraian ketoprofen (k), dan usia guna. Persentase kadar ketoprofen yang masih tersalut ditentukan untuk mengetahui efek kondisi penyimpanan terhadap zat aktif dalam sediaan dan dihitung berdasarkan persamaan (6): % 100% ........................ (6)

Kode formula 1 2 3 4 5 6 7 8 9

[A]0 merupakan kadar ketoprofen pada minggu ke-0 dan [A]t merupakan kadar ketoprofen setelah minggu ke-12. Penentuan usia guna dilakukan untuk mengetahui keamanan dan khasiat sediaan selama penyimpanan dan penggunaan (Agoes 2001). Penentuan usia guna pada kondisi padatan mengikuti model kinetika reaksi pada persamaan (5) dengan nilai x merupakan

Ukuran partikel (nm) 3008 300 3006 500 2007 750 2909 760 25010 000 2305 880 1877 500 58013 500 15010 750

Konsentrasi Tween 80 (%) 1 1 1 2 2 2 3 3 3

Waktu sonikasi (menit) 15 30 60 15 30 60 15 30 60

Keterangan: komposisi dibuat tetap, yaitu kitosan 1.75%, alginat 0.625%, tripolifosfat 4.5%, dan ketoprofen 0.8%.

Alat-alat yang digunakan dalam penelitian ini antara lain kapsul kosong, botol kaca berwarna cokelat, alat-alat kaca, sudip, kertas saring Whatman, spektrofotometer ultraviolet (UV), oven, climatic chamber, dan neraca analitik. 4

Lingkup Kerja Uji Stabilitas Setiap formula nanokapsul sebanyak 100 mg dikemas ke dalam kapsul. Nanokapsul yang telah dikemas dimasukkan ke dalam botol kaca berwarna cokelat ukuran 100 mL, sebanyak 9 botol untuk 9 formula. Setiap botol berisi 12 kapsul serta kristal gel silika yang dikemas sebagai pengawet. Botol kemudian disimpan dalam climatic chamber pada suhu (402) oC dan RH (755)% selama 12 minggu. Uji stabilitas nanokapsul dilakukan secara kimia dan fisika. Uji stabilitas secara kimia dilakukan dengan mengukur kadar senyawa aktif (ketoprofen) yang masih tersisa pada kurun waktu tertentu dengan menggunakan spektrofotometer UV, sedangkan uji stabilitas secara fisika dilakukan dengan mengukur kadar air. Diagram alir penelitian dapat dilihat pada Lampiran 2. Pengukuran Kadar Ketoprofen Sebanyak 100 mg nanokapsul diekstraksi dengan mengunakan etanol 96% secara maserasi. Proses ekstraksi dilakukan sebanyak 3 kali dengan masing-masing menggunakan 15 mL etanol 96%. Larutan hasil ekstraksi disaring menggunakan kertas saring Whatman, kemudian dipekatkan. Ekstrak yang diperoleh diambil dalam jumlah tertentu dan dilarutkan dalam etanol 96%. Larutan tersebut kemudian diukur dengan spektrofotometer UV pada panjang gelombang max = 257.5 nm (penentuan panjang gelombang maksimum dapat dilihat pada Lampiran 3). Pengukuran Kadar Air Kadar air nanokapsul ditentukan dengan metode gravimetri (AOAC 1999). Sebanyak 1 gr dimasukkan ke dalam wadah, kemudian dimasukkan ke dalam oven pada suhu 105 oC selama 3 jam atau sampai bobotnya konstan.

menggunakan oven dengan metode gravimetri. Menurut Agoes (2001), kadar air yang dianjurkan terkandung dalam sediaan farmasi adalah kurang dari 10%. Hal ini untuk mencegah tumbuhnya mikrob seperti bakteri atau jamur dan untuk mempertahankan kestabilan. Data kadar air selama 12 minggu dapat dilihat pada Lampiran 4, sedangkan kurva kadar air per minggu dapat dilihat pada Gambar 4 dan 5.
14 Kadar Air (%) 13 12 11 10 9 8 0 1 2 3 4 5 6 7 Minggu keFormula 2 Formula 5 8 9 10 11 12 Formula 3

Formula 1 Formula 4

Gambar 4 Kurva kadar air formula 15.

