Anda di halaman 1dari 66

MAKALAH EKSIPIEN DALAM SEDIAAN FARMASI

POLIMER MUKOADHESIF

Disusun oleh: Kelompok 2 Agus Al Imam Bahaudin Elda Yulia Mamora Indah Purnama Setiawan Yunita Indah Permatasari 1006683324 1006756572 0906531462 1006659602

FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS INDONESIA DEPOK 2012

KATA PENGANTAR Puji syukur Penulis panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Esa atas rahmat dan karunianya sehingga penulis dapat menyelesaikan makalah Eksipien Farmasetika yang berjudul Polimer Mukoadhesif ini. Makalah ini disusun untuk memenuhi salah satu syarat tugas mata kuliah Eksipien dalam Sediaan Farmasi. Makalah ini berisi uraian tentang pengertian polimer mukoadhesif,

mekanisme pembentukan mukoadhesif, eksipien yang digunakan dan contoh formulasi mukoadhesif yang penulis buat. Dalam penyusunan makalah ini, penulis banyak sekali mendapat bantuan dari berbagai pihak. Oleh karena itu, dalam kesempatan ini penulis ingin menyampaikan ucapan terima kasih kepada seluruh pihak yang telah membantu dalam menyelesaikan makalah ini. Penulis menyadari bahwa masih terdapat banyak kekurangan dalam makalah ini. Oleh sebab itu, bila ada saran dan kritik yang membangun akan selalu diterima dengan hati terbuka. Akhir kata semoga Tuhan Yang Maha Esa membalas semua kebaikan dan bantuan yang telah diberikan selama penyusunan makalah ini dan semoga makalah ini dapat bermanfaat bagi kita semua.

Depok, Desember 2012

Penulis

ii

DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR.....................................................................................ii DAFTAR ISI...................................................................................................iii BAB I PENDAHULUAN................................................................................1 1.1.Lata Belakang Masalah..........................................................................1 1.2.Rumusan Masalah..................................................................................1 1.3.Tujuan.....................................................................................................1 1.4.Metode Penulisan...................................................................................2 1.5.Sistematika Penulisan.............................................................................2 BAB II MUKOADHESIF...............................................................................3 BAB III POLIMER MUKOADHESIF.........................................................12 3.1.Polimer Alam.........................................................................................12 3.1.1. 3.1.2. 3.1.3. Kitosan...........................................................................12 Pektin.............................................................................14 Gelatin...........................................................................15

3.2.Polimer Semisintetik..............................................................................17 3.2.1. 3.2.2. HPMC............................................................................17 PVP................................................................................19

3.3.Polimer Hidrogel....................................................................................21 3.3.1. 3.3.2. 3.3.3. 3.3.4. Karagenan......................................................................22 Na Alginat......................................................................24 Alginat-Thiol..................................................................27 Guar Gum.......................................................................29

3.4.Polimer Hidrofilik..................................................................................30 3.3.1. 3.3.2. CMC Na..........................................................................31 Carbomer........................................................................32

iii

BAB IV CONTOH FORMULASI.................................................................35 BAB V PENUTUP...........................................................................................59 5.1.Kesimpulan.............................................................................................59 5.2.Saran.......................................................................................................59 DAFTAR PUSTAKA......................................................................................60

iv

BAB I PENDAHULUAN

1.1

Latar Belakang Perkembangan sistem penghantaran obat pada dekade belakangan ini telah

sampai pada penggunaan teknologi mukoadhesif. Beberapa keunggulan mukoadhesif ketika diaplikasikan kepada sistem penghantaran obat antara lain, dapat meningkatkan kepatuhan pasien mengkonsumsi obat karena bentuk sediannya dapat diterima dengan baik oleh pasien, meningkatkan efikasi obat, mengurangi efek samping, jarak pemberian dosis lebih panjang, maka kebutuhan tidur penderita tidak terganggu dan tentu saja berimbas pada pencapian kualitas hidup pasien yang lebih baik. Berbagai macam polimer mukoadhesif dapat ditemukan di alam, dibuat semi sintetik, maupun sintetik. Uji daya lekat mukoadhesif dari beberapa polimer eksipien sangat penting dalam pengembangan sediaan lepas lambat oral dengan sistem mukoadhesif untuk meningkatkan ketersediaan hayati obat.

1.2

Rumusan Masalah Rumusan masalah yang akan dibahas dalam makalah ini yaitu :

a) Apa yang dimaksud dengan mukoadhesif? b) Bagaimana mekanisme pembentukan mukoadhesifl? c) Apa saja eksipien yang digunakan yang bersifat mukoadhesif? d) Bagaimana contoh formulasi mukoadhesif?

1.3

Tujuan Tujuan penyusunan makalah ini adalah untuk memberikan informasi

kepada pembaca mengenai polimer mukoadhesif yang dapat digunakan sebagai eksipien dalam sediaan farmasi serta sebagai salah satu syarat yang harus dipenuhi pada mata kuliah Eksipien Farmasetika.

1.4

Metode Penulisan Metode yang penulis gunakan dalam penyusunan makalah ini yaitu

metode studi pustaka. Informasi-informasi yang ada dalam makalah ini penulis dapatkan dari beberapa buku teks, jurnal, dan literatur-literatur lain mengenai polimer mukoadhesif Selain itu, penulis juga mencari dan memperoleh beberapa informasi dari media internet.

1.5

Sistematika Penulisan Makalah ini penulis susun dalam lima bab yang terdiri dari pendahuluan,

mukoadhesif, polimer mukoadhesif, formulasi, dan penutup. Pada bab pertama, penulis menjelaskan latar belakang, perumusan masalah, tujuan, metode penulisan, dan sistematika penulisan makalah. Pada bab kedua, penulis menguraikan tentang pengertian mukoadhesif, mekanisme mukoadhesif, mucus, serta polimer pada Mucosal Drug Delivery. Pada bab ketiga, penulis menguraikan tentang sepuluh jenis polimer mukoadhesif. Pada bab keempat, penulis menguraikan tentang contoh formulasi mukoadhesif. Pada bab kelima, penulis simpulkan isi makalah dan membuat saran. Akhirnya, penulis menyajikan daftar pustaka sebagai bahan referensi penulis dalam penyusunan makalah.

BAB II MUKOADHESIF 2.1. Definisi Mukoadhesif Mukoadhesif berasal dari kata mukosa dan adhesi. Mukosa merupakan membran pada tubuh yang bersifat semipermeabel dan mengandung musin. Sedangkan adhesi berarti gaya molekuler pada area kontak antar elemen yang berbeda agar dapat berikatan satu sama lain. Jadi, mukoadhesif adalah sistem pelepasan obat dimana terjadi ikatan antara polimer alam atau sintetik dengan substrat biologi yaitu permukaan mukus. Sistem mukoadhesif dapat

menghantarkan obat menuju site-spesific melalui ikatan antara polimer hidrofilik dengan bahan dalam formulasi suatu obat, dimana polimer tersebut dapat melekat pada permukaan biologis dalam waktu yang lama. Sistem penghantaran ini digunakan untuk memformulasikan sediaan lepas terkendali dengan tujuan memperpanjang waktu tinggal obat tersebut di saluran cerna dan mengatur kecepatan serta jumlah obat yang dilepas. 2.2. Struktur dan Kandungan Mukosa Mukus merupakan sekret jernih dan kental serta melekat, membentuk lapisan tipis, berbentuk gel kontinyu yang menutupi dan beradhesi pada permukaan epitel mukosa. Mukus disintesis oleh sel goblet. Tebal mukus bervariasi antara 50-450 um. Didalam mukus terdapat musin yang mengandung glikoprotein dengan berat molekul yang memungkinkan untuk polimer dapat menempel dan mengalami penetrasi. Biasanya mukus terdiri dari air 95 %, glikoprotein dan lemak 0,5-5,0%, garam-garam mineral 1% dan protein bebas 0,5-1%. Namun, komposisi ini dapat berbeda pada setiap individu walau hanya dengan perbedaan konsentrasi yang kecil. Komponen utama mukus yang bertanggung jawab pada viskositas serta sifat adhesi dan kohesinya adalah glikoprotein, suatu protein berbobot molekul tinggi yang memiliki unit oligosakarida (rata-rata 8-10 residu monosakarida dari 5 jenis monosakarida, seperti L-fukosa, D-galaktosa, N-asetil-D-glukosamin, N-asetil-D-

galaktosamin dan asam sialat. Unit-unit monosakarida tersebut terikat dalam rantai oligosakarida. Dengan adanya gugus-gugus tersebut membuat musin dapat berikatan dengan gugus fungsi yang ada pada polimer.

Gambar 2.1. Struktur Gula dalam Glikoprotein 2.3. Mekanisme Kerja Polimer Mukoadhesif Prinsip penghantaran obat dengan sistem mukoadhesif adalah

memperpanjang waktu tinggal obat pada organ tubuh yang mempunyai lapisan mukosa. Sistem mukoadhesif akan dapat meningkatkan kontak yang lebih baik antara sediaan dengan jaringan tempat terjadinya absorpsi sehingga konsentrasi obat terabsorpsi lebih banyak dan diharapkan akan terjadi aliran obat yang tinggi melalui jaringan tersebut. Adapun secara keseluruhan mekanisme kerja dari

polimer mukoadhesif adalah sebagai berikut : 1. Terjadi kontak antara polimer dengan permukaan mukosa yang disebabkan karena adanya pembasahan yang baik ataupun karena swelling pada polimer. 2. Setelah berkontak, terjadi penetrasi dari rantai polimer kedalam permukaan jaringan atau interpenetrasi rantai polimer dan mukosa. 3. Terbentuklah ikatan kimia antara rantai polimer dengan molekul musin, yang mempertahankan pelekatan polimer ke mukosa.
4

Gambar 2.2. Dua Tahapan Mekanisme Bioadhesif a) Interaksi mukosa yang terjadi diantaranya adalah: Ikatan ionik Terjadi apabila dua muatan ion yang berlawanan saling tarik menarik melalui interaksi elektrostatik membentuk ikatan yang kuat. Ikatan kovalen Terjadi peristiwa saling memberi dan menerima elektron pada

pasangan elektron untuk memenuhi orbital keduanya. Jenis ikatan ini sangat kuat. Ikatan hidrogen Terjadi apabila atom hidrogen yang membawa muatan agak positif, terikat secara kovalen dengan atom elektronegatif, seperti oksigen, fluorine atau nitrogen. Ikatan Van der Walls Jenis ikatan yang paling lemah yang timbul karena adanya interaksi dipol-dipol dan dipol-menginduksi daya tarik dipol pada molekul polar dan gaya dispersi dari substansi nonpolar.

b) Teori yang dapat menjelaskan mekanisme bioadhesi yaitu: 1. Mekanisme Kimia a. Teori elektronik Adhesi terjadi sebagai akibat pembentukan electric double layer. Akibat adanya adanya gaya tarik-menarik elektrostatik antara polimer mukoadhesif (terutama yang bermuatan positif) dengan glikoprotein pada musin yang bermuatan negatif. b. Teori Adsorpsi Adhesi terjadi akibat pembentukan ikatan hidrogen dan gaya van der Waals antara polimer mukoadhesif dengan membran mukosa. 2. Mekanisme Fisika a. Teori Pembasahan Terjadi karena adanya kemampuan polimer mukoadhesif untuk menyebar secara spontan pada permukaan mukosa. Kontak antara polimer mukoadhesif dengan cairan tubuh menyebabkan polimer

terbasahi sehingga dapat melekat pada membran mukosa yang lembab. b. Teori Interpenetrasi (Difusi) Terjadi interdifusi rantai polimer dengan musin yang dikendalikan oleh gradien konsentrasi dan dipengaruhi oleh panjang serta mobilitas rantai molekul. Seberapa jauh rantai polimer berpenetrasi tergantung pada koefisien difusi dan waktu kontak.