14 Kadar Air (%) 13 12 11 10 9 8 0 1 2 3 4 5 6 7 Minggu ke8 9 10 11 12 Formula 7 Formula 9

Formula 6 Formula 8

Gambar 5 Kurva kadar air formula 69. Kurva kadar air pada Gambar 4 dan 5 terputus pada minggu ke-6 (garis putusputus). Hal ini dikarenakan adanya penurunan kelembapan yang tidak terkendali pada saat pengukuran. Mikrob yang biasa tumbuh karena tingginya kadar air pada sediaan farmasi adalah bakteri dan jamur yang dapat mengurangi khasiat obat. Secara umum, kadar air yang didapatkan pada penelitian ini cukup tinggi dan fluktuatif, yaitu antara 10 dan 13%. Tingginya kadar air yang didapat selain disebabkan karena penyimpanan pada suhu dan kelembapan ekstrem juga karena sifat kitosan-alginat yang higroskopis. Nilai ini lebih kecil dibandingkan 5

HASIL DAN PEMBAHASAN

Stabilitas Fisika Pengujian stabilitas yang dilakukan pada penelitian ini meliputi pengujian secara fisika dan kimia. Pengujian stabilitas fisika sediaan nanokapsul ketoprofen tersalut gel kitosanalginat dilakukan dengan mengukur kadar air

dengan hasil Latifah et al. (2010) pada penelitian stabilitas mikrokapsul ketoprofen tersalut kitosan-alginat, yaitu sebesar 27.34 40.10%. Perbedaan yang cukup besar ini diduga karena metode pengujian kadar air yang digunakan berbeda. Fluktuasi kadar air pada sediaan nanokapsul diduga karena ketidakseragaman ukuran partikel hasil nanoenkapsulasi sehingga penyerapan air oleh masing-masing partikel tidak sama. Secara visual, bentuk dan susunan nanokapsul dengan perbesaran 2000 kali dapat dilihat pada Lampiran 5. Pengaruh ukuran partikel nanokapsul terhadap kadar air yang dikandungnya dapat dilihat pada Tabel 3. Secara umum, kadar air cenderung meningkat seiring dengan peningkatan keseragaman ukuran partikel dan persentase nanopartikel yang terbentuk. Hal ini berkaitan dengan peningkatan luas permukaan partikel. Tabel 3 Hubungan kadar air dengan ukuran partikel Kadar air Ukuran partikel Formula (%) (nm) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 11.5663 11.8031 11.0906 11.6632 11.5302 11.7657 11.9753 10.8124 10.9173 3008 300 3006 500 2007 750 2909 760 25010 000 2305 880 1877 500 58013 500 15010 750

menit. Nilai kadar air rata-rata formula 8 terkecil yaitu 10.81%, kemudian diikuti dengan formula 9, 3, 5, 1, 4, 6, 2, dan formula 7 merupakan formula yang paling tidak stabil dengan komposisi kitosan 1.75%, alginat 0.625%, tripolifosfat 4.5%, ketoprofen 0.8%, Tween 80 3% dan waktu sonikasi 15 menit, dengan nilai kadar air rata-rata sebesar 11.98%. Stabilitas Kimia Penentuan stabilitas kimia sediaan nanokapsul ketoprofen tersalut gel kitosanalginat dilakukan dengan mengukur kadar senyawa aktif (ketoprofen) selama 12 minggu penyimpanan dengan metode spektrofotometri berdasarkan kurva standar yang dapat dilihat pada Lampiran 6. Kurva kadar ketoprofen selama uji stabilitas dapat dilihat pada Gambar 6 dan 7.
65 Kadar Ketoprofen (%b/b) Kadar Ketoprofen (%b/b) 55 45 35 25 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Minggu ke Formula 1 Formula 2 Formula 3 Formula 4 Formula 5

Gambar 6 Kadar ketoprofen formula 15.