Gambar 2.3. Ilustrasi Mekanisme Mukoadhesif Menggunakan Teori Difusi c. Teori Fraktur Teori fraktur menjelaskan mengenai kegagalan suatu sediaan untuk melekat pada lapisan mukus karena terjadi hidrasi yang berlebihan. Hidrasi berlebihan tersebut membentuk massa gel yang licin sehingga sulit melekat pada permukaan mukus. c) Faktor yang mempengaruhi sistem penghantaran mukoadhesif: 1. Polimer Mukoadhesif : a. Bobot molekul Dengan meningkatnya bobot molekul polimer, terjadi peningkatan kekuatan mukoadhesif polimer. Polimer dengan berat molekul besar yang non hidrat membentuk ikatan yang akan berinteraksi dengan substrat, sementara polimer dengan berat molekul rendah akan membentuk gel lemah yang mudah larut. b. Konsentrasi polimer mukoadhesif Secara umum, konsentrasi polimer dalam kisaran 1-2,5%. Untuk sediaan padat, semakin besar konsentrasi polimer maka semakin kuat sifat adhesinya.

c. Fleksibilitas rantai polimer Rantai polimer yang fleksibel membantu penetrasi dan proses belitan rantai polimer dengan lapisan mukosa menjadi lebih baik sehingga meningkatkan kekuatan bioadhesif. Fleksibilitas dari rantai polimer umumnya dipengaruhi oleh reaksi tautan silang dan hidrasi polimer jaringan. Semakin banyak reaksi tautan silang, fleksibilitas dari rantai polimer berkurang. 2. Faktor Lingkungan : a. pH pH medium berpengaruh dalam kemampuan mukoadhesif suatu polimer, contohnya pada kitosan. Pada pH yang netral atau basa, kitosan akan memiliki kemampuan mukoadhesif yang baik. b. Waktu kontak Dengan peningkatan waktu kontak, terjadi proses peningkatan hidrasi dari matriks polimer kemudian proses interpenetrasi dari rantai polimer. Lapisan fisiologis mukosa dapat bervariasi tergantung pada patogenesis-sifat fisiologis tubuh manusia. 3. Faktor Fisiologis a. Waktu penggantian musin (mucin turn over) Penggantian molekul musin secara alamiah dari lapisan mukus, penting untuk 2 hal. Pertama, penggantian musin diperkirakan akan membatasi waktu tinggal mukoadhesif pada lapisan mukus. Seberapa pun kekuatan mukoadhesif, mukoadhesif akan lepas dari permukaan karena penggantian musin. Kecepatan penggantian akan berbeda dengan keberadaan mukoadhesif. Kedua, penggantian musin akan melarutkan sejumlah molekul musin. Molekul ini berinteraksi dengan mukoadhesif sebelum terjadi interaksi dengan lapisan mukus.

Penggantian musin tergantung pula pada faktor lain seperti keberadaan makanan. Kecepatan penggantian musin baik pada keadaan lambung kosong maupun penuh dapat membatasi waktu tinggal sediaan mukoadhesif karena jika mukus lepas dari membran, polimer bioadhesif tidak dapat menempel lebih lama. b. Penyakit tertentu Adanya penyakit yang dapat merubah sifat-sifat fisikokimia dari mukus. Perubahan struktural mukus pada kondisi penyakit ini belum diketahui secara pasti. Jika mukoadhesif akan digunakan dalam keadaan sakit, maka sifat mukoadhesi harus terlebih dahulu dievaluasi pada kondisi yang sama. 2.4 Karakteristik Polimer Mukoadhesif Beberapa karakteristik yang dipertimbangkan: Polimer memiliki produk degradasi yang non-toksik dan tidak bersifat mengabsorbsi pada saluran mukosa. Tidak bersifat iritan pada membran mucus. Tidak memiliki ikatan kovalen yang kuat dengan permukaan sel epitel mucus. Dapat menghantarkan obat secara cepat menuju suatu jaringan dan harus bisa mengantarkan agen aktif obat pada site spesifiknya. Dapat bekerja bersama dengan obat dan tidak mengalami hidrasi yang berlebihan pada pelepasan obat. Polimer tidak mengalami dekomposisi pada penyimpanannya. Harga dari polimer terjangkau. Dapat bercampur dengan zat aktif namun tidak menghalangi pelepasan obat, dan memiliki kestabilan yang baik. Karakteristik-karakteristik tersebut dipengaruhi oleh sifat fisikokimia

polimer, seperti muatan, adanya ikatan hidrogen, hidrofobisitas, fleksibilitas, dan bobot molekul. Faktor lingkungan yang perlu diperhatikan meliputi kelarutan,

pH, kekuatan ionik, dan kehadiran garam lain (misalnya garam empedu) atau makromolekul lain (misalnya antibodi, enzim, atau polisakarida). Polimer mukoadhesif dapat bersifat biodegradabel maupun nonbiodegradabel. Beberapa sifat fisikokimia memberikan sifat adhesif antara lain: 1. Memiliki berat molekul yang besar (>100000 Da), dibutuhkan untuk menghasilkan interpenetrasi dan pembelitan dengan rantai musin. 2. Berupa molekul hidrofilik yang mengandung sejumlah besar gugus fungsional sehingga dapat membentuk ikatan hidrogen dengan musin. 3. Polielektrolit anionik dengan densitas muatan hidroksil dan karboksil yang tinggi. 2.5 Keuntungan Polimer Mukoadhesif Adapun keuntungan penggunaan polimer mukoadhesif adalah sebagai berikut : Dapat membuat obat dengan target spesifik, yaitu pada membran mukosa pada tubuh seperti pada lambung atau pada usus, sehingga dapat meningkatkan efektivitas obat. Memungkinkan untuk mempertahankan waktu tinggal obat seperti di dalam saluran cerna, yang akan memberikan respon klinik yang diperpanjang dan konsisten pada penderita. Waktu paruh obat menjadi lebih panjang sehingga dapat meningkatkan kepatuhan pasien karena dapat menurunkan frekuensi pemberian obat kepada pasien. Kenyamanan penggunaan obat menjadi pada pasien menjadi lebih baik. polimer yang berpotensi

10

2.6 Klasifikasi Polimer Mukoadhesif Polimer mukoadhesif berdasarkan sumbernya, digoolongkan menjadi 2: 1. Polimer sintetik Contohnya antara lain derivat selulosa (metilselulosa, etilselulosa), poli(asam akrilat), polietilenoksida, dan polivinil alkohol. 2. Polimer alami Contohnya antara lain tragakan, natrium alginat, guar gum, karaya gum, lektin, gelatin, dan pektin.

Sedangkan, berdasarkan mekanisme kerjanya, dapat digolongkan menjadi: 1. Polimer Hidrofilik Polimer larut air yang akan mengembang setelah mengalami kontak dengan air dan akan terdisolusi. Contohnya antara lain metil selulosa, hidroksietil selulosa, karbomer, kitosan, CMC Na, hidroksi propil metil selulosa, termasuk juga polivinil pirolidon. 2. Hidrogel Rantai polimer yang memiliki crosslink dan memiliki kemampuan

mengembang yang terbatas di dalam air. Kemampuan ini tergantung pada gugus fungsional yang bersifat hidrofilik (hidroksil, amino, dan karboksil). Selain mengabsorbsi air, polimer ini juga memiliki kemampuan adhesi pada mucus yang melindungi epitel. Contohnya antara lain poli (asam akrilat), karagenan, natrium alginat, dan guar gum. 3. Polimer termoplastik Polimer ini meliputi non-erodible neutral polystyrene dan semi-crystalline bioerodible. Contohnya antara lain polianhidrida, asam polilaktid, hidroksi propil metil selulosa, CMC Na.

11

BAB III POLIMER MUKOADHESIF 3.1. Polimer Alam

3.1.1. Kitosan

Gambar 3.1. Struktur Kimia Kitosan Nama Kimia Poly-b-(1,4)-2-Amino-2-deoxy-D-glucose Sinonim 2-Amino-2-deoksi-(1,4)-b-D-gluKopiranan; Kitosani hidroklorida chitin deasetilasi; deasetilasi chitin; b-1,4-poly-D-glukosamin; poli-D-

glukosamin; poli-(1,4-b-D-gluKopiranosamin). Pemerian Serbuk putih atau putih kekuningan, tidak berbau. Berat Molekul 10 0001 000 000 Kelarutan Sedikit larut dalam air, praktis tidak larut dalam etanol (95%) dan pelarut organik lainnya. pH 4,0 6,0

12

Fungsi Agen penyalut, disintegrant, film-forming agent, mukoadhesif, tablet binder; viscosity increasing agent.

Konsentrasi 5-10 % Stabilitas Kitosan stabil pada suhu ruang, meskipun higroskopis setelah

pengeringan. Penyimpanan kitosan dalam wadah yang tertutup rapat dalam tempat yang dingin dan kering Inkompabilitas Kitosan inkompatibel dengan agen pengoksidasi kuat. Mekanisme sebagai mukoadhesif Kitosan memiliki gugus NH2, pada suasana asam terionisasi membentuk NH3+ dan berikatan dengan komponen mukosa yang bermuatan negatif. Ikatan hidrofobik terjadi antara gugus residu pada kitosan dengan gugus asetil pada asam sialat. Ikatan hidrogen terjadi antara gugus hidrogen pada chitosan dengan senyawa penyusun mukosa lainnya. Mekanisme mukoadhesi terjadi dalam dua tahap, dimana pada tahap pertama dikarakterisasi dengan adanya kontak antara kitosan dengan membran mukus, dengan penyebaran dan pengembangan (swelling) pada formulasi, menginisisasi dalamnya kontak dengan lapisan mukus. Pada tahap kosolidasi, kitosan diaktivasi oleh adanya kelembaban, dengan keadaan tersebut, menyebabkan terjadinya penempelan melalui ikatan hidrogen atau ikatan elestrostatik pada gugus yang dimiliki kitosan.

13

3.1.2. Pektin

Gambar 3.2. Rumus struktur Pektin Nama Kimia Pektin Sinonim Metopektin, Metil Pektin, Metil Pektinat, Pektinat. Pemerian Berupa bubuk atau serbuk, berwarna putih kekuningan, tidak berbau dan memiliki rasa mucilago. Berat Molekul 30 000100 000. Kelarutan Larut dalam air, tidak larut dalam etanol 95 % dan pelarut organik lainnya. pH 6,07,2 Fungsi Adsorben, emulsifying agent, gelling agent, hickening agent, mukoadhesif Agen penstabil. Pengunaan 0,5 5 % Mexpektin, Pektina, Asam

14

Stabilitas Pektin bersifat tidak reaktif dan stabil, simpan ditempat yang kering dan dingin.