65 55 45 35 25 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Minggu ke Formula 6 Formula 8 Formula 7 Formula 9

Pada proses nanoenkapsulasi, surfaktan (Tween 80) berperan menurunkan tegangan antarmuka sehingga partikel-partikel berukuran besar akan terpecah menjadi lebih kecil dan didapatkan lebih banyak partikel berukuran nano. Hal ini dapat dilihat pada Tabel 2, penambahan konsentrasi Tween 80 cenderung menurunkan ukuran partikel nanokapsul. Penyimpangan pada formula 8 diduga berhubungan dengan perbedaan efisiensi enkapsulasi pada waktu sonikasi yang berbeda. Sonikasi bertujuan mengefektifkan tumbukan antarmolekul sehingga fungsi Tween 80 dapat lebih optimum. Formula dengan stabilitas fisika terbaik berdasarkan hasil pengukuran kadar air adalah formula 8, dengan komposisi kitosan 1.75%, alginat 0.625%, tripolifosfat 4.5%, ketoprofen 0.8%, Tween 80 3%, dan waktu sonikasi 30

Gambar 7 Kadar ketoprofen formula 69. Secara umum, terlihat bahwa kadar ketoprofen pada semua formula cenderung menurun selama uji stabilitas. Hal ini karena pada suhu yang ekstrem ketoprofen akan mudah terurai, rusak, atau lepas. Namun, suatu sediaan farmasi dikatakan stabil apabila penurunan kadar zat aktifnya kurang dari 10% (Agoes 2001). Semakin lama formula nanokapsul dikondisikan pada suhu dan 6

kelembapan yang tinggi, akan semakin banyak ketoprofen yang terlepas. Hal ini dapat dilihat pada Lampiran 7, kadar ketoprofen yang masih tersalut cenderung menurun setiap minggu. Kadar ketoprofen (%b/b) nanokapsul ketoprofen tersalut gel kitosan-alginat pada minggu ke-0 seperti terlihat pada Lampiran 7 berkisar 3549%. Hasil ini lebih besar dibandingkan dengan hasil Latifah et al. (2010) pada penelitian stabilitas mikrokapsul ketoprofen tersalut kitosan-alginat, yaitu sebesar 2638%. Tingginya kadar ketoprofen dalam bentuk nanokapsul ini sejalan dengan efisiensi enkapsulasi kitosan-alginat dalam bentuk nanokapsul yang lebih besar daripada dalam bentuk mikrokapsul (Naphtaleni 2010). Data kadar ketoprofen yang diperoleh kemudian digunakan sebagai dasar penentuan model kinetika reaksi penguraian sediaan obat ini. Contoh penentuan model kinetika reaksi dapat di lihat pada Lampiran 8 dam 9. Kecocokan model kinetika reaksi untuk masing-masing formula ditetapkan berdasarkan kurva regresi antara konsentrasi dan waktu dengan nilai R2 tertinggi. Pada umumnya, model kinetika pada sediaan farmasi mengikuti model kinetika orde ke-1 (Agoes 2001). Pada Tabel 4, dapat dilihat formula 1 mengikuti model kinetika orde ke-1 semu. Hail ini terjadi karena nilai R2 terbesar didapat pada reaksi orde ke-3, tetapi mekanismenya belum jelas karena nilai R2-nya kecil (<90%) sehingga belum dapat dikatakan mengikuti mekanisme reaksi orde ke-3. Pemilihan model kinetika untuk formula 1 dapat dilihat pada Lampiran 8 dan 9. Formula lain mengikuti model kinetika pada kondisi padatan, seperti pada formula 3 dan 4 mengikuti model kinetika Prout-Tompkins serta formula 2, 5, 6,