Mekanisme sebagai mukoadhesif Pektin memiliki banyak gugus karboksilat yang dapat berikatan dengan gugus fungsi yang ada pada musin. Pektin mengalami pembasahan yang menyebabkan swelling sehingga pektin berkontak dengan rantai musin pada lapisan mukus. Kemudian gugus karboksil pada pektin akan berikatan dengan gugus fungsi yang ada pada musin dengan ikatan hidrogen sehingga pektin menempel pada mukosa, adanya electrostatic repulsion yang terjadi antara pektin dan mukosa yang mempertahankan ikatan antara polimer pektin dan mukosa.

3.1.3. Gelatin

Gambar 3.3. Rumus Kimia Gelatin Nama Kimia Gelatin Sinonim Glatina, Gelatin, Instagel, Kolatin, Solugel, Vitagel.

15

Pemerian Berwarna kuning, praktis tidak berbau dan berasa, tersedia dalam translucent sheets, granul ataupun serbuk.

Berat Molekul 20 000200 000 bergantung pada banyaknya amin yang terikat. Kelarutan Praktis tak larut dalam aseton, kloroform, etanol (95%), eter dan metanol. Larut dalam gliserin, asam dan basa, namun asam atau basa kuat dapat mengakibatkan presipitasi. Dalam air, gelatin mengembang dengan kemampuan sebanyak 5-10 kali air. Gelatin larut dalam air diatas suhu 40C membentuk larutan koloid, dan membentuk gel pada suhu 35-40C. Sistem gel-padat ini bersiat thiksotropik dan heat reversible (dapat kembali ke bentuk semula dengan pemanasan).

pH 3,85,5 (type A) 5,07,5 (type B)

Penggunaan Polimer mukoadhesif dengan konsentrasi 1-2% pada sistem penghantaran obat GIT, bukal, ocular dan vaginal.

Fungsi Agen penyalut, film-forming agent, gelly agen, suspending agen, tablet binder, mukoadhesif, viscosity-increasing agent.

Stabilitas Gelatin kering stabil dalam udara. Gelatin cair juga stabil untuk waktu yang lama pada kondisi tempat penyimpanan yang dingin tapi akan terdegradasi oleh bakteri. Pada temperature dibawah 50C, larutan gelatin akan depolimerisasi serta akan menurunkan kekuatan gel.

Inkompabilitas Gelatin merupakan material amfoterik yang akan bereaksi dengan asam dan basa. Gelatin juga merupakan protein dan memiliki karakteristik

16

kimia seperti dapat terhidrolisis oleh enzim proteolitik akibat kandungan asam aminonya. Gelatin juga dapat bereaksi dengan aldehid dan gula aldehid, polimer anionic dan kationik, elektrolit, ion logam, plasticizer, pengawet, pengoksidasi kuat dan surfaktan. Gelatin dapat mengendap akibat alkohol, kloroform, eter, garam merkuri dan asam tannat Mekanisme sebagai mukoadhesif Sifat anionik yang dapat membentuk ikatan hidrogen dengan mucin-tipe glikoprotein melalui interaksi karboksilhidroksil dan gugus amino.

3.2.

Polimer Semisintetis

3.2.1. Hidroksi Propil Metil Selulosa (HPMC)

Gambar 3.4. Struktur kimia hidroksipropil metil selulosa Nama Kimia Cellulose Hydroxypropil methyl ether Sinonim Methocel, Metilselulosa propilengikol eter, metil hidroksipropilselulosa, Metolose.

17

Pemerian Berupa serbuk putih atau hampir putih, tidak berbau, tidak berasa. Berat Molekul 10000 1500000

Kelarutan Larut dalam air dingin, praktis tidak larut dalam kloroform, etanol (95%) dan eter; namun larut dalam campuran etanol dan klorometana, campuran metanol dan diklorometana, dan campuran air dan alkohol. Larut dalam larutan aseton encer, campuran diklorometana dan propan-2ol, dan pelarut organik lain

pH 5, 0- 7,5

Fungsi Sebagai matriks bioadhesif, matriks penyalut, matriks sustained release, bahan pengemulsi, matriks mukoadhesif, bahan pensuspensi, matriks extended release, matriks dalam modifikasi pelepasan. .

Penggunanaan 20-75% ( b/b)

Stabilitas Serbuk hidroksi propil metil selulosa memiliki stabilitiasnya yang cukup baik akan tetapi higroskopis setelah dilakukan pengeringan. Sebagai larutan stabil pada pH 3-11.Serbuk sebaiknya disimpan dalam wadah tertutup rapat dalam tempat yang sejuk dan kering.

Inkompatibilitas Agen pengoksidasi, hidroksi propil metil selulosa tidak akan membentuk kompleks dengan garam logam atau molekul organik ionik menjadi bentuk yang tidak larut dan mengendap.

18

Mekanisme sebagai mukoadhesif Hidroksi propil metil selulosa merupakan merupakan polimer

semi sintetis yang bersifat hidrofilik dan biodegradable yang dapat terdegradasi oleh enzim selulose. Ketika terjadi kontak dengan air atau cairan GIT maka akan terjadi hidrasi dan peregangan rantai sehingga dapat membentuk lapisan gel kental. Pelepasan obat dapat terjadi melalui difusi dan atau erosi dari matriks. Campuran dari alkil hidroksi alkil selulosa eter yang terdiri dari gugus metoksi dan hidroksipropil. Maka, gugus hidroksil akan membentuk ikatan hidrogen dengan gugus hidrofilik fungsional (karboksil atau hidroksil) pada polimer mukoadhesif sehingga

menghalangi atau mencegah interaksi tegangan permukaan mukosa. Formasi ikatan hidrogen antara gugus hidrofilik polimer mukoadhesif dengan lapisan mukus dari permukaan mukosa merupakan faktor yang menentukan lamanya mukoadhesif yang terjadi.

3.2.2. Polivinil Pirolidon (PVP)

Gambar 3.5. Struktur Kimia Polivinilpriolidon Povidone merupakan polimer sintetik yang pada dasarnya terdiri atas kelompok linier 1-vinil-2-pyrrolidinone, derajat polimerisasi yang menghasilkan polimer dari berbagai berat molekul. Berbagai jenis Povidone ditandai dengan viskositas yang dinyatakan sebagai nilai K. PVP K-15 mempunyai derajat viskositas 13-19, PVP K-30 derajat vsikositas 27- 33, PVP K- 60 derajat viskositas 50 62, PVP K -90 derajat vsikositas nya 80-100. Dan PVP K-120 derajat vsikositasnya 108-130.

19

Nama Kimia 1-Etenil-2-piroolidinone homopolimer Sinonim Kollidon; Plasdone; poly[1-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)ethylene]; polyvidone; polyvinylpyrrolidone; povidonum; pyrrolidinone polymer, Povidone. Povipharm; Polivinil; 1-vinyl-2-

Pemerian Berupa serbuk, berwarna putih kecokelatan, tidak berbau dan higroskopis. Rumus empiris dan berat Molekul (C6H9NO)n dengan berat molekul 25003 000 000. Kelarutan Sangat larut dalam asam, kloroform, etanol (95%), keton, methanol, dan air. Praktis tidak larut dalam eter, hidrokarbon, dan minyak mineral.

pH 3,07,0 Fungsi Pembentuk film (lapisan), suspending agent, binder, agent mukoadhesif, agen pengompleks.

Penggunaaan Untuk sediaan mukoadhesif digunakan konsentrasi 3-10% Stabilitas Povidon akan menggelap atau berubah warna menjadi gelap pada suhu 150C dengan mengurangi kelarutan.

Inkompabilitas Povidon inkompabilitas dengan garam anorganik, resin alam dan resin sintetis.

Mekanisme sebagai mukoadhesif Povidon memiliki sifat hidrofilik dan mudah larut dalam air sehingga ia mampu menarik air disekitarnya. Semakin cepat dan semakin banyak jumlah air yang ditarik, semakin cepat pula matriksnya terbasahi sehingga membentuk gel akan cepat, kemudian adanya gugus hidrofilik melalui ikatan hidrogen sehingga akan melekat pada membran

20

mukus.Tetapi kemampuan mukoadhesif dari Povidon kurang begitu baik, biasanya dikombinasikan dengan polimer lain. (Lalatendu Panigrahi, et al. Design and Characterization of Mucoadhesive Buccal Patches of Salbutamol Sulphate) Pada formulasi ini digunakan polimer-polimer yaitu Povidon, Hidroksi propil metil selulosa, dan Chitosan. Konsentrasi Povidon yaitu 1%, Hidroksi propil metil selulosa 75% dan Carbopol 0,5%. Dari hasil uji formulasi ini didapatkan bahwa Povidon memiliki sifat mukoadhesif dengan mekanisme kerja adalah swelling tetapi untuk memaksimalkan sifat mukoadhesifnya dikombinasikan dengan polimer yang lain.

3.3.

Polimer Hidrogel Hidrogel didefinisikan sebagai rantai polimer cross-linking 3 dimensi yang

memiliki kemampuan menahan air dalam struktur berpori dari polimer tersebut. Kapasitas penjerapan air oleh hidrogel utamanya disebabkan oleh adanya gugus fungsional hidrofilik seperti hidroksil, amino dan gugus karboksilat. Secara umum, peningkatan densitas crosslinking menyebabkan penurunan sifat mukoadhesif karena mampu menurunkan kemampuan solubilitas dan swelling. Sifat swellable dari polimer ini dikarenakan adanya penyerapan air dan berinteraksi (adhesi) dengan mukus yang menutupi sel epitelia pada lambung. Polimer mukoadhesif hidrogel digunakan untuk memperbaiki

bioavailabilitas obat-obat yang sukar larut air karena mampu meningkatkan waktu retensi dalam sistem penghantaran dalam saluran pencernaan. Contoh polimer ini: kopolimer asam poliakrilat-co-akrilamida, karagenan, Na alginat, guar gum, guar gum termodifikasi, dan lain-lain. Diantara semua polimer bioadhesif hidrogel, asam poliakrilat-co-akrilamida dipertimbangkan sebagai polimer mukoadhesif superior, tetapi suhu transisi yang tinggi dan energi bebas antarmuka yang tinggi dari polimer ini tidak membiarkan pembasahan pada permukaan mukosa dengan tahap optimal dan menyebabkan kehilangan interpenetrasi dan interdifusi dari polimer ini sehingga biasanya dikopolimerisasi dengan PEG atau PVP untuk memperbaiki sifat pembasahannya

21

3.3.1. Karagenan

Gambar 3.6. Struktur Kimia Karagenan

Karagenan dibagi menjadi tiga famili berdasarkan posisi gugus sulfat dan ada atau tidaknya anhidrogalaktosa. L-karagenan merupakan polimer non-gel yang mengandung 35% ester sulfat namun tidak mengandung 3,6-

anhidrigalaktosa. I-karagenan merupakan polimer gel yang mengandung 32% ester sulfat dan 30% 3,6-anhidrogalaktosa. K-karagenan merupakan polimer gel yang sangat baik dan mengandung struktur khusus yang mengandung 25% ester sulfat dan 34% 3,6-anhidrogalaktosa. Stabilitas Karagenan bersifat higroskopis sehingga harus disimpan dalam wadah yang tertutup rapat, sejuk, dan kering. Tidak stabil pada pH lebih dari 9.