7, 8, 9 mengikuti model kinetika AvramiErofeev. Model kinetika Prout-Tompkins menunjukkan bahwa reaksi degradasi ketoprofen tersalut gel kitosan-alginat terjadi secara autokatalitik, sedangkan model kinetika Avrami-Erofeev menunjukkan reaksi terjadi secara nukleasi (pembentukan dan pertumbuhan inti reaksi) (Anonim 2011). Penentuan stabilitas kimia didasarkan pada persentase kadar ketoprofen yang masih tersalut selama 3 bulan (%[A]t) yang dihitung berdasarkan persamaan (6). Seperti ditunjukkan pada Tabel 4, kadar ketoprofen yang masih tersalut setelah 3 bulan berkisar antara 64 dan 89%. Nilai ini sedikit di bawah batas kestabilan menurut Agoes (2001) yang menyatakan bahwa sediaan farmasi dikatakan stabil apabila penurunan kadar zat aktifnya tidak lebih dari 10%. Data penguraian ketoprofen dalam uji stabilitas selama 3 bulan dapat dilihat pada Lampiran 10. Formula terbaik menurut stabilitas kimia adalah formula 2 dengan %[A]t sebesar 89.5% dengan komposisi kitosan 1.75%, alginat 0.625%, tripolifosfat 4.5%, ketoprofen 0.8%, Tween 80 1%, dan waktu sonikasi 30 menit. Kemudian diikuti berturut-turut dengan formula 5, 4, 3, 6, 9, 8, 7, dan formula 1 merupakan formula paling tidak stabil dengan komposisi kitosan 1.75%, alginat 0.625%, tripolifosfat 4.5%, ketoprofen 0.8%, Tween 80 1%, dan waktu sonikasi 15 menit, yang mempunyai nilai %[A]t sebesar 64.76%. Pembobotan Usia Guna dan Kadar Air Penentuan usia guna sediaan farmasi dilakukan untuk mengetahui kemampuannya bertahan dalam batas waktu yang ditetapkan sepanjang periode penyimpanan dan penggunaan. Berdasarkan hasil perhitungan

Formula 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Tabel 4 Hubungan ukuran partikel dan kadar ketoprofen Ukuran partikel Model kinetika reaksi %[A]ta (nm) 3008 300 Orde ke-1 semu 64.76 3006 500 Avrami-Erofeev 89.50 2007 750 Prout-Tompkins 86.60 2909 760 Prout-Tompkins 86.88 25010 000 Avrami-Erofeev 88.39 2305 880 Avrami-Erofeev 83.12 1877 500 Avrami-Erofeev, n=4 76.57 58013 500 Avrami-Erofeev, n=3 81.05 Avrami-Erofeev, n=4 15010 750 82.97

Keterangan: a kadar ketoprofen yang masih tersalut setelah 12 minggu.

Tabel 5 Urutan formula terbaik berdasarkan pembobotan usia guna dan kadar air
Formula 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Usia guna (minggu) 1.87 11.27 9.47 10.40 10.25 10.10 8.27 7.15 8.80 Nilai bobot berdasarkan usia guna 9 1 5 2 3 4 7 8 6 Kadar air (%) 11.5663 11.8031 11.0906 11.6632 11.5302 11.7657 11.9753 10.8124 10.9173 Nilai bobot berdasarkan kadar air 5 8 3 6 4 7 9 1 2 Total nilai bobot 14 9 8 8 7 11 16 9 8 Urutan formula terbaik 8 5 3 2 1 7 9 6 4

seperti yang ditunjukkan pada Tabel 5, usia guna kesembilan formula nanokapsul berkisar antara 1.87 dan 11.27 minggu. Urutan formula nanokapsul dari usia guna terpanjang adalah formula 2, yaitu 11.27 minggu, kemudian formula 4, 5, 6, 3, 9, 7, 8, dan formula 1 dengan usia guna paling pendek, yaitu 1.87 minggu. Hasil ini lebih kecil dibandingkan dengan hasil Latifah et al. (2010) yang memperoleh nilai usia guna mikrokapsul ketoprofen tersalut kitosan-alginat sebesar 3.5714.01 minggu. Penentuan nilai kelayakan suatu sediaan farmasi tidak hanya dilihat dari faktor stabilitas kimia (usia guna), tetapi juga stabilitas fisika (kadar air). Penentuan formula terbaik dilakukan dengan melakukan pembobotan nilai usia guna dan kadar air sediaan nanopartikel ketoprofen tersalut gel kitosan-alginat. Pembobotan usia guna dan kadar air dapat dilihat pada Tabel 5. Pembobotan usia guna dilakukan dengan mengurutkan formula dengan nilai usia guna terbesar sampai terkecil sebagai nilai bobot. Sebaliknya, pembobotan kadar air dilakukan dengan mengurutkan formula dengan nilai kadar air terkecil sampai terbesar. Total nilai bobot terkecil merupakan formula sediaan farmasi terbaik. Apabila terdapat 2 nilai bobot total yang sama, maka faktor usia guna lebih dominan. Formula terbaik dari hasil pembobotan ini adalah formula 5 dengan komposisi kitosan 1.75%, alginat 0.625%, tripolifosfat 4.5%, ketoprofen 0.8%, dan Tween 80 2% dengan waktu sonikasi 30 menit. Urutan formula nanokapsul selanjutnya berturut-turut adalah formula 4, 3, 9, 2, 8, 6, 1, dan 7.

SIMPULAN DAN SARAN

Simpulan Nanokapsul ketoprofen tersalut gel kitosan-alginat menunjukkan tingkat kestabilan yang rendah karena persentase ketoprofen yang masih tersalut setelah uji stabilitas di bawah 90%. Formula terbaik dari hasil uji stabilitas fisika dan kimia adalah formula 5 dengan komposisi kitosan 1.75%, alginat 0.625%, tripolifosfat 4.5%, ketoprofen 0.8%, Tween 80 2%, dan waktu sonikasi 30 menit yang memiliki usia guna dan kadar air berturut-turut 10.25 minggu dan 11.53%. Saran Perlu dilakukan penelitian terhadap stabilitas lainnya seperti mikrobiologi, stabilitas terapi, dan toksikologi untuk mendukung data yang telah ada. lanjutan stabilitas stabilitas stabilitas

DAFTAR PUSTAKA
Agoes G. 2001. Studi Stabilitas Sediaan Farmasi. Bandung: Teknologi Farmasi Program Pascasarjana, Institut Teknologi Bandung. [AMA] American Medical Association. 1991. Drug Evolutions, Ed ke-8. Philadelphia: Reed Business Information. [Anonim]. 2011. Thermokinetics - NETZSCH Thermal Analysis. [terhubung berkala] http://www.therm-soft.com/pdf/ Thermokinetics.pdf [8 Mei 2011].

[AOAC] Associations of Official Analytical Chemists. 1999. Official Methods of Analysis of AOAC International. 5th Revision. Vol ke-2. Cunniff P, editor. Maryland: AOAC Int. Berger J, Reist M, Mayer JM, Felt O, Gurni R. 2004. Structure and interactions in covalently and ionically crosslinked chitosan hydrogels for biomedical applications. Eur J Pharm Biopharm 57:193-194. Jamaludin MA. 1994. Isolasi dan pencirian kitosan limbah udang windu (Penaeus monodon fabricus) dan afinitasnya terhadap ion logam Pb2+, Cr6+, dan Ni2+ [skripsi]. Bogor: Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Institut Pertanian Bogor. Latifah S, Sugita P, Srijanto B. 2010. Stabilitas mikrokapsul ketoprofen tersalut kitosan-alginat. Di dalam: Prosiding Seminar Nasional Sains III; Bogor, 13 Nov 2010. Bogor: FMIPA-IPB. hlm. 248259. Levenspiel O. 1999. Chemical Reaction Engineering, Ed ke-3. New York: J Wiley. Naphtaleni. 2010. Nanoenkapsulasi ketoprofen tersalut gel kitosan-alginat menggunakan Tween 80 [skripsi]. Bogor: Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Institut Pertanian Bogor. Purwantiningsih. 1992. Isolasi kitin dan komposisi senyawa kimia dari limbah udang windu (Panaeus monodon) [tesis]. Bandung: Program Pascasarjana, Institut Teknologi Bandung. Sugita P, Sjachriza A, Lestari SI. 2006. Sintesis dan optimalisasi gel kitosan-gom guar. J Natur 9:32-36. Sugita P, Sjachriza A, Rachmanita. 2007. Sintesis dan optimalisasi gel kitosankarboksimetilselulosa. J Alchemy 6:57-58. Sugita P, Srijanto B, Arifin B, Mubarok M. 2010a. Perilaku disolusi ketoprofen dan indometasin farnesil tersalut gel kitosangom guar. J Sains Teknol Indones 12:3844.