22

Inkompabilitas Karagenan membentuk kompleks dengan material kationik sehingga akan merusak sifat fisikokimia (kelarutan, perubahan pH). Karagenan

berinteraksi dengan makromolekul lainnya (contoh : protein) sehingga akan menimbulkan beberapa efek seperti peningkatan viskositas, pembentukan gel, stabilisasi atau presipitasi. Konsentrasi penggunaan 1,5 % karagenan atau kemampuan sebagai polimer mukoadhesif dapat ditingkatkan dengan co-processed antara karagenan:gelatin dengan perbandingan 1:1 Mekanisme sebagai mukoadhesif Karagenan memiliki gugus hidroksil yang berperan penting dalam pembentukan ikatan hidrogen sehingga mempunyai sifat mukoadesif. Gugus hidrofil ini akan mengikat air sehingga air akan terjerap pada matriks. Penjerapan air ini dapat meningkatkan fleksibilitas pada rantai polimer dimana rantai polimer yang fleksibel dapat membantu dalam

penetrasi dan pembelitan rantai polimer dengan lapisan mukosa sehingga meningkatkan sifat adhesi. Selain itu, gugus hidrofil juga berfungsi dalam membentuk ikatan hidrogen dengan jaringan biologis dalam hal ini jaringan epitel pada saluran pencernaan. Karagenan dapat digunakan dalam formulasi untuk sediaan oral, optalmik, dan bukal. Karagenan memiliki sifat mukoadhesi pada daerah orofaringeal. Selain itu karagenan juga dapat menempel pada membran vagina sehingga dapat digunakan dalam sediaan untuk vaginal.

23

3.3.2. Na Alginat

Gambar 3.7. Struktur Kimia Na Alginat Keterangan : M = D-asam mannosiluronat, dan G = L-asam guluronat

Alginat berasal dari dinding sel algae coklat. Natrium alginat adalah garam natrium dari asam alginat dan merupakan campuran dari asam poliuronat yang tersusun dari residu D-mannuronat dan asam Lguluronat. Kelarutan Praktis tidak larut etanol (95%), eter, kloroform dan campuran etanol/air dengan komposisi etanol lebih dari 30%. Praktis tidak larut pelarut organic lainnya dan pelarut asam dengan pH kurang dari 3. Melarut perlahan dalam air membentuk larutan koloid kental. Dalam medium asam (lambung), natrium alginate secara cepat berubah menjadi asam alginate yang tak larut akibat protonasi H+, yang akan mengembang sesuai hidrasi Konsentrasi Penggunaan Polimer mukoadhesif dengan konsentrasi 1-2% pada sistem penghantaran obat GIT, bukal, okular dan vaginal. Stabilitas Natrium alginat memiliki sifat higroskopis yang stabil pada penyimpanan dalam wadah yang sejuk, tertutup rapat, dan kelembaban rendah. Na alginat stabil pada pH 4-10. Zat ini akan mengalami presipitasi pada

24

pHdibawah 3. Larutan Na alginat tidak boleh disimpan dalam wadah logam. Inkompabilitas Dengan turunan akridin, fenilmerkuri asetat dan nitrat, garam kalsium, logam berat dan etanol konsentrasi > 5%. Konsentrasi kecil elektrolit dapat meningkatkan viskositas, sedangkan konsentrasi tinggi elektrolit (misalnya 4% NaCl) menyebabkan salting-out. Mekanisme sebagai mukoadhesif Digunakan sebagai hidrogel sediaan mukoadhesif pada konsentrasi 1-2% Sifat ionik alginate Alginat merupakan polisakarida bermuatan negatif / anionik

(polianion) yang dapat membentuk ikatan hidrogen dengan mucintype glycoprotein melalui interaksi karboksilhidroxil. Tegangan permukaan alginat yang rendah Tegangan permukaan alginat (31.5 mN/m) lebih rendah dari tegangan permukaan mucin coated cornea (38 mN/m) sehingga dapat menyebar dan melekat dengan baik. Cepat mengembang (swelling) Luas permukaan mucus yang kontak dengan polimer lebih luas sehingga membantu interaksi antar keduanya. Untuk membentuk matriks hidrogel yang baik, natrium alginat membutuhkan kation divalen (contoh yang sering digunakan Ca 2+). Kation ini kemudian akan membentuk kompleks dengan alginat membentuk matriks hidrogel. Kation ini juga berfungsi dalam membentuk ikatan hidrogen dengan asam sialat sehingga matriks melekat pada permukaan jaringan epitel. Matriks antara Ca2+ dengan alginat akan menghasilkan matriks gel yang bersifat rigid (kaku) tetapi memiliki sifat mukoadhesif yang bagus.

25

Gambar 3.8. a. Rantai Na-alginate; b. Matriks Kalsium Alginat

Gambar 3.9. Kompleks antara Ca2+ dengan Alginat

26

3.3.3. Alginat-Thiol Thiomer (thiolated polymer) = generasi polimer kedua dalam bentuk modifikasi eksipien dengan penambahan gugus thiol pada bagian gugus karboksilat asam alginat. Alginat-thiol dibuat dengan

mencampurkan perbandingan 1:2 alginat dan L-cysteine. Walaupun ikatan yang terbentuk adalah ikatan kovalen, namun mekanisme mucin-turnover (mekanisme pergantian musin) dapat membatasi lama dan kuatnya ikatan polimer pada mucus. Waktu mucin turnover pada manusia terjadi setiap 12-24 jam. Gugus sulfida pada L-cysteine akan terikat pada molekul glikoprotein berinteraksi satu sama lain membentuk matriks polimer crosslinked dan membentuk ikatan kovalen melalui jembatan disulfida antara polimer dengan mucin. Sehingga, thiolated polymer memiliki sifat mukoadhesif yang paling kuat diantara eksipien polimer lainnya.

Gambar 3.10. Struktur Alginat-Thiol (L-Cysteine)

27

Gambar 3.11. Sintesis Na-Alginat-Sistein (Thiol) dengan Modifikasi Kimia menggunakan EDAC (1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride)

28

Gambar 3.12. Ikatan Kovalen (disulfida) Antara Thiolated Polimer dengan Musin 3.3.4. Guar Gum

Gambar 3.13. Struktur Kimia Guar Gum

29

Deskripsi: Merupakan polisakarida hidrokolid dengan BM tinggi yang mengandung galactan dan mannan yang terhubung melalui ikatan glikosida

Kelarutan: Praktis tidak larut dalam pelarut organik. Dalam air dingin dan panas, guar gum terdispersi dan mengembang membentuk massa kental.

Inkompatibilitas: Kompatibel dengan hidrokoloid dari tumbuhan seperti tragacanth. Tidak compatibel dengan aseton, etanol, tannin, asam dan basa kuat, serta dengan ion borat.

Konsentrasi yang digunakan: 3 % Memiliki kemampuan swelling yang lumayan baik dan memiliki sifat mukoadhesif yang bagus

Mekanisme polimer mukoadhesif: Guar gum memiliki gugus hidroksil pada strukturnya sehingga mampu menghasilkan iktan hidrogen antara guar gum dengan musin sehingga mampu menghasilkan efek mukoadhesif. Selain itu gugus hidroksil ini mampu menarik dan menjerap air dari medium sehingga menyebabkan rantai belitan antara polimer dengan musin sehingga menyebabkan terjadinya adhesi antara polimer dengan musin.

3.4.

Polimer Hidrofilik Polimer ini merupakan polimer larut air. Polimer polielektrolit memiliki

sifat mukoadhesif yang lebih baik dibandingkan dengan polimer netral. Polimer polielektrolit anionik seperti asam poliakrilat dan CMC secara luas digunakan untuk sistem pelepasan dengan prinsip mukoadhesif karena memiliki kemampuan mengikat musin dengan ikatan hidrogen yang kuat pada lapisan mukosa. Polimer polielektrolit kationik contohnya berupa chitosan yang telah dikembangkan untuk polimer adhesif juga karena memiliki biokompatibilitas dan sifat biodegradabel yang baik. Chitosan akan mengalami interaksi elektrostatik dengan rantai musin yang bermuatan negatif sehingga menunjukkan sifat

30

mukoadhesif. Polimer non ionik seperti poloxamer, HPMC, Metil Selulosa, Polivinil Alkohol, PVP juga memiliki sifat sebagai polimer mukoadhesif. Sejumlah polisakarida dan turunannya seperti chitosan, metil selulosa, asam hyaluronat, HPMC, HPC, xanthan gum, gellan gum, guar gum, dan karagenan dapat digunakan dan diterapkan untuk sistem penghantaran mukoadhesif okular (daerah mata). Selulosa dan turunannya memiliki sifat permukaan aktif sehingga memiliki kapabilitas membentuk lapisan film. Turunan selulosa dengan energi permukaan yang lebih rendah secara umum digunakan sebagai sistem okular mukoadhesif karena mampu mengurangi iritasi pada mata. 3.4.1. CMC Na

Gambar 3.14. Struktur kimia CMC Na Rumus Molekul Merupakan bentuk garam dari polikarboksimetil eter selulosa. pH pH ( larutan 1% w/v) 6.08.0 Kelarutan Praktis tak larut dalam aseton, etanol (95%), eter dan toluen. Mudah terdispersi dalam air pada semua temperature, membentuk larutan kolid jernih. Kelarutannya dalam air bervariasi bergantung derajat substitusinya (DS).
31

Inkompatibilitas Dengan larutan asam pekat dan larutan garam besi dan logam - logam seperti alumunium, merkuri dan zink. CMC juga inkompatibel dengan xanthan gum. Presipitasi terjadi pada pH < 2 dan bila dicampur dengan ethanol (95%). CMC Na membentuk kompleks coacervates dengan gelatin dan pektin. CMC membentuk kompleks dengan kolagen dan dapat mengendap dengan beberapa protein bermuatan positif.

Penggunaan Sebagai polimer mukoadhesif dengan konsentrasi 1% pada sistem penghantaran obat GIT, bukal, ocular dan vaginal.

Mekanisme sebagai mukoadhesif Polimer anionik CMC merupakan polimer bermuatan negatif / anionik (polianion) yang dapat membentuk ikatan hidrogen dengan mucin-type glycoprotein melalui interaksi karboksilhidroksil. Sifat mengembang (swelling) yang tinggi Luas permukaan polimer yang kontak dengan lapisan mukus meningkat sehingga membantu interaksi antara keduanya.

3.4.2. Carbomer Sinonim Acrypol, Acritamer, Acrylic Acid Polymer, Carbomera, Carbopol, Carboxy polymethylene, Pemulen, Tego Carbomer. Karbomer merupakan polimer sintetik dengan BM tinggi dari asam akrilat yang di crosslink dengan alil sukrosa atau alil eter lainnya dari pentaerythriol. Karbomer mengandung sekitar 52%-68% asam karboksilat (COOH) yang dihitung terhadap sediaan kering. Berat molekulnya secara teoritis diperkirakan sekitar 7 x 105 hingga 4 x 109. polyacrylic acid, Carboxyvinyl polymer,

32

Rumus Struktur

Gambar 3.15. Struktur kimia karbomer Polimer karbomer terbentuk dari pengulangan unit dari asam akrilat. Unit monomernya ditunjukkan dalam lingkaran merah di atas. Rantai polimer di crosslinked dengan alil sukrosa atau alil pentaeritriol. Penggunaan Bahan bioadhesif, matriks untuk kontrol sediaan lepas lambat, bahan pengemulsi, menjaga stabilitas emulsi, berperan dalam modifikasi rheologi, bahan penstabil, bahan pensuspensi, pengikat tablet Kelarutan Mengembang dalam air dan gliserin setelah dinetralisasi dengan etanol 95%. Karbomer tidak terlarut, namun dapat mengembang sehingga memperpanjang pelepasan. Pemerian Karbomer berupa serbuk yang berwarna putih, halus, bersifat asam, higroskopis dengan sedikit bau. Konsentrasi yang digunakan: 3 - 4 % Inkompatibilitas Karbomer berubah warna dengan resorsinol dan inkompatibel dengan fenol, kationik polimer, asam kuat, dan elektrolit konsentrasi tinggi. Adjuvant penggunaan antimikroba tertentu juga harus dihindari atau digunakan dengan konsentrasi rendah. Besi dan logam katalis transisi dapat menurunkan dispersi karbomer. Kompleks karbomer dengan beberapa guguas fungsional protein dapat dicegah dengan mengatur pH
33

dispersi dan atau parameter kelarutan dengan menggunakan alkohol dan poliol yang sesuai. Bentuk kompleks karbomer dengan eksipien lain juga tergantung dari pH. Penyesuaian pH atau parameter kelarutan dapat dilakukan. Mekanisme mukoadhesif Carbomer merupakan polimer polianionik yang memiliki banyak gugus karboksil. Muatan anionik ini akan berinteraksi dengan musin membentuk suatu belitan antara polimer dengan musin dan mengembang dalam medium cair serta akibat adanya ikatan hidrogen yang berasal dari gugus karboksil dari carbomer sehingga menghasilkan sifat mukoadhesif. Bahan bioadesif yang mengandung gugus karboksilat seperti Carbopol dalam suasana asam akan menjadi bentuk tak terionisasi yang akan membentuk ikatan hidrogen dengan asam sialat, rantai oligosakarida, atau pada protein dari mucin. Pada suasana netral atau sedikit basa bahan bioadesif akan terionisasi dan terjadi relaksasi belitan-belitan gugus karboksilat dalam jumlah besar yang disebabkan karena adanya gaya tolak menolak diantara muatan ion sejenis dari gugus karboksilat. Oleh karena itu pada suasana netral atau sedikit basa seperti di usus sebagian besar ikatan berlangsung melalui penetrasi atau interpenetrasi belitan-belitan tersebut pada permukaan mukus serta ikatan sambung silang antara belitan dengan mucin. Kekuatan mukoadhesif akan meningkat dengan meningkatnya jumlah polimer karena sejumlah polimer tersebut akan menghasilkan gugus fungsi yang terdisosiasi (COOH) yang akan terikat dengan asam sialat pada membran mukosa sehingga akan meningkatkan daya mukoadhesif polimer tersebut.

34

BAB IV CONTOH FORMULASI

4.1

Formulasi dan Evaluasi in vitro Tablet Bukal Timolol Maleat Sediaan obat bukal merupakan alternatif yang menarik untuk rute

pemberian obat secara oral, khususnya dalam mengatasi defisiensi yang terkait dengan dosis. Masalah-masalah seperti metabolisme fase 1 dan degradasi obat di saluran gastrointestinal dapat dihindari dengan pemberian obat dalam sediaan bukal. Selain itu, rongga mulut mudah diakses untuk pengobatan sendiri dan dapat segera dihentikan jika terjadi toksisitas dengan menghentikan pemberian obat. Pemberian obat bukal yang menggunakan sistem adhesif membutuhkan 3 hal berikut : a. bioadhesif untuk mempertahankan sistem di dalam rongga mulut dan memaksimalkan kontak antara obat dengan mukosa b. pembawa dalam pelepasan obat pada laju yang sesuai di bawah kondisi mulut c. strategi untuk mengatasi permeabilitas yang rendah dari mukosa oral.

Penghantaran obat bukal adhesif memberikan waktu pelepasan obat dan bertindak sebagai bentuk sediaan dengan pelepasan terkontrol. Mukosa bukal merupakan pilihan tempat yang tepat jika diingikan pemberian obat yang berkepanjangan karena bukal kurang permeabel

dibandingkan sublingual. Selain itu, terdapat pemberian obat yang sangat baik dan obat dapat diaplikasikan, diletakkan dan dikeluarkan dengan mudah setiap saat selama masa pengobatan. Hal tersebut bermanfaat pada Timolol untuk mengatasi masalah dosis dimana Timolol memiliki waktu paruh yang sangat pendek. Pelepasan obat yang diperlambat dan peningatan bioavaibilitas dapat membuat adanya penurunan dosis yang signifikan dan nantinya akan terkait pada efek samping dosis.

35

Oleh karena itu, penelitian kali ini memformulasikan tablet bukal mukoadhesif Timolol Maleat menggunakan campuran polimer untuk mencegah metabolism fase 1, degradasi lambung, dan memberikan efek obat yang berkepanjangan. 4.1.1 Alat dan Bahan A. Bahan 1. Timolol Maleat 2. Polietilen Oksida 3. Hidroksi Propil Metil Selulosa 4. Karbopol 934 5. Manitol 6. Magnesium Stearat 7. Talk

B. Alat 1. Timbangan analitik 2. Spektrofotometer FTIR 3. titrator Karl Fisher 4. Alat uji sifat alir 5. Alat uji kerapatan granul 6. Alat uji waktu hancur 7. Spektrofotometer UV-VIS 8. Media cetak tablet rotary 9. Alat uji kekerasan tablet 10. Alat uji kerenyahan tablet 11. Alat uji disolusi 12. Oven 13. alat-alat gelas

36

4.1.2 Formulasi Tablet Bukal Mukoadhesif Timolol Maleat Tabel 1. Formulasi dari tablet bukal mukoadhesif Timolol Maleat

4.1.3 Metode Pembuatan Zat aktif, polimer dan eksipien dicampur di dalam mortar selama 15 menit campuran (sebanyak 150 mg) kemudian dikompres dengan menggunakan biconcave punch in a single-stroke 8-station rotary machine berukuran 8 mm 4.1.4 Evaluasi pada Tablet Bukal Mukoadhesif Timolol Maleat Evaluasi yang dilakukan adalah : 1. Bobot rata-rata tablet 2. Uji kekerasan 3. Uji friabilitas (kerapuhan) 4. Uji ketebalan tablet 5. Uji Keseragaman kandungan 6. Uji pH Permukaan pH lingkungan (pH permukaan) dari tablet bukal diuji untuk memeriksa adanya efek samping in vivo. pH asam atau basa dapat menyebabkan iritasi pada mukosa bukal, oleh karena itu pH formulasi dijaga agar mendekati pH netral. Metode yang digunakan untuk menentukan pH permukaan tablet (Battenberg et al). Alat yang digunakan adalah gabungan elektroda kaca. Tablet yang mengembang dijaga agar tetap kontak dengan air suling sebanyak 5 mL (pH 6.5 0.05) selama 2 jam pada suhu kamar.

37

pH diukur dengan cara menghubungkan elektroda dengan permukaan tablet, kemudian diseimbangkan selama 1 menit. 7. Uji Bioadhesi Dalam evaluasi adhesi, penting menggunakan permukaan yang sama yang memungkinkan pembentukan ikatan adhesif. Dalam penelitian ini, digunakan mukosa bukal domba sebagai model permukaan mukosa untuk uji bioadhesi. Segera setelah, mukosa bukal diambil dari domba lalu dibawa ke laboratorium dalam larutan tyrode dan disimpan dalam temperatur 40oC. Komposisi dari larutan tyrode (g/L) yaitu 8 sodium klorida, 0,2 potassium klorida, 0,134 kalsium klorida dihidrat, 1,0 sodium bikarbonat, 0,05 sodium dihidrogen fosfat, dan 1,0 glukosa. 8. Fabrication of assembly 9. Uji Swelling 6 tablet bukal masing-masing ditimbang (W1) dan ditempatkan secara terpisah pada cawan petri dengan 5 mL buffer fosfat pH 6,8. Pada interval waktu 1 jam, 2 jam, 4 jam, 6 jam, dan 8 jam, tablet dikeluarkan dari cawan petri dan kelebihan air dibuang dengan menggunakan kertas saring. Tablet yang mengembang ditimbang kembali (W2) dan presentase hidrasi dihitung dengan menggunakan rumus berikut : Presentasi Hidrasi : [(W2-W1)/ W1] 100 10. Uji Disolusi secara In vitro Uji disolusi dilakukan menurut United States Pharmacopoeia (USP) XXIV. Metode dayung berputar digunakan untuk menguji pelepasan obat dari tablet. Medium disolusi terdiri dari 900 mL buffer fosfat (pH 6,8). Pelepasan dilakukan pada suhu 37C 0.5C, dengan kecepatan rotasi 50 rpm. Sebanyak 5 mL sampel diambil dengan interval waktu yang telah ditentukan (1-7 jam) dan volume diganti dengan medium yang segar. Kemudian sampel disaring melalui kertas saring Whitman no. 40 dan Timolol dianalisis dengan spektrofotometer UV pada panjang gelombang 296 nm setelah pengenceran yang cukup. Persentase pelepasan obat menggunakan kurva kalibrasi obat dalam dapar fosfat pH 6,8.

38

11. Uji Kinetik Pelepasan Obat Dari evaluasi tersebut, yang berkaitan dengan sediaan mukoadhesif ada pengukuran pH permukaan, uji disolusi dan uji swelling. Maka data dan analisis yang akan dibahas disini yang berkaitan dengan sediaan mukoadhesif maka hanya pengukuran pH permukaan, uji disolusi dan uji swelling.

4.1.5 Hasil dan Analisis 1. Uji pH Permukaan Nilai pH permukaan untuk semua formulasi yaitu berkisar antara 5,8 6,38, dimana batas pH yang baik yang dapat diterima pH saliva yaitu berkisar antara 5,69 6,34. Dari hasil tersebut, dapat disimpulkan bahwa semua formulasi tidak menyebabkan iritasi lokal pada permukaan mukosa.