Sugita P, Wukirsari T, Kemala T, Aryanto B. 2010b. Perilaku disolusi mikrokapsul ketoprofen-alginat berdasarkan ragam konsentrasi surfaktan. Di dalam: Prosiding Seminar Nasional Sains III; Bogor, 13 Nov 2010. Bogor: FMIPA-IPB. hlm. 221229. Sutriyo, Joshita D, Indah R. 2005. Perbandingan pelepasan propanolol hidroklorida dari matriks kitosan, etil selulosa dan hidroksipropil metil selulosa. Maj Ilmu Kefarmasian 2:145-153. Walstra P. 1996. Dispersed Systems. Di dalam: Fennema OR. Food Chemistry. Ed ke-3. New York and Basel: Marcel Dekker. hlm. 122-125. Wang T, Turhan M, Gunasekaram S. 2004. Selected properties of pH-sensitive, biodegradable chitosan-poly(vinyl alcohol) hydrogel. Polym Int 53: 911-918. Winarno FG. 1997. Kimia Pangan dan Gizi. Jakarta: Gramedia. Yamada T, Onishi H, Machida Y. 2001. In vitro and in vivo evaluation of sustained release chitosan-coated ketoprofen microparticles. Yakugaku Zasshi 121:239-245.

LAMPIRAN

10

Lampiran 1 Metode pembuatan nanokapsul (modifikasi Sugita et al. 2006). Kitosan dilarutkan dalam larutan asam asetat 1% (v/v). Sebanyak 228.6 mL larutan kitosan 1.75% (b/v) ditambahkan 38.1 mL alginat 0.625% (b/v) sambil di aduk. Setelah itu, ditambahkan 7.62 mL tripolifosfat 4.5% (b/v). Campuran tersebut ditambahkan dengan larutan ketoprofen 0.8% (b/v), kemudian ditambahkan surfaktan Tween 80 pada ragam konsentrasi 1, 2, dan 3% sambil diaduk hingga homogen. Rekapitulasi formulasi dapat dilihat pada Tabel 2. Campuran akhir disonikasi dengan microtip probe ultrasonic sonicator pada ragam waktu 15, 30, dan 60 menit pada suhu ruang. Nanokapsul dibentuk menggunakan alat pengering semprot (spray dryer) dan dihasilkan serbuk nanokapsul. Lampiran 2 Diagram alir penelitian
Produk Nanokapsul Hasil Sintesis Naphtaleni (2010)

Pengemasan Kapsul
Dikemas dengan Kapsul

Uji Stabilitas
Climatic Chamber

Kadar Air
Moisture Analyzer

Kadar Ketoprofen
Spektrofotometer UV

Analisis Data
Menentukan usia guna produk

11

Lampiran 3 Absorbans ketoprofen pada berbagai panjang gelombang Panjang Gelombang (nm) 253.00 253.50 254.00 254.50 255.00 255.50 256.00 256.50 257.00 257.50a 258.00 258.50 259.00 259.50 260.00
a

Absorbans 0.949 0.964 0.969 0.957 0.95 0.96 0.955 0.948 0.959 0.972 0.949 0.922 0.921 0.912 0.889

Panjang gelombang maksimum

12

Lampiran 4 Data kadar air selama tiga bulan (%)

Formula

Konsentrasi Tween 80 1%

1 2 3 4 5 6 7 8 9

2%

3%

1 12.2044 12.6056 11.5493 11.7219 12.7854 11.7593 12.0799 10.7707 11.0263

2 12.6706 12.8650 11.4159 13.2768 13.2057 12.3772 13.3962 11.0244 11.3900

3 12.5828 13.4518 12.3827 12.6654 11.8820 12.2642 13.0435 12.0205 13.0167

4 11.5942 12.6108 11.7766 12.6100 11.5479 12.9252 11.9302 12.4023 12.6595

5 12.0097 11.7073 11.0119 13.0137 13.2239 11.3353 12.5494 11.3837 13.5875

Minggu ke 6 7 12.4673 9.0737 12.5534 8.1461 12.2429 6.2827 13.6951 7.5145 12.7619 6.7291 12.8680 7.5472 13.6842 7.3375 12.0265 5.5848 11.1927 5.9524

8 10.3545 9.8488 10.6358 11.8561 9.9452 12.9596 10.9565 8.6487 8.9554

9 10.9360 11.5634 10.2021 11.0784 10.6280 10.9405 11.9070 10.2392 9.2144

10 11.3525 12.3513 11.0315 10.2534 12.1356 11.3255 11.6235 12.1264 10.3564

11 10.9254 11.3256 12.0645 12.6452 11.3544 12.6424 11.9522 11.6420 12.4348

12 11.6455 12.4554 11.0365 10.6453 12.4566 12.6456 13.1546 11.6566 11.1224

13

Lampiran 5 Nanokapsul ketoprofen tersalut gel kitosan-alginat dengan ragam waktu dan konsentrasi surfaktan pada perbesaran 2000 kali (Naphtaleni 2010).