Tabel 2. Parameter Fisiko Kimia Tablet Bukal Timolol Maleat

2. Uji Bioadhesive Kekuatan bioadhesif ditunjukkan pada tabel 2. Karakteristik bioadhesif dipengaruhi oleh konsentrasi polimer bioadhesif. Apabila konsentrasi polimer meningkat, maka kekuatan bioadhesif dari formula tersebut juga meningkat. Formulasi F1, F2, F3, dan F4 yang menggunakan Karbopol 934 dan polietilen oksida memiliki kekuatan bioadhesif masing-masing sebesar 34,5 , 31,4 , 29,5 , dan 27,6 g. sedangkan formulasi F5, F6, F7, dan

39

F8 yang menggunakan karbopol 934p dan HPMC K4M memiliki kekuatan bioadhesif sebesar 36,5 , 34,1, 33,5, dan 31,5 g

3. Uji Swelling Hasil pengujian swelling untuk semua formulasi ditunjukkan pada tabel 3. Semua formulasi secara umum terhidrasi dengan menjaga tablet tetap kontak dengan air selama 1-8 jam Hidrasi paling tinggi (swelling) yaitu 80,3 % ditunjukkan pada formulasi F5. Hal tersebut dikarenakan kecepatan hidrasi dari polimer (karbopol dan HPMC K4M). Laju swelling tablet meningkat pada formulasi F5 yang mengandung karbopol 934p dan HPMC K4M dengan rasio perbandingan 1:2,5:10 Tabel 3. Persentase Hidrasi Tablet Bukal Timolol Maleat

4. Uji Disolusi Formulasi F1, F2, F3, dan F4 yang mengandung obat, polimer karbopol 934 p dan polietilen oksida dalam rasio masing-masing 1:2.5:10, 1:3.5:9, 1:4.5:8 dan1:5.5:7. Profil pelepasan obat kumulatis secara in vitro pada formulasi F1, F2, F3, dan F4 masing-masing menunjukkan presentase 85.94%, 80.65%, 75.30% dan 73.14%. Di antara keempat formulasi ini, persentase pelepasan obat yang paling besar adalah F1. Selama penelitian diamati bahwa tablet dengan formulasi F1 pada awalnya mengembang dan tidak mengalami erosi selama periode waktu 7 jam.

40

Gambar 4.1. Grafik Pelepasan Obat pada Formulasi F1 F4 Demikian pula dengan formulasi F5, F6, F7, dan F8 yang mengandung polimer karbopol 934p dan HPMC K4M dengan rasio masing-masing 1:2.5:10, 1:3.5:9, 1:4.5:8 dan 1:5.5:7. Profil pelepasan obat kumulatis secara in vitro pada formulasi F5, F6, F7, dan F8 masing-masing menunjukkan presentase 98.18%, 88.25%, 82.75% dan 76.35%. Diantara keempat formulasi tersebut, persentase pelepasan obat yang paling besar adalah F5. Selama penelitian diamati bahwa tablet dengan formulasi F5 pada awalnya mengembang dan tidak mengalami erosi selama periode 7 jam.

Gambar 4.2. Grafik Pelepasan Obat pada Formulasi F5 F8

41

Dari hasil tersebut dapat disimpulkan bahwa peningkatan konsentrasi karbopol 934p dalam formulasi, menyebabkan laju pelepasan obat dari tablet menjadi menurun. Tapi ketika konsentrasi polimer kedua (polietilen oksida dan HPMC K4M) ditingkatkan, laju pelepasan obat meningkat. Hal tersebut disebabkan karena adanya peningkatan hidrasi atau karakteristik swelling dari polimer dengan peningkatan konsentrasi. Dari keseluruhan data, diperoleh bahwa formulasi F5 menunjukkan persentase pelepasan obat yang maksimum yaitu 98,18 % pada jam ke 7. 4.1.6 Kesimpulan Tablet bukal mukoadesif Timolol Maleat dapat diformulasikan dengan menggunakan obat, karbopol 93p dan HPMC K4M dengan rasio 1:2.5:10. Hal tersebut dapat terlihat dari peningkatan konsentrasi karbopol 34p dalam formulasi, menyebabkan terjadinya penurunan laju pelepasan obat dari tablet. Tetapi ketika konsentrasi HPMC K4M meningkat, laju pelepasan obat juga meningkat. 4.2 Formulasi dan Evaluasi In-Vitro Tablet Bukal Mukoadhesif

Famotidin Famotidin merupakan inhibitor kompetitif reseptor-H2 histamin. Aktivitas farmakologi yang penting dari famotidin yaitu menghambat sekresi lambung. Konsentrasi asam dan volume basal, noktunal dan sekresi lambung ditekan oleh famotidin. Hal ini umumnya digunakan dalam ulkus lambung, duodenum ulkus, penyakit refluks gastro esophageal, dan sindrom Zolinger-Elisons. Famotidin memiliki bioavaibilitas sebesar 40-45 % karena adanya metabolisme fase 1 yang ekstensif dan puncak plasma mencapai 1-3 jam. Waktu paruh dari famotidin adalah sebesar 2,5 3,5 jam. Pengobatan yang efektif untuk erosive esophagitis dan sindrom Zolinger-Elisons memerlukan pemberian dosis Famotidin sebanyak 20 mg selama 4 kali sehari. Dosis konvensional famotidin sebanyak 20 mg dapat menghambat sekresi asam lambung hingga 5 jam tetapi tidak sampai 10 jam. Dosis alternativ Famotidin sebanyak 40 mg mengarah ke fluktuasi plasma; dengan demikian diinginkan famotidin dalam bentuk sediaan sustained release. Pengembangan dari formulasi ini dimaksudkan untuk memperbaiki bioavaibilitas

42

dengan mencegah metabolisme fase 1 melalui penghantaran obat bukal; Absorbsi obat disebabkan oleh nilai pka sebesar 7,1 yang menyebabkan obat tidak terionisasi untuk absorpsi pada pH antara 6,8 7,4 di daerah bukal; berat molekul obat yang rendah (<500 D juga mempengaruhi permeabilitas obat melalui mukosa bukal; waktu paruh obat antara 2,5-3,4 jam yang menyebabkan pelepasan obat yang diperlambat melalui mukosa bukal. 4.2.1 Bahan 1. Famotidin 2. Sodium Karboksi Metil Selulosa 3. Karbopol 934 P 4. Laktosa 5. Magnesium stearat 6. Etil Selulosa 7. Talk 8. Aspartam 4.2.2 Formulasi Tablet Bukal Mukoadhesif Famotidin Tabel 4. Formulasi dari Tablet Bukal Mukoadhesif Famotidin

43

4.2.3 Metode Pembuatan Tablet Bukal Mukoadhesif Famotidin Metode pembuatan dilakukan dengan cara teknik kompresi langsung ganda. Dalam teknik ini, lapisan pertama dibentuk dan campuran layer kedua diletakkan pada lapisan pertama dan dikompresi untuk mendapatkan tablet bilayer. Komposisi dari lapisan inti mengandung zat aktif, polimer mukoadhesif (Karbopol-934P, Sodium Karboksi Metil Selulosa), laktosa, Aspartam dan Lubrikan, sedangkan untuk lapisan belakang digunakan etil selulosa. Zat aktif, polimer dan eksipien dicampur dan disaring dengan menggunakan saringan berukuran 60 mesh, dan kemudian campuran tersebut sedikit dikompresi dengan menggunakan flat faced punch berukuran 8 mm in Rimek 10 station rotary press untuk memperoleh tablet intermediat atau kurang padat. Demikian pula, campuran lapisan belakang mengandung etil selulosa yang dicampur, diayak dan dikompresi pada tablet intermediate yang telah dikompres sebelumnya atau loose compact untuk memperoleh tablet bilayer. Kekerasan tablet yang diperoleh berkisar 6-7 kg/cm2. 4.2.4 Evaluasi pada Tablet Bukal Mukoadhesif Famotidin A. Uji Karakteristik Fisik Tablet 1. Bobot rata-rata tablet 2. Uji friabilitas 3. Uji Kekerasan 4. Uji Keseragaman Kandungan 5. Uji Swelling Pengujian ini dilakukan dengan menggunakan cawan petri yang berisi 10 mL buffer fosfat pH 6,8 dan tablet diletakkan di dalam cawan petri tersebut. Terlebih dahulu timbang berat awal tablet pada masing-masing batch (W0) dengan menggunakan electronic balance. Tablet dari masingmasing batch kemudian diambil pada interval waktu yang berbeda (1, 2, 3, 4, 6, dan 8 jam), setelah itu disaring dengan kertas saring untuk membuang kelebihan air dari permukaan tablet, dan kemudian ditimbang kembali (W1). Index swelling (% w/w) ditentukan dengan rumus berikut dan diplot terhadap waktu.

44

B. Uji in vitro 1. Uji Daya Mukoadhesi Kekuatan mukoadhesif tablet bukal diukur dengan menggunakan keseimbangan fisika yang dimodifikasi. Alat disusun seperti pada gambar 3.Metode ini melibatkan mukosa bukal kambing sebagai model membran mukosa. Mukosa bukal kambing yang masih segar dicuci dengan buffer fosfat pH 6,8. Kedua sisi neraca diseimbangkan dengan meletakkan beban dengan berat 5 gram pada sisi sebelah kanan. Sepotong membran segar ditempelkan pada glass block dengan adhesive sianoakrilat. Glass block tersebut kemudian diturunkan ke dalam wadah kaca, kemudian diisikan dengan buffer fosfat isotonik pH 6,8 pada suhu 37 1 C, dimana buffer tersebut hanya mencapai permukaan membran mukosa dan dijaga agar tetap dalam kondisi lembab. Tablet mukoadhesif ditempelkan dengan adhesive yang sama pada rubber block pada sisi sebelah kanan dan balok keseimbangan yang diberi beban seberat 5 gm pada pan sebelah kanan kemudian dihilangkan. Hal tersebut dapat menurunkan rubber block bersama dengan tablet dengan berat 5 gm. Keseimbangan dijaga pada posisi ini selama 3 menit dan lalu perlahan-lahan air ditambahkan ke dalam wadah plastik pada pan sebelah kanan dengan menggunakan pipet. Berat air kemudian diukur. Lalu kekuatan mukoadhesif tablet dihitung. 3 tablet diuji pada masing-masing membran mukosa bukal kambing. Setelah masing-masing pengukuran tersebut, jaringan dicuci dengan buffer fosfat pH 6,8 dan dibiarkan selama 5 menit sebelum percobaan berikutnya. Membran segar digunakan untuk masing-masing batch tablet.

45

Gambar 4.3. Susunan alat untuk menguji kekuatan mukoadhesif secara in vitro (1. Rubber block ; 2. Tablet mukoadhesif ; 3. Glass Block ; 4. Buffer fosfat pH 6,8 ; 5. Mukosa Bukal)

2. Pengukuran pH permukaan pH lingkungan (pH permukaan) dari tablet bukal diuji untuk memeriksa adanya efek samping in vivo. pH asam atau basa dapat menyebabkan iritasi pada mukosa bukal, oleh karena itu pH formulasi dijaga agar mendekati pH netral. Tablet bukal pertama dibiarkan mengembang

dengan menjaga agar tablet-tablet tersebut tetap kontak dengan 5 mL buffer fosfat pH 6,8 selama 2 jam. pH diukur dengan cara menghubungkan elektroda dengan permukaan tablet, kemudian diseimbangkan selama 1 menit. Pengukuran dilakukan sebanyak 3 kali. 3. Waktu pelepasan obat secara in vitro 4. Uji Disolusi In vitro Berdasarkan USP tipe 2 , metode yang digunakan yaitu rotating paddle untuk menguji pelepasan obat dari tablet bilayer. Medium disolusi terdiri dari 500 mL buffer fosfat pH 6,8. Uji pelepasan dilakukan pada suhu 37 0.5C, dengan kecepatan rotasi 50 rpm. Lapisan belakang tablet bukal menempel pada kaca dengan adhesive sianokrilat. Disk diletakkan di bagian bawah bejana disolusi. Sampel disaring, kemudian dibuat pengenceran yang sesuai dengan buffer fosfat dan dianalisis dengan spektrofotometer pada panjang gelombang 272 nm menggunakan

46

Shimadzu UV-Visible1800 double-beam spectrophotometer. Persentase jumlah kumulatif obat yang dilepaskan dari sediaan dihitung dengan menggunakan persamaan yang diperoleh dari kurva kalibrasi dengan range 5-35 mg/mL untuk buffer fosfat pH 6,8. 5. Studi permeasi Ex vivo 6. Uji kecepatan disolusi 7. Uji stabilitas optimized batch Dari evaluasi tersebut, yang berkaitan dengan sediaan mukoadhesif ada pengukuran pengukuran pH permukaan, uji daya mukoadhesi, uji disolusi dan uji swelling. Maka data dan analisis yang akan dibahas disini yang berkaitan dengan sediaan mukoadhesif maka hanya pengukuran pH permukaan, uji daya mukoadhesi, uji disolusi dan uji swelling.

4.2.5 Hasil dan Analisis 1. Evaluasi fisikokimia pH permukaan berkisar antara 6,24 6,75 Tabel 5. Evaluasi Fisikokimia dari Masing-masing Formulasi Tablet Bukal Mukoadhesif Famotidin

2. Uji Disolusi Dalam tujuan investigasi, design faktorial 32 dipilih untuk memeriksa efek polimer pada tablet matriks, dimana rasio polimer sodium CMC : karbopol

47

934P sebagai faktor X1 dan konsentrasi polimer sebagai faktor X2 dipilih dalam formulasi. Dari hasil uji pelepasan obat secara in vitro selama 8 jam dari ke-9 formulasi (F1 F9) diamati bahwa terdapat peningkatan konsentrasi polimer (X2) yang menyebabkan adanya efek perlambatan pelepasan dari konsentrasi faktor polimer (X2). Faktor rasio (X1) polimer memiliki efek yang relatif pada profil pelepasan obat berdasarkan fraksi polimer individu. Peningkatan fraksi sodium CMC menyebabkan adanya perlambatan pelepasan obat karena sifat viskositas dari sodium CMC yang membentuk lapisan gel yang kental (viscous) di atas lapisan mukoadhesif tablet bersama dengan karbopol 934 sehingga dapat menyebabkan laju difusi obat menjadi lama pada medium disolusi dan dapat menghasilkan sediaan sustained-release. Persentase Pelepasan obat yang paling rendah dengan konsentrasi yaitu 77,94 % pada formulasi F9 karena konsentrasi polimer yang lebih besar yaitu 25 % dengan rasio antara sodium CMC : karbopol 934P (2:1) dan pelepasan obat tertinggi dengan konsentrasi yaitu 102,57 % pada formula F1 dengan konsentrasi polimer paling rendah yaitu 15 % dengan rasio antara sodium CMC : karbopol 934 P (1:2) Tabel 6. Data Pelepasan Obat secara In Vitro pada Masing-masing Formulasi

48

Gambar 4.4. Grafik Disolusi Obat pada Formulasi F1 F9

Gambar 4.5. Grafik yang menunjukkan pengaruh kombinasi polimer pada pelepasan obat dengan rasio perbandingan antara Sodium CMC : Karbopol 934P yaitu 1 : 2

49

Gambar 4.6. Grafik yang menunjukkan pengaruh kombinasi polimer pada pelepasan obat dengan rasio perbandingan antara Sodium CMC : Karbopol 934P yaitu 1 : 1

Gambar 4.7. Grafik yang menunjukkan pengaruh kombinasi polimer pada pelepasan obat dengan rasio perbandingan antara Sodium CMC : Karbopol 934P yaitu 2 : 1

50

Gambar 4.8. Grafik yang menunjukkan pengaruh rasio polimer pada pelepasan obat dengan konsentrasi polimer 15 %

Gambar 4.9. Grafik yang menunjukkan pengaruh rasio polimer pada pelepasan obat dengan konsentrasi polimer 20 %

Gambar 4.10. Grafik yang menunjukkan pengaruh rasio polimer pada pelepasan obat dengan konsentrasi polimer 25 %

51

3. Uji pengembangan (swelling) Pada pengujian index swelling (X2), konsentrasi polimer memiliki efek yang positif, adanya peningkatan konsentrasi polimer menyebabkan peningkatan sifat swelling dari tablet matriks. Sedangkan rasio polimer sodium CMC : karbopol 934P dengan rasio 1:2 dan 2:1 menunjukkan sifat swelling yang lebih besar daripada rasio 1:1. Index swelling paling rendah yaitu sebesar 54,05 % ditunjukkan pada formulasi F2 dengan konsentrasi polimer yang rendah yaitu 15 % dengan rasio perbandingan antara sodium CMC dan karbopol 934 P (1:1). Sedangkan indeks swelling yang paling besar yaitu 100,62 % yang ditunnjukkan pada formulasi F9 dengan konsentrasi polimer yang besar yaitu 25 % dengan rasio perbandingan antara sodium CMC : karbopol 934P (2:1).

Gambar 4.11. Grafik yang menunjukkan index swelling pada masingmasing formulasi 4. Uji Daya Mukoadhesif Pada faktor uji daya mukoadhesif (X2) konsentrasi polimer memiliki efek yang positif dalam sifat swelling, adanya peningkatan konsentrasi polimer menyebabkan peningkatan daya mukoadhesif pada tablet. Sedangkan efek faktor (X1) rasio polimer pada daya mukoadhesif bergantung pada fraksi karbopol 934P dalam formulasi tablet, karena karbopol 934P memiliki sifat mukoadhesif yang lebih tinggi dan lebih efektif. Daya mukoadhesif

52

yang paling rendah yaitu 9 gm pada formulasi F3 karena konsentrasi polimer yang rendah yaitu 15 % dengan rasio perbandingan 2:1 antara sodium CMC : karbopol 934P. sedangkan daya mukoadhesif yang paling tinggi yaitu 21 gm pada formulasi F7 dengan konsentrasi polimer yang besar yaitu 25 % dengan rasio perbandingan 1:2 antara sodium CMC : karbopol 934P

Gambar 4.12. Grafik yang menunjukkan daya mukoadhesi pada masingmasing formulasi 4.2.6 Kesimpulan Pengaruh rasio Sodium karboksi metil selulosa dan karbopol 934 P serta konsentrasi polimer pada laju pelepasan obat diuji dengan menggunakan design faktorial 32 . Rasio polimer dan konsentrasi polimer keduanya memiliki efek perlambatan pelepasan obat yang simultan. Formulasi ini memberikan pelepasan obat yang diperlambat (sustained-release) karena adanya pembentukan lapisan gel yang kental (viscous) di atas lapisan mukoadhesif tablet karena sifat viskositas yang dimiliki oleh sodium CMC, sehingga menyebabkan laju difusi obat menjadi lebih lama dari lapisan mukoadhesif ke dalam medium disolusi. Kombinasi dari kedua polimer ini membentuk struktur gel yang keras dan padat serta bertindak sebagai barier difusi obat, yang menyebabkan penurunan dalam pelepasan obat. Formulasi F1 merupakan formulasi yang optimal yang memberikan konsentrasi

53

pelepasan obat sebesar 102,57 % dalam waktu 8 jam dan formulasi tersebut memiliki sifat swelling dan mukoadhesif yang optimal. Selain itu kandungan etil selulosa yang cukup tinggi dalam formulasi tersebut yaitu 50 mg pada setiap formulasi, digunakan sebagai pengikat karena etil selulosa bersifat hidrofob sehingga dengan konsentrasi yang tinggi dapat memperlama pelepasan obatnya dan menghasilkan sediaan sustained-release

4.3

Formulasi Tablet Matriks Mukoadhesif Diltiazem Hidroklorida Menggunakan Hidroksi Propil Metil Selulosa dan Carbopol 940

Diltiazem hidroklorida digunakan sebagai salah satu model untuk diformulasikan dalam bentuk sediaan mukoadhesif karena mempunyai waktu paruh yang pendek yaitu 3-4 jam, sehingga diperlukan frekuensi pemberian cukup sering. Pemberian dalam bentuk mukoadhesif dapat mengurangi frekuensi pemberian karena zat aktif akan dilepaskan dari matriks hidrokoloid secara perlahan dalam jangka waktu yang lama. Sediaan mukoadhesif diformulasikan dalam bentuk tablet matriks dengan metode granulasi basah. Etil selulosa digunakan sebagai pengikat karena bersifat hidrofob yang dapat memperlama pelepasan obatnya

4.3.1 Alat dan Bahan A. Alat 1. Timbangan analitik 2. Ayakan mesh 12,16, dan 20 3. Spektrofotometer FTIR 4. titrator Karl Fisher 5. Alat uji sifat alir 6. Alat uji kerapatan granul 7. Alat uji waktu hancur 8. Spektrofotometer UV-VIS 9. Media cetak tablet rotary

54

10. Alat uji kekerasan tablet 11. Alat uji kerenyahan tablet 12. Alat uji disolusi 13. Oven 14. alat-alat gelas

B. Bahan 1. Diltiazem hidroklorida 2. Diltiazem hidroklorida BPFI 3. Etil selulosa N 100 4. Hidroksipropil metal selulosa 5. Carbopol 940 6. Etanol 95 % 7. Laktosa 8. Magnesium stearat 9. Talk 10. Asam klorida 0,1 N 11. Natrium klorida 12. Kalium hidrofen fosfat 13. Natrium hidroksida 14. Air suling

4.3.2 Formulasi Tablet Matriks Mukoadhesif Diltiazem Hidroklorida Tabel 7. Formulasi dari tablet matriks mukoadhesif Diltiazem Hidroklorida

55

4.3.3 Metode Hidroklorida

Pembuatan

Tablet

Matriks

Mukoadhesif

Diltiazem

Pada formulasi ini dilakukan dilakukan pembuatan tablet matriks ini dengan meode granulasi basah. 1. Semua bahan yang diperlukan ditimbang 2. Etil selulosa dilarutkan dalam alkohol 95 % 3. Diltiazem hidroklorida, HPMC, carbopol 940, dan laktosa monohidrat dicampur homogen, lalu tambahkan larutan etil selulosa sedikit-sedikit sampai terbentuk massa lembab dan kompak 4. Massa lembab diayak dengan pengayak mesh 12 dan dikeringkan di oven pada suhu 40oC sampai diperoleh dievaluasi meliputi kadar lembab, uji homogenitas, sifat alir, dan kompresibilitas 5. Magnesium stearat dan talk ditimbang sesuai dengan bobot granul yang diperoleh, dicampur dan dicetak menjadi tablet menggunakan mesin tablet rotary dengan 8 lubang.