(a)

(b)

(c)

(d)

(e)

(f)

(g)

(h)

(i)

Nanokapsul ketoprofen tersalut gel kitosan alginat pada dengan konsentrasi 1% untuk waktu sonikasi (a) 15 menit (formula 1); (b) 30 menit (formula 2); (c) 60 menit (formula 3), 2% untuk waktu sonikasi (d) 15 menit (formula 4); (e) 30 menit (formula 5); (f) 60 menit (formula 6), serta 3% untuk waktu sonikasi (g) 15 menit (formula 7); (h) 30 menit (formula 8); (i) 60 menit (formula 9) pada perbesaran 2000 kali.

14

Lampiran 6 Kurva standar ketoprofen pada berbagai konsentrasi

[Ketoprofen] mg/L 0.00 2.50 5.00 7.50 10.00 12.50 15.00 Absorbans 0.01 0.13 0.26 0.40 0.51 0.60 0.77

0.90 0.80 0.70 0.60 0.50

y = 0.0498x + 0.0088 R = 0.9970

0.40 0.30 0.20 0.10 0.00 0.00 2.50 5.00 7.50 10.00 12.50 15.00 17.50

ppm

15

Lampiran 7 Data kadar ketoprofen selama tiga bulan (%b/b)

Formula

Konsentrasi Tween 80 1%

1 2 3 4 5 6 7 8 9

2%

3%

1 49.0985 39.4304 35.7454 42.3424 35.2966 36.7820 37.2307 40.7011 43.6588

2 62.4332 56.6324 56.8016 48.3209 52.8222 52.4218 51.3264 57.3331 50.9072

3 43.9481 45.5827 38.8360 39.7212 39.7132 50.1218 39.2095 42.2628 44.2151

4 39.8560 39.4566 36.6189 39.1183 34.1307 44.1296 34.9717 37.8999 39.0245

5 38.1310 31.0924 35.1445 35.2948 35.2757 38.9332 33.2534 36.8799 39.3465

Minggu ke 6 7 38.0807 36.8113 42.9327 40.2071 42.1629 40.6469 44.5365 41.9426 43.6983 44.1864 57.3282 39.0534 46.1809 43.1225 47.3626 41.3915 45.3668 43.3883

8 33.9344 37.4829 33.6350 39.4867 33.1678 34.5971 34.9822 38.1477 41.0077

9 38.1002 51.3617 39.6626 37.4040 41.1970 42.4985 38.0838 42.0395 44.5427

10 32.9527 36.4131 31.9765 38.6387 31.3908 32.8146 32.3759 35.2034 39.0021

11 32.9537 35.9861 31.4821 37.7921 32.0038 31.8874 31.8458 34.1969 38.0856

12 32.4329 35.5231 29.4970 36.9726 31.7727 31.1806 30.6151 33.4113 36.8620

16

Lampiran 8 Contoh penentuan model kinetika reaksi penguraian ketoprofen pada kondisi larutan untuk nanokapsul formula 1
Minggu ke(t) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

[A]t 49.0985 62.4332 43.9481 39.8560 38.1310 38.0807 36.8113 33.9344 38.1002 32.9527 32.9537 32.4329 31.7981

Kadar ketoprofen rata-rata (% b/b) ln [A]t 1/[A]t 3.8938 0.0204 4.1341 0.0160 3.7830 0.0228 3.6853 0.0251 3.6410 0.0262 3.6397 0.0263 3.6058 0.0272 3.5244 0.0295 3.6402 0.0262 3.4951 0.0303 3.4951 0.0303 3.4792 0.0308 3.4594 0.0314

1/(2[A]t2) 0.0002 0.0001 0.0003 0.0003 0.0003 0.0003 0.0004 0.0004 0.0003 0.0005 0.0005 0.0005 0.0005

Kurva regresi orde 0 100 ln [A]t 75 [A]t 50 25 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Minggu ke y = -1.773x + 49.91 R = 0.652 5 4 3 2 1 0

Kurva regresi orde 1

y = -0.042x + 3.906 R = 0.737

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Minggu ke -

Kurva regresi orde 2 0.05 0.04 1/[A]t 0.03 0.02 0.01 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Minggu ke y = 0.001x + 0.020 R = 0.807 1/2[A]t2 0.0005 0.0004 0.0003 0.0002 0.0001 0

Kurva regresi orde 3

y = 0.000026x + 0.000199 R = 0.858213

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Minggu ke -

17

Lampiran 9 Contoh penentuan model kinetika reaksi penguraian ketoprofen pada kondisi padatan untuk nanokapsul formula 1
Minggu ke(t) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
t2 t3 t4

x 0 1 4 9 16 25 36 49 64 81 100 121 144 0 1 8 27 64 125 216 343 512 729 1000 1331 1728 0 1 16 81 256 625 1296 2401 4096 6561 10000 14641 20736

Fraksi terdekomposisi (x) -ln x ln x/(1-x)t

-0.2716 0.1049 0.1882 0.2234 0.2244 0.2503 0.3089 0.2240 0.3288 0.3288 0.3394 0.3524

0.1108 0.2086 0.2528 0.2541 0.2880 0.3694 0.2536 0.3988 0.3987 0.4147 0.4344

-2.1439 -1.4615 -1.2461 -1.2402 -1.0973 -0.8055 -1.2425 -0.7134 -0.7135 -0.6658 -0.6087

Kurva regresi Avrami-Erofeev 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 ln(x/(1-x)) y = 0.028x + 0.108 R = 0.845

Kurva regresi Prout-Tompkins 0 -0.5 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112 -1 -1.5 -2 -2.5 Minggu ke Kurva regresi Avrami-Erofeev, n=3 y = 0.121x - 1.935 R = 0.775

-ln(1-x)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112 Minggu ke Kurva regresi Avrami-Erofeev, n=2

0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0

0.6 0.4 0.2 0

-ln(1-x)

-ln(1-x)

y = 0.001x + 0.195 R = 0.768

y = 0.000x + 0.226 R = 0.684

100 Minggu ke -

200

1000 Minggu ke -

2000

Kurva regresi Avrami-Erofeev, n=4 0.6 -ln(1-x) 0.4 0.2 0 0 10000 20000 30000 Minggu ke 18 y = 10-05x + 0.243 R = 0.610

Lampiran 10 Penguraian ketoprofen dalam uji stabilitas selama 3 bulan

Formula 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Model Kinetika Reaksi Orde ke-1 semu Avrami-Erofeev Prout-Tompkins Prout-Tompkins Avrami-Erofeev Avrami-Erofeev Avrami-Erofeev, n=4 Avrami-Erofeev, n=3 Avrami-Erofeev, n=4 Persamaan Laju y = 2.6 10-5x + 19.9 10-5 y = 0.0123x - 0.0332 y = 0.2984x - 5.0344 y = 0.073x - 2.9667 y = 0.0124x - 0.0217 y = 0.0215x - 0.1118 y = 9 10-6x + 0.0632 y = 9 10-5x + 0.0724 y = 6 10-6x + 0.0693 R2 0.8582 0.9873 0.9180 0.8594 0.8491 0.9957 0.9124 0.8887 0.6271 [A]0a (% b/b) 49.10 39.43 35.75 42.34 35.30 36.78 37.23 40.70 43.66 [A]12b (% b/b) 31,80 35,29 30,96 36,79 31,20 30,57 28,51 32,99 36,22 %[A]tc (%) 64.76 89.50 86.60 86.88 88.39 83.12 76.57 81.05 82.97

Keterangan: a kadar awal ketoprofen, b kadar ketoprofen setelah 12 minggu, c kadar ketoprofen yang masih tersalut setelah 12 minggu.

19