4.3.4 Evaluasi pada Tablet Matriks Mukoadhesif Diltiazem Hidroklorida 1. Evaluasi granul matriks a. Penetapan kadar lembab b. Uji homogenitas c. Uji sifat alir d. Uji kompresibilitas 2. Evaluasi Tablet a. Uji kekerasan b. Uji keseragaman ukuran c. Uji kerenyahan d. Uji penetapan kadar e. Uji keragaman bobot f. Uji disolusi Uji disolusi tablet diltiazem hidroklorida dilakukan berdasarkan USP XXVI untuk diltiazem hdroklorida extended release capsule

menggunakan alat-alat dengan kecepatan 100 putaran per menit. Uji

56

disolusi dilakukan menggunakan medium air sebanyak 900,0 ml selama 12 jam. Zat aktif yang terlepas tidak kurang dari 70%. Serapan diukur pada panjang gelombang maksimum yang telah ditentukan dan jumlah yang lepas dihitung menggunakan persamaan regresi linier dari kurva kalibrasi. g. Uji wash off Dilakukan menggunakan alat uji waktu hancur. Potongan jaringan lambung dan usus kelinci segar yang berukuran 2 x 5 cm ditempelkan diatas objek berukuran 2 x 7 cm dengan bantuan lem siano akrilat. Sebuah tablet diltiazem hidroklorida dibasahi dengan cairan lambung dan cairan usus buatan kemudian ditempelkan pada jaringan, kemudian kaca objek dimasukkan ke dalam tabung kaca dan dimasukkan ke dalam alat uji waktu hancur. Alat digerakkan naik turun secara lambat dan teratur (30 kali/menit) dalam media cair lambung atau usus buatan, suhu diatur 37oC 2oC. Selang waktu 1 jam pada medium lambung dan 2 jam pada medium usus. Alat dihentikan dan tablet diamati apakah masih menempel atau tidak. Dari evaluasi tersebut, yang berkaitan dengan sediaan mukoadhesif ada uji disolusi dan uji wash off. Maka data dan analisis yang akan dibahas disini yang berkaitan dengan sediaan mukoadhesif maka hanya uji disolusi dan uji wash off. 4.3.5 Hasil dan Analisis
1. Uji Disolusi

Hasil uji disolusi tablet lepas terkendali diltiazem hidroklorida dalam medium air selama 12 jam menunjukkan bahwa semakin tinggi konsentrasi carbopol 940 jumlah diltiazem hidroklorida yang dilepas semakin kecil. Berturut-turut dari formula I V adalah 75,99%; 74,08%; 73,07%; 72,03%; dan 71,29%. Kelima formula memenuhi persyaratan USP 26 untuk diltiazem hidroklorida extended capsule yaitu setelah 12 jam melepaskan tidak kurang dari 70%. Jumlah yang dilepas setelah 3 jam pada semua formula masih terlalu besar yaitu berturut-turut dari formula I V sebesar 44,45%; 39,74%; 38,23%; 34,73%; dan 33,56%. Persyaratan

57

yang diberikan antara 10 25%, hal ini kemungkinan disebabkan oleh jumlah laktosa yang berperan menciptakan pori pada matriks tablet masih cukup besar sehingga pada jam-jam pertama pelepasan diltiazem hidroklorida masih relatif cepat. Tabel 8. Hasil disolusi tablet lepas terkendali diltiazem hidroklorida

2. Uji Wash off Hasil uji wash off tablet matriks dalam medium cairan lambung buatan tanpa enzim hanya formula I dan II yang bersifat adhesif terhadap mukosa lambung dan waktu mukoadhesifnya selama 2 jam. Di dalam medium cairan usus buatan tanpa enzim tidak ada perbedaan waktu mukoadhesif pada semua formula yaitu setelah 8 jam masih melekat pada mukosa usus. Hal ini menunjukkan bahwa carbopol 940 mempunyai kekuatan mukoadhesif yang besar terhadap mukosa usus, sedangkan HPMC lebih lemah. Waktu transit yang panjang di saluran cerna dapat digunakan untuk mengatur pelepasan obat lebih lama.

4.3.6 Kesimpulan Kombinasi carbopol 940 dan HPMC dapat digunakan untuk

memperpanjang waktu tinggal sediaan tablet di dalam saluran cerna sehingga pelepasan obat dapat dikendalikan. Semakin tinggi konsentrasi carbopol 940, jumlah diltiazem hidroklorida yang dilepas semakin rendah.

58

BAB V PENUTUP

5.1

Kesimpulan Mukoadhesif adalah sistem penghantaran obat yang memanfaatkan sifat-

sifat musin dalam mukosa saluran cerna. Sistem penghantaran ini digunakan untuk memformulasikan sediaan lepas terkendali dengan tujuan memperpanjang waktu tinggal obat tersebut di saluran cerna dan mengatur kecepatan serta jumlah obat yang dilepas. Sistem penghantaran obat mukoadhesif ini dapat dimanfaatkan untuk mengembangkan sediaan bukal, sublingual, vaginal, rektal, nasal, okular, serta gastrointestinal. Mekanisme adhesi dapat dibagi menjadi 2 tahap, yaitu : 1. Terjadi kontak (melalui pembasahan) antara sediaan mukoadhesif dengan membran mukus. 2. Tahap interpenetrasi, yaitu terjadi penetrasi dari bioadhesif ke jaringan atau ke permukaan membran mukosa. Beberapa contoh polimer mukoadhesif adalah kitosan, pektin, gelatin,

hidroksipropil metil selulosan, polivinil pirolidon, karagenan, Na alginat, alginat thiol, guar gum, CMC Na, karbomer, dan lain-lain.

5.2

Saran Perlu dipelajari lebih lanjut mengenai sistem penghantaran mukoadhesif

karena banyak sekali keuntungan yang diperoleh dari sistem penghantaran obat ini.

59

DAFTAR PUSTAKA Abd Elhady, S Seha. Et all. 2003. Development of In Situ Gelling and Muchoadhesive Mebeverine Hydroclorida Solution For Rectal

Administration. Saudi Pharmaceutical Journal, Vol. 11, No. 4, October 2003. Alexander, Amit, et al. 2011. Mechanisme Responsible For Mucoadhesion of Mucoadhesive Drug Delivery System: A Review. International Journal of Applied Biology Pharmaceutical Technology Vol 2, 434-445 Alli, Saikh Mahammed Athar, et al. 2011. Oral Mucoadhesive Microcarriers for Controlled and Extended Release Formulations. International Journal of Life Science & Pharma Research Vol 1, 41-59. Andrews G.P., Laverty T.P., Jones, D.S. 2009. Mucoadhesive polymeric platforms for controlled drug delivery. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 71, 505518. Bhanja Satyabrata, et al. 2010. Formulation and in vitro evaluation of mucoadhesive buccal tablets of Timolol maleate. International Journal of Pharmaceutical and Biomedical Research, 1(4), 129-134 Bhavsar, Jalpeshkumar D. , Patel, Mukesh R., Patel, Kanu R., Patel, N.M. 2012. Formulation and In-Vitro Evaluation of Mucoadhesive Buccal Tablet of Famotidine. International Journal of Pharmaceutical Sciences, ISSN: 0976-7908. India. Bonacucina, Giulia, Sante Martelli, and Giovanni F. Palmieri. 2004. Rheological, Mucoadhesive and Properties of Carbopol Gels in Hydrophilic Cosolvents. Internationa Journal of Pharmaceutics 282, 115-130. Bonferoni, Maria Cristina, et al. 2004. Carrageenan-Gelatin Mucoadhesive Systems for Ion-Exchange Base Ophtlamic Delivery: In Vitro and Preliminary In Vivo Studies. European Journal Pharmaceutics and Biopharmaceutics 57, 465-472.

60

Carvalho, Flavia Chiva, et al. 2010. Mucoadhesive Drug Delivery Systems. Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences vol 46. Martinez, A., et al. 2011. Synthesis and characterization of thiolated alginatealbumin nanoparticlesstabilized by disulfide bonds. Evaluation as drug delivery systems. Carbohydrate Polymers 83, 1311-1321 Nep, Elijah I, and Barbara R Conway. 2011. Grewia Gum 2: Mucoadhesive Properties of Compacts and Gels. Tropical Journal of Pharmaceutical Research Pharmacotheraphy Group, 393-400. Panigrahi, Lalatendu. Pattanaik, Snigdha. Ghosal, K Saroj. 2004. Design and Characterization of Muchoadhesive Buccal Patch of Salbutamol Sulphate. Acta Poloniae Pharmaceutica- Drug Research. Vol. 61. No. 5 pp. 351-360 Raymond C. Rowe, Paul J Sheskey, Quinn E Marian. 2009. Handbook of Pharmaceutical Excipients 6th ed. USA: Pharmaceutical Press. Roy, S., et al. 2009. Polymers in Mucoadhesive Drug Delivery System: A Brief Note. Designed Monomer and Polymers 12, 483-495. Saikh, A.A., Y.D. Pawar, and S.T. Kumbhar. 2012. An In-Vitro Study for Mucoadhesion and Control Release Properties of Guar Gum and Chitosan in Itraconazole Mucoadhesive Tablets. International Journal of

Pharmaceutical Sciences and Research Vol 3, 1411-1414. Serra, Laura., Josep Domenech., and Nicholas A. Peppas. 2009. Engineering Design and Molecular Dynamics of Mucoadhesive Drug Delivery Systems as Targeting Agents. European Journal of Pharmaceutics and

Biopharmaceutics 71, 519-628. Sofiah, S., Faizatun, Riyana, Y. 2007. Formulasi Tablet Matriks Mukoadhesif Diltiazem Hidroklorida Menggunakan Hidroksi Propil Metil Selulosa dan Carbopol 940. Jurnal Ilmu Kefarmasian Indonesia. 5(2). 53-58 Sriamornsak, Pornsak. Wattanakorn, Nathaya, Takeuchi, Hirofumi. 2010. Study on the mucoadhesion mechanism of pectin by atomic force microscopy and

61

mucin-particle method. ScienceDirect. Carbohydrate Polymers 79 (2010) 5459. Sudhakat, Yajaman, Ketousetou Koutsu, and A.K. Bandyopadhyay. 2006. Buccal Biadhesive Drug Delivery A Promising Option for Orally Less Efficient Drugs. Journal of Controlled Release 114, 15-40. Sumargo, Fredy., Lannie Hadisoewignyo. 2011. Optimasi Formula Tablet Lepas Lambat Ibuprofen. Jurnal Farmasi Indonesia Vol 5, 195-204. Sutrio. Rachmat, Hasan. Rosalina, Mita. 2008. Pengembangan sediaan dengan Pelepasan di modifikasi Mengandung Furosemid sebagai Model Zat Aktif menggunakan Sistem Mukoadhesif. Majalah Ilmu Kefarmasian, Vol. V, No. 1, April 2008, 01 08 Yadav V.K. et al. 2010. Mucoadhesive Polymers: Means of Improving the

Mucoadhesive Properties of Drug Delivery System. Journal of Chemical and Pharmaceutical Research, 2(5) : 418-432.

62